中國醫藥大學競爭性團隊研究中心計畫

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中國醫藥大學競爭性團隊研究中心計畫

中文計畫名稱 : 頂尖老化醫學研究中心英文計畫名稱 : Topnotch Medical Research Center for Aging 主持人單位職稱總計畫許重義臨醫所講座教授子計畫 1 蔡輔仁後中系教授子計畫 2 黃志揚基醫所教授子計畫 3 張顥騰分統所助理教授子計畫 4 謝佳宏基醫所助理教授子計畫 5 林欣榮免疫所教授子計畫 6 梁育民神科所副教授子計畫 7 徐偉成免疫所副教授子計畫 8 蔡崇豪神科所教授子計畫 9 藍先元臨醫所教授

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Objective

在中國醫藥大學

建立一個具有國際競爭力的研究團隊

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Central Theme

除了 Cancer 與中醫藥之外

在中國醫藥大學

還有什麽 topics 具有潛力 ?

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Central Theme

老化 + 神經科學

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Central Theme


Innovative + Translational

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Central Theme


NMDA-glycine Receptor

NMDA is the most extensively studied neurotransmitter

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Central Theme



NMDA receptor plays key roles in memory and cognitive function

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Central Theme



NMDA receptor function

declines with aging

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Innovative

“ 人多的地方不要去”

翁啟惠院長 ( 冷門 ) Prof. Ferid Murad ( 非主流 ) 的研究主題為例子

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Central Theme

老化 + 神經科學Innovative + Translational

NMDA Receptorglycine site

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Central Theme



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Inniovative

Neurons vs Astrocytes

( 主流 vs. 非主流 )

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非主流

Neurons enjoy elite status in biology -----. Accordingly, any study of neurons is granted an exclusive prefix ----- neuroanatomy, neurochemistry, neurophysiology, (neuroscience) ---.

JS Diamond, Cell, 2006

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非主流

Glial cells, by comparison, have never commanded the same respect, even though they far outnumber neurons in the brain ---.

JS Diamond, Cell, 2006

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Innovative

The astrocyte is positioned to regulate synaptic transmission: the processes of one astrocyte contact tens of thousands of synapses.PG Haydon and G Carminoto, Physiol Review, 2006

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Innovative

Glutamate vs. Glycine/D-serine

( 主流 vs. 非主流 )

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Innovative

Neurotransmitter vs Gliotransmitter

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Innovative

NMDA-glutamate site:

excitotoxicity + adverse side effects

NMDA-glycine site: antipsychotic actions + cognitive/memory function

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Central Theme


NMDA Receptor

glycine site

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Central Theme


NMDA-glycine receptor mechanism

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Translational (1)

Tsai G, et al., PNAS 2004; 101:8485

Gene knockout of glycine transporter 1: characterization of the behavioral phenotype.

Reduced expression of GlyT1 enhances hippocampal NMDA receptor function

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Translational (2)

Lane HY et al, Arch Gen Psychiatry 2005; 62:1196

Sarcosine or D-serine add-on treatment for acute exacerbation of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study.

This first short-term treatment study on NMDA receptor-enhancing agents suggests that sarcosine (a glycine transporter-1 inhibitor) can benefit not only patients with long-term stable disease but also acutely ill persons with schizophrenia

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to restore memory and cognitive function to restore motor function

to exert antipychotic functionto restore stem cell function

in aging brainby

enhancing NMDA-glycine receptor function

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Glia-specific gene manipulation microRNA, splicing and interactomes regulationstem cell functionflies and micehuman diseases (AD and PD)

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Diversity + 團隊合作

16 investigatorsPsychiatry, neurology, neurosurgery, clinical pharmacology, neurophysiology, a

nimal science (fly, mouse and rat), genetics, molecular biology

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Approaches


老中青三代

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Approaches


Fostering the development of

junior scientists

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Approaches


Junior scientists

張顥騰 (proteomics) 傅如輝 (splicing)劉詩平 (transgenic) 邱紹智 (microRNA)洪慧珊 (nanotech) 林維勇 (drosophila)謝佳宏 (imaging) 陸志豪 (bioinformatics)陳語謙 (pharmacogenetics)

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Approaches


中壯代藍先元、林欣榮、蔡輔仁、黃志陽

蔡崇豪、徐偉成、梁育民

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Approaches


中壯代沈戊忠、陳悅生、陳中和

謝慶良、李信達、周德陽

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Approaches


老中青三代

PI ( 許重義 , 老一代 )

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Approaches


老一代當 PI 的好處 (1)

