第10章 中药注射剂
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第10章 中药注射剂. Injections of Chinese herbal medicines. 概述 热原 注射剂的溶剂 注射剂的附加剂 注射剂的制备 质量控制 其他 输液剂与血浆代用液 粉针剂 眼用溶液. 10.1. 概 述. 注射剂含义. 注射剂 / 针剂 Injection 药物制成的供注入体内的 灭菌溶液 、 乳状液 和 混悬液 ,以及供临用前配成溶液或混悬液的 无菌粉末 或 浓缩溶液. 注射剂特点. 吸收快、药效迅速 适于不能口服的患者 适于不宜口服的药物 可产生定位作用 局部注射 局部作用 - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
第 10 章 中药注射剂Injections of Chinese
herbal medicines
发展概况发展概况 22 制备工艺
新技术的应用 膜分离技术 大孔树脂技术
质量控制 指纹图谱的实施
SFDA 关于印发《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求( 暂行 ) 》的通知 2000.8.15 中药注射剂到 2004 年底必须实行指纹图谱标准管理
按给药途径按给药途径 静脉注射:注射量大 非静脉注射
皮内:表皮与真皮之间 0.2mL 以下 皮下:真皮与肌肉之间 1-2mL 肌内:肌肉组织 5mL 以下 脊椎腔:
10mL 以下 不得有任何微粒 / 水溶液 不得添加抑菌剂 pH5.0-8.0
含义与组成 广义
能引起恒温动物体温异常升高的物质 狭义
微生物代谢产生、能引起恒温体温动物异常升高的致热物质,内毒素 组成
磷脂、脂多糖和蛋白质组成的高分子复合物 因菌种不同而变化
G- 杆菌最强 G+ 球菌最弱
鲎试验法鲎试验法 Limulus amebocyte lysate(LAL) test
原理 鲎试剂 + 细菌内毒素 — 凝聚反应 鲎试剂:东方鲎的血液变形细胞溶解物的冻干品 其中有能被内毒素激活的凝固酶原 / 蛋白原
方法敏感 灵敏度: 0.0001ug 内毒素 对 G- 以外的内毒素不敏感
原水的预处理原水的预处理 滤过吸附
砂滤、活性炭等 凝聚澄清
明矾 硫酸铝 碱式氯化铝
石灰高锰酸钾 石灰 pH8+1% 高锰酸钾 (1-5ml/10L)+1-2%硫酸锰 除去 Ca2+ Mg2+ HCO3
-
降低水硬度
石灰高锰酸钾法石灰高锰酸钾法 酸性时 2KMnO4 + 6H+ 2Mn2+ + 2K+ + 5[O] + 3H2O 对树脂交换不利,故加石灰使成碱性反应 中 / 弱碱性时 2KMnO4 + 3H2O 2MnO(OH)2 ↓+ 2KOH + 3[O]
还原除去过量的 KMnO4 避免树脂的氧化裂解 2KMnO4 + 3MnSO4 + 7H2O 5MnO(OH)2 ↓+ K2SO4 + KOH + 2H2SO4
原水的净化原水的净化 离子交换
阳离子交换树脂 RSO3-H+ / RSO3
-Na+ 阴离子交换树脂 R-N+(CH3)3OH- / R-N+(CH3)3Cl- 混合床:阳离子树脂排在首位 水的化学纯度高、设备简单、节约燃料、成本低
电渗析 依靠外场使水中离子发生迁移,并通过具有选择透过性阴、阳离子交换膜使水净化 不适于不带电荷的杂质 经济 常与离子交换法联用
注射用水的制备注射用水的制备 反渗透法 /逆渗透 (Reverse Osmosist, RO)
反渗透 /逆渗透,是用足够的压力使溶液中的溶剂 ( 通常指水 ) 通过反渗透膜 ( 或称半透膜 ) 分离出来,因为它和自然渗透的方向相反
1960 年代发展起来的一项高新膜分离技术,它能有效去除水中的杂质 广泛应用于海水或苦咸水淡化,医药用纯水,食品饮用纯水及生物工程 耗能低、无污染、工艺简单、出水水质高、操控简便
注射用油注射用油 质量要求
对人体无害、能被肌体吸收代谢 无异味、无酸败 色泽:不得深于黄色 6号标准比色液 10℃ 时应保持澄明 皂化值: 185-200 碘值: 79-128 酸值:不大于 0.56
注射用油质量指标注射用油质量指标皂化值
Saponification Value 碘值
Iodinc Value 酸值
Acid Value 皂化 1g 油中含有的游离酸 /酯所需 KOH 的量mg
100g 充分碘化时所需的碘量g
中和 1g 油中所含游离脂肪酸所需 KOH 的量mg
游离的和结合成酯的脂肪酸总量 油中脂肪酸不饱和键的多少 油中游离脂肪酸的多少反映油中脂肪酸的性质和数量—种类 /纯度 高 / 不饱和键多 /易氧化 高 / 酸败程度高
增加主药溶解度:增加主药溶解度:增溶剂增溶剂 // 助溶剂助溶剂 聚山梨酯 -80 ( TWEEN-80)
0.5-1% 有降压作用和轻微溶血作用 配伍禁忌:有机醇类抑菌剂 /酚性成分等
胆汁 0.5-1% pH6.5 以上稳定
