慢性乙型肝炎口服抗病毒药物的安全性

主要内容

为何要关注核苷（酸）类似物的安全性核苷（酸）类似物副作用发生机制核苷（酸）类似物的副作用核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

药品严重不良反应

药品严重不良反应 指因服用药品引起以下损害情形之一的反应 :

1. 引起死亡 ;

2. 致癌、致畸、致出生缺陷 ;

3. 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残 ;

4. 对器官功能产生永久损伤 ;

5. 导致住院或住院时间延长。

药物不良反应的危害 在我国不合理用药占用药总数的 11~26%

我国每年有 5000 多万人次住院，其中因药物不良反应住院的有 250 多万，因此死亡者近 20 万

药物瘾癖、致畸、致盲、肝肾损害、致细胞突变等药源性疾病的发病率已达 30%

WHO 2004

近年严重的食品药品安全性事件

“万洛”事件

山西疫苗事件

慢性乙肝的治疗目标慢性乙肝的治疗目标

以持续的方式抑制病毒复制以持续的方式抑制病毒复制延缓疾病向肝硬化和肝癌进展延缓疾病向肝硬化和肝癌进展

延长患者生存期，改善生活质量延长患者生存期，改善生活质量 1-31-3

慢性乙肝抗病毒治疗的终点：慢性乙肝抗病毒治疗的终点： HBeAg HBeAg 阳性慢性乙型肝炎：阳性慢性乙型肝炎： HBeAgHBeAg 转换转换 HBeAg HBeAg 阴性慢性乙型肝炎：阴性慢性乙型肝炎： HBsAgHBsAg 消失消失

1. Lok ASF. Hepatology2009;50(3):1-351. Lok ASF. Hepatology2009;50(3):1-352. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of CHB: a 2008 update. Hepatol Int, 20082. Liaw YF, et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of CHB: a 2008 update. Hepatol Int, 2008

3. EASL Clinical Practice Guidelines. 3. EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolJ Hepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242.

长期抗病毒治疗需兼顾疗效和安全性

长期疗效 长期安全性

主要内容

为何要关注核苷（酸）类似物的安全性核苷（酸）类似物副作用发生机制核苷（酸）类似物的副作用核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

核苷（酸）类似物不良反应发生机制

● 线粒体毒性线粒体毒性● 代谢途径 代谢途径

线粒体毒性的相关不良反应

CK 升高及肌病 周围神经病 肝脏脂肪变性 高乳酸血症和乳酸酸中毒 横纹肌溶解

Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

代谢途径

所有核苷（酸）类似物均主要经肾脏代谢。

相关不良反应为肾毒性

主要内容

为何要关注核苷（酸）类似物的安全性核苷（酸）类似物副作用发生机制 核苷（酸）类似物的副作用核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

1515

由于严重不良反应克拉夫定停止临床研究由于严重不良反应克拉夫定停止临床研究引起对引起对 OAVOAV 治疗安全性的再思考治疗安全性的再思考

•QUASH QUASH 研究终止研究终止•克拉夫定从韩国撤药克拉夫定从韩国撤药

Jung Im Seok, et al. Hepatology 2009; 49: 2080-2086.

肾毒性肾毒性● 剂量依赖性毒性：剂量依赖性毒性：

常见于高剂量常见于高剂量 ADV ADV ，在，在 >30mg/d>30mg/d 治疗时，治疗时，肾毒性的发生率为肾毒性的发生率为 22%~50%22%~50% ，用药，用药 4~124~12个月后出现血清肌酐水平↑、血磷水平↓。个月后出现血清肌酐水平↑、血磷水平↓。

10mg/d10mg/d 的剂量是安全的，治疗的剂量是安全的，治疗 55 年其肾毒年其肾毒性的发生率为性的发生率为 3%~8%3%~8%

肾毒性主要为近端肾小管损害。肾毒性主要为近端肾小管损害。临床表现为临床表现为 FanconiFanconi 样肾小管性酸中毒。样肾小管性酸中毒。

Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

乳酸中毒乳酸中毒● 在肝功能受损的患者中，在肝功能受损的患者中，

采用采用 ETVETV 治疗时，可能治疗时，可能会导致乳酸酸中毒。会导致乳酸酸中毒。

● 乳酸酸中毒发生在开始乳酸酸中毒发生在开始ETVETV 治疗后治疗后 44 ～～ 240240

天内。天内。● 对于病情较重的肝硬化对于病情较重的肝硬化

患者（如患者（如 MELD MELD 评分评分≥≥ 20 20 ），）， ETVETV 治疗治疗更易发生酸中毒。更易发生酸中毒。 •乳酸酸中毒：乳酸 乳酸酸中毒：乳酸 40-200 mg/dL, pH 7.02-7.3540-200 mg/dL, pH 7.02-7.35

1. Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217

乳酸酸中毒乳酸酸中毒**

无乳酸酸中毒无乳酸酸中毒

肝功能受损肝功能受损MELDMELD 评分评分

≥≥2020 <18<18

患者人数患者人数 //总患者数总患者数

（比例）（比例）

5/16 5/16

（（ 31.25%31.25%））

11/1611/16

（（ 68.75%68.75% ））

与胆红与胆红素、素、 INRINR 和和

肌酐肌酐

相关否相关否

++ ——

CK CK 升高升高

● 在替比夫定注册研究中，在替比夫定注册研究中， CKCK 为为 3~43~4级（即级（即

CK>CK>正常上限正常上限 77 倍）的患者比例显著升高，为倍）的患者比例显著升高，为

12.9%12.9%11 。。● 在替比夫定治疗的在替比夫定治疗的 680680名慢乙肝患者中， 名慢乙肝患者中， 1616

例（例（ 2.4%2.4% ）因出现肌病而终止治疗，出现在）因出现肌病而终止治疗，出现在

替比夫定治疗替比夫定治疗 300300 天后天后 22 。。

1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 2. Brown et al Hepatology 2007;46(No4 Suppl1):655A (abst 940)

患者 （ %）

阿德福韦酯的临床试验 1

恩替卡韦的临床试验 2

替比夫定的临床试验 3

ADV 安慰剂 ETV LAM LdT LAM

N=294 N=228 N=679 N=668 N=680 N=687

肌酸激酶 7 7 N.D. N.D. 9 31 Approved PI of ADV. 3-4 级 CK 升高 > 4 X ULN.2 Approved PI of ETV. 3 Approved PI of Sebivo. 3-4 级 CK 升高 > 7 X ULN.

核苷 ( 酸 ) 类似物治疗组中的 CK 升高

核苷（酸）类似物临床试验中关于核苷（酸）类似物临床试验中关于 3-43-4 级级 CKCK 升高的数升高的数据据

.

4

周围神经病周围神经病● 替比夫定与替比夫定与 PEGIFNPEGIFNαα-2a-2a 联合治联合治

疗，疗， 17%17% 发生中重度周围神经病变发生中重度周围神经病变 11 ● 如果怀疑有周围神经病变，应该中断治疗。如果怀疑有周围神经病变，应该中断治疗。

如果确认有外周神经病变发生应立即停药如果确认有外周神经病变发生应立即停药 22 。。

1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

致癌性致癌性● 临床前期试验中发现，随着高剂量临床前期试验中发现，随着高剂量 ETVETV给药时间的延长，动物实体肿瘤的发生率给药时间的延长，动物实体肿瘤的发生率高于安慰剂组 。高于安慰剂组 。

● 在在 Sprague DawleySprague Dawley 大鼠和大鼠和 CD-1CD-1 小小鼠中进行的恩替卡韦致癌性研究中，均发鼠中进行的恩替卡韦致癌性研究中，均发现肿瘤发病率升高现肿瘤发病率升高 1 1 。。

● 但与人类的相关性尚不清楚但与人类的相关性尚不清楚 1 1 。。

1. FDA Antiviral Drug Advisory Committee Recommends Unanymously to Approve Entecavir for Hepatitis B. http://www.natap.org/

2. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95

其他不良反应其他不良反应

● 横纹肌溶解横纹肌溶解● 肝脏脂肪变性肝脏脂肪变性

主要内容

为何要关注核苷（酸）类似物的安全性核苷（酸）类似物副作用发生机制核苷（酸）类似物的副作用核苷（酸）类似物在特殊患者中的安全性

人类在妊娠期间使用抗病毒治疗的药物经验主要来自拉米夫定。超过 4600名妇女在妊娠第二或第三阶段使用拉米夫定。尽管 FDA把拉米夫定的妊娠分级定为 C 类，但是该药所相关的新生儿缺陷率很低（ 2.2－ 2.4% ），并不高于背景人群的出生缺陷率。 在 FDA 定为 B级的两个药物中，只有替诺福韦是根据人类暴露的数据进行评定的。

