學 術

前 言

在過敏風濕免疫科的門診中，除了眾多過敏性疾病

的患者之外，還有許多患者是自體免疫疾病，其中最常見

的當數類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis, RA)。RA是一種慢性發炎性的關節疾病，疾病盛行率將近1%，男

女之比例約為1：3。患者大多出現雙側性多發性關節炎，

初期大都發生在手、腕、膝、足等四肢關節，嚴重時也會

影響頸椎關節。症狀包括關節熱、腫、痛及僵硬感，病程

進入中晚期會造成關節變形、嚴重疼痛與肢體失能，對

病人的生活品質產生巨大的影響。根據統計罹患RA的

族群壽命較沒有罹患RA的人短，據美國的統計資料，類

風濕性關節炎的病人平均壽命只有66.8歲(1)。該病約80%發生於30-50歲的壯年人，並且在發病後的10年內，有

30%的病人就會失去工作能力，對於個人、家庭和社會造

成巨大的經濟負擔。以美國為例：包括醫療成本與生產

力損失在內，RA病人所耗費的社會成本高達每年1280億美元。

RA的流行病學與致病機轉

與遺傳及感染有關。流行病學的調查發現若直系親

屬中若有他人罹患RA，則本人罹患RA的機率將提高4倍。許多研究指出HLA-DR (2)及HLA-DQ8(3)基因與類風

濕性關節炎的產生有很高的相關性。也有研究發現一些

病毒性感染如黴漿菌、EB病毒、巨細胞病毒、德國麻疹

病毒等之感染後，可能誘發自體免疫反應，進而發展成

RA(4)。其致病機轉可能是這些病毒在感染患者後，所呈

現的外來抗原和人體關節組織有一種「分子結構的模仿

性」(molecular mimicry)，因而引起免疫反應，讓原本要

清除外來抗原的免疫反應轉而攻擊自體關節組織造成慢

性發炎。另外的可能性是有些葡萄球菌，鏈球菌和黴漿

菌會製造超級抗原(superantigen)，它和HLA-DR分子及T細胞受體結合，誘發免疫反應。

RA的自體免疫致病機轉

RA的自體免疫機轉中，T細胞扮演很重要的角色。

目前認為RA的致病機轉是由於一未知抗原(可能為自

體抗原或外來抗原)被抗原呈現細胞(antigen presenting cell, APC)和第二型組織相容複合體分子(class II major histocompatiblity complex molecule, MHC II)結合，

呈現與T細胞上的T細胞受器(T cell receptor, TCR)連結後，活化T細胞，使T細胞產生發炎性的細胞激素，

像是腫瘤壞死因子(tumor necrosis factorα,TNF-α)及介白素1,6(interleukins 1 and 6, IL-1,6)。同時也會分泌

驅化因子(chemokins, 像IL-18與RANTES)與附著分

子(adhesion molecules, αVβ3)。這些分子會促使發炎

細胞進入關節腔，造成滑液囊的發炎。同時，T細胞也

會產生血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF) ，使局部血管新生，讓更多發炎細胞浸

潤。TNF-α, IL-1, IL-6這些發炎細胞激素會刺激關節中

的巨噬細胞與纖維母細胞分泌軟骨分解酵素像是matrix metalloproteinases，造成軟骨的破壞。因此T細胞在RA疾病發展的初期扮演關鍵性的角色(5)。

RA病人血清中可以發現到高濃度的自體抗體---風濕因子(rheumatic factor)，最常見的風濕因子為對構成關

節軟骨的二型膠原蛋白(type II collagen,CII)所產生的抗

原特異性抗體(antigen-specific antibody) (6)。CII只存在

軟骨組織中，是構成軟骨的主要成分，佔了軟骨60%的乾

重，它在關節正常活動的生理功能中扮演重要的角色。學

者Wooley等人於1984年的研究發現類風濕性關節炎的

病人血清中可以發現高濃度的抗CII自體抗體(6)。正常人

血中沒有這種抗體，因為正常的免疫系統可以辨識關節

的CII是身體的一部份，不會產生抗體去攻擊它，但是RA病人的免疫系統誤認CII是外來的物質，而產生抗體加以

攻擊，因此我們稱這種抗體為自我抗體(auto-antibody)。1977年Trentham等學者發現在小鼠中打入抗CII的自體抗

體會誘發小鼠出現關節炎症狀(7)，由此可知抗CII的自體

抗體與RA的致病機轉息息相關。

傳統RA治療方式

目前對於類風濕性關節炎的治療就是減輕疼痛

及降低發炎反應，一般使用非類固醇抗發炎藥或是類

固醇製劑，另一類藥物是免疫抑制劑如azathioprine、cyclophosphamide、或disease-modifying antirheumatic drug (DMARD)。這些化學藥物能夠透過抑制免疫系

