从临床前到临床的转化和剂量选择

金玉燕

罗氏创新中心上海

概要

• 支持首次人体研究的临床前数据

• 如何使用临床前数据支持首次人体研究试验设计及剂量选择

• 扩展队列（FDA新的指导原则）

• 药物开发过程中的剂量选择

临床前研究的目的

• 研究药物的作用机理以及药理特性

• 了解药物的毒性特点• 靶器官

• 可逆性

• 暴露量/毒性分析

• 选择安全的首次人体研究起始剂量

• 与其他治疗领域相比，抗肿瘤药物的临床前研究的类型和时间需要一定的灵活性

*ICH guidelines S9

临床前毒理/安全性研究

• 关键：体外，离体或者体内动物模型与人的相关性

• 一般药理毒性研究，2种哺乳动物, 啮齿类 + 非啮齿类• 支持临床研究选择安全的起始剂量• 评价靶器官的毒性以支持在临床试验中对患者的安全监测• 评价毒性反应的可逆性• 研究多种给药频率

• 单次给药研究• 最高剂量达MTD的剂量范围• 确定NOAEL 和STD10• 药代/毒代

• 多次给药研究 (最关注:)

• 不可逆的毒性反应，特别是重要器官的（肝，心，眼等）• 与剂量无关的毒性反应• 不易监测的毒性反应 (神经毒性)

• 初步做些有限的安全药理学研究• 对于晚期癌症的药物，不是必须的

临床前关键研究数据

• 临床前药理数据• 明确作用机制 (体外/体内相关模型中的药理研究)

• 受体占有，靶点结合亲和力

• 下游生物效应

• 支持生物标志物的开发

• ADME• 吸收（Absorption）

• 分布（Distribution）• 血脑屏障

• 组织分布

• 蛋白结合

• 代谢（Metabolism）: • CYP 酶;

• 代谢物

• 排泄（Excretion）

• 临床前 PK/PD• 临床前PK

• PK ~ 疗效关系

• PK ~ 毒性关系

非肿瘤领域: NOAEL ; HED; 安全因子

首次临床试验起始剂量的选择

毒性终点为依据的方法:

• 确定啮齿类动物的严重毒性剂量 STD10

（mg/kg）

• 使用转换因子转换为 mg / m2

• 人体起始剂量为STD10 的十分之一

• 确定非啮齿类动物的最高非毒性剂量 HNSTD （mg / kg）

• 使用转换因子转换为 mg / m2

• 人体起始剂量为HNSTD的六分之一

• 通常，起始剂量是两者中较低的

8

TGN1412 是CD28 超激动剂NOAEL: 50 mg/kg; 起始剂量 0.1 mg/kg (NOAEL的1/500 )> 90% 受体占比

EMEA 发布指导原则强调MABEL方法的使用.

10 %的受体占比只需要 0.001 mg/kg的起始剂量

TGN 1412的教训: 错误的起始剂量 (2006)

MABEL 或PAD方法计算起始剂量

以药理学终点为依据的方法：

• 作用机制和靶点认识有限

• 临床前毒性数据的预测相关性不强 (免疫肿瘤产品) 或者没有相关种属能进行毒性研究

• 根据最低预期生物效应剂量（Minimal anticipated biological effect level：MABEL）或者药理活性剂量（Pharmacologically active dose:PAD）来确定首次临床试验中起始剂量: • 临床前药理试验中获得剂量和浓度效应的关系

• 从非临床动物PK预测人体PK

• 浓度效应关系和人体PK结合，推算MABLE ; PAD

临床前PK/PD转化策略

从非临床动物PK预测人体中PK：即剂量和浓度的关系（PBPK模型：生理药动模型）

临床前药理试验中浓度

临床前药理试验中的疗效或效应

临床前药理试验中获得剂量和浓度效应的关系

预测人在特定的剂量下的效应或药理反应

11

*Muller et al Current Opinion in Biotechnology 2009, 20:722

MABEL 或PAD方法计算起始剂量

• 尽可能将在相关的临床前研究中的PK/PD建模，估算MABLE

• 无PK/PD模型时用体外平衡解离常数(KD) 来计算受体占有：RO=C/(KD+C)

• 根据药物的作用特点来确定起始剂量的RO (~20%)

12

TGN 1412 的回归(变为TAB08) ，以不同的剂量

从 TGN1412 到TAB08: CD28 超激动剂回到适应症为内风湿性关节炎的临床开发中

“所有的东西都是有毒的，没有东西是无毒的，剂量决定了其是否是毒药“

○ Paracelsus 1493 - 1541

起始剂量：安全和研发效率的平衡

太保守

• 需要减少接受无效剂量的患者数量.

