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昭和大学薬学雑誌　第４巻　第 2 号

原著論文

選択的セロトニン再取り込み阻害剤 （SSRI） フルボキサミンの抗うつ様作用と脳内BDNF（脳由来神経栄養因子）量に

及ぼす影響

蜂須　貢 1），甚目陽子 2），内山一成 1），榊原潤一郎 1），山元俊憲 2）

1）昭和大学薬学部臨床精神薬学講座 2）昭和大学薬学部薬物療法学講座臨床薬学部門

要　　旨

本研究では，選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI：selective serotonin reuptake inhibitor）フルボキサミン（FLV：fluvoxamine）の抗うつ様効果と脳および血漿中脳由来神経栄養因子（BDNF：brain － derived neurotrophic factor）量の関係について検討した．

雄性 Sprague － Dawley ラット 5 ～ 6 週齢を用い，高さ 45cm，直径 22cm，水深 16cm の円筒水槽で5分間の強制水泳を負荷した時のラットの無動時間を測定し，これを抑うつ様症状として評価した．強制水泳試験後，ペントバルビタール麻酔下にて採血および断頭を行い，海馬，前頭皮質を摘出し，BDNF タンパク量を ELISA（enzyme － linked immunosorbent assay）法にて測定した．FLV は，3週間の慢性投与および 2 日間の急性投与とし，それぞれ 30mg/kg，60mg/kg を経口投与した．

急性投与試験の結果，強制水泳試験では FLV 投与群と溶媒投与群の間に無動時間は有意な差はなく，抗うつ様効果は認められなかった．また，BDNF 量は FLV60mg/kg 投与群で前頭皮質および海馬において溶媒群と比較して有意な減少を認めたが，血漿中の BDNF 量は FLV60mg/kg 投与群で減少傾向を認めるにすぎなかった．一方，慢性投与試験の結果，強制水泳試験では溶媒群と比較して FLV60mg/kg 投与群で無動時間が有意に減少し，抗うつ様効果を認めた．また，BDNF 量はFLV 60mg/kg 投与群の前頭皮質において有意な上昇を認めたが，海馬および血漿中では有意差は認めなかった．これらの結果より，抗うつ様作用の出現と前頭皮質内 BDNF 量の増加は並行し，FLV の作用機序の一つとして脳内 BDNF 量の増加が関与することが示唆された．

キーワード ： 選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI），強制水泳，脳由来神経栄養因子（BDNF），抗うつ薬，フルボキサミン

緒　　言

うつ病の生涯有病率は16.6%と高く1），わが国で増加している自殺者のうち40 ～ 60%の人がうつ病に罹患していると言われており，現代における重大な健康問題となっている2）．選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI：selective serotonin

reuptake inhibitor）は，世界的にうつ病の薬物治療において有用な選択肢の一つとして位置付けられている3）．国内においても4種類のSSRIが承認・使用されているが，それぞれの薬物の構造は全く異なっており，セロトニンおよび他のトランスポーターや受容体への親和性の程度，代謝経路，代謝速度は様々である4）．SSRIは，服薬後直ちに

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能性も示唆されている17）が，関連を否定する報告もある11, 18）．

そこで本研究においては，SSRIの作用メカニズムを明らかにすることを目的とし，SSRIフルボキサミンをラットに急性および慢性投与し，抗うつ効果を簡便な抗うつ効果評価法である強制水泳を用いて評価した．同時に脳および血中BDNF量に及ぼす影響についても検討した．

実験方法

実験動物実験には，5 ～ 6週令の雄性Sprague－Dawley

ラット（日本チャールス・リバー株式会社）を使用した．動物は1ケージにつき4 ～ 5匹ずつに分け，室温24±0.5℃，12時間の明暗サイクルで，固形飼料および水道水の自由摂取にて飼育した．なお，本研究は昭和大学実験動物委員会の承認（承認番号：29077）を得て行った．

