缺血性卒中和 TIA 二级预防中血压、血脂、血糖管理和抗血小

板药物的应用（学习指南）

吉林大学第二医院神经内科于挺敏

我国是全球卒中的第一大国

中国 3 个城市的卒中发病率

Stroke. 2006;37:63-68

我国每年新发脑卒中 200 万人 ，卒中死亡人数 165 万人

World Health Organization. Atlas of Heart Disease and Stroke. http://www.who.int/cardiovascular_diseases/resources/atlas/en/

每年因卒中死亡的人数（万）

3 个国家每年卒中死亡人数

中国

印度 俄罗斯

年龄校正的发病率（

/10万人年）

北京 长沙

上海

0

2040

6080

100120

140

160

0

50

100

150

200

76.1

150135 165

7751

中国卒中再发率高，二级预防有待改进

中国城市急诊卒中登记研究（ n=1091）与加拿大卒中登记的比较

房颤

高血压

心肌梗死

糖尿病

高脂血症

卒中史 /TIA史

吸烟

地区中国

加拿大

构成比（％）

高 危

因 素

0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 70.0

8.8

13.0

58.5

56.0

13.0

16.3

22.0

17.9

29.0

41.5

20.0

16.9

21.0

家族史肥胖 缺乏运动

糖尿病

房颤

高血脂

高龄

吸烟

高血压

脑血管疾病具有多种危险因素脑血管疾病具有多种危险因素

动脉粥样硬化

缺血性卒中的预防

危险因素的干预

一级预防

抗血小板药物治疗

危险因素的干预

二级预防

血压的干预

高血压是脑卒中和 TIA 的主要危险因素，无论收缩压还是舒张压升高均与脑卒中和TIA 的发生密切相关。中国近年来由于社会经济的快速发展和人们生活方式的变化，高血压的患病率有明显增长的趋势。

中国高血压防治指南指出，血压与脑卒

中发病危险呈对数线性关系，基线收缩压每增加 10mmHg, 脑卒中发病相对危险增加 49% ；舒张压每增加 5mmHg, 脑卒中危险增加 46% 。

近十几年来循证医学研究证实了在脑卒中和 TIA 二级预防中抗高血压治疗可使患者获益。一项系统评价（包括 7 项已发表的RCT ）显示，抗高血压药治疗能使所有复发性脑卒中、非致死性脑卒中、心肌梗死和所有血管事件显著减少，致死性脑卒中和血管性死亡的降低尽管不显著，但也呈下降趋势。

综上，缺血性脑卒中和 TIA 应进行抗高血压治疗以降低脑卒中和其他血管事件复发的风险。

具体目标及方法 在参考年龄、基础血压、平时用药、可

耐受性的情况下，降压目标一般应该达到≤ 140/90mmHg ，理想应达≤ 130/80mmHg 。

建议选择单药或联合用药，具体用药的选择和联合方案应个体化。一些荟萃研究显示，在减少卒中事件方面，钙拮抗剂较利尿剂或 β 受体阻滞剂能更好的减少脑卒中事件。

血脂异常的干预

胆固醇与卒中以往资料并非一致提示总胆固醇的升高与

卒中正相关。后来发现，问题出在实验设计上。实验入选人群多为冠心病患者，青年人多，高血压少，卒中发病率低；而卒中人群年龄高，高血压多，卒中复发率高。

去除干扰因素发现： 1. 胆固醇升高与缺血性卒中相关。 2. 在冠心病人群中，平均胆固醇水平升高，

缺血性卒中的危险也增加， 3. 总胆固醇每增加 1mmol/L ，缺血性卒

中的危险性增加 25% 。

降低胆固醇水平的综合治疗

降低胆固醇的有效疗法包括 : 1. 治疗性生活方式的改变 2. 使用他汀类药物

他汀的作用机制

可竟争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性，

上调细胞表面 LDL-C 受体，加速 LDL分解，可抑制 VLDL 的合成。

他汀的作用

（ 1 ）预防全身性动脉粥样硬化的进展及相

关血管事件的发生。 （ 2 ）他汀调脂作用以外的保护作用。

他汀类药物预防缺血性卒中 /TIA中国专家共识及 2010 年二级预防指南

其它缺血性卒中或 TIA（不包括 CE ）

缺血性卒中或 TIA ，伴以下任一危险因素：•糖尿病 •冠心病•代谢综合征•持续吸烟

缺血性卒中或 TIA ，属于以下任一种情况：•有动脉 -动脉栓塞证据•有脑动脉粥样硬化易损斑块证据

临床描述

强化降脂>2.1mmol/L（ 80mg/dl ）极高危极高危 (II)(II)