統，減少對於關節的破壞。如果一旦造成關節變形而影響

功能，就必須進行外科手術矯正。近十年，由於積極使用

DMARD，在疾病的早期即開始使用，使病人關節軟骨與

骨質的破壞速度減緩。但這些治療方式並沒有真正治療

RA的自體免疫致病機轉，同時它對免疫系統的抑制是全

類風濕性關節炎療法進展之介紹文/陳宏曙 呂春美* 許清祥** 台南縣陳宏曙診所 高雄市光晟中醫診所* 高雄市光慶診所**

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面性的，而沒有特異性，因此產生的副作用很多。最常見

的副作用就是免疫力下降，容易被微生物感染，或是造成

內分泌混亂。因此醫界與學界也正在尋求更進步的治療

方式來滿足病患的需求，尤其是各種生物製劑紛紛被開

發，包括細胞激素抑制劑(8)、T細胞受體抑制劑(9)、口服

耐受性療法以及免疫標靶療法等。這些免疫療法能夠真

正改變類風濕關節炎的自體免疫反應，因此受到醫界極

大的注目。

RA免疫療法

最早發展的免疫療法主要是針對T細胞，研究者希

望藉由移除T細胞(depleting T cell)來改變免疫反應，這

樣的做法卻沒有成功。而另一種研究方向則是針對發炎

性細胞激素，尤其是TNF-α。這種療法目前已經進展到

臨床試驗的階段。

TNF-α阻斷療法(TNF-α blockade)