試　薬抗うつ薬は，マレイン酸フルボキサミンは明治

製菓株式会社（東京）より供与されたものを，塩酸デシプラミンはSigma Aldrich社製（St. Louis, MO, USA）より購入した．麻酔薬はペントバルビタール（ネンブタール®注射液：大日本住友製薬株式会社製, 大阪またはソムノペンチル®：共立製薬株式会社製, 東京）を，抗凝固薬としてノボ・ヘパリン注（持田製薬株式会社製，東京）を使用した．タンパク分解酵素阻害薬はprotease inhibi-tor cocktail（Roche Diagnostics社製, Mannheim, Germany）を，BDNF測 定 に はELISAキ ッ ト

（BDNF Emax® ImmunoAssay System: Promega社製, Madison, WI, USA）を使用し，CRH測定にはYK131 : Mouse / Rat CRF－HS ELISAキット

（矢内原製作所社製, 静岡）を使用した．全ての実験に用いた超純水は，Milli－Q System（Millipore社, Billerica, MA, USA）で調製したものを使用した．その他の試薬類は，全て市販の試薬特級品を用いた．

セロトニンの再取り込みを阻害するにもかかわらず，抗うつ作用出現には約3週間を要することから，単に脳内のセロトニンの増加により抗うつ作用が発現しているわけではないと考えられている5）．また，投与後の抗うつ作用の発現が認められるまでの間には，副作用として不安・イライラ・敵意・攻撃性などといった症状を呈するとされるアクチベーション・シンドローム（賦活症候群）が，頻度は少ないながらも報告されている6）．しかし，ヒトで認められているこのような現象の機序については未だ不明である．

うつ病発症の原因の一つにストレスが挙げられるが 7），ラットに長期ストレスを負荷すると，海馬および大脳皮質の神経の萎縮や神経細胞数の減少が生じること，またこれらが抗うつ薬の投与により改善することは良く知られている8）．

神経細胞に対して，生存・維持・発達・病的状態の防御などの作用を持つタンパク質を総称して神経栄養因子（ニューロトロフィン）と呼ぶが，その中で脳由来神経栄養因子（BDNF：brain derived neurotrophic factor）は，中枢神経系において最も豊富に，広範囲に存在する5）．BDNFは，神経新生，神経生存，軸索及び樹状突起の成長，シナプス形成など様々な機能を有する因子として認められており5,8,9），BDNFの神経新生に至る細胞内カスケードも明らかとなってきている10）．一方，BDNFがうつ病の病態に関与していることも示唆されてきた11）．げっ歯類12）およびヒト13）において，ストレス負荷およびうつ病により海馬のBDNF量が減少し，抗うつ療法によりその減少が改善されることが報告されている．また，うつ病患者における血清BDNF量が健常者と比較して低いこと14, 15），SSRI治療によるうつ症状の改善に伴い，血清BDNF量が増加することも報告されている16, 17）．

以上のような報告から，BDNFは抗うつ作用を有すること，抗うつ薬の作用にはBDNFが関与していること，中枢神経系における抗うつ効果と末梢血液中のBDNF量が関連することが示唆される．さらにこのことから，末梢血液中のBDNF量がうつ病の生物学的マーカーとして応用できる可

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トは体重155 ～ 197gのものを使用し，群間に差が出ないように均等に割り付けた．投与量は第1日目の体重に基づいて決定した．

強制水泳試験は，初日薬物投与前に15分間のpre－testを行い，組織摘出1時間前に5分間の本試験を行った．円筒は高さ45cm，直径18cm，ポリエチレン製，透明のものを使用し，水深は16cmに設定した．ラットの行動は2人の観測者により測定され，水中の様子はビデオにて横から録画した．ラットの行動のうち，climbing時間およびswimming 時間の2種類をストップウォッチを用いて測定した．Immobility（無動）時間については，5分間の強制水泳時間からclimbingおよびswimmingの合計時間を差し引くことにより求めた．水泳後はいずれもタオルで拭き，乾燥ケージに放置し，毛皮が乾燥した後に元のケージに戻した．採血および脳の摘出は，全てのラットの強制水泳終了後に行った．

