2,4-tiyazolidindion türevi oral antidiyabetik bileşikler i...
TRANSCRIPT
FABAD J. Pharnı. Sci., 25, 21-33, 2000
BİLİMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVIEWS
2,4-Tiyazolidindion Türevi Oral Antidiyabetik Bileşikler I. (Antidiyabetik Etkileri, Yapı-Aktivite İlişkileri ve Biyotransformasyonları)
Rahmiye ERTAN*0, Oya BOZDAG*
2,4-Tiyazolidindion Türevi Oral Antidiyabetik Bile{'ikler 1. (A11tidiyabetik Etkileri, Yapı-Aktivite İlişkileri ve
Biyotransformasyonları) Özet : 2,4-Tiyazolidindion (2,4-TZD) halka sistenıi içeren siglitazan ( 5-( 4-alkoxybenzyl )tiyaza/idin-2,4-dion ). sulfonilüre ve biguanidlerden yapısal olarak farklı yeni bir antidiyabetik bileşik olup bu grııbıın prototipi olarak kabul edilmektedir. insülin hassasiyetini artırarak antidiyabetik etki gösteren bıı yeni grup bileşikler üzerinde araştırnıalar halen devanı etlnektedir. Bu derlenıede, 2,4-TZD bileşiklerinin antidiyabetik etkileri, yapı-aktivite ilişkileri ve nıetabolizına çalışmaları son yıllarda geliştirilen bileşikler ele alınarak incelennıiştir. Anahtar kelimeler: 2,4-Tiyazolidindion türevleri, an
tidiyabetik etki, yapı-aktivite ilişkisi, ınetaboliZJna
Geliş Tarihi Düzeltme Tarihi. Kabul Tarihi
GİRİŞ
: 05.05.1999 12.10.1999
: 18.10.1999
Tip 2 diyabet tedavisinde kullanılan oral antidiyabetik bileşik gruplarından biguanid türevlerinin, belli başlı yan etki olarak laktik asidoz oluşturmaları, aynca kardiyovasküler hastalıklara bağlı mortalite oranını arhrma risklerinin ortaya
korunası özellikle bazı ülkelerde tedaviden kaldırılınalarma veya tek başlarına kullanımlarına sınır
getirmeye neden olmuştur1•2 . Diğer bir oral antidiyabetik bileşik grubu olan sülfonilüre tü
revlerinin de uzun süre kullanıldıklarında potansiyel kardiyotoksik etkilerinin olması ve istenmeyen bazı yan etkilerinin giderilmesi çabaları
2,4-Thiazolidinedione Derivatives Possessing Autidiabetic Activily l. (Their Aııtidiabetic Effects, Structure-Activity
Re/ationship and Metabolism)
Sumınaıy : The prototypical agent, Ciglitazone, a 5-( 4-
alkoxybenzyl)thiazolidine-2,4-dione, is a new antidiabetic agent
stııtctıırally distinct froın the sulfoııylureas aıul biguanides. The in
vestigatioııs on these con1poıınds 1'v!ıich sho1-v antidiahetic activity by
enluıncing insıılin sensitivity are stilf in progress. In this stııdy, the an
tidiahetic effects, stnıcture-activity relationship and nıetaboliSJn of
-the recently developed 2,4-TZD derivatives were investigated.
Key words: 2,4-Thiazolidinedione derivatives, antidiabetic
agents, stnıctııre-activity relationship, n1etabolis111
oral antidiyabetik geliştirme çalışmalarının sürmesini gerektirmektedir. Nitekim 1980'li yıllardan beri 2,4-TZD halka sistemi içeren (Formül 1) güçlü hipoglisemik etki gösteren bazı bileşiklerin, klinik deneme safhalarını aşarak tedavi alanına girdikleri görülmektedir3-5.
Formül 1
** Ankara Üniversitesi, Eczacllık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı, 06100 Tandoğan, ANKARA 0 Yazışma Adresi
21
Ertan, Bozdağ
2,4-TZD'LARIN BİYOLOJİK ETKİLERİ
Çeşitli çalışmalarda bazı 2,4-TZD halkası taşıyan bi
leşiklerin antidiyabetik4-15, aldoz redüktaz enzim inhibitör aktivite16, antifungaJ17-28, antibakteriyal17-ZD,22-29, antineoplastik30, antilösemik3o,3ı, si
totoksik32, lipid peroksidaz inhibitör7, lüteinleştirici
enzim inhibitör etkisine bağlı antikanser33, büyüme
hormonuna bağlı meme ve prostat tümörlerini baskılayıcı34, serotonin (5HT) reseptörlerinin alt tipi
olan sın lB/lD üzerine antagonistik35, retinoidal36, tirozin protein kinaz inhibitör37, kardiyotonik38,39,
atipik antipsikotik4D, antikonvülzan41,42, anal
jezik42A3, antiromatizmal42, an
tienflamatuvar42,44,45, antinosiseptif42A3, Alzheimer
hastalığı, tümör oluşumu, metastazı ve eklem ha
rabiyetine yol açan Cathepsin D'nin inhisyonu46
gibi değişik etkiler gösterdiği belirtilmektedir. Bu
etkiler arasında antidiyabetik etki son zamanlarda
oldukça önem kazanmışhr.
Bilindiği gibi insüline bağımlı olmayan tip 2 di
yabete, obezite eşlik ediyorsa insülin rezistansı
önemli bir karakteristiği oluşturmaktadır. Oral an
tidiyabetik geliştirme çalışmaları sırasında sig
litazon ve benzeri türevlerin insüline rezistan hay
van modellerinde insülin hassasiyetini arhrarak etki
gösterdikleri tespit edilmiştir6,47. "İnsülin sal
gılathrmayan hipoglisemik bileşikler" olarak ad
landırılan48 bu grup maddeler için siglitazon pro
totip teşkil etmekte olup bileşikler üzerinde birçok araştırmanın sürdüğü görülınektedir7-15.