1980年代初，在RA病人的關節滑囊膜中首次發現

TNF-α的存在，到了1980年代末，阻斷TNF-α的特異性

單株抗體就被利用分子生物學的技術製造出來。這是一

種老鼠與人類抗體的嵌合抗體(chimaeric antibody)，是

由老鼠抗體的可變區(variable region)接在人類抗體的

固定區(constant region)上，這樣的設計具有減少過敏

反應與抗體耐受性的優點，這種抗體稱為CA2(即後來

的inf liximab)。CA2原來是倫敦甘乃迪風濕病研究中心

(Kennedy Institute of Rheumatology)用來研究TNF-α在

RA致病機轉重要性的工具，實驗中發現只要阻斷TNF-α就能阻止其他發炎性細胞激素的產生。將這種抗體施打

在二型膠原蛋白誘發之RA動物模型DBA1小鼠上，能夠

改善明顯RA的病情。在1990年代初期，TNF-α阻斷抗

體第一次注射在人體，成功的改善RA病人的症狀。在臨

床試驗中，這種治療方法能夠減輕病人關節的腫脹與疼

痛，降低急性發炎反應，即ESR下降，和血中C-reactive protein (CRP)減少。長期觀察發現它能減緩關節侵蝕及

關節腔的窄化。然而，這種療法的缺點是有些病人會對這

種嵌合抗體產生抗體，使嵌合抗體漸漸失去功效，必須併

用DMARD，抑制抗體產生。因為TNF-α在正常免疫系

統中是重要的細胞激素，阻斷它會產生嚴重的副作用，

例如它會使潛伏的結核菌再次活動，增加其他感染的風

險，誘發其他自體免疫疾病(例如SLE) ，甚至增加淋巴癌

與其他惡性腫瘤的風險。

其他細胞激素阻斷療法

另一個R A治療目標是介白素-1，目前能夠使用的

IL-1阻斷製劑是anakinra，這是IL-1受器的拮抗劑(IL-1 receptor antagonist)，它能夠結合在細胞上的IL-1受器，

而阻礙內生型IL-1與其受器結合，這種療法在治療RA上也有療效，但是效果沒有TNF-α阻斷療法強(10)。然而

目前Anakinra在英國已經獲得藥證，但很少用於治療

RA，反而用於治療成人的Still's disease與Muckle-Wells syndrome上十分成功。此外，還有其他治療目標，例如

IL-6。IL-6的抑制劑MRA是人類抗IL-6 受器的單株抗

體，MRA目前已經進入第二期臨床試驗，並持續在發展

中(11)。

CD20的阻斷療法則是與上述療法的目的不同，它是

用來阻斷B細胞在RA致病機轉中的作用。Rituximab是一種能夠結合於B細胞的表面標誌CD20 (B-lymphocyte cell surface marker, CD20) 的單株抗體，造成B細胞的移

除(B cell depletion)。這種抗體原來是用於治療B細胞淋

巴癌，但是在一些臨床研究中發現它對於嚴重RA的病人

也十分有效(12)。

然而注射阻斷性單株抗體都是一種被動免疫，因此

療效約數月，必須持續施打，費用十分昂貴。同時它所能

達到的最佳目標是緩解(remission)病情，不能真正調節自

體免疫反應，因此還有其他的治療策略被發展出來。

口服耐受性療法

而另一種免疫療法，則是口服耐受性療法，又稱為黏

膜疫苗，它的原理是利用腸胃道黏膜反應的特性。腸胃道

是消化系統，每天必須面對各式各樣的外來物質，包括

食物或是微生物。免疫系統的第一要件就是分辨敵我的

能力，也就是打擊有害的物質，更重要的是容忍無害的

物質。大家可以想像，如果我們的免疫系統不能容忍任何

外來的物質（包括食物）的話，我們只要一吃東西就會引

起上吐下瀉的腸胃炎，那我們就會餓死了。因此這個機制

對人類的生存是很重要的，免疫學家把它稱為口服耐受

性(13)。也就是說，無害的物質經由口腔進入腸道黏膜，與

身體的免疫系統接觸，免疫系統可以認識它是無害的而

容忍它，不加以攻擊。 這個現象早在1911年就被發現了，

免疫學家Wells發現如果先餵食小鼠卵蛋白，再用卵蛋

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白誘發小鼠過敏，小鼠比較不會產生無防禦性過敏反應

(anaphylaxis) 。然而，一直要到1970年代，我們對於T細胞免疫比較清楚之後，這個現象才被大量的研究。

口服耐受性之原理－近鄰抑制(bystander suppression)