BDNF測定サンプルの調製強制水泳の約1時間後に，ペントバルビタール

を，30 ～ 40mg/kg（0.5 ～ 0.6 mL/kg）腹腔内注射し，麻酔下にて開腹をし，ノボ・ヘパリンを約0.5mL含んだ注射筒を用いて門脈より採血を行った．続いて断頭し，氷冷下で脳を摘出し海馬および前頭皮質を分離した．採取した血液は，3,000 rpm，4℃で10分間遠心し，その上清を血漿成分として採取した．分離した海馬および前頭皮質は，－80℃にて保存した．後日，組織100mgに対して2mLのlysis buffer（137mM NaCl，20mM Tris－HCl（pH 8.0），1% NP40，10% glycerol，1 mM PMSF: phenylmethylsulfanyl fluoride，protease inhibitor cocktail）でホモジナイズした後，14,000×g，4℃にて30分間遠心し，その上清を採取した．

調製した脳ホモジナイズ上清および血漿は測定時までそれぞれ－80 ℃にて保存した．

BDNF測定（ELISA法）BDNF量はELISA kit（Promega社，USA）を用

い，Promega社のプロトコールに準じて測定した．

ラット強制水泳試験強制水泳試験は，Porsoltらにより開発された

方法に基づいて行い19），薬物投与量は，過去の報告において有効性が認められている用量を用いた20, 21）．

慢性投与試験ラットを1群10匹として3群に分け，それぞれ溶

媒投与群（溶媒群），フルボキサミン30mg/kgおよび60mg/kg投与群（FLV 60mg/kg群）とした．薬物は1日1回20日間の連日経口投与を行った．溶媒は超純水を使用し，投与容量は全て5 mL/kg（体重）となるように調製した．投与量は，投与開始1日目より5日毎の体重測定により決定した．

全てのラットに対し，投与開始20日目から21日目にかけて強制水泳試験を行った．強制水泳は，高さ30cm，直径22cm，塩化ビニル製，黒色の円筒容器を使用した．水深は16cm，水温は25℃に設定した．ラットの行動は，ビデオ運動解析装置（AXIS30）を用い，筒の上空から4匹同時に測定した．これはimmobility（動かずに浮かんでいる状態），active（動き回っている状態），under

（水中に潜っている状態）の3種類の行動のそれぞれの秒数を，自動的に記録することのできるシステムである．投与開始20日目（本試験前日）に15分間のpre－testを行い，その後薬物または溶媒を経口投与した．21日目は薬物投与をせず，組織摘出1時間前より5分間の本試験を行った．水泳後はいずれもタオルで拭き，乾燥ケージに放置し，毛皮が乾燥した後に元のケージに戻した．採血および脳の摘出は，全てのラットの強制水泳終了後に行った．

急性投与試験ラ ッ ト を 溶 媒 群，FLV 30mg/kg群，FLV

60mg/kg群，デシプラミン投与群（DMI群）の4群に分け，DMI群は5匹，その他は1群8匹とし，前日および組織摘出4時間前の2回経口投与した．DMIは陽性対照として用い，投与量は30mg/kgとした．溶媒は超純水を使用し，各投与容量は全て5mL/kg（体重）となるように調製した．ラッ

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±56.0秒であり，溶媒群と比較して平均値は増加したがバラツキが大きく有意差はなかった（図2B）．

フルボキサミンの脳および血漿中BDNF量への影響慢性投与試験

各部位のBDNF量の結果を図 3 に示した．前頭皮質におけるBDNF量は，溶媒群は575.2

±93.8 pg/mLで あ り，FLV 30 mg/mL群 お よび60mg/kg群は，それぞれ625.3±93.8 pg/mL，669.4±99.4 pg/mLで あ っ た（ 図3A）．FLV投 与群は用量依存的なBDNF量の上昇を示し，FLV 60mg/kg群では溶媒群と比較して有意（p<0.05）なBDNF量の増加を認めた．