• 需要较长时间爬坡到最优剂量

太激进• 不安全的剂量

免疫肿瘤单克隆抗体的实例

首次人体研究起始剂量和人体最高剂量的比较

剂量探索贯穿肿瘤研发始终

肿瘤药物的一般开发过程和剂量探索

试验设计方面可能的问题

▪ “MTD”仍在剂量选择方面广泛

▪ 没有使用靶点的抑制，生物标志物和早期的临床数据支持剂量选择

▪ 2期研究中的给药方案很少超过一个

▪ 早期临床研究PK/PD和暴露量-效应分析在大多数申请中缺失

最大耐受剂量并不是获批剂量

对于靶向治疗，MTD增加了毒性但是不一定增强了效应 (实例)

由于毒性而退出临床试验的病人百分比产生疗效且仍在临床试验中的病人比例

上市后进行剂量优化

监管部门的上市后剂量优化要求：

肿瘤药物的剂量优化策略

• 剂量探索贯穿临床前到上市后

• 在临床二期或三期测试更多的剂量

• 建立剂量/暴露量和疗效的模型是很好的整合数据以及

指导剂量探索的方法

• 不同的疾病和瘤肿可能需要不同的剂量

• 剂量探索中需考虑单周期后的长期毒性

肿瘤药物的剂量优化策略（特别是靶向药物）

剂量探索贯穿研发始终

基于日本临床试验结果，美国和欧盟比预期提前几个月批准阿来替尼 (Alectinib) 用于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗:

一个建模与模拟的故事

阿来替尼（Alectinib）治疗 间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

非小细胞肺癌

• 最常见的肺癌类型

• ALK阳性NSCLC发病率大约占所有NSCLC病例的5％

• 对于克唑替尼治疗中出现进展的患者，目前的治疗选择有限

24

肺癌靶向治疗 与NSCLC相关的突变ns Associated with NSCLC

~5%

阿来替尼Alectinib治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）

非小细胞肺癌

• 最常见的肺癌类型

• ALK阳性NSCLC发病率大约占所有NSCLC病例的5％

• 对于克唑替尼治疗中出现进展的患者，目前的治疗选择有限

阿来替尼（Alectinib）

• BCS 2/4类

• 不是P-gp底物：可以穿透血脑屏障

• 对大多数克唑替尼耐药突变和CNS转移患者具有疗效

• 主要经CYP3A代谢

• 主要活性代谢产物为M4

• 显示与原药alectinib具有相同活性

• M/P比= 0.399

25

肺癌靶向治疗 与NSCLC相关的突变

~5%

阿来替尼Alectinib临床开发ALK阳性NSCLC患者：一线（1L）未接受克唑替尼治疗的患者

26

2011 2014 2016 20172015

3期J-ALEX (300 mg BID)

Alectinib vs. Crizotinib

3期ALEX (600 mg BID)

Alectinib vs. Crizotinib

2期日本

批准

HR = 0.34P < 0.0001

June 2016

2018

3期ALESIA (600 mg BID)

alectinib vs. crizotinib

剂量爬坡临床试验（一）AF-001JP (PhI/II) – 在日本建立推荐的二期剂量

SLS = Sodium Lauryl SulfateRP2D = Recommended Phase 2 Dose

For reasons related to the Japanese legislation

limiting the daily intake of SLS at 300mg, the

RP2D in Japan was defined as 300mg BID even

though no MTD was reached

Alectinib 300mg BID

• Locally advanced or metastatic NSCLC

• ALK+ disease

• Prior crizotinib treatment

• ECOG PS 0–2

(n=47)

Phase I dose-escalation cohorts (20/40mg capsules)

Alectinib 460mg BID

Alectinib 600mg BID

Alectinib 760mg BID

Alectinib 900mg BID

Alectinib 600mg BID

Alectinib 900mg BID

Bridging cohorts

(150mg capsules)