口服耐受性的產生，主要是腸道黏膜的免疫系統接

受到無害的物質後，會產生認識該物質的抗原特異性調

節型T細胞(antigen-specific regulatory T cell, Treg)。這

種Treg細胞，會分泌出TGF-β、IL-4、及IL-10這類抑制

性的細胞激素，這些激素會抑制認識相同抗原的發炎性

Th1細胞的活化，使免疫系統不產生發炎性的免疫反應(14)。例如當我們吃下一客牛排，當牛肉蛋白進入腸胃道中

與黏膜的免疫系統接觸，APC就會將牛肉蛋白呈現給免

疫系統中認識牛肉蛋白的調節型Treg細胞，這種Treg細胞就會被活化而分泌出TGF-β、IL-4、及IL-10，這些抑制

性的細胞激素會抑制鄰近其他發炎性Th1細胞的活性，使

它不去攻擊牛肉蛋白，而不會引起一連串的發炎反應，這

樣你就可以享受一頓愉快的晚餐，而不會鬧肚子。免疫學

家稱這種具有特異性的免疫抑制反應為近鄰抑制。然而

並不是所有的抗原都能夠引起免疫耐受性，還是必須視

個別抗原的特性與載體(vehicle)而定。

口服耐受性對治療自體免疫疾病之應用

由於腸道黏膜免疫系統的這種特性，許多學者都對

口服耐受性產生極高的興趣。因為目前醫界對許多免疫

性過於亢進的疾病像是過敏、自體免疫(類風濕性關節

炎、多發性硬化症、第一型糖尿病)等大多只能採取傳統

免疫抑制療法或事後補救療法。既然腸胃道有對抗原寬

容的特性，同時腸胃道又是身體最大的免疫器官，分布許

多淋巴組織(Peyer's patch) ，這些組織中包含了全身70%的淋巴細胞，如果能夠利用口服耐受性，將特定的抗原

經由口服方式，刺激腸道黏膜的免疫系統來調節亢進的

全身性免疫反應，就能夠徹底地治療這類疾病。這種想

法是很符合科學邏輯的，在許多的動物實驗中也證明有

它的效果，例如過敏性腦脊髓炎、糖尿病、重症肌無力，

當然還有抗CII自體免疫所引起的RA。這個動物實驗的

機轉是將萃取自雞軟骨的CII，餵食會發生關節炎之老

鼠後，CII在老鼠腸道黏膜中透過APC活化認識CII的調

節型Treg細胞，當這些Treg從腸道移動到淋巴組織中，

並隨著血流來到關節組織中會對它周圍的認識CII的發

炎型Th1細胞產生近鄰抑制，使認識CII的發炎型Th1細胞不活化。所以不活化的發炎型Th1細胞中也不會去攻

擊關節中的CII，關節自然就不會發炎。1993年哈佛大學

Trentham等曾於「科學」雜誌發表60名嚴重RA患者在口

服雞軟骨CII3個月後，可以顯著改善症狀嚴重度並且無

任何副作用，開啟了使用CII於RA的輔助治療之門(15)。

腸道微環境(microenvironment)決定口服耐受性治療的效果

不幸的是，同樣的方法在人體臨床試驗中所得到的

效果就不那麼絕對了。有些研究顯示此種療法能夠改善

關節炎病人的病情(16)，有些則無明顯療效(17)。免疫學家

檢討其中的原因，發現腸道中的菌叢環境決定了口服耐

受性的效果。為什麼腸道菌叢對於口服耐受性的效果佔

有決定性的地位呢？主要有兩個原因，第一個是腸道中

的菌叢決定了腸道免疫系統的微環境，這個道理很容易

理解，如果我們的腸道中充滿了壞菌，腸道免疫系統必須

全力備戰，這時候腸道系統中就會充滿了磨刀霍霍的發

炎性T細胞，它們拼命的製造發炎的細胞激素，像是IL-1或是IL-6，有了這些堅強的戰力，我們才能免於壞菌的

侵襲。相對的，在這種烽火連天的戰場上，擔任和平使者

的調節型Treg細胞，可就沒有出場的機會了，所以也就很

難引起口服耐受性的免疫反應。另一個原因有些研究發

現有正常腸道菌叢的小鼠能被誘發口服耐受性，而無菌

鼠(germfree mice)卻不能。他們發現如果讓無菌鼠服用

某些特定的益生菌株能夠回復口服耐受性(18)，這些研究

說明了腸道菌叢在誘發口服耐受性的機制上扮演重要角

色。

益生菌對於免疫系統的影響

腸道的菌叢對人體是一個很重要的微生物刺激來

源，腸道中的細菌數目高達千兆，它能對於人體健康產生

正面或負面的影響。腸道除了我們所熟知的營養功能之

外，它還有很重要的免疫功能，有70%-85%的免疫細胞

聚集於此，我們的免疫系統與腸道菌叢間的微妙互動，

決定了許多生理與病理的現象。益生菌長久以來被認為

是腸道中能對人體健康產生好的影響的微生物，過去的

研究發現它對人體免疫系統有許影響，包括增加吞噬細

胞的吞噬能力，活化自然殺手細胞，促進IgA的產生等。

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有些益生菌株像是L. rhamnosus, L. casei, L. paracasei等會刺激產生大量的抗發炎細胞激素(anti-inflammatory cytokine)，像是IL-10,TGF-β，會抑制淋巴球的增生，活