海馬におけるBDNF量は，溶媒群は758.4±83.6 pg/mLであり，FLV 30 mg/mL群および60mg/kg群 は， そ れ ぞ れ730.8±82.4 pg/mL，791.0±97.2 pg/mLであった（図3B）．溶媒投与群とFLV投与群の間には，いずれも有意差は認められなかった．

血漿におけるBDNF量は，溶媒群は228.8±81.3 pg/mLであり，FLV 30mg/mL群および60mg/kg群 は， そ れ ぞ れ238.1±79.6 pg/mL，189.4±110.5 pg/mLであった（図3C）．溶媒投与群とFLV投与群の間には，いずれも有意差は認められなかった．

急性投与試験各部位のBDNF量に対するFLVおよびDMIの

急性投与による影響を図4に示した．前頭皮質におけるBDNF量は，溶媒群は534.1

±87.0pg/mLで あ り，FLV30mg/mL群 お よ び60mg/kg群 は， そ れ ぞ れ486.3±48.8pg/mL，438.4±32.6 pg/mLで あ っ た（ 図4A）．FLV投 与群は，用量依存的にBDNF量を減少させ，FLV 60mg/kg群は溶媒群と比較して有意（p<0.05）なBDNF量の減少を認めた．一方，DMI群のBDNF量は450.3±87.23pg/mLであり（図4A），溶媒群と比較して有意な変化ではなかった．

海馬において，溶媒群は653.2±118.5pg/mLであり，FLV 30mg/mL群および60mg/kg群は，そ

統計解析データは，全て平均値±標準偏差で示した．統

計解析にはDr. SPSS Ⅱを用いた．2群間の比較にはStudent's t－testを用いて検定を行い，p < 0.05の場合に統計学的に有意であるとした．

実験結果

フルボキサミンの強制水泳試験に対する効果慢性投与試験

慢性投与時の強制水泳試験の結果を図1に示した．無動時間は，溶媒群は282.0±18.3秒であり，FLV 30mg/kg群および60mg/kg群は，それぞれ264.1±33.2秒，207.2±62.7秒と用量依存的に減少した．FLV60mg/kg群では，溶媒群と比較して有意（p=0.007）な無動時間の減少が認められた．

急性投与試験急性投与時の強制水泳結果を図2に示した．

無 動 時 間 は， 溶 媒 群 で は220.1±39.9秒，FLV 30mg/kg 群およびFLV60mg/kg 群は，それぞれ187.6±44.0秒，224.4±31.0秒であり，溶媒群と比較して有意差はなかった．陽性対照として用いたDMI群では171.2±41.0秒と溶媒群よりも無動時間の平均値は低下していたが，p=0.057で有意ではなかった（図2A）．climbing時間は，溶媒群では28.4±23.0秒，FLV 30mg/kg 群および60mg/kg 群は，それぞれ35.1±26.8秒，14.1±14.3秒であり溶媒群と有意差はなかった．DMI群は60.0

1

0

20

40

60

80

100

120

Vehicle FLV 30 FLV 60

Imm

obili

tytim

e(%

of V

ehic

le)

*

Vehicle FLV 30 mg/kg FLV 60 mg/kg

図 1. FLV 30mg/kgおよび 60mg/kg慢性投与の強制水泳の無働時間に対する影響

データは 9～10例の平均± SDを示す。 *p<0.05: 溶媒投与群との有意差を示す。

図１　 FLV 30mg/kgおよび60mg/kg慢性投与の強制水泳の無働時間に対する影響．データは9 ～ 10例の平均± SDを示す．*p<0.05: 溶媒投与群との有意差を示す。

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た，DMI群は509.9±107.4 pg/mLであり，海馬においてもBDNF量は溶媒群と比較して有意な影響は受けなかった．