PK analysis and assessment of DLTs

PK analysis and assessment of DLTs

Gadgeel, et al. Lancet Oncol 2014

Based on safety, tolerability, PK and anti-tumour

activity,

the RP2D was defined as 600mg BID

Two DLTs were observed at 900mg

BID

RP2D = Recommended Phase 2 Dose

剂量爬坡临床试验（二）NP28761(Ph I/II) – 在全球建立推荐的二期剂量

如何在全球范围内（包括中国）尽快将Alectinib带给患者？

如何从日本患者桥接到全球和中国一线患者？

全球一线患者的最佳有效剂量是多少？

如何证明全球1L患者的安全性？

29

安全性

Alectinib

Alectinib

全球患者

剂量患者人群的桥接

vs

日本患者 全球患者

vs

中国患者

600 mg bid

300 mg bid

vs

J-ALEX ALEX

600 mg bid

ALESIA

vs

Alectinib团队面临的主要挑战

建模与模拟分析支持在美国申请一线治疗-- 比预期提前几个月批准

30

M&S的方法来支持使用J-ALEX资料进行一线申报的策略利用群体PK和暴露量-疗效/安全性分析

31

患者人群

群体PK分析 暴露量-疗效 暴露量-安全性

剂量 安全性

➢ 目的：确认不同患者人群的PK特征一致

➢ 数据：利用1L PK数据

▪ J-ALEX：300 mg bid (n=96)

▪ ALEX：600 mg bid (n=132)

➢ 方法：贝叶斯反馈分析

▪ 利用来自2期全球研究的2L数据（600

mg bid，n = 138），为alectinib和M4

开发Pop PK模型

➢ 目的：证明600 mg bid方案是全球1L患者的最佳有效剂量

➢ 数据：利用来自J-ALEX的PFS数据和alectinib暴露量，包括关键协变量（alectinib 300 mg bid，n = 96；克唑替尼，n = 104）

➢ 方法：▪ Kaplan-Meier估计值（按暴露类别划

分），landmark分析▪ Cox比例风险分析

➢ 目的：证明600 mg bid方案在全球1L

患者中的安全性

➢ 数据：利用2L治疗2期全球研究的安全数据：SAE，≥3级AE，肝实验室指标升高，肾功能异常，胃肠道疾病，肌肉AE和CPK升高

➢ 方法：logistic回归分析

➢ 目的：确认不同患者人群的PK特征一致

➢ 数据：ALEX PK数据（n = 143）

➢ 方法：利用使用2L数据开发的Pop PK

模型进行贝叶斯反馈分析

➢ 目的：确定600 mg bid方案是全球1L患者的最佳有效剂量

➢ 数据：利用来自ALEX的PFS数据和alectinib暴露量，包括关键协变量（alectinib，n = 143；克唑替尼，n = 151）

➢ 方法：

▪ Kaplan-Meier估计值（按暴露类别划分），标点数据分析

▪ Cox比例风险分析

➢ 目的：确定600 mg bid方案在全球1L

患者中的安全性

➢ 数据：ALEX的安全性数据：SAE &

≥ 3级AE

➢ 方法：logistic回归分析

采用J-

ALEX的资

料开始注册申请递

交

使用ALEX初

期结果递交

应对挑战的M&S分析 – I

使用来自全球2期研究的2 L数据为alectinib和M4开发的群体PK模型：

❖一室模型，具有一级消除，序贯零级和一级吸收，用于alectinib吸收和M4形成分析

❖对于alectinib和M4，体重是对CL/F和V/F产生异速生长作用的唯一显著协变量

32

清除率与体重之间的关系

20 40 60 80 100 120 140

Body Weight (kg)

0

1000

2000

3000

4000

5000

Cle

ara

nc

e (

L/d

ay)

PK Model

J-ALEX (n= 96)

ALEX (n= 143)

Clearance vs Body Weight for Alectinib [ALEX & J-ALEX]

外部可视化预测检验（ALEX）

针对J-ALEX和ALEX进行的贝叶斯反馈分析证实了以下内容：

❖ 体重是唯一显著的协变量

❖ alectinib和M4的体重和PK之间的关系保持一致

❖ 种族在解释alectinib和M4的PK变异方面无显著意义

1. Hsu J, et al., J Pharmacokinet Pharmacodyn (2016) 43:S1042. Hsu J, et al., Clinical Pharmacology & Therapeutics (103) S1:69, March 2018