强化降脂立即启动

标准降脂>2.6mmol/L（ 100mg/dl ）高危高危

LDL-C

目标值他汀

治疗方案启动他汀的 LDL-C

危险分层

极极高高危危(I)(I)

极极高高危危(II)(II)

高危高危

<2.6mmol/L（ 100mg/dl ）

或降低幅度30-40%

<2.1mmol/L（ 80mg/dl ）

或

降低幅度>40%

中华内科杂志 . 2008;47(10)

动脉粥样硬化斑块

基于 SPARCL 研究的证据，对于非心源性栓塞的缺血性卒中患者，他汀治疗不必考虑卒中亚型的不同

其它缺血性卒中或 TIA（不包括 CE ）

缺血性卒中或 TIA ，伴以下任一危险因素：•糖尿病•冠心病•代谢综合征•持续吸烟

缺血性卒中或 TIA ，属于以下任一种情况：•有动脉 -动脉栓塞证据•脑动脉粥样硬化易损斑块证据

临床描述

强化降脂>2.1mmol/L（ 80mg/dl ）极高危 (II)

强化降脂立即启动

标准降脂>2.6mmol/L（ 100mg/dl ）高危

LDL-C

目标值他汀

治疗方案启动他汀的 LDL-C

危险分层

极高危(I)

极高危(II)

高危

<2.6mmol/L（ 100mg/dl ）

或降低幅度30-40%

<2.1mmol/L（ 80mg/dl ）

或

降低幅度>40%

他汀类药物预防缺血性卒中 / 短暂性脑缺血发作的专家建议 . 中华内科杂志 . 2007;46(1):81-82.

介入或CEA

动脉粥样硬化斑块

卒中的危险分层及他汀治疗目标值有缺血性卒中或 TIA的患者，应尽早完善血脂检查，基线 LDL-C〉 2.6mmol/L(100mg/dL)者，建议他汀类药物治疗，将 LDL-C降至 2.6mmol/L(100mg/dL)以下 , 并定期监测血脂水平。

伴有多种危险因素的缺血性卒中 /TIA的极高危患者（伴有冠心病 / 糖尿病 / 不能戒断吸烟 / 代谢综合症之一者） , 应将 LDL-C降至 2.07mmol/L(80mg/dL)，并定期监测血脂水平。

对于有确切的大动脉粥样硬化易损斑块证据 , 或有动脉 - 动脉栓塞证据的缺血性卒中或 TIA患者 , 无论血脂水平是否升高，推荐强化他汀治疗（ LDL-C<80mg/dl或 LDL-C下降幅度 40%以上）。

• 他汀是否应该长期应用？ Yes ！

• 长期应用是否导致 LDL-C 过低？ No ！

• 长期应用剂量是否应该调整？ ？• 理论上，证据提示病人从易损斑块变成稳定斑块，可以考虑按照新分层调整剂量

• 但是，动脉粥样硬化是长期、慢性：逆转是理想的，现实是残酷的！

• 目前证据：除非从依从性考虑，一般不减量，绝对不能停止。即使其他方法可维持靶 LDL-C 值以下

Because

常见疑问的解答：

他汀类药物的安全性

1. 目前已应用 20 多年，长期使用他汀类药是安全的。

2. 现有药物将 LDL-C 水平降致 1.8-2.1mmol/L 是安全的。3. 现有他汀在肌肉和肝脏安全性上无差异。4.贝特类中，非诺贝特可能对他汀代谢的影响小，必要时可考虑合用。

他汀类药物与脑出血的风险 早年流行病学研究显示胆固醇水平与人群脑出血

的发病呈负相关，但目前尚缺乏证据肯定低胆固醇与脑出血危险性增加有关。几项大型临床试验或荟萃分析的结果如下：1.纳入 14 项他汀试验共 90056例患者的胆固醇治

疗试验协作组（ CTT ）荟萃分析显示： LDL-C 每降低 1mmol/L ，所有卒中发生率都下降，

出血性卒 中下降值无统计学意义。2. 心脏保护研究（ HPS ）亚组分析表明 : 他汀类降低血脂的同时不增加出血性卒中的发病风险，反而

对 脑出血有减少趋势。3. 冠心病患者治疗新目标（ TNT ）研究显示 : LDL-C最高组和最低组（ 2.7mmol/L和 1..7mmol/L ），出血 性卒中发病率相当。