化調節型Treg細胞，而被認為具有免疫調節的作用。因此

益生菌株被應用於治療慢性發炎性疾病，包括過敏性疾

病、慢性發炎性腸疾、克隆氏病以及潰瘍性結腸炎，都有

進行療效評估的臨床試驗。過去王等也曾經評估口服L. paracasei對於過敏性鼻炎症狀的改善，發現它能夠增加

血清中INF-γ，並降低血清中特異性IgE的濃度，能調節

Th1/Th2的平衡(19)。

合併使用益生菌提高口服耐受性的療效可應用於RA的治療

益生菌對於免疫系統的調節作用，也可應用於自

體免疫性疾病的治療上。我們也利用合併使用益生菌L. reuteri與二型膠原蛋白口服耐受性的方法來治療發炎性

關節炎的病人，初步觀察發現臨床上病人的症狀能獲得

緩解，組織中IL-10的濃度會上升。

無獨有偶的，韓國So等合併使用益生菌L. casei與二

型膠原蛋白的口服耐受性療法來治療類風濕性關節炎老

鼠模式動物(20)。他們發現這種方法能夠緩解臨床狀，包

括關節部位的腫脹、淋巴球的浸潤、與關節軟骨的破壞，

都明顯的優於單獨使用二型膠原蛋白。同時，如果與一般

用於RA的免疫抑制劑(methotrexate, MTX)相比，初期的

效果雖然不如MTX治療組，但是在使用42天以後效果明

顯較MTX佳。而其免疫機轉，從組織切片來看，它能減

少關節腔軟骨淋巴球的浸潤，進而減輕軟骨的破壞。它

藉由改變細胞激素分泌，調節淋巴細胞的發炎反應，合

併使用益生菌與二型膠原蛋白的RA老鼠體內的發炎性

CD4+T細胞所分泌的發炎細胞激素，包括IL-1β，IL-2，IL-6，IL-12A p35，IL-12B p40等都明顯降低。相反的，抗

發炎激素如IL-10與TGF-β則增加(20)。而且這種免疫調節

作用是具有抗原特異性的，研究中指出有使用此合併療

法的RA鼠體內能與二型膠原蛋白反應的發炎性CD4+T細胞的增生會受到抑制。而血清中二型膠原蛋白特異性

IgG2a與IgG2b的抗體濃度會下降，而這些抗體正是引起

RA發炎反應的Th1-type IgG。由於它的特異性抑制作

用，堪稱為RA的免疫特異性標靶療法。

這種免疫特異性標靶療法除了抑制發炎型T細胞之

外，也會增加調節型T細胞的數目。利用流式細胞儀分析

淋巴細胞，發現使用該療法的老鼠血液中Foxp3+CD4+的

T細胞會增加(20)。而Foxp3+正是調節型T細胞中特異表現

的轉錄因子，這個結果表示調節型T細胞的增加是使本

療法能夠有效率誘導口服耐受的機轉之一。

從這個研究結果發現這種治療方式對於免疫系統

的調節，涵蓋了先天性免疫系統與後天性的免疫系統。

目前雖然仍不清楚益生菌是如何誘導口服耐受性的產

生，但是利用微生物的衍生物作為免疫刺激劑再加上特

異性抗原，是疫苗發展過程中佐劑的概念。在疫苗發展

史上，在發展次單位疫苗時發現某些不容易引起免疫反

應的抗原，再加入微生物衍生物的佐劑後，可提升免疫效

率。因為對於人體來說微生物是外來物質，先天性免疫

系統利用比較原始的形式辨別分子(pattern recognition molecular)像是toll like receptor來加以辨識，並啟動免疫

反應，尤其是APC的活化，才能將抗原傳遞給淋巴球引起

特異性的後天免疫反應，進而提升免疫的效率。是否兩

者的機轉相同，仍需要更多的研究闡明。

結 語

拜免疫學與分子生物學技術進步之賜，近年來RA的治療方法有了長足的進步。這些免疫療法的發展，使

過去許多嚴重的RA病患盼到治療的曙光，在RA的病患

族群中約有10%的病人屬於惡性的(aggressive) RA，對

所有藥物的治療皆無效。免疫療法使這些病人有更有

效的治療方法，提供醫療人員更多可使用的工具。這些

方法值得更進一步的研究與發展，它不僅可以用於治療

RA，其他的研究中也發現，它對許多免疫介導的發炎性

疾病(immune-mediated inflammatory diseases)，例如僵

直性脊椎炎(ankylosing spondylitis)、乾癬症(psoriasis)、克隆氏症(Crohn's d isease)、系統性血管炎(systemic vasculitis)以及Bechet's病等也有治療的效果。也許有朝

一日人類終能克服這些難纏的免疫性疾病。

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