血漿において，溶媒群は11.4±5.7 pg/mLであ

れ ぞ れ566.2±33.1pg/mL，525.0±66.7pg/mLであった（図4B）．FLV投与群はともに前頭皮質と同様に用量依存的なBDNF量の低下を認め，FLV 60mg/kg群では有意（p<0.05）な減少であった．ま

図２ FLV (30mg/kg : n=8、60mg/kg : n=8) と DMI (30mg/kg : n=5) 急性投与の強制水泳の無動時間 (A) とクラ イミング時間 (B) に対する効果

データは8 ～ 5例の平均 ± SD を示す。

図３ FLV （30mg/kg: n=10、60mg/kg: n=9) 慢性投与によるラット前頭皮質 (A)、海馬 (B)および血漿中 （C）BDNF 濃度に対する影響

データは9 ～ 10例の平均± SD を示す。*p<0.05: 溶媒投与群との有意差を示す (Vehicle : n=10)。

3

0

200

400

600

800

Vehicle FLV 30 FLV 60

BDN

Fpr

otei

n (p

g/g)

0

200

400

600

800

1000

Vehicle FLV 30 FLV 60

BDN

F pr

otei

n(p

g/g)

050

100150200250300

Vehicle FLV 30 FLV 60

BDN

F pr

otei

n(p

g/m

L)

A 前頭皮質 B 海馬

C 血漿

*

図 3. FLV （30 mg/kg: n=10、60 mg/kg: n=9) 慢性投与によるラット前頭皮質 (A)、海馬 (B)およ

び血漿中 （C）BDNF 濃度に対する影響

データは 9～10 例の平均± SD を示す。*p<0.05: 溶媒投与群との有意差を示す (Vehicle :

n=10)。

Ａ　前頭皮質 Ｂ　海 馬

2

A 無動時間 B クライミング時間

0

20

40

60

80

100

120

Vehicle FLV 30 FLV 60 DMI

Imm

obili

ty ti

me

(% o

f Veh

icle

)

0

50

100

150

200

250

300

350

Vehicle FLV 30 FLV 60 DMI

Clim

bing

tim

e (%

of V

ehic

le)

p=0.057

図 2. FLV (30 mg/kg : n=8、60 mg/kg : n=8) と DMI (30 mg/kg : n=5) 急性投与の強制水泳の

無動時間 (A) とクライミング時間 (B) に対する効果

データは 8～5例の平均 ± SD を示す。

Ａ　無動時間 Ｂ　クライミング時間

C　血 漿

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慢性投与で前頭皮質中のBDNF量も有意に増加した．海馬中のBDNF量も同用量のFLVで平均値は増加したが有意ではなかった．しかし，低用量のFLV30㎎ /㎏・3週間の慢性投与では有意な抗うつ様効果も前頭皮質および海馬中のBDNF量の増加も認められなかった．以上の事からFLVの抗うつ様効果発現と前頭皮質BDNF量増加は関係

り，FLV 30mg/mg群および60mg/kg群はそれぞれ8.1±3.4pg/mL，6.7±2.4pg/mL，DMI群は14.2±5.9pg/mLであった（図4C）．血漿においても，FLV投与群は溶媒群と比較して有意差はなかったが，用量依存的にBDNF量の平均値の低下を示しFLV60mg/kg群はp=0.061 でBDNF量の減少傾向を示した．

慢性投与試験における体重変化慢性投与試験中の体重変化を図5に示した．溶

媒群とFLV投与群間に有意な差は認められなかった．

考　　察

FLV 60㎎ /㎏は3週間の慢性投与で強制水泳試験において無動時間を短縮し，抗うつ様効果を認めた．しかし2日間の急性投与では抗うつ様効果は認められなかった．この結果は臨床でFLVの効果発現まで2 ～ 4週間を必要とする22）という結果と一致している．また，FLV 60㎎ /㎏ 3週間