他汀类药物与脑出血的风险

尽管 SPARCL 研究中出血性卒中有所增加，但他汀类药物增加出血危险的结论仍缺乏足够证据。临床医生在开展他汀降脂治疗的同时，不必过分担心脑出血风险。但对于接受他汀治疗的脑出血高风险个体，应积极控制与脑出血相关的危险因素，最大限度地降低出血风险，即：权衡风险 / 获益比。

他汀的其他副作用

肝毒性：肝酶升高是他汀类药物的类效应，用药开始的 4-8周内监测肝功，以后 6-12月复查 1次，如超过正常上限的 3倍应停药观察。

他汀的其他副作用

肌肉毒性：随着血中他汀浓度的增加，肌病和横纹肌溶解的发生危险相应增加，表现出剂量相关性，故在用药过程中应询问病人有无肌痛、乏力，监测 CK ，如肌酸激酶（ CK ）超过正常上限 5倍时，应减量或停药，如出现不能耐受的肌肉相关症状，则无论 CK 高低均应停药，待症状消退后，权衡利弊决定是否重新使用。

他汀的其他副作用

应了解用药前的肝酶水平和高危肌肉损害者（老年女性、瘦弱体形、合并有多种疾病等） CK 的基线水平。

完善卒中治疗从管理血糖开始

吉林大学第二医院神经科于挺敏

中国是全球糖尿病的第二大国2

010年

糖尿

病患

者人

数（

万）

http://www.diabetesatlas.org/content/global-burden

IDF 2010 年数据显示：全球 34400 万糖尿病患者， 47200 万 IGT 患者

中国：66% 卒中急性期患者合并高血糖

章成国，曾桄伦，张国华等。中华神经科杂志 , 2008, 12:824-827.

中国广州佛山急性脑血管疾病住院患者糖代谢异常的情况n=557

美国：卒中恢复期合并高血糖比例更高 :77%

美国卒中恢复期血糖异常流行病学研究n ＝ 216

Ivey FM, et al. Cerebrovasc Dis 2006;22:368–371.

Baird TA, et al. Stroke 2003, 34:2208–2214.

卒中合并高血糖增加最终梗死体积

评估卒中后持续性高血糖与梗死灶增大和不良临床结局的关系， n=25 ，对 72h 血糖值、 MRI 梗死体积及 NIHSS 、 mSR 评分进行分析。

最终梗死体积变化：急性期梗死体积与最终梗死体积的差异

高血糖加重卒中病情，延缓恢复入

院时

NIHSS评

分

NIHSS 评分：评价卒中的严重程度 mRS 评分：评定神经功能恢复情况

出院

时m

RS评

分0

-1分

比例

（%

）

Matz K, et al. Diabetes Care, 2006, 29:792-797.

P ＜ 0.001 P ＜ 0.001

奥地利卒中急性期患者糖代谢异常流行病学调查，连续入选 286人，有238人纳入分析。结果显示：糖尿病导致卒中预后不良。

P<0.001

卒中合并高血糖容易并发感染

Matz K, et al. Diabetes Care, 2006, 29:792-797.

奥地利卒中急性期患者糖代谢异常流行病学调查，连续入选 286人，有238人纳入分析。结果显示：糖尿病导致感染发生率明显增加。

Diabetes Care,2004, 27:201–207.

高血糖增加卒中死亡风险对 UKPDS 研究中 597 例心梗患者进行分析，结果显示：HbA1c 每升高 1mmol/L ，心梗死亡风险增加 17% ，卒中死亡风险升高 37% 。

HbA1c每

升高

1mmol/L死

亡的

HR

UKPDS 66UKPDS 66

P=0.0144

P=0.0071

餐后血糖升高增加卒中死亡危险

Diabetologia. 2008 July; 51(7): 1123–1126.

白宫前瞻性队列研究，近 2 万例患者，最长随访 38 年，结果显示：餐后2h 血糖每增加 1mmol/L ，卒中死亡危险将增加 17% 。

餐后

2小

时血

糖每

升高

1m

mol

/L卒

中风

险H

R

未调整相关危险因素 已调整相关危险因素对照

高血糖是卒中复发的独立危险因素5年

内卒

中复

发危

险比

（H

R）

Wilterdink JL, Easto JD. Arch Neurol, 1992, 49(8):857–863.