Siglitazon ile ilgili in vivo deney sonuçları, 2,4-
TZD'larla ilgili ilk bulgular olarak kaydedilınişfü49-51. Bu bileşiğin plazmada insülin, yağ asitleri,
trigliseritler ve glukozun azalması; pankreasın p hücrelerinden insülin salınımının artmaması, sül
fonilürelerden farklı olarak normal deney hay
vanlarında hipoglisemik etkisinin olmaması dikkat
çekici olmuştur. Ayrıca, streptozotosin ile diyabet
oluşturulan deney hayvanlarından elde edilen so
nuçlara göre, hepatik glukoneojenez düşmüş, glu-
22
koz kullanımı arhnıştır. Hayvan, organ, doku ve hücre deneylerinde, dizer 2,4-TZD serisindeki bi
leşiklerden pioglitazon, troglitazon ve englitazon (Şema 1) ile umut verici gelişmeler kaydedilınişfü52, 53_
OJX:Jb· " •)
BM 50 1050 BM 13.1215
Y' of-:X:: ,pH,,-Sigl~aıon Pioglita~on Troglitıızon AD-474J AD-50?5 DRF-2169
ERL-49553 8RL-'1S4B2 BRL-46950 BM 13.1246 A0-5060
Şema l. 2.4-TZD türevi oral antidiyabetik etkili bileşikler
Son yıllarda 2,4-TZD'ların antidiyabetik etkilerinin çok yönlü incelendiği görülmektedir54-57. 2,4-TZD'lar, in vivo ve in vitro ortamlarda insülin salınımını arhrmaksızın ya da hipoglisemi yapmaksızın insülin etkisini artırmaktadırlar. Başka bir ifadeyle insülin etkisini iyileştirmekte yani insülin rezistansını azaltrnaktadırlar. Bu sınıfın prototip bileşiği olan siglitazon49, tip 2 diyabetin genetik hayvan modellerinde plazma glukozunu düşürmüş
fakat, normal hayvanlarda etki göstermeıniştir49, 58. Yapı-aktivite çalışmaları ile bu gruptan klinik gelişime sahip pioglitazon10,59-61, englitazon9,62 ve troglitazon (CS-045)7·9,63 bileşiklerine ulaşılmıştrr.
Bu bileşiklerin birbiriyle benzer aktivite gösterdikleri kaydedilınektedir.
2,4-TZD yapısı taşıyan bileşiklerin doza bağlı konsantrasyonda insülin rezistansını düşürücü etkimekanizması şu şekilde açıklanmaktadır:
l. Glukoza bağlı insülin rezistansı proteinkinaz C'nin
FABAD J. P/ıarm. Sci., 25, 21-33, 2000
(PKC) aktivasyonu ile gerçekleşmektedir. 2,4-TZD'lar insülin reseptörünün ~-alt biriminin fosforilasyonunu sağlayarak PKC'yi inhibe etmektedirler64-66.
2. Hücre içine glukoz girişini sağlayan glukoz taşıyıcıları GLUT l ve GLUT 4'ün sentezini ve dağılımını artırmaktadırlar67-71.
3. Lipit metabolizmasının düzenlemnesi üzerinde fizyolojik rolü olan peroksizom proliferatör-aktive edici reseptör- g (PP AR- g)'yı aktive ederek agonistik etki göstermektedirler72-76. Bu bileşiklerin, adipozitlerden leptin salgılanması üzerine inhibe edici etkiye sahip oldukları77 ileri sürülmekle beraber etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Ancak; bir fosfoproteü1 olan, spesifik nüklear reseptör PPAR- g 'ya bağlanarak etkilerini gerçekleştirebilecekleri ileri sürülınektedir78.
Farmakolojik etki mekanizması bu üç grupta değerlendirilen 2,4-TZD sınıfından bileşikler arasında troglitazon, 1997 yılından itibaren Avrupa, Amerika ve Japonya'da3-5; pioglitazon, 1997 yılından itibaren Japonya'da4, tip 2 diyabetliler için klinik alanda kullanıma girmiştir. Englitazon'un Faz il, BRL-49653'ün Faz JII aşamaları devam etınektedir4.
2,4-TZD'LARIN Y API-AKT!V!TE İLİŞKİLERİ
2,4-TZD türevlerinin, 5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD temel yapısında antidiyabetik etkide rol oynayan kimyasal grupları (Şekil 1) ve yapılan modifikasyonlar genel olarak aşağıda belirtilen 7 önemli sınıf altında incelenebilir:
Şekil 1. 2,4-TZD'larda sağlanan moleküler değişiklikler
1- Aromatik halkada modifikasyonlar II- Aromatik .halka ile fenil halkası arasındaki zin
cirde yapılan değişiklikler llI- Fenil halkası ve yan zincir arasında X ile gös
terilen bölümde yapılan değişiklikler IV- Fenil halkasındaki değişiklikler V- Fenil halkası ve 2,4-TZD halkası arasındaki bağ
lantı ile ilgili farklılıklar VI- 2,4-TZD halkasına izoster yapılarla ger
çekleştirilen moleküler çeşitlemeler VII- 'N' atomunun sübstitüsyonu şeklinde tek tek ele
alınabilirse de sonuç olarak, 2,4-TZD türevlerinde yapı-etki ilşkileri temel olarak topluca iki ana başlık altında verilebilir:
1) 2,4-TZD'larda 5. konumun sübstitüsyonu ile sağlanan değişiklikler
2) 2,4-TZD halkasında gerçekleştirilen değişiklikler
1) 2,4-TZD'nun 5. konumundan sübstitüsyonu ile sağlanan değişiklikler
Siglitazon prototip bileşik olarak ele alındığında 5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD sınıfı antidiyabetikler kapsamında yer alan ve antidiyabetik etki güçleri incelenen yapılardaki moleküler değişiklikler:
1-Ar ile gösterilen kısımda, 2-Alkoksi yan zincirinde, 3-Fenil halkasında ve 4-Metilen köprüsünde (Şekil 2) olmak üzere dört ayrı konumdan gerçekleştirilerek değerlendirme
yapıldığı görülmektedir79_
Metilen köprüsü
helerosildik veya S(tıslitoe aromatik, j '"'""'"""~ ~
Ar-(CH2)n-O
Şekil 2.