4

0100200300400500600700800

Vehicle FLV 30 FLV 60 DMI

BDN

F pr

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n (p

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0100200300400500600700800

Vehicle FLV 30 FLV 60 DMI

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0

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Vehicle FLV 30 FLV 60 DMI

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L)

A前頭皮質 B 海馬

C 血漿

**

p=0.061

図４. FLV （30 mg/kg: n=10、60 mg/kg: n=9)および DMI（30 mg/kg: n=5) 急性投与によるラット

前頭皮質 (A)、海馬 (B)および血漿中 （C） BDNF 濃度に対する影響

データは 8～5 例の平均 ± SD を示す。 *p<0.05: 溶媒投与群との有意差を示す (Vehicle :

n=8).

図４ FLV （30mg/kg: n=8、60mg/kg: n=8)およびDMI（30mg/kg: n=5) 急性投与によるラット前頭皮質 (A)、海馬 (B)および血漿中 （C） BDNF 濃度に対する影響

データは8 ～ 5例の平均 ± SD を示す。 *p<0.05: 溶媒投与群との有意差を示す (Vehicle : n=8).

5

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Day1 Day5 Day10 Day15 Day20

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g)

VehicleFLV 30 mg/kgFLV 60 mg/kg

図 5. FLV （30mg/kg、60mg/kg） および溶媒慢性投与による体重変化

図５ FLV （30mg/kg、60mg/kg） および溶媒慢性投与による体重変化

Ａ　前頭皮質

C　血 漿

Ｂ　海 馬

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作用を示すと考えられ，5－HT2A受容体の刺激は不安を惹起するという28）．このFLV急性投与のBDNF量減少はアクチベーション・シンドロームと関係するかも知れない．特に，5－HT1A 受容体刺激はBDNF量を増加させ，5－HT2A受容体刺激はBDNF量を低下させるということが報告されている29）ので，シナプス間隙で増加したセロトニンはその動物（個体）の脳内の受容体分布の割合によりBDNF量を減少させたり，増加させたりする様に思われる．SSRIであるFLVが急性投与により脳中のBDNF量を低下させるという現象を認めたのは本論文が最初である．但し，Foubertら30）は我々の報告に近い現象を観察している．即ち，溶媒およびSSRIをそれぞれ1，4，7，14，21日間投与した場合，海馬BDNF量は1日目の投与では変化がなく，4日間投与すると減少傾向を示し，その後増加に転じて21日間の投与後には有意に増加することを認めている．

血漿中のBDNF量も同時に測定したが，慢性投与，急性投与ともデータのバラツキが大きく有意な変化は認められなかったが，急性投与の血漿中BDNF量は60mg/kgで低下傾向を示し，急性投与における前頭葉や海馬のBDNFの変化と同じ方向性を示していると考えられる．慢性投与においてはその様な方向性は認められなかった．

以上の様にFLVは3週間の慢性投与で抗うつ様効果を示し，同時に前頭皮質中のBDNF量を増加させ，動物実験でも臨床の実態を反映していると考えられる結果が得られた．また，急性投与では抗うつ様効果を認めず，脳中のBDNF量の減少を認めた．この事は抗うつ薬服用初期にあらわれるアクチベーション・シンドロームなどの症状を反映している可能性がある．これらについて更に詳細な検討を加え明らかにしていきたい．

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海馬と前頭皮質のBDNF含量であるが，我々は海馬の方が平均値が高いことを認めている．同様の結果は種々報告されている25,26）．