回顾性分析，以确定脑血管动脉粥样硬化的临床表现能否预测卒中的发生率。分析显示：合并糖尿病时卒中复发风险是非糖尿病患者的 2 倍。

完善卒中治疗，从管理血糖开始

卒中与血糖关系密切

两点 OGTT，轻松诊断糖代谢异常

糖代谢异常 :

糖尿病前期 空腹血糖受损 (IFG) 糖耐量减低（ IGT) 糖尿病 (DM) 在缺血性卒中， IGT占糖代谢异常的 50%以上， 故仅检查 IFG将遗漏所有 IGT者

糖代谢异常的诊断标准

OGTT2 小时血糖（ mmol/L ）

7.0

6.1

7.8

IFG

糖尿病

空腹

血糖

（m

mo

l/L）

11.1

IGT

IFG+IGT

中华医学会糖尿病学分会 . 中国 2 型糖尿病防治指南（ 2007 版） . 中华医学杂志 , 2008, 88(18):1227-1245.

ADA 指南中 IFG 的切点是 5.6mmol/L ，我国指南中为 6.1mmol/L 。

American Diabetes Association. Diabetes Care, 2010, 33:S11-S61.

5.6

糖尿病的诊断标准中国 2 型糖尿病防治指南 2007 年糖尿病诊断标准

中华医学会糖尿病学分会 . 中国 2 型糖尿病防治指南（ 2007 版） . 中华医学杂志 , 2008, 88(18):1227-1245.

缺血性卒中 /短暂性脑缺血发作血糖管理 --------“ 中国专家共识”

R: Risk factors managements ：多重危险因素管理E: Early detection ：早期筛查A: All-sides glucose control ：全面血糖控制C: Combination rationality ：合理配伍H: Hypoglycemia prevention ：预防低血糖

REACH原则

R ：多重危险因素管理糖尿病人常合并高血压，血脂异常。 糖尿病合并高血压： 原因： 1型糖尿病：引起肾脏病变 -- 高血压 2型糖尿病：常与高血压等并存 积极控制糖尿病病人的高血压，可有效预防卒中发生 目标值： <130/80mmHg, 建议用药： ACEI or ARB 糖尿病合并血脂异常 卒中合并糖尿病患者的血脂异常使预后恶化 强化降低胆固醇预防卒中研究（ SPARCL ）亚组分 析卒中合并糖尿病患者采用他汀强化降脂可以更长 获益

有明确卒中病史的糖尿病患者，在生活方式干预的基础上，无论血脂水平如何，都建议使用他汀类降脂药，把 LDL-C控制在 <70mg/dl（1.8mmol/L ）。 如果采用最大耐受剂量的他汀类药物进行治疗不能达到上述治疗目标，则应把基线 LDL-C降低 30%-40% 。

R ：多重危险因素管理

ADA推荐：

E ：早期筛查

对于既往无糖代谢异常（包括糖尿病和糖尿病前期）病史的缺血性卒中 /TIA 患者常规口服葡萄糖耐量试验（ oral glucose tolerance test， OGTT ）检查，以尽早筛查出糖耐量异常以及负荷后高血糖，进行早期干预。

“中国专家共识”建议：

国人高血糖以餐后高血糖为主

单纯空腹高血糖

单纯餐后高血糖空腹及餐后血糖均高

糖尿病

J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286-292.

单纯 IFG

单纯 IGT

IFG+IGT

IGR

为了解中国成人糖尿病和 IGR 流行病学特征，在 1998-2001 年间陆续入选上海 5,628 例成年人。糖尿病患病率为 6.87% ， IGR 为 8.53% 。不行OGTT 将漏诊 49% 的糖尿病和 75% 的 IGR 。

人群比例

(%)

正常血糖 空腹血糖受损 糖耐量低减 2型糖尿病

0

20

40

60

80

100

OGTT OGTT空腹血糖 空腹血糖急诊入院 择期入院

漏诊 漏

诊

OGTT OGTT空腹血糖 空腹血糖急诊入院 择期入院

0

20

40

60

80

100

漏诊

漏诊人

群比例

(%)

欧洲心脏调查对 25 个国家近 5 千例冠心病患者进行血糖筛查。 漏诊 2/3

中国心脏调查入选 3513 例冠心病患者。

漏诊 80 ％

不行 OGTT 将漏诊大量糖代谢异常患者

European Heart Journal (2004) 25, 1880–1890.Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.

中国：不进行 OGTT 将漏诊大量高血糖

章成国，曾桄伦，张国华等。中华神经科杂志 , 2008, 12:824-827.