考虑体重因素后，各研究、人群、人种、种族和治疗线之间的alectinib和M4 PK一致

应对挑战的M&S分析 - II

无进展生存期（PFS）的Kaplan-Meier估计值，标点数据分析：alectinib暴露量与PFS之间的关系似乎具有显著性，且在600 mg bid剂量下达到平台期

J-ALEX中Alectinib 300 mg bid和克唑替尼治疗后按暴露不同列出的PFS

33

ALEX中Alectinib 600 mg bid和克唑替尼治疗后按暴露不同列出的PFS

应对挑战的M&S分析 – III

协变量对PFS风险比的影响

34

❖ Alectinib暴露量（摩尔Caverage_6wk，分类：高与低）是PFS的一个具有统计学意义的预测因子

高Alectinib暴露量与进展风险降低相关

❖未检测到其他协变量可显著预测PFS（例如基线肿瘤大小、吸烟状态、CNS转移、ECOG评分、性别、体重）

❖接受600 mg bid方案治疗后，92%的患者暴露量达到高暴露类别水平，而接受300 mg bid方案治疗后仅44%达到高暴露水平。

所有接受Alectinib治疗的患者接受600 mg bid方案治疗后的Alectinib暴

露量分布

8%

所有接受Alectinib治疗的患者接受300

mg bid方案治疗后的Alectinib暴露量分布

56%

PFS的COX比例风险分析（J-ALEX）：需要600 mg bid才能在全球人群中最大限度地提高预期PFS

应对挑战的M&S分析 - IV

35

➢ 接受alectinib 600 mg bid方案治疗后：

❖与预期一致，Alectinib暴露量不是PFS的具有统计学意义的预测因子

❖ Alectinib治疗显着降低了进展风险

❖基线时存在CNS转移和肿瘤较大可显著增加进展风险

➢ 与J-ALEX（0.34，IRC）相比，在ALEX（0.47，研究者）中观察到的HR较高，主要可由两项研究之间基线肿瘤大小的差异解释：

❖ ALEX中alectinib 600 mg bid治疗组患者的平均肿瘤大小（75.4mm）大于ALEX中克唑替尼组（72.3mm）和J-ALEX中alectinib与克唑替尼两组（分别为53.7和62.7mm）

➢ 确定600 mg bid剂量达到疗效坪值，是全球1L患者的最佳有效剂量

协变量对PFS（研究者）风险比的影响

PFS的COX比例风险分析（ALEX）：确定600 mg bid方案是全球1L患者的最佳有效剂量

36

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

Predicted Molar Cavg (nmol/ L)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n o

f O

cc

urr

en

ce

p-value=0.6585

DeathGrade 4Grade 3Grade 2Grade 1No Occurence

Loess Fit95% CIPrediction

Serious Adverse Events vs Molar Cavg [BO28984]

No. of Occurences = 37, No. of Patients = 143

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500

Predicted Molar Cavg (nmol/ L)

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

po

rtio

n o

f O

cc

urr

en

ce

p-value=0.2991

DeathGrade 4Grade 3No Occurence

Loess Fit95% CIPrediction

AEs Grade 3 or Above vs Molar Cavg [BO28984]

No. of Occurences = 56, No. of Patients = 143

应对挑战的M&S分析– V

• 在ALEX研究中，600 mg BID剂量下所研究的安全性终点均未见显著的暴露量-安全性关系（p≥0.3）

– 此结果与II期研究中进行的更为广泛的暴露量-安全性结果一致

暴露量-安全性研究结果支持总体耐受良好的安全性特征

ALEX研究中的暴露量-安全性关系：确认600 mg bid方案是全球1L患者的最佳有效剂量

比预期提前几个月批准

37

最初计划：采用全球3期研究递交资料（ALEX）

全球3期研究（ALEX）

首例患者入组 临床数据截止日期：基于PFS事件的主要分析

美国/欧盟递交的资料

美国/欧盟批准1l申请

FDA和罗氏达成一致计划：采用J-ALEX + ALEX初期结果（topline results）递交资料

首例患者入组 获得J-ALEX初期结果

开始准备J-

ALEX PK/PD和ALEX PK注册资料

递交ALEX

初期结果

美国批准1L申请

欧盟批准1L申请

比预期提前几个月获得批准

全球3期研究（ALEX）

建模与模拟分析支持在中国申请一线治疗

38

ALESIA (YO29449) –一线亚太地区的3期桥接试验

Alectinib 600mg BID(采集密集PK样本的患者 n=20)

