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UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II” FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA

CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN SCIENZE INFERMIERISTICHE E OSTETRICHE

LAVORO DI : G. PASTORE, R. TOTARO

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MASSE MEDIASTINICHE

• DEFINIZIONI:

• il termine masse mediastiniche sta ad indicare una lesione che occupa spazio e che si sviluppa da uno

degli organi contenuti all’interno della regione.

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ANATOMIA TOPOGRAFICA

• Il mediastino è un’area topografica importante per la presenza di organi vitali al suo interno. Esso viene generalmente diviso in compartimenti:

• Compartimento anteriore• Compartimento viscerale• Due solchi paravertebrali

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INCIDENZA

• Le principali lesioni sono essenzialmente dovute a tumori benigni o maligni, cisti, adenopatie, masse vascolari

• Tumori simpatici dal 20 al 40% • Linfomi 24%• Tumori a cellule germinali 11%• Anomalie intestino primitivo14%• Tumore mesenchima 7%• Masse timiche 6%• Anomalie vascolari 4%

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CLINICA

• In età pediatrica le masse mediastiniche si manifestano quasi sempre con segni clinici apprezzabili:

• Sindromi sistemiche • Sindromi da iperincrezione endocrina • Compressione strutture circostanti• In misura minore con segni clinici aspecifici:• Febbre • Reperto occasionale:• Rx torace eseguito per altro motivo

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DIAGNOSI

• LABORATORIO:

• Dosaggio dell’acido VMA nelle urine prodotto da tumori neurologicamente attivi (tumori paravertebrali)

• Dosaggio della beta-HCG e l’alfafetoproteina nel sospetto di tumore a cellule germinali (tumori anteriori)

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DATI DI IMMAGINI:

• Rx nelle due proiezioni• Broncografia • TC (è la metodica di scelta per l’accertamento definitivo

della lesione)• RMN• Angiografia • Ecocardiografia • Scintigrafia con MIBG (metaidobenzilguanidina)• Ecografia

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PROCEDURE DIAGNOSTICHE

• Broncoscopia• Esofagoscopia• Mediastinoscopia • Toracoscopia• Biopsia ad ago sottile

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TUMORI SIMPATICI

• I tumori di origine nervosa del mediastino rappresentano il gruppo che più incidono in età pediatrica (34%)

• Si classificano in base alla varietà istologica a seconda dell’origine ( ganglio,paraganglio,guaine nervose ….)

• Nei bambini l’incidenza di forme maligne è più alta rispetto agli adulti.

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NEUROBLASTOMA

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Definizione

• E’ il tumore solido più frequente in età pediatrica originante dalle cellule della cresta neurale da cui prendono origine la midollare del surrene e i gangli del sistema nervoso simpatico. Ha una presentazione clinica ed un comportamento biologico estremamente variabile; esso può anche andare incontro a regressione spontanea o differenziarsi in un ganglioneurinoma benigno. Nella maggior parte dei casi è molto aggressivo e si presenta già metastatizzato al momento della diagnosi.

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Incidenza

• E’ il tumore solido extracranico più comune dell’età pediatrica 6-10% di tutti i tumori dei bambini

• Incidenza 7-13 nuovi casi annui/1.000.000 (bambini < 15 anni)

• Picco d’incidenza: 0-2 anni

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Neuroblastoma: distribuzione secondo età

• 30% < 1 anno• 50% 1 anno – 4 anni• 80% dei casi < 4 anni• 15% 4 anni – 10 anni• 5% > 10 anni• Eccezionale in età adulta

M:F 1.3:1

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Sede di insorgenza

• Essendo il nbl un tumore che origina dai neuroblasti del s.n. simpatico può insorgere in qualsiasi sede dell’organismo in cui siano presenti cellule del s.n. simpatico: nella midollare surrenalica o nei gangli simpatici paraspinali del collo alla pelvi

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Embriologia

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Embriologia

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Sintomatologia e presentazione