中国卒中患者若不进行 OGTT 而只检测空腹血糖，将漏诊 89% 的IGR 和 14% 的糖尿病。

非 OGTT 诊断糖尿病OGTT 诊断糖尿病

IGT+IFG

IFG

IGT

糖尿病史

糖代

谢异

常分

布情

况

n=557

ESC/EASD联合指南推荐：OGTT 是 CVD 患者糖代谢异常筛查的必要方法

推荐 等级 级别

无糖尿病史但有心血管疾病的患者应当进行 OGTT

Ⅰ B

潜在 2 型糖尿病的初步筛查，最有效诊断方法可根据无创的危险因素积分方法，和在有高危险因素的人群中结合OGTT 的方法

Ⅰ A

European Heart Journal .2007 (28):88–136.

WHO/IDF 推荐：OGTT 是目前糖耐量减低的唯一诊断方法

OGTT 是唯一的确诊 IGT 人群的方法 FPG在 6.1-6.9mmol/L

的个体应该进行 OGTT 以确诊糖耐量状态

Definition and Diagnosis of Diabetes Mellitus and Intermediate Hyperglycemia: Report of a WHO/IDF Consultation

简化 OGTT试验：方便易行

0 30 60 120 180

分钟

1985 年世界卫生组织（ WHO ）糖尿病专家委员会对 OGTT 进行了简化

——仅检测空腹和 75g葡萄糖负荷后 2 小时血糖

World Health Organ Tech Rep Ser. 1985;727:1-113.

A ：全面血糖控制

HbA1c： 1. 评价既往 3 个月空腹和餐后高血糖的指标 2. 目前监测长期血糖控制是否达标的观察值。 3.甚至有人认为在缺乏明确的高血糖时，如果 重复检查 HbA1c 6.5%≧ 即可诊断糖尿病。 2004 年： woerle等的研究显示，空腹血糖达标者仅64% 的人 HbA1c<7% ，而餐后血糖达标者 94%的人 HbA1c 达到这一指标。 因此，应同等关注空腹血糖、餐后血糖和 HbA1c

C ：合理配伍低血糖风险： 1. 二甲双胍与磺脲类合用：二者降糖作用都很强， 2.a- 糖苷酶抑制剂减少糖的吸收和碳水化合物的消 耗，控制餐后高血糖理想，但要注意胃肠道反应 3.曲格列酮可以减弱阿托伐他汀的降脂作用 4.β- 受体阻滞剂可掩盖出汗、心率快等低血糖反应 5.激素影响糖代谢

H ：预防低血糖

正常人血糖≤ 2.8mmol/L为低血糖糖尿病患者血糖≤ 3.9mmol/L为低血糖糖尿病者血糖的调节能力差，更易出现低血糖

预防措施 1.降糖药应从小剂量开始，渐增加量。 2.并要根据进食量，运动量调整降糖药。 3. 酒精能直接导致低血糖，糖尿病者应避免酗酒 和空腹饮酒。

《缺血性卒中 /TIA血糖管理的中国专家共识》

缺血性卒中 /TIA 患者多合并糖代谢异常，高血糖对缺血性卒中 /TIA 的发生、发展和预后有不良影响，应提高对缺血性卒中 /TIA 患者血糖管理的重视。

既往无糖代谢异常（包括糖尿病和糖尿病前期）病史的缺血性卒中 /TIA 患者初诊时应常规检测空腹血糖（ FPG ）。对于 FPG ＜7mmol/L 的患者在病情稳定后应常规行 OGTT 检查。