Crizotinib 250mg BID

R2:1

关键入选标准–ECOG PS 0–2晚期或转移性ALK+ NSCLC–未接受过治疗–ECOG PS 0~2

分层因素–ECOG PS (0/1 和 2)–基线时CNS转移灶（是/否）

ALK检测–中心实验室IHC检测

N= 183(包括150名中国患者)

支持在中国递交1L注册资料的M&S分析 – I

使用来自全球2期研究的2 L数据为alectinib和M4开发的群体PK模型：

❖一室模型，具有一级消除和序贯零和一级吸收速率，用于alectinib吸收和M4形成分析

❖对于alectinib和M4，体重是对CL/F和V/F产生异速生长作用的唯一显著协变量

40

20 40 60 80 100 120 140

Body Weight (kg)

0

1000

2000

3000

4000

5000

Cle

ara

nc

e (

L/d

ay)

PK Model

ALESIA (n= 95)

J-ALEX (n= 96)

ALEX (n= 143)

Clearance vs Body Weight for Alectinib [ALEX, J-ALEX & ALESIA]清除率与体重之间的关系

外部可视化预测检验（ALESIA）

针对ALESIA进行的贝叶斯反馈分析证实了以下内容：

❖ 体重是唯一显著的协变量

❖ alectinib和M4的体重和PK之间的关系保持一致

❖ 种族在解释alectinib和M4的PK变化性方面无显著意义

与既往分析一致，当考虑体重时，不同研究、人群、人种、种族和治疗线之间的alectinib和M4的PK特征相同

暴露量-PFS关系图(基于合并的ALEX 和 J-ALEX研究结果)

• 如图所示，PFS存在潜在暴露量-疗效关系• 开展进一步CPH（Cox Proportional-Hazards ，Cox

比例风险）分析以达到以下目标：

− 证实观察到的结果并非由组间潜在的预后因素失衡所致

− 进一步表征/量化此关系

支持在中国递交1L注册资料的M&S分析 – II

42

❖使用J-ALEX数据进行的既往Cox比例风险分析确定，alectinib暴露量是PFS的重要预测因子

❖ ALESIA的PFS数据在中国递交Alectinib 1L注册资料时尚未获得

❖在ALESIA（n=85）中，使用Alectinib和M4血浆浓度的基于模型的模拟，推导了300 mg和600 mg BID给药后每例中国患者的个体PK参数Caverage_6wk

❖接受600 mg bid方案治疗后，ALESIA中96%的中国患者接受600 mg bid方案治疗后暴露量达到高暴露类别水平，而接受300 mg bid方案治疗后仅49%达到高暴露水平。

600 mg bid方案使中国患者人群在整个体重范围内的预期PFS获益最大化

接受Alectinib治疗的中国患者接受600 mg bid方案治疗后的Alectinib暴

露量分布

4%

接受Alectinib治疗的中国患者接受300

mg bid方案治疗后的Alectinib暴露量分布

51%

中国患者需要600 mg bid剂量才能达到使整个体重范围内的预期PFS获益最大化的暴露量

剂量选择依据总结

以下结果支持中国患者采用Alectinib 600 mg BID给药方案:

• PK–不同人群的PK特征几乎重叠，说明不存在明显的种族效应–popPK证实Alectinib PK不受人种的影响，只受体重影响

• 暴露量-疗效关系分析–300~600 mg BID剂量之间存在显著的暴露量-PFS相关性–ALESIA研究中，Alectinib 600 mg BID可确保足够的暴露量分布，进而实现PFS获益最大化

–较低的剂量可能导致有效性下降

• 暴露-安全性关系分析–ALEX研究中未见显著的暴露量-安全性关系，与全球II期项目（n=255）的分析结果一致–分析结果支持Alectinib具有耐受良好的安全性特征

中国患者接受Alectinib 600 mg BID给药方案能够确保预期的最佳有效性获益同时维持Alectinib已知的良好耐受性特征

先患者之需而行

44