恩替卡韦在中国的临床试验

重庆医科大学附属第二医院 任红 教授

第 12 届全国肝脏疾病防治会议（ 5 月 14-16 日，北京）

治疗核苷类药物初治的慢性乙肝病人，恩替卡韦优于拉米夫定

恩替卡韦三期（ 023 ）临床试验的结果

023 试验： 10 个城市 26 个研究中心

ETV-023 实验设计

随机（ 1:1 ）、双盲对照，比较恩替卡韦（ 0.5 mg ／天）与拉米夫定（ 100 mg ／天）治疗结果

代偿性肝病、 ALT 异常的核苷类药物初治病人（HBeAg+ 或 HBeAg- ）

主要终点：在第 48 周时，达到综合终点（ HBV DNA<0.7 MEq/mL 和 ALT<1.25 x ULN ）的病人比例

次要终点： HBV DNA 水平较基线的平均下降幅度（ PCR ）；达到 HBV DNA<400 c/mL 的病人比例； ALT 复常率； HBeAg 血清转换率

主要入选标准

年龄 >16 岁 HBsAg+ 在筛查前≥ 24 周 HBeAg+ 或 HBeAg-/HBeAb+ 用 bDNA 法检测 HBV DNA≥3 MEq/mL ALT 1.3 至 10 x ULN 代偿性肝病 核苷类药物初治

ETV-023

受试者分布

病人例数（ % ）

治疗药物

ETV 0.5 mg261 例

LVD 100 mg264 例

总计525 例

随机化 261 (100) 264 (100) 525 (100)

治疗 258 (99) 261 (99) 519 (99)

第一年停药 7 (3) 13 (5) 20 (4)

完成第一年治疗 251 (96) 248 (94) 499 (95)

进入第二年治疗 193 146 339

进入 24 周随访期 50 41 91

进入研究 AI463050 8 61 69

ETV-023

人口统计学和基线特点

治疗药物

特点ETV 0.5 mg

258 例LVD 100 mg

261 例总计

519 例

年龄（岁）：平均（ SE ） 30 (0.5) 30 (0.6) 30 (0.4)

性别：例（ % ） 男性 女性

211 (82)47 (18)

217 (83)44 (17)

428 (82)91 (18)

乙肝 e 抗原：例（ % ） 阳性 阴性

225 (87)33 (13)

221 (85)40 (15)

446 (86)73 (14)

HBV DNA （ log c/mL ， PCR 法）：平均（ SE ） 8.64 (0.06) 8.48 (0.07) 8.56 (0.05)

ALT （ U/L ）：平均（ SE ） 195.6 (8.7) 197.6 (11.2) 196.6 (7.1)

ETV-023

主要终点

对于主要终点， ETV 优于 LVD 。主要终点为第 48 周时 HBV DNA<0.7 MEq/mL （ bDNA 法）且 ALT<1.25 x ULN 的综合终点。

HBV DNA<0.7 MEq/mL 且 ALT<1.25 x ULN ：病人例数（ % ）

治疗药物

时间点ETV 0.5 mg

258 例LVD 100 mg

261 例 p 值

第 48 周 231 (90) 174 (67) < 0.0001

ETV-023

用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线至第 48 周的变化

对于用 PCR 法检测的 HBV DNA 自基线至第 48 周的平均变化， ETV 优于 LVD 。最早于第 12 周即可观察到优势。用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线的变化（ log copies/mL ）：平均值（ SE ）

治疗药物

时间点ETV 0.5 mg

258 例LVD 100 mg

261 例 p 值

第 12 周 -5.07 (0.08) -4.53 (0.08) < 0.0001

第 24 周 -5.45 (0.08) -4.68 (0.09) < 0.0001

第 36 周 -5.56 (0.08) -4.51 (0.10) < 0.0001

第 48 周 -5.90 (0.07) -4.33 (0.12) < 0.0001

ETV-023

HBV DNA 自基线至第 48 周的变化（ PCR)

258ETV 0.5: 258 258 256 256 256 256 256 256 255 255 255 252 252 252 261LVD 100: 261 261 260 260 260 260 260 260 257 257 257 251 251 251

Number with measurements

/wwbdm/clin/proj/av/463/023/val/stats/WK52CSR/programs/eff_hbvdna.sas Run Date: 29NOV04