现有证据表明，对糖尿病或糖尿病前期患者进行生活方式和 / 药物干预能够减少大血管事件。

缺血性卒中 /TIA 患者在降糖治疗的同时，应充分考虑患者自身的情况和药物安全性，制定个体化的血糖控制目标，避免低血糖的发生，更要警惕低血糖事件带来的危害。

卒中患者降糖的同时应对患者的其他危险因素（血压、血脂等）进行综合管理，合理配伍，避免药物间相互作用。

推 荐：

血糖管理流程图卒中急性期

卒中急性期后

入院测随机血糖入院测随机血糖

≤10mmom/L

胰岛素治疗胰岛素治疗

＜ 8.3mmom/L 定期检测血糖

糖尿病

有糖尿病病史 无糖尿病病史

测 FPG测 FPG

＜ 7.0mmom/L≥ 7.0mmom/L*

OGTTOGTT

血糖正常IGT IFG

生活方式干预 + 药物治疗

生活方式干预 + 药物治疗

生活方式干预

生活方式干预

生活方式干预必要时药物干预生活方式干预必要时药物干预

** 无糖尿病症状者，需另无糖尿病症状者，需另日重复测定血糖明确诊断日重复测定血糖明确诊断

＞10mmom/L

抗血小板药物的应用

20102010 中国缺血性卒中中国缺血性卒中 /TIA/TIA 二级预防指南二级预防指南

2 个指南：

中国 抗血小板药物的选择

以单药治疗为主，氯吡格雷 75mg/d 、阿司匹林 50-325mg/d

都可作为首选（ I 类推荐，A 级证据）。

美国 阿司匹林 50-325mg/d 单药、

联合阿士匹灵 25mg 与缓释双嘧达莫 200mgbid

、氯吡格雷 75mg/d

都可用作起始治疗； 应根据患者的危险因素、花费、

耐受性和其他因素来个体化选择抗血小板药物。

（ I 类推荐， A 级证据）

常用抗血小板药物及作用环节

环氧酶抑制剂：阿司匹林二磷酸腺苷（ ADP ）受体拮抗剂：噻氯匹定、氯吡格雷、

血小板膜糖蛋白 GPIIb/IIIa 受体抑制剂：阿昔单抗、替罗非班、

磷酸二脂酶抑制剂：双嘧达莫、西洛他唑。

血栓烷合成酶抑制剂：奥扎格雷

常用抗血小板药物作用环节

阿司匹林阿昔单抗

双嘧达莫

氯吡格雷

西洛他唑

替洛非班

奥扎格雷

常用抗血小板药物作用环节

1.Hankey GJ,et al. Lancet Neurol,2010; 9: 273–84

ASA

2010 Lancet2010 Lancet 最新荟萃分析显示，最新荟萃分析显示，阿斯匹林至少减少卒中和其他主要血管事件阿斯匹林至少减少卒中和其他主要血管事件13%13% ！！

抗血小板药物 - 大型研究结果展示

长期使用，持续获益

利于阿司匹林 利于安慰剂

RR（ 95％ CI ） 危险降低

全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25 ％

心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38 ％

冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 38 ％

卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 38 ％

前瞻性观察 24 年显示阿司匹林长期使用，持续获益

0 0.5 1

Long-term Aspirin Use and Mortality in Women， ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007， 562

2007 年一项长达 24 年（截至到 2004 年） 79439例 30－ 55 岁美国注册健康女护士，问卷调查，随访

24 年

He J, et al. JAMA 1998;280:1930–5

–14

阿司匹林的获益远远大于风险心

血管

事件/

每1000

名患

者

–12

–10

–8

–6

–4

–2

0总死亡率心血管性死亡 心梗 总卒中 缺血性卒中

出血

获益风险

16个试验 55,462名患者以及 108次出血性卒中发作进行了分析。阿司匹林平均剂量 273mg/day ，平均治疗时间 37个月

危险降低(%)

血管事件 (%)

阿司匹林 对照阿司匹林剂量( mg/d)

23 ± 216.012.9所有剂量

13 ± 819.417.3<75

32 ± 615.210.975 – 150

26 ± 314.811.5160 – 325

19 ± 317.214.5500 – 1500

0 0.5 1.0 1.5 2.0

有利于阿司匹林 不利于阿司匹林

治疗获益 P<.0001

Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.

阿司匹林长期应用最佳剂量是阿司匹林长期应用最佳剂量是75-150mg/d75-150mg/d

ATC 荟萃分析

1. Ringleb PA et al. Stroke 2004; 35: 528–532.

*MI, 缺血性脑卒中或血管性死亡 ;治疗时间平均持续 1.6 年

5.8%

10.2%

5.3%

8.8%

0

2

4

6

8

10

所有 CAPRIE 患者 (n=19,099)

严重急性事件既往史（MI 或缺血性卒中）(n=4496)

事件

率／

年*

(%) ASA

氯吡格雷

12

p=0.043

RRR 8.7%

RRR 14.9%

p=0.045

CAPRIE:氯吡格雷对有血管事件高危患者的疗效进一步加强

Verro et al. Stroke 2008; 39: 1358–1363.