甘油 15-20%作溶剂
帮助混悬与乳化:混悬剂 / 乳化剂 Tween-80 脱水山梨醇脂肪酸酯类 Span-80 聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类 Pluronic F68 聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物 Lecithin 卵磷脂 Soybean lecithin 豆磷脂
抗氧剂 还原剂
氧化电势比主药低,先与氧作用,而保持药物稳定。 水溶性抗氧剂
亚硫酸氢钠 NaHSO3 、焦亚硫酸钠 Na2S2O5 、亚硫酸钠 Na2SO3 、干燥亚硫酸钠、硫代硫酸钠 Na2S2O3 、抗坏血酸、甲硫氨酸(蛋氨酸)、硫脲、乙二胺四醋酸二钠( EDTA-Na2)、磷酸、枸橼酸等。
油溶性抗氧剂 叔丁基对羟基茴香醚( BHA )、二丁基苯酚( BHT )、去甲双氢愈创木酸( CDGA )、生育酚 (Vitamin E) 等。
常用抑菌剂物质 溶解性 常用量 适用范围
苯酚Phenol
水 1:12 ,可溶于脂肪油和挥发油中 0.5% 偏酸性药液甲酚Cresol
难溶于水而易溶于乙醇与脂肪油 0.25-0.3% 对铁及一般生物碱都有配伍禁忌,最佳适于偏酸性溶液 氯甲酚Chlorocresol 极微溶于水 0.05-0.2 % 少数生物碱及 MC配伍禁忌三氯叔丁醇Chlorobutanol 微溶于水 0.25-0.5 % 微酸性药液苯甲醇Benzyl Alcohol
溶于水 1-3% 偏碱性药液苯乙醇Phenethanolum
溶于水 0.25-0.5 % 偏酸性药液
减轻疼痛 苯甲醇
1-2%,兼抑菌,吸收差,产生硬块,影响吸收 盐酸普鲁卡因
0.2-1%,作用时间短,有过敏反应 三氯叔丁醇
0.3-1%,兼抑菌 盐酸利多卡因
0.2-0.5%,止痛作用较强、持久,过敏反应率低
冰点降低数据法冰点降低数据法 血浆冰点 -0.52℃ W=(0.52-a)/b
W 配成等渗所需加入调节剂的量 a 调整前溶液的冰点下降度 b 等渗调节剂 1%(g/ml) 溶液的冰点下降度
实例 Page247-248
氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量 E 1g 药物呈现的等渗效应相当于氯化钠的克数 X=0.009V-G1E1-G2E2-…
X Vml 药液中应加氯化钠的克数 G 药液中溶质的克数 E G 的氯化钠等渗当量
水提醇沉(水醇法)水提醇沉(水醇法) 利用有效成分和杂质在水和醇中溶解度的差异进行分离 不同浓度的乙醇沉淀的物质乙醇浓度(%) 可沉淀的物质50~ 60 淀粉等75 蛋白质等80 蛋白质,多糖,无机盐等
醇沉水提(醇水法)醇沉水提(醇水法) 乙醇提取可减少粘液质、淀粉、蛋白质等杂质的浸出,同时在乙醇中溶解度大而在水中溶解度小的杂质则可沉淀除去。 乙醇浓度与相关成分提取的关系乙醇浓度(%) 能提出的成分≥90 挥发油,树脂,70~ 80 生物碱盐及部分生物碱60~ 70 苷类45 鞣质20~35 水溶性成分
超临界流体萃取技术超临界流体萃取技术Supercritical Fluid Extraction , SFE
超临界流体 扩散系数、粘度和密度介于气体和液体之间
扩散系数约为液体的 100倍,而粘度约小 100倍 较液体溶剂易于穿透到样品介质中 提取速度明显快于液体溶剂的提取速度
密度接近于液体,故有与液体相似的溶剂特点 溶质在超临界流体中的溶解度与流体的密度呈正向相关
通过改变压力和温度来调整超临界流体的密度,便能溶解不同类型的化合物,达到选择性提取、分离各类化合物的目的
膜分离技术膜分离技术 新型分离技术 利用经特殊制造的具有选择透过性的薄膜,在外力(如膜两侧的压力差、浓度差、电位差等)推动下对混合物进行分离、分级、提纯和浓缩等操作,以获取需要的产品 既可用于液体混合物的分离,也可用于气体混合物的分离
膜分离发展历程膜分离发展历程 微滤( microfiltration ) 1925 电渗析( electro-dialysis ) 1950 反渗透( reverse osmosis ) 1965 透析( dialysis ) 1965 超滤( ultrafiltration ) 1970 控制释放( control release ) 1975 气体分离( gas separation ) 1980 渗透汽化( pervaporation ) 1990
大孔吸附树脂macroporous absorption resin
由聚合单体和交联剂、致孔剂、分散剂等经聚合反应制备而成 干燥状态下其内部具有较高的孔隙率,且孔径较大,在 10~1000nm之间 与凝胶树脂的孔结构不同,属于物理永久性孔,不象凝胶树脂的空隙(孔径一般都小于 5nm ,称为化学孔)只有在加水膨胀之后才出现 比表面积较大、交换速度较快、机械强度高、抗污染能力强、热稳定好,在水和非水溶液中都能使用