• Sintomi insidiosi e vaghi: il quadro clinico è in rapporto alla localizzazione della sede primaria; alla diffusione metastatica ed alle alterazioni metaboliche indotte dai prodotti escreti dalla neoplasia stessa

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Segni aspecificiIl nbl può simulare, quando la malattia iniziale è del tutto

aspecifica: • una patologia infettiva (osteomielite)• una artrite reumatoide• leucemia acutaI segni aspecifici sono:• Astenia• Perdita di peso• Febbre• Sudorazione• Rash cutanei• Dolori ossei ed articolari (che possono essere

diagnosticati come artrite giovanile), possono essere segni di malattia metastatica

• Ecchimosi periorbitali ed altre manifestazioni emorragiche

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Sindrome paraneoplastica

• Opso mioclonie: sindrome degli occhi e dei piedi danzanti, movimenti dei muscoli degli arti, degli occhi e del tronco

• Diarrea intrattabile con marcata ipopotassemia (secrezione di VIP correlata a ganglioneuroma o ganglioneuroblastoma

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Sintomi da localizzazione intratoracica• La diagnosi viene fatta per l’esecuzione di un Rx torace per

tosse persistente o insufficienza respiratoria.• Nbl mediastinico: tosse, insufficienza respiratoria, disfagia• Nbl mediastinico paraspinale: penetra all’interno dello speco

vertebrale e comprime il midollo spinale “neuroblastoma a clessidra” (Dumbell Syndrome). Causa difetti neurologici:

Difficoltà alla deambulazione (ipotrofia muscolare o ipotonia) Areflessia Iperreflessia o spasticità Paresi arti inferiori (paraplegia progressiva) Stipsi e disturbi vescicali nei bambini: Vescica irritabile, Pseudo-occlusione intestinale Nei lattanti infezioni ricorrenti e modifiche della frequenza delle evacuazioni

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Metastasi nbl

Diffusione ematica e linfatica:• Fegato• Tessuto sottocutaneo (noduli)• Ossa: predilezione per le ossa cranio-facciali• Midollo• Tessuti periorbitali e retrobulbari• Linfonodi• Polmone• Cervello

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Diagnosi

1. Rx torace in due proiezioni2. Eco: screening test per massa solida o

cistica; Pattern ecografico è una massa eterogenea con aree di calcificazione e necrosi (50% sono presenti calcificazioni distrofiche rilevabili)

3. TAC/RM: valutazione accurata della sede; rapporti con altri organi ed invasione intraspinale

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Diagnosi

4. Scintigrafia con MIBG (iodio 131 metaiodobenzil-guanidina): elemento radioattivo catturato dalle cellule catecolaminergiche utile sia per la diagnosi di tumore primitivo che per le localizzazione metastatiche

5-10% dei neuroblastomi non capta il MIBG e richiede quindi una valutazione dell’apparato scheletrico con Tecnezio 99 (è la metodica più sensibile per segnalare l’infiltrazione ossea)

In linea di massima andrebbero eseguiti entrambi5. Rx delle lesioni ossee: documentare con MIBG o con

99 Tc

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Esami di laboratorio

• Funzione renale (Na; K; Ca; creatininemia plasmatica)

• Funzione epatica (bilirubina; transaminasi; proteine totali)

• Markers sierici biochimici (LDH; ferritina; NSE- enolasi neurone specifico)

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Lattato deidrogenasi enzima (LDH)

• E’ distribuito in vari tessuti come miocardio, muscolo, fegato, cervello, sangue (globuli rossi): aumenta in infarto,epatopatie, linfomi, leucemie, anemie, nefropatie, neoplasie diffuse

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Ferritina sierica

• E’ una proteina presente nel fegato, midollo osseo, milza

• Originano dal tessuto reticolo endoteliale (midollo) e viene metabolizzato dal fegato

• Le cellule del neuroblastoma producono ferritina• Aumenta in caso di epatopatie, siderocromatosi

primitive; anemie emolitiche, neoplasie come linfomi, leucemie, nbl, k mammario, pancreatico, colon, rene, lupus e. s. e artrite reumatoide