Alkoksi zinciri \ Fenil halkasi
5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD tidiyabetik bileşiklerde
leküler modifikasyonlar
sınıfı
sağlanan
an
mo-
Yapılan etki değerlendirmeleri sonucunda; alkoksi zincirine bağlı, Ar ile gösterilen kısımda piridin ta-
23
Ertan, Bozdağ
şıyan türevlerin siglitazondaki sikloheksil veya leni! halkası taşıyan türevlerden daha aktif oldukları bu
hınmuştur. Siglitazonun hidroksilli metabolitlerinde80, 81 antidiyabetik etki görülmesi ne
deniyle, alkoksi yan zincirinde "Ar" ile gösterilen
kısımda piridin taşıyan türevlerin, hidroksi veya hidroksimetil piridin içermeleri halinde, beklendiği gibi aktivite artışı gözlenmiştir. Yapılan araş
tırmalarda, alkoksi yan zincirine piridinin 2. ko
numundan bağlanan türevinin, 3. veya 4. konumundan bağlanan izomerlerinden daha aktif
olduğu görülmüştür. Ayrıca, piridin halkası üze
rinde alkil grubunun bulunması aktiviteyi artırmıştır. Yüksek etki gücüne sahip bu bileşiklerin toksikolojik değerlendirmeleri sonucunda alkoksi
yan zincirinde 2-piridil halkasının 5. konumunda etil grubu taşıyan bileşik, pioglitazon jenerik adıyla (Şema 1) klinik araştırmalara alrnmıştır79.
5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD'ların alkoksi yan zincirindeki "oksijen" atomunun "kükürt" ile, metilen
köprüsünün "metin" ile yer değiştirmesi sonucu hazırlanan yeni bileşiklerde de (Şekil 3) yapı-etki ilişkileri değerlendirilmiştir. Sentez edilen bu bi
leşiklerin biyolojik verilerine dayalı olarak yapılan değerlendirmelerde (I) nolu bileşiklerde alkoksi yan
zincirindeki "oksijen" atomu yerine "kükürt" atomu getirilmesi antidiyabetik aktiviteyi kaldırmış ancak
metilen köprüsü yerine "metin" grubu getirilen bi
leşiklerin hipoglisemik ve hipolipidemik aktiviteleri pioglitazon ile karşılaştırılabilir düzeyde bulunmuştur. Bu bileşiklerde, E ve Z izomerleri arasında etki farkı istatistiksel olarak anlamlı bulurunamıştır10. Piridinin alkoksi yan zincirine
bağlanma konumunun önemi, bu bileşiklerde de
gözlenmiştir79 .
~(~-~o !il
R=Alıil; X=CH, N; n=1, 2; Y~. S
x--r" ~ ... ")-~ ~ ı.,J..~(m,)ı-o~ ~o ~aı.;ıı.-o-V ~o
UJ 111)
"'°· s
Şekil 3. 5-(p-alkoksibenzil)-2,4-TZD sınıfı bi
leşiklerde modifikasyonlar
24
Bir başka çalışmada, pioglitazon'un "Ar" ile gös
terilen bölümündeki piridin halkası yerine azot
atomu içeren başka heterosiklik analogları (Şekil 3)
sentez edilmiş ve yapı-aktivite ilişkileri de
ğerlendirilrniştir6:
(ll) nolu bileşiklerde (Şekil 3); "Ar" bölümü he
terosiklik halka olarak 1,3-oksazol ve 1,3-tiyazol hal
kaları içermektedir. Pioglitazon'un piridin azotunun
alkoksi yan zincirine uzaklığının aktivite açısından
önemi bu seri bileşiklerde de görülmüştür. Oksazol
ve tiyazol halkaları arasında aktivitede önemli bir
fark gözlenmemiştir. Bileşiklerde maksimum aktivite,
alkoksi yan zincirinde n=2 olduğunda görülmüştür. l,3-0ksazol-4-il halkasının 5. pozisyonuna (R2) metil
grubunun gelmesi aktiviteyi artırmış, etil ise azalt
mışhr. 1,3-Tiyazol halkasına alkil sübstitüsyonu
yapıldığında, alkil zincir uzunluğunun aktivitede
önemli olmadığı ancak sikloalkil grubunun aktiviteyi
arhrdığı; sikloalkil veya alkil grubu yerine aril veya
heteroaril grubu geldiğinde ise aktivitenin oldukça
arttığı görülmüştür. Bu durum, aromatik yapıların
aktif yüzeye hidrofobik bağlanmada önemli rol oy
naması şeklinde açıklanmışhr. Ayrıca, bağlanma yü
zeyinin hidrofobik cebi için fenil halkasının en uygun
grup olduğu, bunu sikloheksil yapısının izlediği be
lirtilmiştir. 1,3-0ksazol halkasına bağlı fenil ve metil
gruplarının hidroksilli türevlerinde aktivitenin ol
dukça düşlüğü, buna karşılık alkoksi zincirinin hid
roksillenmesi (AD-5075(Şema 1)) durumunda arttığı
belirtilmiştir. Alkoksi zincirinde OH/C=O değişimi
aktiviteye farklılık getirmemiştir.
(il) Nolu bileşik grubunda, metilen köprüsü yerine
"metin" grubu bulunması durumunda bileşiklerin
aktivite güçleri, 'metilen' bağlantısı olanlardan çok
az bir fark göstermiştir; fakat yapı-aktivite ilişkileri
arasında paralellik olduğu görülmüştür.
(Ill) nolu bileşiklerde de oldukça yüksek aktivite
gözlenmiştir. Bu bileşiklerde alkoksi yan zincirine
heterosiklik halka olarak 1,3-oksazol veya 1,3-
tiyazol halkası bağlaruruş olup n=2 dir. Maksimum
aktivite, bu halkaların 4. konumunda R1 grubunun
hacimli olduğu türevlerde görülmüştür.