除去鞣质的方法除去鞣质的方法 明胶沉淀
鞣质 +明胶——沉淀 (pH4-5时反应最完全) 2-5%明胶溶液 75%乙醇除掉过量明胶
醇溶液调节 pH (碱性醇沉法) 鞣质 + 碱—盐—高浓度乙醇中沉淀 80% 以上 +pH8.0
聚酰胺吸附 酰胺键对酚类化合物的吸附作用
其他方法 酸性水溶液沉淀、铅盐沉淀等
鱼腥草注射剂事件 2006.6.1
SFDA 《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等 7 个注射剂的通告》(国食药监安[ 2006] 218号) 鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液、炎毒清注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠 暂停使用、同时暂停受理和审批相关各类注册申请
国家药品不良反应监测中心 过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心急、呼吸困难和重症药疹等严重不良反应,甚至死亡
国食药监办 [2006]461号关于鱼腥草注射液等 7个注射剂有关处理决定的通知
给药途径为肌内注射的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂,生产企业在完成以下工作后可以申请恢复本企业品种的使用 按国家局统一组织修订的说明书样稿,规范完善说明书中安全性及其他相关内容 按照《药品生产质量管理规范》组织生产,加强生产过程的质量控制 指定专门机构或人员负责药品不良反应报告和监测工作,建立健全药品不良反应报告、调查、分析、评价和处理的规章制度。 原料药材应当是鲜鱼腥草,应固定产地,并严格按照国家局批准的生产工艺组织生产。 研究改进新鱼腥草素钠含量测定方法,提高质量控制标准,并进行稳定性研究
国食药监办 [2006]461号关于鱼腥草注射液等 7个注射剂有关处理决定的通知
给药途径为静脉滴注的含鱼腥草或新鱼腥草素钠注射剂,还须针对临床使用中存在的安全性问题开展深入的研究工作。国家局将根据再评价结论,依法做出处理决定 国家局委托国家食品药品监督管理局药品评价中心受理企业恢复使用的申请,组织对申请资料进行审查,对生产情况和条件进行现场核查。符合恢复使用相关要求的,国家局将及时予以公布 已上市品种由药品生产企业收回。通过国家局批准恢复使用的品种,在有效期内的,经检验合格,更换说明书和包装标签 (不得更改生产批号 )后,可以销售使用
关于鱼腥草注射液说明书修订样稿征求意见通知 根据《关于鱼腥草注射液等 7个注射剂有关处理决定的
通知》(国食药监办 [2006]461号)有关要求 国家药典委员会组织国家局药品评价中心、国家局药品审评中心等有关单位及部分中医药专家,就规范鱼腥草注射液说明书进行专题讨论,形成鱼腥草注射液说明书修订样稿
2001 年以來 雙黃連注射液、葛根素注射液、參麥注射劑、魚腥草注射液、蓮必治注射液等多种中藥注射劑的不良反應
2005 全國的不良反應共有 17万例,其中中藥占 14% 而在這 14%中由于中藥注射劑引起的占 75%左右
2005.12.29 SFDA 《关于加强葛根素注射剂管理的通知》 加强管理,并暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请 葛根素注射剂与急性血管内溶血的相关性
注射剂不良反应
质量控制:成分含量检查质量控制:成分含量检查 总固体物 有效成分 / 部位
以有效成分 / 部位投料,可测量不低于总固体量70%(静脉注射剂则为 80%) 指标成分
以药材 /总提物投料,可测成分总量不低于总固体量 20%(静脉注射剂则为 25%) 含量表示方法
标示量的上下限——有效成分 / 部位 以限量标示——以净药材为组分 有毒成分——限量
中药有效部位 指当一味中药或或复方中药提取物中的一类化学成分的含量达到总提取物的
50% 以上 ( 注射剂级别一般要求 80%以上 ) ,而且这一类已知化学成分被认为是已知有效成分,该类成分的混合体即被认为是有效部位
10.7 10.7 输液输液 含义
由静脉滴注输入体内的大剂量注射液 种类
电解质输液: 补充水分、电解质,纠正酸碱平衡
营养输液 补充热量、蛋白质和脂肪酸、水分等
胶体输液 血液循环系统保留时间长 增加血容量、维持血压
输液的配制方法输液的配制方法 浓配法
配成药物浓溶液 活性炭吸附处理 滤过 稀释 除去高浓度溶液中不溶解的杂质 适于溶解后澄明度较差的原料 实例: 5%葡萄糖 Page281
稀配法 直接配成所需浓度 活性炭吸附滤过 灌装
10.8 10.8 血浆代用液血浆代用液 血浆代用液 / 血浆扩张剂
与血浆等渗而无毒的胶体溶液 维持血液 /增加血容量 不能代替全血
质量要求 等渗 血液循环系统保留时间长, T1/2 5-7h 无蓄积 性质稳定,耐受高温灭菌