Central theme: out of his expertise

No bias, not too dominant

儘量客觀不會先入為主

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Approaches



Fair in resources distributions

no conflict of interest (not a subproject PI)

希望能大公無私盡力作到公正公平合理

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Approaches



Good track record in raising younger generationsNeurologists who have been trained with CY Hsu for 1 year in the US

賴明亮 ( 慈濟醫學院院長 ) 陳獻宗 ( 林口長庚神經科主任 )

葉炳强 ( 台大神經科主任 ) 劉家壽 ( 高雄長庚神經科主任 )

李俊達 ( 三總神經科主任 ) 尹居浩 ( 振興醫院中風中心主任 )

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Approaches


We have assembled a team with devoted members of diverse expertise to focus on an important and timely central theme.

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委員評語 :

本研究 genetic-modified 動物的建立非常重要，除了 DAAO 、glycine transporter 等基因轉殖或 KO 的動物有需要之外， SR conditional KO 之動物可用在NMDA 受體的功能。

在 GM的製造上，應儘快找合適的研究人員來填補李鴻教授的缺口。

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陽明大學羅正汎副教授，兩年前由 Scripps Research Institute 回國

對 transgenic 與 knockout 包括 cell-specific 和 conditional knockout 皆很有經驗，

己經由羅副教授學長 (本團隊的黃志揚所長 )介紹，將加入合作計畫，敬附羅副教授的 e-mail 與 CV 。

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委員評語 :

整個研究計畫衍生於藍先元教授與UCLA 的 Dr. G. Tsai 發現增強 NMDA-glycine receptor 的功能可減輕 psychotic symptoms ，且可改善認知的程度。以此為出發點，則應集中研究而証實NMDA-receptor function 是跟這些疾病有關。

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多謝委員非常重要的提示，本計畫會更加 focus 在達成 translational research 的目標

特別是 preclinical 部份會集中研究而証實NMDA-receptor function 之變化在臨床試驗証實是跟人類老化有關腦退化疾病有關。

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委員評語 :

各子計畫都沒有列舉實驗設計而只列 specific aims ，實難評估研究結果的成效。

多謝委員非常重要的提示，遵循多位委員有關整合的評語，已將 9 projects 整併為 5 ( 詳後 ) ，本計畫已有更多空間將實驗設計完整呈現。

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委員評語 :本計畫雖整合了貴校內部幾個研究所與附屬醫院，但較少有校外或國際研究單位參與。

可以考慮更多專業的投入，例如也許可以邀請奈米影像、奈米生物等專家的加入。

多謝委員非常重要的提示，已請交通大學(李耀堒、吳東昆、許証宗、廖亦翰 ) 與中興大學

(徐善慧 ) 等五位奈米影像、奈米生物專家教授加入本計畫，敬附五位教授的 e-mails 與 CVs.

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委員評語 :

Pre-clinical trial 沒有太多的說明。

多謝委員非常重要的提示，遵循多位委員有關整合的評語，已將 9 projects 整併為 5( 詳後 ) ，本計畫已有更多空間將Pre-clinical trials 更完整呈現。

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委員評語 :

經費分配沒有清楚說明。

多謝委員非常重要的提示，由於子計畫與 cores 在諸位委員評審後會有删減或整併，所以在第一階段沒有作經費分配，本計畫如獲核准定案，經費分配將以評審之 priority ，取得團隊共識，依 merit 作公正、公平、合理的分配

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委員評語 :

本計畫以” Rejuvenation of the Aging Brain” 為主題， NMDA-Glycine receptor 於老人功能有下降，

但未能指出 NMDA-Glycine receptor 功能改善即可年輕化，因為老化可能導致一般Receptors 之功能下降。

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多謝委員非常重要的提示，

Rejuvenation of the Aging Brain 主要來自 NMDA-Glycine receptor function提昇，會活化腦內 stem cells 之功能，達到 rejuvenation 之目的。

修改過之計畫，已依委員的提示，補充說明

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委員評語 :

許教授雖是知名的神經科學家，其實驗室必須有很強的研發團隊支援，才能有發揮所長，藍教授近年來雖在NMDA-glycine 受體的臨床試驗有很傑出的表現，但其研究缺乏機制的探討，在理論及觀念上並沒有新的進展。

希望本中心的成立，能互補長短，開創新的局面。

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多謝委員非常重要的提示，

本計畫的 molecular genetics 與fly/mouse models 將就機制的探討與研究，延申藍教授近年來在 NMDA-glycine 受體的臨床試驗之發現，並在理論以及技術面進一步的補强，冀望達到委員期許”開創新的局面”的目標。