0.01 0.03 0.10 0.32 1.00 3.50

Risk Ratio (95% CI)

Favours aspirin+ dipyridamole

Favours aspirin

0.77 (0.67-0.89)

0.79 (0.61-1.01)

0.74 (0.60-0.91)

0.83 (0.55-1.26)

0.98 (0.50-1.91)

0.27 (0.03-2.37)

0.64 (0.15-2.72)

Relative Risk (95% CI)

Caneschi*

Guiraud-Chaumeil

AICLA

ACCSG

ESPS-2

ESPRIT

Summary

* Data for stroke alone endpoint only

阿司匹林 +双嘧达莫减少非致死性卒中风险优于单用阿司匹林

121

36

86

30

20

40

60

80

100

120

140

ASA+ER-DP(n=672)

75mg(n=688)氯吡格雷

ASA+双嘧达莫与氯吡格雷用于卒中早期疗效相当，但 ASA+双嘧达莫有更多患者因头痛而停药！

90 天停止服药 因不良反应停药

( 大多数因头痛 )

患者例数（n）

1.Bath PMW, et al.Stroke.2010;41（ 4） :732-8 2. Sacco RL, et al. N Engl J Med. 2008;359:1238-1251

PRoFESS 急性缺血性卒中亚组纳入 1360 例发病 <72h 患者，平均 NIHSS=2.8 一级终点：波立维和阿司匹林 + 缓释双嘧达莫复方制剂 (ASA+ER-DP)30 天死亡和神经功能缺损结局无显著差异 波立维组用药依从性优于 ASA+ER-DP ，头痛发生率低， ASA+ER-DP 组有 36 例因不良反应（大多数因头痛）而停药，波立维组仅有 3 例因不良反应而停药

ASA+ER-DP

氯吡格雷

随机分组的患者 10181 10151

卒中后的时间

中位数 15.0 15.0

<=10 天 39.6% 40.0%

<72h 6.6% 6.8%

TOAST

分类

大动脉粥样硬化 28.8% 28.3%

心源性栓塞 1.8% 1.8%

小动脉阻塞 (腔隙性卒中 lacune)

52.0% 52.1%

其它明确病因的急性卒中 2.0% 2.1%

病因未明的卒中 15.4% 15.6%

PRoFESS 发病 <72h 亚组研究

(18%)

(12.5%)

PRoFESS 研究基线特征2

P=0.006

急性缺血性卒中亚组研究

氯吡格雷75mg/d

氯吡格雷

随机分组后的年数

事件%

首次卒中复发

所有颅内出血 *氯吡格雷

*报告的 250例 ICH事件中有 128例也报告为主要结局

N Engl J Med, 2008 359:1238-1251

ASA+双嘧达莫与氯吡格雷预防卒中复发疗效相当，但氯吡格雷颅内出血并发症更低！

妇孺皆知预防卒中使用阿司匹林卒中高复发

阿司匹林使用人群不够？——宣传教育农村和城市差别 5%-85%

剂量不足？——加大剂量没有用抵抗？——化学抵抗和临床抵抗不一致

阿司匹林：标准治疗阿司匹林：标准治疗

Alberts MJ, et al. Stroke. 2004;35:175-178

选择抗血小板药物应考虑的因素

2. 患者耐受性：出血、药物抵抗、联合用药问题

1. 患者危险分层： ESSEN评分

3.费用

危险分层

Essen 卒中危险评分工具

73

“ 从二级预防的角度看，对脑卒中患者进行科学的危险分层尤为重要，比如，采用 Essen 脑卒中危险评分。”—— 2010 中国卒中指南

74

Essen3分的高危患者年卒中复发率显著高于Essen<3分的低危患者

卒中年复发率 4.2% （ 95%CI ， 3.0%-5.5% ）

卒中年复发率 7.4% （ 95%CI ， 4.9%-9.8% ）

P=0.001

Weimar C, et al. Stroke 2010;41(3):487-93

Christian Weimar, et al. The Essen Stroke Risk Score Predicts Recurrent Cardiovascular Events. Stroke, 2009, 40:350-354.

REACH:ESSEN 评分越高，卒中和复合心血管事件发生率越高

REACH 研究入选 15,605 例病情稳定的缺血性卒中 /TIA门诊患者 (排除房颤患者 ) ，随访 1 年无论住院或门诊患者， ESSEN评分有助于识别高危患者，评估卒中患者再发风险

★★

卒中复合心血管事件

14.0

12.0

10.0

8.0

6.0

4.0

2.0

0.00 1 2 3 4 5 6 >6

ESSEN

ESSEN<3 30%

ESSEN≥3

70%

事件率/年%

Diener HC, et al. Clopidogrel for the secondary prevention of stroke. Expert Opin Pharmacother, 2005,6(5):755-764.