-----·- ·--- -
FABADJ. Pharm. Sci., 25, 21-33, 2000
2,4-TZD sınıfı bileşiklerin, alkoksi yan zincirinde moleküler modifikasyonla siglitazonun (metilsikloheksil)metil bölümünde yeni bir halka
oluşturarak, lipofilik yan zincirin serbest rotasyonunu sınırlayan iki ayrı yapısal form tasarlanmıştır (Şekil 4)9:
- Siglitazonun eter oksijeni ile metilen karbonunu
içine alan ve fenil halkası ile birleşik yapı: Tip ADihidrobenzopiran, Dihidrobenzofuran türevleri
- Siglitazonun eter oksijenini, metilen karbonunu, kuaterner karbonunu ve metil karbonunu içine alan
ve yine fenil halkası ile birleşik halka sistemi oluş
turan yapı: Tip B- Dihidrobenzopiran türevleri
o
NH
s--l o
Şekil 4. Dihidrobenzopiran ve dihidrobenzofuran 2,4-TZD'lar
Yapılan bu değişikliklerle dihidrobenzofuran ve dihidrobenzopiran prekürsörü 2,4-TZD bileşiklerine
ulaşılmıştır. Bu bileşikler arasında Tip A olarak adlandırılan birinci gruptan, bugün Faz il deneyleri
devam eden englitazon4 (Şema 1) bileşiği bulunmaktadır.
Englitazondaki lipofilik yan zincirin modifikasyonları ile yeni sterik eşdeğer biyolojik aktif
bileşiklerin (Şekil 5) antihiperglisemik etki güçleri incelenmiş ve şu sonuçlara varılmıştır11:
o
Nll
s~ o
~ o
Nil
s~ o
Şekil 5. Englitazondaki benzopiran yapısının açık
zincirli analogları
Yapılan değerlendirmeler sonucunda aktivitenin,
benzopiranın eter oksijeni yerine kükürt veya sübs
titüe azot getirildiğinde düştüğü, karbonil grubu
getirildiğinde ise alisiklik ketonlara eşdeğer olduğu
görüldüğü için modifikasyonlar, daha çok alisiklik
yapılar üzerinden gerçekleştirilmiştir. Buna göre, al
koksi zinciri iki karbondan fazla ya da az oldu
ğunda aktivitenin azaldığı; etilenik yapıya
dönüştüğünde etkinin alkoksi zincirinden farklı
olmadığı görülmüştür. "X" ile gösterilen bölümde
karbonil grubunun hidroksil grubuna redüksiyonu
ile eşdeğer aktivite görülmüş; fakat hidrokarbona
dönüşümü aktiviteyi belirgin bir ölçüde azaltmıştır.
Ayrıca, karbonil grubunun oksimine dö
nüştürülınesi, etkiyi on kat düşürmüştür.
"Ar" ile gösterilen bölümde ferıil halkası üzerinden
yapılan alkil sübstitüsyonu ile aktivitede artış gö
rülmemiştir. Ayrıca, bu konuma fenil halkası yerine
1,3-oksazol-4-il grubu getirildiğinde aktivitede çok
belirgin bir artış görülmüştür. Daha sonraları bu bi
leşik, CP-86,325-darglitazon (Şema 1) kod ve adı ile
detaylı etki incelemelerine alınmıştır. Oksazol ye
rine tiazol, furan, piridin veya benzotiyazol hal
kaları getirildiğinde aktivitede azalına kay
dedilmiştir. "Ar" grubunun oksazol halkası olması
durumunda kaydedilen aktivite artışından sonra, bu
halkanın sübstitüsyonun aktiviteye getirebileceği
değişiklikleri incelemek üzere çeşitli sübstitüentlerle
modifikasyonlar yapılmıştır. Buna göre, 1,3-oksazol
halkasının 5. konumunda metil grubu varken 2. ko
numuna fenil getirildiğinde maksimum aktivite gö
rülmüş, metil kaldırıldığında ise aktivite düşmüş;
fenil yerine furil, 2-naftil veya 2-tiyenil getirildi
ğinde de aktivite düşmüştür. Ayrıca fenilin metil,
hidroksil metoksi grubu ile sübstitüsyonu da ak
tiviteyi düşürmüştür.
Santral fenil halkası ile heteroaromatik halka ara
sındaki alkoksi yan zincir üzerinde yapılan mo
difikasyonlarla yeni bir grup bileşik sentez edil
miştir (Şekil 6)82:
25
Ertan/ Bozdağ
#
l 2C samraJ fen il
X=O, CO, S02 zinciri lıalkasi
(etilen köprüsü)
"Ll\cH,-x ~)'ıı z Z=O,C
o
o
NH
s-l o
Şekil 6. Alkoksi yan zincirindeki mo-difikasyonlarla elde edilen türevler
Bu bileşiklerde, etoksi yan zinciri fenil halkası ile
kondanse siklik bir yapıya dönüştürülmüş veya etilenik karbon zinciri aromatik, heteroaromatik, sikloalkil veya heterosikloalkile katılmışhr. Yapılan
modifikasyonlarla, hipoglisemik aktivitede herhangi bir azalma olmamış aksine, tolerans profili (kardiyotoksisite, hematotoksisite ve kilo alma gibi)
iyileşmiştir.
