Ⅶ.血小板異常疾患

～血小板の量的・質的異常による出血性疾患～

1.血小板減少をきたす疾患

2.血小板増加をきたす疾患

3.血小板機能障害をきたす疾患

血小板減少症 Thrombocytopenia（1）

Memo

血小板減少症（10万/µl以下）はその成因によって、1.血小板産生障害、2.血小板の破壊亢進や消費の増加、3.血小板分布の異常（脾機能亢進症）、4.血小板の 喪失または希釈の4つに分けられる。

　何らかの原因で骨髄の巨核球が減少し、骨髄での血小板産生能が低下するため末梢血の血小板が減少する。その原因として、①再生不良性貧血・Fanconi貧血・骨髄線維症・薬剤、放射線、化学物質による骨髄抑制、白血病細胞、悪性リンパ腫、癌の骨髄転移などがあり、貧血と好中球減少を同時に併発していることが多く、VB12欠乏や葉酸欠乏のときは巨核球の成熟障害が起こり、巨核球は正常以上に存在するが未熟型が多いため血小板の産生能は

低下する。また、周期性血小板減少症、トロンボポエチン欠損症においても減少する。遺伝的にはWiskott-Aldrich症候群、May-Hegglin異常、常染色体性血小板減少症がある。　

1.血小板産生障害

2.血小板の破壊や消費の亢進 骨髄での巨核球は増加し血小板産生能は亢進しているが、血小板寿命は著明に短縮し血小板の産生が追いつかず血小板が減少する。この破壊や消費亢進の機序として、まず免疫学的として血小板抗体によって血小板が破壊されることである。代表的なものとしてITP、新生児血小板減少症で、二次的に血小板抗体が産生されるものとしてSLE、Evans症候群、悪性リンパ腫、薬剤などによって惹起される抗血小板抗体の発生である。 次に 血栓形成に伴う血小板の異常消費 があげられる。代表的なものとしてDIC、TTP、HUS、巨大血管腫（Kasabach-Merritt症候群）などがあり多彩な血栓症状を呈する。

血小板減少症 Thrombocytopenia（2）

3.血小板分布の異常（脾機能亢進症）

4.血小板の喪失または希釈

血小板の体内分布の異常で脾腫があると脾プール量が増加し、末梢血液中の血小板が減少してくる。脾機能亢進症のなかでも原発性脾機能亢進の診断は困難とされ、脾腫の原因をすべて除外して初めて診断される。肝硬変症やBanti症候群などが代表的なもので、腫大した脾臓を触知し種々の汎血球減少症えお認め、骨髄には多数の巨核球があり、骨髄系や赤芽球も増加し活発な造血能がみられるのが特徴である。 Banti症候群はうっ血性脾腫ともいわれ、肝臓内門脈や脾静脈が閉塞され、最終的に 脾腫が生じてきた状態である。閉塞の原因としての肝疾患には壊死後性肝硬変、ガラクトース血症、Wilson病、胆道閉塞症、α1-アンチトリプシン欠乏症などがあり、稀に脾静脈または門脈の先天性または後天性異常が血管閉塞の原因となることがある。 治療は静脈の閉塞部位によって異なり、脾静脈のみの閉塞の場合は摘脾が絶対的 適応になり、広範な門脈の閉塞が肝臓内で生じている症例では摘脾と脾静脈、腎静脈

吻合または門脈大静脈吻合がなされるが高アンモニア血症が生じることがあるので、 生命に危険のある大出血を繰り返している症例が優先して適応になる。

大量出血、保存血の大量輸血、体外循環などの際に血小板減少を認めることがある。

Wiskott-Aldrich症候群＆May-Hegglin異常症

Wiskott-Aldrich 症候群の例 May-Hegglin 異常症の例

正常の血小板 （2～4µm大）

ちょっと大きな大型血小板 （4～8µｍ大）

かなり大きな 巨大血小板 （8µm大以上）

性染色体劣性遺伝で男児にのみ発症し、①湿疹、②免疫異常、③血小板減少の三徴をとる. 高度の血小板減少と小型血小板、血小板のADP、コラーゲン凝集低下がみられる.IgMが減少し感染症を繰り返す.血小板の大きさは2µｍ以下とされる.

常染色体優性遺伝で中等度 の血小板減少を示す. 巨大血小板、顆粒内にデーレ （Dohle）小体（淡青色の封入体でmRNAの遺残）を認める. 円形や楕円状から超楕円状の 様々な形態の血小板がみられる.