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Enolasi neurone specifica sierica (NSE)

• E’ un enzima glicolitico prodotto dal dqal snc e periferico e dal tessuto neuroendocrino

• Ha una alta sensibilità ( 90%) e specificità (85%) per i neuroblastomi

• E’ molto utile nella diagnostica e nel monitoraggio del neuroblastoma

• E’ molto utile nella diagnosi differenziale tra neuroblastoma ( NSE) e Wilms

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Catecolamine plasmatiche

• Adrenalina, noradrenalina e dopamina

• Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneurinoma, paraganglioma

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Esame urine

• Esame urine completo

• Catecolamine urinarie: Acido vanilmandelico (AVM), Acido omovalinico (AOV), Metanefrina, Normetanefrina

Aumentano nel feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroma e paraganglioma

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Diagnosi di nbl

• “International Neuroblastoma Staging System. Criteria for diagnosis”

• Istologia: un tessuto tumorale con microscopia ottica con o senza immunoistochimica e/o microscopia elettronica, con valori normali o aumentati delle catecolamine sieriche o loro metaboliti urinari.

Oppure Su agoaspirato del midollo osseo contenente

infiltrato di cellule tumorali associato a incremento patologico di catecolamine sieriche e/o loro metaboliti nelle urine

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Stadiazione

• “International Neuroblastoma Staging System” (INSS)

• Stadio 1: tumore localizzato, asportato radicalmente senza residui macro/microscopici; linfonodi “rappresentativi” negativi

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Stadiazione

• Stadio 2:

2A. Tumore asportato in modo incompleto linfonodi omolaterali negativi

2B. Tumore asportato in modo incompleto con linfonodi positivi

• Stadio 1 + Stadio 2A + Stadio 2B = 25%

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Stadiazione

• Stadio 3: tumore inoperabile infiltrante la linea mediana con o senza interessamento dei linfonodi regionali o tumore della linea mediana con estensione bilaterale per infiltrazione o interessamento linfonodale

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Stadiazione

• Stadio 4: qualunque tumore primitivo con disseminazione ai linfonodi distanti, ossa midollo osseo, fegato, cute

• Stadio 3 + Stadio 4 = 65%

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Stadiazione

• Stadio 4S: (10%) tumore primitivo localizzato (come per gli stadi 1,2A,2B) con disseminazione limitata a cute, fegato, midollo osseo, senza interessamento osseo in bambini minori di 1 anno

Hanno condizioni surrenali buone e prognosi più favorevole

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Stadio 4S

• Tipico della primissima infanzia < 1 anno• Si presenta abitualmente con tumore primario allo stadio 1

o 2A o 2B o è sconosciuta la sede primitiva• Ma contemporaneamente è caratterizzata da un

interessamento diffuso (fegato-cute, neoformazioni nodulari) e/o midollo osseo mentre risulta assente interessamento scheletrico

• Nonostante la disseminazione diffusa la prognosi è buona con evoluzione benigna e risoluzione spontanea delle lesioni multiple

• L’asportazione chirurgica del tumore primitivo sembra non incidere nella prognosi; l’exeresi tumorale può essere eseguita alla diagnosi quando le condizioni generali del neonato lo permettono

• I neonati con epatopatia sono ad alto rischio

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Anatomia Patologica

• Diversi stadi di differenzazione:

Istologia:

1. Neuroblastoma (Schwannian stroma poor): istotipo più maligno con cellule indifferenziate di piccole dimensioni, rotondeggianti, con scarso citoplasma, nuclei picnotici “tumore a piccole cellule” spesso aggregate a formare “pseudorosette di Homer-Wright” (nel 15-50% dei casi)

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Anatomia Patologica

2. Ganglioneuroblastoma (“Intermixed”, Schwannian stroma rich): cellule neuroblastiche associate a cellule gangliari mature (capacità invasive e metastatiche)