2,4-TZD'larm aktivite için gerekli 5 (p-alkoksifenil) yerine lipofilik yapı olarak başka gruplar ve 2,4-
TZD halkasına 5. konumdan bağlantıyı sağlayan metilen köprüsü yerine çeşitli bağlantılar getirilerek
(Formül 2) aktivite değerlendirmeleri gerçekleştirilmiştir83:
o
R-X-!N-R'
s~ o
ıt~ı-ı. Alkil
R=rı-Oklil, p-Brveya F-fenil, naftil
x~cı-ı,. o. cı-ı,s. cı-ı2so2• s. so. so2
Formül 2
Bunlardan, 4-alkoksifenil yerine naftalen (R), me
tilen köprüsü yerine "sülfonil grubu" getirildiğinde optimal aktivite elde edilmiştir. Sülfonil köprüsü
varken lipofilik bağlantı olarak n-oktil, 4-alkoksifenil veya 4-bromofenil getirildiğinde ak
tivite kaybolmuştur. 2,4-TZD halkası ve naftalen
halkası arasına sülfonil yerine diğer gruplar
getirildiğinde aktivite ya düşmüş ya da tamamen
kaybolmuştur. 2,4-TZD azot atomu üzerinden alkil
26
sübstitüsyonu, antihiperglisemik aktivite için asidik fonksiyonun gerekli olduğu açıklamalarını doğrulayarak aktiviteyi düşürmüştür.
2) 2,4-TZD halkasında gerçekleştirilen değişiklikler
2,4-TZD halkasının diğer heterosiklik halkalarla (rodanin, hidantoin, tiyohidantoin ve 2-tiyokso-5-
tiyazolidinon) yer değiştirmesinin aktiviteye getirebileceği değişiklikleri değerlendirebilmek
amacıyla bir grup bileşik (Formül 3) sentez edilmiş
ve aktivitenin, 2,4-TZD analoğu ile karşılaşbrıldığında ya azalmış ya da tamamen kaybolduğu görülmüştürıo_
ıı,c~o~ly X=S, NH: Y=O, S: Z=S, NH, NCH 2COOH
Fonnül3
2,4-TZD ile diğer asidik heterosiklik halka 2,4-
imidazolidindion ve 2-tiyohidantoinin 5. konumlarından "metilen" veya "metin" grubu ile flavonun B halkasının 3' veya 4' konumundan sübs
titüsyonu sonucu gerçekleştirilen bileşiklerden
flavonun 4' konumdan sübstitüe bileşiklerin trog
litazona benzer biçimde insülin salgılathrmadığı
ancak 3' konumdan sübstitüe bileşiklerden özellikle 2,4-TZD'nun azot atomunun etil grubu ile sübstitüe
edildiği ve ayrıca 2,4-TZD yerine 2-tiyohidantoin
içeren türevlerde, sülfonilüre grubu oral antidiyabetiklerden glibenklarnid kadar insi.ilin salgılattırıcı etki görülmüştür (Formül 4)84_
o
"" o
N-R R=H, CH3, C,H1
""" y-l.
x X=O,S ()
Y=S, Nil NCH3,NC2H5
Formül4
FABAD J_ Phann. Sci., 25, 21-33, 2000
2,4-TZD halkasının 3. konumundaki hidrojenin alkil sübstitüsyonu ile görülen aktivite kaybından sonra asidik hidrojenin gerekli olduğu açıklamaları yapılmış olmasına rağmen DeLirna ve ark 13 tarafından 2,4-TZD ve 2,4-hidantoin halka sistemi içeren, 3. konumlarından sübstitüe bir seri bileşik (Formül 5) sentez edilmiş olup yapılan hipoglisemik etki değerlendirmelerinde, 3. konumlarından sübstitüe 2,4-TZD ve 2,4-hidantoin bileşiklerinin antidiyabetik aktivite gösterdikleri ve her iki halka sistemine ait bileşik gruplarının da benzer etki gücüne sahip oldukları görülmüştür.
o
GY.N-CH,-co-0-R Rı X lo -
X=S, NH; R=H, cı, F, CsHs; R,=Alkil, ani
Formül5
Siglitazon'un lipofilik molekül bölümüne asidik 2,4-TZD yerine asidik tetrazoller (Şekil 7) getirilerek elde edilen türevlerde yapı-etki ilişkileri incelenmiştir85:
x~2H.o
x o
R,- ;--\j O-, R)lN/ ' R>-NJ___ \_/'v ~.. k
R;ı_~ H, Na, Cfü, CH2Ph
Şekil 7. Asidik azol yapısındaki bileşikler
Bileşiklerde aktivitenin perfluorokarbon (RF) zincir uzunluğuna bağlı olarak arthğı, optimum aktivitenin C1 C10 olduğunda gerçekleştiği belirtilmiştir. Perfluoroanilidlerin (R") alkilasyonu ile asidik protonlarının kaldırılmasının aktiviteyi artırdığı, asidik tetrazol halkasının alkilasyonunun ise düşürdüğü kaydedilmiştir. Perfluoroanilidlerin fenil halkası üzerindeki sübstitüsyonunun {o, m, p) pozisyon izomerleri arasında etki farkı bulunamamıştır. Burada, RF zincir uzunluğunun daha önemli olduğu belirtilmiştir. Benzer sonuçlar, fenil ve tetrazol halkaları arasındaki alkilen zincir uzunluğunda ((CHz)n) ve perfluoroaçil karbonil grubunun redüksiyonu ile oluşan (X=2H) türevlerde de görülmüştür .
2,4-TZD ve asidik azollerin, in vivo ortamda karboksilik asid mimetikler gibi fonksiyon gösterdikleri gözönüne alınarak, antidiyabetik etkili glitazonların lipofilik aril bölümü yerine naftalen, 2,4-TZD yerine de asidik azol olarak pirazol ve oksazol halkası taşıyan, glitazonlara benzer yapıda bileşikler (Formül 6) sentez edilmiştir15:
Y =CHı, SOı, CO
o
x~Y~w W=N~~o -vv R Z Z=O,NH
X=C~ Br R= H. OH. Alkil, Fluoroalkil (C ı-C3)
Formül 6
Bu bileşiklerde de glitazonlarda olduğu gibi, asidik hidrojen ve aren çekirdeği arasındaki "4-atom'luk" mesafe sağlanarak asidik azollere naftalen halkası 2. konumundan bağlanınışhr. Bu bileşiklerde; naftalen halkası, azollere 1. konumundan bağlandığında, naftalen yerine benzoheterosiklik bir yapı ya da adamantil halkası geldiğinde aktivite düşmüştür.