PB-MG PB-MG

特発性血小板減少性紫斑病 ITP 　　　Idiopathic thrombocytopenic purpura Memo

特発性血小板減少性紫斑病（ITP）は、原因不明や基礎疾患がない免疫学的機序で血小板の破壊が亢進している後天性疾患で巨核球は正常または増加しており、血小板減少症の他の原因疾患が除外されたときに診断される頻度が高い疾患である。好発年齢は10歳未満、20～40歳代であり、急性型と慢性型がある。

　　診断

　　症状

　　　治療

・紫斑（点状出血斑、溢血斑）がみられ、四肢に多く、非対称性に出現する。 　その他、鼻出血、歯肉出血、口腔粘膜出血が約30%にみられる。 　次に血便、血尿がみられ、女性では約40%で不正性器出血、月経過多が 　みられる。

・血小板の減少（2万～5万/µl以下）、大型血小板、Lumpel-Leede現象陽性、 　出血時間の延長、PT消費試験の異常、骨髄での血小板産生を伴わない 　巨核球の正常または増加、血小板結合Ig（PAIgG）の高値を認める。 　PAIgGは急性型や慢性型でも陽性がみれるが急性型の方が高値を示す。

　好発年齢

　先行感染

・急性型（2～6歳）、慢性型（成人女性）

・急性型（多くにあり）、慢性型（ほとんど不明）

血小板減少期 ・急性型（6ケ月以内）、慢性型（6ケ月以上）

　　経過 ・急性型（2～3ケ月以内に自然治癒）、慢性型（血小板数に左右）

・γ-グロブリン大量療法や摘脾（適応年齢は3～5歳以上）

播種性血管内凝固症候群　DIC:Disseminated intravascular coagulation

Memo

播種性血管内凝固症候群（DIC）は 基礎疾患 に合併して血管内で血液 凝固系 が進行し、 全身の細小血管内に 微小血栓 が多発 し、各種臓器の循環障害や機能障害が起こる病態である。 これに伴って凝固因子、血小板が大量に消費されて減少し、また線溶系も亢進するため出血症状 を来す。DICの発現機序には 外因系凝固系、内因系凝固系、血小板が活性化される系がある。

DICの分類

　　経過

　　症状

　　治療

①臨床経過から：急性型と慢性型、②血栓の分布から：播種性と限局性 ③凝固異常のバランスから：代償性と非代償性

急性型が約1週間内に経過し、慢性型は週余あるいは月余にわたり経過する. 代償性の場合、凝固因子の産生と消費のバランスがとれた状態である.

基礎疾患による症状、DICによる症状、顕著な出血傾向. 出血については、広範な溢血斑、大量の鼻出血、歯肉出血、血尿、頭蓋内出血など. 症状については、発熱、乏尿、意識障害、呼吸困難、四肢末端のチアノーゼまたは壊死など.

　　診断 ［血小板消費］①血小板数の減少　②出血時間の延長 ［凝固因子の活性・消費］①PT, APTTの延長　②ATⅢ*の低下 ③TAT**の上昇 ［微小血栓形成］①フイブリンノゲンの低下　②赤沈の遅延　③破砕赤血球の出現（＞10%） ［二次線溶亢進］①FDPの上昇　②Dダイマーの上昇　③プラスミノゲンの低下 　　　　　　　　　　　④PIC***の上昇 　　　 基礎疾患を優先にし、並行してDICの治療を行う. 1)凝固優位型（線溶抑制型）の場合 　ヘパリン（AT活性が70%未満のときはアンチトロンビン製剤の投与も施行される） 2)線溶優位型の場合 　合成プロテアーゼ阻害薬（ガベキサート, ナファモスタット）など. 3）補充療法 　新鮮凍結血漿（凝固因子の補充）、血小板輸血（血小板2万/µl以下）

• AtⅢ：antithrombinⅢ **TAT：thrombin-antithrombin complex ***PIC：plasmin-α2-plasmin- inhibitor complex

DICの細分類:凝固・線溶優位型 Memo

DICは凝固系と線溶系が同時に進行するが、凝固優位型（線溶抑制型）と線溶優位型に分類される。凝固優位型は血栓性臓器症状が強く出るもので、主な基礎疾患には敗血症がある。 線溶優位型は出血症状が強く出るもので、主な基礎疾患には白血病（特に急性前骨髄球性白血病：APL）がある。