希望本中心的成立，能互補長短”之重要評語，將連同多位委員有關整合與團隊互動的評語在最後一併作答。

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委員評語 :

研究計畫主持人有些兼任行政職務，其研究室將由誰執行計畫必須予以評估。

多謝委員非常重要的提示，本計畫團隊包括老中青三代，期盼經由團隊之分工合作，互補長短，與經驗、知識、技術之流動，達到 1+1+1 = 5 或 7 之功效

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委員評語 :

本計畫的臨床研究部份應通過 IRB 審查才可進行。

所有臨床研究計畫將會遵照委員指示，通過 IRB 審查才進行。

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委員有關整合與團隊互動的評語 (1):

所組合的 9個子計畫由臨床到基礎，由 stem cells, flies, mice到 humans ，包羅萬象，很難看出各子計畫的成果，是否能達成所設定的假設。

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希望本中心的成立，能互補長短，開創新的局面。

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各子計畫欠缺相互協調及整合。

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The program needs to be more integrated. It lists 9 projects and 7 cores. Most cores are part of projects and several projects will function better if integrated.

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Core groups似乎太多，且所列舉的服務對象不實。如 41 頁的 Drosophila core列舉要支援 1,2,3,5,6,8與 9子計畫，但這些子計畫大部份不會用到這個 core 。

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動物實驗研究與人類臨床研究的關連性和整合性有待進一步闡明。

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研究團隊的互動相當重要，計畫書中並未說明如何增建團隊成員互相溝通學習，

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回應委員們有關整合與團隊互動的評語 (1)

9 Projects 5 Projects

7 Cores 4 Cores

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Project 1

Glia-specific genetic manipulation of SR, DOAO, DAAO and GlyT-1 in flies and mice

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Project 2

DAOA and DAAO interactomes under geneticmanipulation

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Project 3

DAAO microRNA andGlyT-1 splicingin aging processes

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Project 4

NMDA – glycine receptor functionin stem cell proliferation,mobilization, and differentiation in mouse models

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Clinical Investigation

Sarcosin vs. Benzoate

in Alzheimer disease

In Parkinson disease

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Cores

1. Genomics, proteomics and bioinformatics

2. Animals, behaviors and phenotying

3. Electrophyiology

4. Nanotechnology

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Integration (1)

Consolidation of the projects such as fly and mouse projects will allow more integrative approaches in sharing genotypes/phenotypes results across species to facilitate knowledge and technology transfer

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Integration (2)

Consolidation of the projects such as AD and PD clinical trial projects will allow sharing of patient resources and clinical expertise across disciplines to improve cost-effectiveness and to facilitate translational research.

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Integration (3)

Consolidation of the projects and cores will allow investigators from each project or core team to have more overlapping roles to enhance cross-fertilization and interaction between junior and senior investigators.

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中國醫藥大學老化醫學研究中心

具有下列優勢 :

1. The entire project is built upon the novel discoveries in psychiatric patients made by CMU investigators led by Prof. HY Lane based on preclinical findings made by Prof. G. Tsai’s group.

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From bench to clinic

Tsai G, PNAS 2004; 101:8485

Lane HY et al, Arch Gen Psy 2005; 62:1196

This project will extend the observations in psychiatry to the aging-related diseases including Alzheimer disease, Parkinson disease and others with cognitive and mental disorders.

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2. The excellent to outstanding publication records of the principal investigators with an average RPI of 111.7 + 6.7 (mean + SEM, n=15)

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3. The healthy proportion of investigators with junior and middle ranks allowing this project to serve as a platform for cultivating future leaders with expertise in neuropsychiatry, neuroscience and molecular genetics with expert guidance provided by a strong team of extramural scientists led by Prof. G. Tsai of UCLA.

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4. With thoughtful and valid critiques from the distinguished reviewers, cohesiveness of the projects and cores have been improved to allow genetic and pharmacological profiling of NMDA-glycine receptor be related to pre-clinical and clinical presentations of neurodegenereative diseases for developing personalized therapies.

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5. The organization of the research plan that fulfills the mission of translational research

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6. The largest scientific ensemble in the world focusing exclusively on the NMDA-glycine receptor mechanism to fulfill an important health care mission: rejuvenation of the aging brain by enhancing NMDA-glycine receptor function.

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具有下列劣勢 :

1. With the exception of promising clinical results published by Prof. HY Lane’s and Prof. G. Tsai’s group, the investigators in this project do not have a strong publication record on topics relevant to the proposed studies.

中國醫藥大學競爭性團隊研究 中心 計畫

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