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Anatomia Patologica

3. Ganglioneuroma (Schwannian stroma dominant): cellule gangliari e fibre nervose (sintomi complessivi ma in assenza di capacita metastatiche, rappresenta la forma benigna del neuroblastoma)

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Terapia: intervento chirurgico

• Scopo diagnostico: nei casi di inoperabilità o operabilità dubbia con assenza di cellule tumorali nei prelievi midollari o ossei. L’istologia è utile per una diagnosi anche in presenza di alti valori di AVM/AOV

• Scopo terapeutico: pazienti giudicati operabili alla diagnosi “basso rischio chirurgico”

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Procedura chirurgica

• Asportazione completa (microscopica) del tumore

• Asportazione con malattia residua minima (< 5% del volume originale)

• Asportazione con residuo > 5%• Asportazione linfonodi loco-regionali sia di quelli

di aspetto patologico che di quelli sani (biopsia)Nbl cervicali: laterocervicali sovraclaveariNbl toracici: mediastinici

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Complicanze chirurgiche

• Emorragia grave con perdita > 30% del volume ematico

• Grave danno vascolare: necrosi tissutale

• Danno al midollo spinale

• Lesioni nervi periferici con perdita funzionale

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Nbl inoperabile alla diagnosi: “ad alto rischio” localmente avanzato o metastatico

• Italia: protocollo europeo del neuroblastoma ad alto rischio, si svolge in 5 fasi

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1° fase: terapia di induzione

• Terapia di induzione: 8 cicli di chemioterapia ( uno ogni 10 gg.) con 5 farmaci chemioterapici in combinazioni differenti: vincrastina, etoposide, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamide

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2° fase: valutazione chirurgica

• Valutazione chirurgica: “operabilità o meno” del tumore primitivo

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3° fase: megaterapia o terapia ad alte dosi

• Dopo 3 mesi e mezzo dall’inizio della cura• Megaterapia o terapia ad alte dosi: chemioterapici a dosi

elevate, rischio di effetto tossico sulle normali cellule emopoietiche del midollo osseo:

a) Leucoaferesi: si utilizza una macchina che filtra le cellule staminali dal sangue, richiede 5 ore di tempo, quelle raccolte vengono congelate, conservate e restituite al bambino dopo la megaterapia attraverso il catetere venoso centrale

b) Espianto di midollo osseo se non è possibile la raccolta di cellule staminali dal midollo osseo

c) Autotrapianto: il bambino viene ricoverato per 10-15 gg. Fino a quando le cellule staminali emopoietiche trapiantate cominceranno a produrre un numero sufficiente di cellule circolanti. Il bambino in questa fase può avere bisogno di trasfusioni e supporto nutrizionale

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4° fase: radioterapia

• Radioterapia: 2 mesi dopo la megaterapia

• Sulla sede del tumore primitivo allo scopo di ridurre il rischio di recidiva locale o eliminare la malattia minimo residua

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5° fase: fase sperimentale• Fase sperimentale: a) Dopo 3 mesi dalla megaterapia e dopo la

radioterapia. Farmaco derivato dalla vitamina A “acido13-cis-retinoico” capace di differenziare le cellule residue di neuroblastoma in cellule prive di malignità. Cicli per os per 14 gg. Ogni 4 settimane per 6 volte

b) Immunoterapia o terapia biologica: si utilizzano anticorpi monoclonali contro il nbl (antigangliosidi GD2) che attaccano specificatamente le cellule tumorali che residuano. 20mg/m²/d ev per 5 gg. Ogni 4 settimane per 5 cicli: provocano dolori diffusi da richiedere l’utilizzo della morfina

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Neuroblastoma e sopravvivenza a 3 anni

Brodeur et all: J. Ped. Onc. 1997

95% 25-50% <5%

Età (anni) < 1 1 1-5

Stadio 1-2-4S 3-4 3-4

MYC normale normale normale

Delezione cromosoma 1p <5% 25-50% 80-90%

50

Grazie per l’attenzione