Treatment ETV 0.5 mg LVD 100 mgN=258 N=261

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

WeeksB/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

ETV-023

HB

V D

NA

的平

均变

化（

log

10 拷

贝/m

L）

周

第 48 周 HBV DNA 低于 400 拷贝 /mL 的病人比例

第 48 周时 PCR 检测 HBV DNA 低于 400 拷贝 /mL 的病人比例， ETV 优于 LVD

ETV-023

PCR 检测 HBV DNA 低于 400 拷贝 /mL ：病人例数（ % ）

治疗药物

时间点ETV 0.5 mg

258 例LVD 100 mg

261 例 p 值

第 12 周 67 (26) 51 (20) 0.039

第 24 周 131 (51) 89 (34) < 0.0001

第 36 周 143 (55) 96 (37) < 0.0001

第 48 周 202 (78) 116 (44) < 0.0001

第 48 周 HBV DNA 低于 400 拷贝 /mL 的病人比例

258ETV 0.5: 258 258 257 257 257 256 256 256 255 255 255 255 255 255 261LVD 100: 261 261 261 261 261 261 261 261 257 257 257 255 255 255

Number with measurements

Program Source: /wwbdm/clin/proj/av/463/023/val/stats/WK52CSR/programs/eff_hilo.sas Run Date: 29NOV04

Treatment ETV 0.5 mg LVD 100 mgN=258 N=261

0

20

40

60

80

100

WeeksB/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

ETV-023

HB

V D

NA

低于

400

拷贝

/mL

的病

人百

分比

周

第 48 周 ALT 复常率

第 48 周时， ALT 复常（ ALT≤1 x ULN ）的病人比例， ETV 优于 LVD 。

ALT≤1 x ULN ：病人例数（ % ）

治疗药物

时间点ETV 0.5 mg

258 例LVD 100 mg

261 例 p 值

第 12 周 141 (55) 146 (56) 0.85

第 24 周 204 (79) 198 (76) 0.35

第 36 周 226 (88) 212 (81) 0.0435

第 48 周 231 (90) 203 (78) 0.0003

ETV-023

第 48 周 HBeAg 血清转换

第 48 周产生 HBeAg 血清转换的病人比例， ETV 相似于（不低于）LVD 。

HBeAg 血清转换：病人例数（ % ）治疗药物

时间点ETV 0.5 mg

225 例LVD 100 mg

221 例 p 值

第 12 周 18 (8) 19 (9) 0.82

第 24 周 25 (11) 24 (11) 0.93

第 36 周 33 (15) 30 (14) 0.74

第 48 周 33 (15) 39 (18) 0.39

ETV-023

治疗第一年的安全性小结

病人例数（ % ）

治疗期间ETV 0.5258 例

LVD 100261 例

任何不良事件 154 (60) 145 (56)

最常见的不良事件 *

鼻咽炎 52 (20) 35 (13)

ALT 升高 17 (7) 23 (9)

上呼吸道感染 15 (6) 10 (4)

疲劳 13 (5) 27 (10)

上腹痛 13 (5) 15 (6)

腹泻 13 (5) 4 (2)

* 发生于每个治疗组中≥ 5% 病人的不良反应ETV-023

治疗第一年的安全性小结

病人例数（ % ）

治疗期间ETV 0.5258 例

LVD 100261 例

任何不良事件 154 (60) 145 (56)

3-4 级不良事件 18 (7) 19 (7)

死亡 0 0

严重不良事件 9 (3) 12 (5)

因不良事件停药 1 (<1) 3 (1)

ALT 升高 * 11 (4) 15 (6)

*ALT 升高： ALT > 2 x 基线且 > 10 x ULN

ETV-023

结论（ 1 ）

对于主要疗效终点（第 48 周用 bDNA 法检测 HBV DNA<0.7 MEq/mL 且 ALT<1.25 x ULN ），恩替卡韦 0.5 mg 优于拉米夫定 100 mg 。