基礎疾患から

Dダイマー/　　 FDP（D/F）比

TAT と PIC

凝固優位型の例

エンドトキシン・サイトカイン血中濃度の上昇による血管内皮細胞の障害が起こると‥

線溶優位型の例

障害された血管内皮細胞から放出された組織因子により 凝固系が促進される

同時にプラスミノゲンアクチベータインヒビター（PAI）も放出されるが線溶系は抑制される

異常の前骨髄球（APL細胞）の出現

APL細胞から放出された組織因子により 凝固系が亢進される

同時にt-PA*やアネキシンⅡが放出されると、凝固系以上に線溶系が活

性化する

* 組織型プラスミノゲンアクチベーター

安定化したフイブリンの割合が高くなりDダイマーが増えると 総分解量は線溶優位型よりも少なくなり、D/F比は上昇する

安定化したフイブリンが形成される前にプラスミンによって分解されるので Dダイマー以外のFDPが増えると 総分解量は凝固優位型よりも多くなり D/F比は低下する

凝固系の活性化によりトロンビンの生成が亢進するとそれを抑制 するため凝固阻害因子である トロンビン・アンチトロンビン複合体（TAT）は活性化し高値を示す

線溶系の活性化によりプラスミノゲンが 活性化されてプラスミンが生じるとそれを抑制するためα2-プラスミンインヒビター複合体（PIC）は活性化し高値を示す

DICの診断基準

旧厚生省DIC研究班（1988）

12～8万 8～5万 5万以下

10～20 20～40 40以上

100～150　　　　100以下

1.25～1.67　　　 1.67以上

あり

あり

あり

　　　　　　　　　　　　1点　　　　　　　 2点　　　　　　　3点

血小板数（万/µl）

血清FDP（µg/ml）

血漿フイブリノゲン（mg/dl）

PT延長時間（正常対照比）

基礎疾患

出血

臓器症状

＊白血病や再生不良性貧血の抗腫瘍剤投与後など骨髄巨核球減少が顕著で高度の 血小板減少をみる場合、血小板出血症状のスコアは0点とし、総得点に3点を増点する。 肝硬変に近い状態の慢性肝炎では総得点から3点減点する。

判定 5点以下：可能性低い 6点　　　 ：可能性高い 7点以上 ：DIC

Spero et al. 1988 ①血小板低下＜150,000/µl　②FDP増加＞10µg/ml　③paracoagulation test陽性 ④アンチトロンビンⅢ低下　　 ⑤破砕赤血球増加＞10% ⑥フイブリノゲン低下＜150mg/dl

判定 ②または③を含み、少なくとも3項目以上陽性のときDICと判定

血小板減少を示す鑑別疾患

Memo

出血傾向など類似する症状や検査所見を示す①血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）②溶血性尿毒症症候群（HUS）③播種性血管内凝固（DIC）④特発性血小板減少性紫斑病（ITP）は鑑別を要する疾患である。

和田英夫：病気がみえる.血液vol.5.Medic Media.2008

　　好発 　　原因

　　症状 　血小板など 　　 　　凝固系 　　線溶系

　　形態像

　　治療法

　　TTP 　　HUS 　DIC 　　ITP 女性（僅かに）　　　 乳幼児（0~5歳）　　　　基礎疾患のあるもの　　　女性（20~40歳代）

vWF切断酵素*　 腸管出血性大腸菌 組織因子の血管内　　　 血小板に対する の活性低下　　　　　　　のvero毒素　　　　　　　への流入など　　　　　　　自己抗体

発熱・神経症状　　 急性腎不全　　　　　 臓器症状（呼吸困難、　 血小板減少　　　　　 血小板減少　　　　　溶血性貧血 乏尿、ショック） 腎機能障害　　　　　血小板減少　 　　　　 血小板減少 溶血性貧血 　　　　　　　 血小板減少 　 正常　　　　　　　　　　正常　　　　　　　　APTT・PT延長　　　　　　　 正常 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　FDP・Dダイマー高値

破砕赤血球　　　　　破砕赤血球　　　　　 破砕赤血球　　　　　　　　 巨核球の増加 （末梢血）　　　　　　　 （末梢血）　　　　　　　 （末梢血）　　　　　　　　　　（骨髄）

血漿交換　　　　　　　支持療法　　　　　　 ヘパリン　　　　　　　　　　 副腎ステロイド　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　（急性腎不全）　　　　　　 AT補充　　　　　　　　　　　摘脾

*フオンヴイルブランド因子切断酵素（ADAMTS13）