一方，FLVおよびDMIの急性投与では，FLVは無動時間およびクライミング時間とも溶媒群と殆ど差が無く，全く有意差は無かったが，DMIの無動時間は有意では無いが溶媒群と比較し低下する傾向を示し，クライミング時間は溶媒群の2倍近い値を示したが，ばらつきが大きく有意ではなかった．DMIは急性投与でも抗うつ様効果が認められる陽性対照として用いられる薬剤であり，種々の報告で急性投与により抗うつ様効果が認められている27）．脳内のBDNF量はFLV 60 ㎎/㎏では前頭皮質・海馬とも溶媒群に比べ有意に低下し，DMI 30 ㎎ /㎏では有意な低下は認めなかった．また，血漿中のBDNF量はFLV60㎎ /㎏で減少傾向（p=0.061）であり，脳中のBDNFの変化を完全に反映するには至らなかった．脳内のBDNFが減少するという事はうつ病を悪化させているという可能性も考えられるが，強制水泳試験ではその様な傾向は認められていない．FLVの急性投与では強制水泳で有意な抗うつ様効果を認めないので，脳内のBDNF量にも影響は無いものと考えられていた．しかし，FLVの急性投与でセロトニントランスポータは阻害され，シナプス間隙のセロトニン濃度は増加しているため，抗うつ（様）効果は出現していなくても脳内では何らかの作用をしていると考えられる．特にSSRIの服用初期にあらわれる不眠やいらいら，激越などの所謂アクチベーション・シンドロームといわれる症状はこれに由来していると考えられる．セロトニン受容体は種々のサブタイプがあるが，5－HT1A 受容体を刺激すると抗不安作用や抗うつ

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Antidepressant－like effect of fluvoxamine, selective serotonin reuptake inhibitor （SSRI）, and the effect on the brain BDNF, brain－derived

neurotrophic factor contents.

Mitsugu Hachisu1）, Yoko Hadame2）, Kazunari Uchiyama1）, Jun－ichiro Sakakibara1）, Toshinori Yamamoto2）

1） Department of Clinical Psychopharmacy, School of Pharmacy, Showa University2） Department of Pharmacotherapeutics, Division of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy,

Showa University

Abstract

We studied a relationship between antidepressant－like effect of fluvoxamine and contents of brain－derived neurotrophic factor （BDNF） in the brain and plasma. Mail Sprague－Dawly rats at 5 ～ 6 weeks of age were employed. Immobility time at 5 minutes of forced swimming was measured in the cylinder at 22cm diameter, 45cm height and 16cm water depth. After the forced swimming test, blood was withdrawn and decapitated to isolate the hippocampus and the frontal cortex under pen-tobalbital anesthesia. BDNF contents in the plasma, hippocampus and frontal cortex were measured by way of ELISA method according to the procedure of Promega Co. In case of chronic administra-tion, 30 and 60mg/kg fluvoxamine was orally administered for 3 weeks. For acute treatment, the two doses of fluvoxamine were administered twice at 24hrs and 4hrs before forced swimming test.

We did not observed antidepressant－like effect by the acute treatment of fluvoxamine, with no significant difference of immobility time between in vehicle group and fluvoxamine groups. More-over, BDNF contents in the frontal cortex and hippocampus was significantly decreased by acute treatment of 60mg/kg fluvoxamine, while the BDNF contents in the plasma was observed to ten-dency to decrease. On the other hand, chronic treatment of 60mg/kg fluvoxamine shows antide-pressant－like effect with shortening immobility time of forced swimming test compared with that of vehicle group. The BDNF contents at 60mg/kg fluvoxamine were significantly increased in the frontal cortex, while it was not in the hippocampus and the plasma. Chronic treatment at low dose of 30mg/kg fluvoxamine did not decrease immobility time and also did not increase the BDNF con-tents in the brain and the plasma.

A high dose with chronic treatment of fluvoxamine showed antidepressant－like effect shorten-ing immobility time and paralleled with increasing BDNF contents in the frontal cortex. The result possibly indicates that one of the modes of action of antidepressant－like effect of fluvoxamine is to increase BDNF in the brain.

Key words : Key Words: Selective serotonin reuptake inhibitor （SSRI）, Fluvoxamine, Brain－derived neurotrophic factor （BDNF）, Forced swimming test

Received 1 Oct. 2013 ; accepted 31 Oct. 2013