NIH 把 LMV 的妊娠分级调整为 B 级

抗病毒药物 妊娠分级

LMV C

ADV C

ETV C

TDF B

LDT B

抗病毒药物 妊娠分级

LMV B

ADV C

ETV C

TDF B

LDT B

Tram T. Tran. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2009; 76 ,sup3 :s25-s29

Jay H. Hoofnagle, et al. Hepatology, 2007;Vol. 45( 4):1056-1075

拉米夫定拉米夫定————唯一获得治疗唯一获得治疗儿童慢性乙肝儿童慢性乙肝适应症的核苷适应症的核苷 (( 酸酸 )) 类似物类似物

• 288288 例例 CHBCHB 患儿（患儿（ 22 －－ 1818岁）参与，疗程长岁）参与，疗程长达达 33 年年

• 安全性分析显示，无拉米夫定相关安全性分析显示，无拉米夫定相关 SAESAE 发生发生• 因此，因此， CHBCHB 患儿拉米夫定治疗患儿拉米夫定治疗 33 年是安全有效年是安全有效

的的

Jonas MM, et al. Long-term lamivudine treatment of children with chronic hepatitis B: durability of Jonas MM, et al. Long-term lamivudine treatment of children with chronic hepatitis B: durability of therapeutic responses and safety. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20-27.therapeutic responses and safety. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20-27.

研究者研究者 患者数患者数 疗程疗程 安全性安全性

Yao Yao

FYFY ，， 2000200011 1313 1818 个月个月 无严重不良无严重不良反应反应

Nishida Nishida

TT ，， 2008200822 4343 3636 个月个月 无严重不良无严重不良反应 反应

拉米夫定治疗拉米夫定治疗失代偿性肝硬化患者安全性良好失代偿性肝硬化患者安全性良好

1. Yao FY et al. J Hepatology 2000;33:301-3072. Nishida T et al. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 794-803

研究者研究者 患者患者数数

HBeAgHBeAg(-)(-)

肝硬肝硬化化

比例比例

疗程疗程（中位数）（中位数）

肌酐升高肌酐升高>0.5 >0.5 ml/dlml/dl

Themistoklis G Themistoklis G VassiliadisVassiliadis ，， 2200900911

4545 100%100% 47%47% 5353 个月个月 0%0%

Hiromi YatsujiHiromi Yatsuji ，，2008200822 132132 40%40% 31%31% 2828 个月个月 3% 3%

Peters, 2004Peters, 200433 2020 3%3% NANA 1212 个月个月 0%0%

1. Yatsuji et al, J Hepatol 2008;48:923-312 Vassiliadis T et al, JGH 2009:DOI 10.1111/j.1440-1746.2009.05952.x.

3. Peters M et al, Gastroenterology 2004;126:91-101.

拉米夫定 +ADV联合治疗安全性良好

口服抗病毒药物的安全性总览 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 阿德福韦

长期安全性报道 10 年 5 年 4 年 5 年

孕妇使用报道 ＋ － －妊娠 B级 －

儿童使用报道 ＋ － － －

动物致癌性 － ＋ － －

乳酸酸中毒 － ＋ － －

严重 CK 升高 － － ＋ －

周围神经病 － － ＋与干扰素合用 －

潜在肾毒性 － － － ＋

1. Fontana RJ. Hepatology. 2009 ;49(5 Suppl):S185-95 2. Jonas MM, et al. Journal of Viral Hepatitis, 2008, 15, 20

3. Lange CM, AASLD 2009 Abstract 217 4. Xu WM et al. JVH 2009(16): 94-103

总 结总 结● 长期抗病毒治疗需要兼顾疗效和安全性。长期抗病毒治疗需要兼顾疗效和安全性。● 核苷（酸）类似物抗核苷（酸）类似物抗 HBVHBV 治疗中应监测不良反治疗中应监测不良反

应，积累更多的证据应，积累更多的证据● 拉米夫定十年验证，安全可靠拉米夫定十年验证，安全可靠