ESSEN3分的高危患者，预防卒中再发，氯吡格雷优于阿司匹林

CAPRIE ：缺血性卒中患者的 ESSEN 分析

基于 CAPRIE亚组 6431位卒中患者， ESSEN评分 >6 的卒中极高危患者比例较低 ( 仅 96位患者，占 1.4%) ，未纳入卒中高危：动脉粥样硬化性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 易损斑块或动脉 - 动脉栓塞

★★

12

10

8

6

4

2

00 1 2 3 4 5 6 ESSEN

波立维 75mg阿司匹林 325mg

波立维优于阿司匹林卒中事件率 /年(%)

ESSEN评分对中国卒中患者的预测效度ESSEN3 的高危患者，其卒中事件与联合血管事件的复发高于 <3分的患者

1214

20

23

0

5

10

15

20

25

ESSEN<3( )低危 ESSEN 3-9( )高危

卒中复发联合血管事件

比例

（%

）

不同 ESSEN 评分对卒中复发 / 联合血管事件的预测价值

AUC卒中复发 0.571 (0.559-0.584)

联合血管事件 0.575 (0.564-0.586)

阿斯匹林抵抗

原因：药物间相互作用：主要包括奈普生、布洛芬

及其他非选择性 NSAIDs ，此类药物可与阿斯匹林竞争结合环氧合酶丝氨酸 530位。

—— 增加剂量，避开药物时间，换药。药物剂量过低、阿斯匹林对血栓素的生物合成不敏感、前列腺素过氧化物和酶 1 基因多态性相关。

氯吡格雷抵抗

原因：基因多态性：与 CYP2C19*2 多态性相关药物间相互作用：奥美拉唑与氯吡格雷竞争 CYP2C19

胰岛素抵抗

氯吡格雷和 PPI

体外研究显示， PPI 可抑制细胞素氧化镁 P450（ CYP ）同工酶 2CY19 的活性，而后者正是氯吡格雷代谢活性形式所必需关键物质，因而两类药物之间的相互影响具有药代动力学基础。岁然不同 PPI 类药物的药代动力学特性相似，但药理学研究证实只有奥美拉唑可显著抑制氯吡格雷的抗血小板作用，并未发现其他 PPI 有此作用。

氯吡格雷：与奥美拉唑同时服用 血小板聚集抑制率下降

Estimates of treatment difference (90% CI)=8.00 (4.71 to 11.28)

Mean inhibition of platelet aggregation (IPA) was diminished by 47% (24 hours) and 30% (Day 5) when Plavix and omeprazole were administered together

Maximum Platelet Aggregation Intensity Induced by ADP 5 μM, after 5 Days of Clopidogrel Repeated Dosing (Mean ± SEM)

0

20

40

60

90

100

D1 Pre-dose

Time (in Day)

MA

I(%

) In

duce

d by

AD

P 5

µ M

D2 Pre-dose

D5 T2 D5 T4 D5 T6

80

70

50

30

10

Clopidogrel Alone

Clopidogrel + Omeprazole 80 mg

Treatment:

Data on file

FDA2010年 10月再添新警示：避免合用氯吡格雷和奥美拉唑，泮妥拉唑可能是一个可选择的替代治疗方案

• 针对避免 PPI 类药物与氯吡格雷合用的推荐 , 仅限于奥美拉唑，而非全类别的 PPI 。因为并非所有PPI都对 CYP2C19 有相同的抑制作用，从而干扰氯吡格雷活性代谢物的体内转化。

• 泮妥拉唑可能是 PPI 药物类别中可供选择的替代治疗，它对 CYP2C19 的抑制较弱，因而不像奥美拉唑那样降低氯吡格雷的疗效。

NewNew

阿司匹林药物经济学最佳

Coronary heart disease prevention: insights from modelling incremental cost effectiveness ， BMJ ， 327;1264 。

60

40

20

阿司匹林 基本降压治疗

强化降压治疗

他汀

氯吡格雷

预防一例心血管事件费用

（ 1000英镑）

3.5

12.6

18.3

60.1 61.4

每预防 1 例事件 费用阿司匹林最低 *

药物经济学优于他汀、降压治疗*10 年心血管事件风险为 10 ％的人群

基于复发的风险分层：

ESSEN 评分是一种方便的工具，临床医生可根据该评分并结合患者的其他情况选择适合个体化的抗血小板药物。

基于费用和药物副作用考虑的药物个体化选择阿斯匹林以有效性、安全性及其低廉的价格得到各国指南的一致认同，

氯吡格雷、双嘧达莫缓释剂联合阿斯匹林和西洛他唑虽然作用优于阿斯匹林但费用昂贵。

双嘧达莫缓释剂联合阿斯匹林和西洛他唑导致的头痛大大降低了患者的依从性。