Naftil ile asidik azol yapısında olan pirazol halkası arasındaki 'Y' ile gösterilen bağlanh kaldırıldığında, yüksek dozda bile aktivite görülmemiştir. Naftalen halkasına halojen sübstitüsyonu aktiviteyi düşürmüştür.
Pirazolonlann, R=CrC5 alkil homolog serisinde optimum aktivite metil grubu ile görülmüştür. Zincirin uzaması, dallanması veya alkoksi türevlerine dönüşmesi aktiviteyi önemli ölçüde azaltmıştır. Perfluoroalkil serisinde de benzer bir şekilde, en iyi aktivite trifluorometil sübstitüsyonu ile görülmüştür. Pirazolon halkasına hidroksil sübstitıisyonu aktiviteyi kaldrrınıştır. Triazollerin ise hiçbirisinin antihiperglisemik aktivite göstermediği saptanınıştır. Böylece elde edilen etki sonuçları, 2,4-TZD'lara alternatif olarak düşünülen triazollerin antidiyabetik olarak değerlendirilemeyeceğini, ancak pirazol-3-on'ların antidiyabetikler programına alınabileceğini göstermiştirıs.
2,4-TZD yerine oksatiyadiazol getirilerek de bir seri
27
Ertan, Bozdağ
bileşik sentez edilmiş (Formül 7) ve bileşiklerden, li
pofilik bölüm olarak 2-naftalenil halkası ta
şıyanların siglitazondan daha etkili olduğu, di
ğerlerinin de 2,4-TZD bileşiklerine benzer yapı
aktivite ilişkisi sergiledikleri görülmüştür86,87.
~ R~N"s=0
N-o" xo 00 ,.,.,.2) CC7 R- 1 1
y • . ::::,,,.._ Z Z=O,S,NH
» H, %. Br. Y= Hıal~en. CF:ı., Ph, PhCH;P, Alkil
W=Halojen,%
Formül7
bileşikleri (Şekil 8) sentez edilmiş ve bunların etki
güçleri değerlendirilmiştir89.
o
NH s--l,
o
Y= H, OR, SR
Şekil 8. 2,4-TZD halkası yerine karboksilik asit ta-
2,4-TZD halkasının oksazolidindion ve hidantoin şıyan antidiyabetik bileşikler
ile yer değiştirmesiyle hazırlanan bileşiklerin
(Formül 8) değerlendirilen yapı-aktivite ilişkilerine
göre88;
R= H, CH3
x~o.S,NH
Rı=H; Alkil; O.alkil;, Sübstitlle amin, amid;
Halojen; Heterosiklik halka
Formül 8
oksazolidindion halkasının 5. konumunda fenil
grubu bulunan bileşiklerin 2,4-TZD analoglarına
göre aktivitelerinin daha az olduğu görülmüştür.
Oksazolidindion yerine hidantoin halkası getirildi
ğinde ise aktivite tamamen kaybolmuştur. Ok
sazolidindion azotunun metilasyonu ve fenil hal
kasının p-konumundan sübstitüe edilmesi aktiviteyi
düşürmüştür; m-konumuna hacimli ve elektron
veren grup getirildiğinde, aktivite azalırken elek
tron çeken gruplarla, biraz artmış veya değişmeden
kalmıştır; o-konumunun özellikle metoksi grubu ile
sübstitüsyonu ise aktiviteyi artırmışhr.
Daha önce antidiyabetik etkileri belirleruniş olan ve
fenil halkasında, (2-fenil-l,3-oksazol-4-il)etil yan
zinciri içeren 2,4-TZD bileşiklerinin (Şekil 3), 2,4-
TZD halkası yerine, 2,4-TZD'nin in vivo ortamda
karboksilik asit gibi davrandığı gözönüne alınarak
2,4-TZD bileşiklerine benzer aktivite göstereceği dü
şünülen ve 2,4-TZD'yi taklit eden karboksilik asit
28
Elde edilen bileşiklerden, karboksilik asit grubu ile
fenil halkası arasında etil veya etilen bağlantısı içe
renler inaktif bulurunuştur. a-Karbon atomunda 'Y'
ile gösterilen bölümde hidrojen yerine tiyoeter
grubu bulunanların ise 2,4-TZD analogları kadar ak
tivite gösterdikleri görülmüştür. Aktivitede, eter
alkil zincir uzunluğunun önemli olduğu belirtilmiş
dolayısıyla büyük gruplar tercih edilrnişfü89.
a-Karbonda tiyoeter yerine eter sübstitüsyonu
yapıldığında aktivite, 2,4-TZD bileşiklerinden ok
sazolidindionlara geçişte90 görülenlerle benzerlik
göstermiştir. Ayrıca bunların, tiyoeter bi
leşiklerinden çok daha aktif oldukları görülmüştür.
Bu farklılığın, tiyoeter bileşiklerinin çok hızlı bir bi
çimde okside olarak sülfoksid ve sülfonlarına dö
nüşmesinden kaynaklanabileceği belirtilınişlir. Eter
yapısında maksimum aktivite, alkil grubu etil oldu
ğunda görülmüştür. Aromatik halka· ve karboksilik
asit arasındaki zincir kısaltıldığında {örneğin asetik
asit türevlerine dönüştürüldüğünde) ya da uzatıldı
ğında {örneğin butirik asit türevlerine dönüştü
rüldüğünde) aktivite kaybolmuştur. Oksazol hal
kasındaki "Ar" ile gösterilen bölümde fenil halkası
yerine 2-furil veya 2-tiyenil grubu getirildiğinde bu
bileşiklerin 2,4-TZD analoglarına eşdeğer etkiye
sahip oldukları belirtilmişfuB9.