第 48 周时 PCR 检测 HBV DNA 水平自基线水平的平均降低，恩替卡韦 0.5 mg 优于拉米夫定 100 mg 。

第 48 周时 PCR 检测 HBV DNA<400 拷贝 /mL且 ALT 复常的病人比例，恩替卡韦 0.5 mg也优于拉米夫定 100 mg 。

ETV-023

结论（ 2 ）

第 48 周时 HBeAg消失和 HBeAg 血清转换（在基线 HBeAg 阳性病人中）的病人比例，恩替卡韦 0.5 mg 与拉米夫定 100 mg相似。

恩替卡韦治疗病人较少出现治疗期间 ALT flare，并且与肝脏失代偿无关。

恩替卡韦 0.5 mg通常耐受性良好，安全性与拉米夫定 100 mg相似。

ETV-023

评价恩替卡韦对拉米夫定失效的慢性乙肝病人的疗效和安全性的中国随机、安慰剂－对照研究

（ ETV-056 ）

056 研究： 3 个城市 5 个中心

ETV-056 研究设计

随机（ 4:1 ）、双盲，比较每天使用一次恩替卡韦 1.0 mg 与安慰剂、连续 12 周，随后开放使用恩替卡韦 1.0 mg 、连续 36 周

具有代偿性肝病的 LVD失效病人（ HBeAg+ 或 HBeAg- ）

主要终点：第 12 周用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线的平均降低幅度

次要终点：用 PCR 法检测 HBV DNA<400 拷贝 /mL；用 bDNA 法检测 HBV DNA<0.7mEq/mL ； ALT 复常率； HBeAg 血清转换率

关键的入选标准

年龄≥ 16 岁 HBsAg+≥ 筛检前 24 周 HBeAg+ 或 HBeAg-/HBeAb+ 用 PCR 法检测 HBV DNA≥105 拷贝 /mL ALT 在正常至 10 x ULN范围内 代偿性肝病 证实对拉米夫定无应答 至少随机化前 12 周停用拉米夫定

ETV-056

受试者分布

病人例数（ % ）

治疗药物

ETV 1.0 mg118 例

PBO29 例

总计147 例

随机化 118 (100) 29 (100) 147 (100)

治疗 116 (98) 29 (100) 145 (99)

盲法期停药 0 1 (3) 1 (<1)

完成 12 周盲法期 116 (98) 28 (97) 144 (98)

开始开放标记期 116 (98) 29 (100) 145 (99)

开放标记期停药 3 (3) 1 (3) 4 (3)

完成开放标记期 113 (96) 28 (97) 141 (96)

ETV-056

人口统计学和基线特点治疗药物

特点ETV 1.0 mg

116 例PBO29 例

总计145 例

年龄（岁）：平均（ SE ） 34 (1.0) 38 (2.0) 35 (0.9)

性别：例（ % ） 男性 女性

87 (75)29 (25)

22 (76)7 (24)

109 (75)36 (25)

乙肝 e 抗原：例（ % ） 阳性 阴性

106 (91)10 (9)

25 (86)4 (14)

131 (90)14 (10)

HBV DNA （ log c/mL ， PCR 法）：平均（ SE ） 8.84 (0.08) 8.60 (0.15) 8.79 (0.07)

HBV 基因型 C B

78 (67)37 (32)

22 (76)6 (21)

100 (69)43 (30)

具有 LVD-R突变 * ：例（ % ） 48 (41) 13 (45) 61 (42)

ALT （ U/L ）：平均（ SE ） 85.0 (9.0) 104.2 (17.0) 88.9 (7.9)

ETV-056

主要终点

对于主要终点， ETV 优于安慰剂。主要终点为第 12周用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线的平均变化。

第 12 周用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线的平均变化（ log copies/mL）：均值（标准误）

治疗药物

时间点ETV 1.0 mg

116 例PBO28 例 p 值

第 12 周 -4.30 (0.11) -0.15 (0.20) < 0.0001

ETV-056

用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线至第 12 周的变化

用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线至第 12 周的平均变化，ETV 优于安慰剂。在最早检测的时间点即发现优势。

用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线的平均变化（ log c/mL ）：均值（标准误）

治疗药物

时间点ETV 1.0 mg

116 例PBO29 例 p 值

第 2 周 -2.65 (0.08) -0.06 (0.11) < 0.0001

第 4 周 -3.21 (0.09) 0.13 (0.13) < 0.0001

第 8 周 -3.96 (0.10) -0.17 (0.18) < 0.0001

第 12 周 -4.30 (0.11) -0.15 (0.20) < 0.0001

ETV-056

12 周时 HBV DNA 的变化情况（ PCR ）

116ETV 1.0: 116 116 113 113 113 115 115 115 116 116 116 116 116 116 29Placebo: 29 29 27 27 27 29 29 29 29 29 29 28 28 28