2,4-TZD halkasının karboksilik asit bileşiklerine dö
nüştürülme çalışmalarında BRL 48482'ye analog bi-
FABAD J. Phann. Sci., 25, 21-33, 2000
!eşiklerden Şekil 9.da verilen molekülün X grubunun (CH2)JPh ve (CH2)5Ph olınası halinde eşdeğer etkiye sahip oldukları görülınüştür. Nic tekim, X=OEt olan bileşiğin, BRL 48482'den daha etkili olduğu, SB 213068 kodu ile aktivite incelemelerine alındığı belirtilmiştir. Karboksil grubunun etil veya metil esterlerine dönüştürülınesi aktiviteyi düşürınüştür91.
BR.L 43481
O::>--%~OJY00R X= OEI, R=H : SB 213068
Şekil 9. BRL 48482 ye analog bileşikler
2,4-TZD TÜREVLERİN1N METABOLİZMASI
2,4-TZD türevi antidiyabetik bileşikler, 5-benzil-2,4-. tiazolidindion ort<ık yapısına sahiptirler. SiglitazonB0,81,92, pioglitazon92-96, troglitazon97 ve englitazon98 ile yapılan metabolizma çalışmalarından yola çıkarak 2,4-TZD sınıfı bileşiklerin, 5-benzil-2,4-tiyazolidindion yapısı üzerinden metabolize olmadığı söylenilebilir; ancak englitazon'un metabolitleri arasında, kesin olarak kanıtlanmamakla birlikte 2,4-TZD halkasının 5. konumundan hidroksillenmiş bir türevin var olabileceği önerilıniştir9B. Bugüne kadar yapılan çalışmalara göre pioglitazon'un metabolizması Şema 2.deki gibi gösterilebilir:
M~ll
Şema 2. Pioglitazonun metabolitleri
Troglitazon ile yapılan metabolizma çalışmalarında (Şema 3) troglitazonun, esas olarak kroman halkasının 6. konumunda bulunan -OH grubu üzerinden sülfat (M1)97 ve glukuronat (M2)97,99 konjugatlarına dönüştüğü gösterilıniştir. Kinonik yapıya okside olınuş metabolitinin (M3) de ayrıca sülfat konjugatı (U2) verdiği tespit edilmiştir. Kroman halkasının 5. konumundaki -CH3 grubunun -CH20H'a oksitlenen metabolitinin de gene 6. konumdaki -OH grubu üzerinden sülfat konjugatına (Ul) dönüştüğü görülınüştür97.
Şema 3. Troglitazontm metabolitleri
SONUÇ
Pankreasın ~ hücrelerinden insülin salgılattırınayan ancak insülinin etkisini periferal dokularda reseptör düzeyinde artırarak antidiyabetik etkinlik gösteren ve bu nedenle "İnsülin salgılattırmayan hipoglisemik bileşikler" olarak adlandırılan 2,4-TZD türevleri üzerinde yapılan yoğun araştırmalar sonucunda bu grup bileşiklerin oral antidiyabetikler olarak kullanılabileceği ortaya konmuş ve troglitazon, pioglitazon 1997 yılında Japonya, Amerika birleşik devletleri ve Alınanya'da tedavi alanına gir-
29
Ertan, Bozdağ
mişlir. Aynca bu bileşiklerin sü!fonilüre grubu oral
antidiyabetik bileşiklerle de kombine olarak
kullanıldığı görülmektedir100. Günümüzde de bu
grup bileşiklerle ilgili araştırmalar yoğun bir şekilde
devam etınektedir.
KAYNAKLAR 1. Auterhoff H, Knabe J, Höltje HD. Lehrbuch der Phar
mazeutischen Chemie. Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart-GERMANY, 1991.
2. Kayaalp SO. Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 3. Cilt, 7. Baskı, Feryal Matbaacılık, Ankara, 1997.
3. Bethge H, Haring HU. Die thiazolidindione-ein neues therapieprinzip beim typ-2-diabetes, Arzneim. Forsch./Drug Res., 48(1), 97-119, 1998.
4. Lohray BB, Bhushan V, Rao BP, Madhavan GR, Murali N, Rao KN, Reddy AK, Rajesh BM, Reddy PG, Chakrabarti R, Vikramadithyan RK, Rajagopalan R, Mamidi RNVS, jajoo HK, Subramaniam S. Novel euglycemic and hypolipidemic agents. 1, J Med. Chem., 41(10), 1619-1630, 1998.
5. Wrobel ), Li Z, Dietrich A, McCaleb M, Mihan B, Sredy ), Sullivan D. Novel 5-(3-aryl-2-propynyl)-5-(arylsulfonyl)thiazolidine-2,4-diones as antihyperglycemic agents, f. Med. Chem., 41(7), 1084-1091, 1998.
6. Sohda T, Mizuno K, Momose Y, Ikeda H, Fujita T, Meguro K. Studies on antidiabetic agents. 11. Novel thiazolidinedione derivatives as patent hypoglycemic and hypolipidemic agents, f. Med. Chem., 35 (14), 2617-2626, 1992.
7. Yoshioka T, Fujita T, Kanai T, Aizawa Y, Kurumada T, Hasegawa K, Horikoshi H. Studies on hindered phenols and analogues. 1. Hypolipidemic and hypoglycemic agents with ability to inhibit lipid peroxidation, f. Med. Chem., 32(2), 421-428, 1989.
8. Aizawa Y, Kanai T, Fujita T, Horikoshi H, Yoshioka, T. Studies on hindered phenols and anologues. 4. Formation of 3,9-dioxabicyclo[4,3,l] decanes and its application far antidiabetic agents, Heterocycles., 32 (2), 285-295, 1991.
9. Clarck DA, Goldstein SW, Volkmann RA, Eggler JF, Holland GF, Hulin B, Stevenson RW1 Kreutter DK, Gibbs EM, Krupp MN, Merrigan P, Kelbaugh PL, Andrews EG, Tickner DL, Suleske RT, Lamphere CH, Rajeckas FJ, Kappeler WH, McDermott RE, Hutson NJ, johnson MR. Substituted dihydrobenzopyran and dihydrobenzofuran thiazolidine-2,4-diones as hypoglycemic agents, ]. Med. Chem., 34(1), 319-325, 1991.