Number with measurements

Program Source: /wwbdm/clin/proj/av/463/056/val/stats/programs/eff_hbvdna.sas Run Date: 27FEB04

Treatment ETV 1.0 Placebo

-5

-4

-3

-2

-1

0

1

Weeks0 4 8 12

ETV-056

HB

V D

NA

的平

均变

化（

log

10 拷

贝/m

L）

周

第 12 周的次要终点

第 12 周终点 ETV 1.0 116 例

PBO29 例 p 值

HBV DNA<0.7 MEq/mL bDNA 法（例／总数， % ） *

85/115 (74) 3/29 (10) < 0.0001

HBV DNA<400 拷贝 /mL PCR 法（例／总数， % ） *

9/116 (8) 0/29 (0) 0.12

ALT≤1 x ULN （例／总数， % ） ** 40/59 (68) 1/16 (6) < 0.0001

* 基线 HBV DNA≥0.7 MEq/mL 的治疗病人。** 基线 ALT>1 x ULN 的治疗病人。

ETV-056

12 周盲法期安全性总结

病人例数（ % ）

ETV 1.0116 例

PBO29 例

任何不良反应 38 (33) 8 (28)

3-4 级不良反应 0 1 (3)

死亡 0 0

严重不良反应 0 1(3)

因不良反应停药 0 1(3)

ALT flare* 2 (2) 3 (10)

*ALT > 2 x 基线且 > 10 x ULN

ETV-056

48 周时 HBV DNA 的变化情况（ PCR ）

116ETV 1.0: 116 116 116 116 116 114 114 114 113 113 113 113 113 113 29Placebo: 29 29 28 28 28 28 28 28 28 28 28

Number with measurements

Program Source: /wwbdm/clin/proj/av/463/056/val/stats/openlab/programs/eff_hbvdna.sas Run Date: 07SEP04

Initial Treatment ETV 1.0 PlaceboN=116 N=29

-8

-7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Weeks0 12 24 36 48

Blinded Open-Label

ETV-056

第 48 周的次要终点

初治药物

第 48 周终点 aETV 1.0 116 例

PBO29 例

用 PCR 法检测 HBV DNA 变化（ log10

copies/mL ）：平均（ SE ）-5.08 (0.13) -4.86 (0.25)

HBV DNA<0.7 MEq/mL ， bDNA 法 b 85/115 (74) 22/29 (76)

HBV DNA<400 copies/mL ， PCR 法 33/116 (28) 13/29 (45)

HBeAg 血清转换 c 6/106 (6) 2/23 (9)

ALT≤1 x ULNd 50/59 (85) 15/17 (88)

a 对于使用 ETV 1.0 mg 初治的病人，第 48 周终点为 ETV 治疗 48 周后。对于使用 PBO 初治的病人，第 48 周终点为 ETV 治疗 36 周后。

b ETV 基线 HBV DNA≥0.7 MEq/mL 的治疗病人。c ETV 基线 HBeAg 阳性的治疗病人。d ETV 基线 ALT>1 x ULN 的治疗病人。

ETV-056

36 周开放期安全性小结

病人例数（ % ）

治疗期间

ETV 1.0145 例

任何不良事件 79 (54)

最常见的不良事件 *

上呼吸道感染 17 (12)

鼻咽炎 11 (8)

疲劳 10 (7)

肝痛 10 (7)

* 发生于≥ 5% 病人的不良反应

ETV-056

36 周开放期安全性小结

病人例数（ % ）

ETV 1.0145 例

任何不良事件 79 (54)

3-4 级不良事件 4 (3)

死亡 1 (<1)

严重不良事件 2 (1)

因不良事件停药 0

ALT flare* 0

*ALT > 2 x 基线且 > 10 x ULN

ETV-056

结论

• 第 12 周时，用 PCR 法检测 HBV DNA 自基线的平均变化，恩替卡韦 1.0 mg 优于安慰剂。

• 对于 LVD 治疗失效的病人，恩替卡韦 1.0 mg 每天一次治疗 48 周，能够高效降低 HBV DNA 水平。

• 85%以上基线 ALT 异常的病人在第 48 周时出现ALT 复常。

• 恩替卡韦 1.0 mg ，每天一次治疗 48 周安全性和耐受性良好。

ETV-056