10. Momose Y, Meguro K, Ikeda H, Hatanaka C, Ol, S., Sohda T. Studies on antidiabetic agents. X. synthesis and biological activities of pioglitazone and related compounds, Chem. Pharm. Bull.,39(6), 1440-1445, 1991.
11. Hulin B, Clark DA, Goldstein SW, McDermott RE,
Dambek PJ, Kappeler WH, Larnphere CH, Lewis
30
DM, Rizzi JP. Novel thiazolidine-2,4-diones as patent euglcemic agents, f. Med. Chem., 35(10), 1853-1864, 1992.
12. Goldstein SW, McDermott RE, Gibbs EM, Stevenson RW. Hydroxyurea derivatives as hypoglycemic agents,]. Med. Chem., 36(15), 2238-2240, 1993.
13. De Lirna JG, Galdino SL, Pitta IR, Catanho MTJ, Perrissin M, Luu-Duc C. Relations quantitatives structure-activite hypoglyc€miante de quı::lques thiazolidine- et imidazolidine-2, 4-diones, Ann. Pharm. Fr., 51(6), 283-291, 1993.
14. Cantello BCC, Cawthorne MA, Cottam GP, Duff PT, Haigh D, Hindley RM, Listler CA, Srnith SA, Thurlby PL. [[ro-(heterocyclylamino) alkoxy]benzyl] - 2,4 -thiazolidinediones as potent antihyperglycemic agents, f. Med. Chem., 37(23), 3977-3985, 1994.
15. Kees KL, Caggiano TJ, Steiner KE, Fitzgerald JJ, Kates MJ, Christos TE, Kulishoff JM, Moore RD, McCaleb ML. Studies on new acidic azoles as glucose-lowering agents in obese, diabetic db/db mice, ]. Med. Chem., 38(4), 617-628, 1995.
16. Lipinski CA, Hutson N. Annual Reports in Medicinal Chemistry, Ed.: Bailey D. M., Academic Press, Inc., New York, Vol.19, pp, 169-177, 1984.
17. Bradsher CK, Brown FC, Sin dair EF. Some analogous of 3-benzylrhodanine. f. Am. Chem. Soc., /il, 6189-6192, 1956.
18. Rida SM, Salama HM, Labouta lM, Ghany YSA. Synthesis of some 3-(benzirnidazol-2-ylmethyl) thiazolidinone derivatives as potential antimicrobial agents, Pharmazie. 40, 727-728, 1985.
19. Labouta iM, Salama HM, Eshba NH, Kader O, ElChrbini E. Potential anti-microbial: synthesis and in vitro anti-microbial evaluation of some 5-arylazothiazolidones and related compounds, Bur. f. Med. Chem., 22, 485-489, 1987.
20. Garnaik BK, Behera RK. Synthesis, antimicrobial and antifungal activities of some 2-arylimino-4-tetra-Oacetyl-~-D-glucopyranosyl-4-thiazolidinones, Indian J Chem., 27B, 1157-1158, 1988.
21. El-Gendy Z, Abdel-Rahman RM, Abdel-Malik MS. Synthesis and reactions of phthalazine derivatives: Part III-synthesis of heterocyclic compounds containing 4-phenylphthalazin-1-yl moiety as fungicidal agents, Indianf. Chem., 28B, 479-485, 1989.
22. Goes AJS, De Lima MCA, Galdino SL, Pitta IR, LuuDuc C. Synthese et activite antimicrobienne des fluorobenzyl benzylid€ne thiazolidinediones et imidazolidinediones substituees, ]. Pharm. Belg., 46(4), 236-240, 1991.
23. Goes AJS, De Lima MCA, Galdino SL, Pitta IR, LuuDuc C. Synthese et activite antifongique des chlorobenzyl benzylid€ne thiazolidinediones et imidazolidinediones substituees, Ann. Pharm. Fr., 49(2), 92-98, 1991.
24. Amorim ELC, Brandao SSF, Cavalcanti COM, Galdino SL1 Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et structure des bromo et nitrobenzyl benzylidene imidazolidinediones et thiazolidinediones substituees, Ann. Pharm. Fr., 50(2), 103-111, 1992.
FABAD J. ?harın. Sci., 25, 21-33, 2000
25. Berghot MA, Hanna MA, Girges MM. Synthesis and biological activitiy of some heterocyclıc systems containing anthraquinone, Pharmazie,, 47, 340-343, 1992.
26. Eliane MH, Goes AJS, Diu MBS, Galdino SL, Pitta !R, Luu-Duc C. Synthesis and structure of substituted benzyl imidazolidinedione and chlorobenzyl thiazolidinedione cornpounds, Pharmazie. 47, 457-458, 1992.
27. Lima MCA, Costa DLB, Goes AJS, Galdino SL, Pitta IR, Luu-Duc C. Synthese et activite antimicrobienne de d€rives chlorobenzyl benzylid€ne imidazolidinediones et thiazolidinediones substituees, Pharmazie. 47, 182-184, 1992.
28. Diurno MV, Mazzoni O, Piscopo E. On antimicrobial activity of 3'-phenylspiro[3H-indole-3,2'thiazolidine]-2,4'(1H)-diones, I1 Farmaco. 48(3), 435-441, 1993.
29. Millet-Clerc j, Michel D, Chaumont JP. Effects antifongiques in vitro de la jasmone et de quelques composes voisins. Relation structure-activite, Ann. Pharm. Fr., 47(3), 157-161, 1989.
30. Salama HM, Eshba NH. Novel bis (5-arylamino-2-oxo-4-thiazolidinylidene) hydrazine derivates as potential antineoplastic agents, Pharmazie. 40, 174-176, 1985.
31. Omar A, Salama HM, Eshba NH. Novel thiazolidine-2,4-dione-4-thiosemicarbazone and 4-[(3,4-diaryl-3Hthiazol-2yl)azo Jthiazolidine-2-one derivatives: synthesis and evaluation for antimicrobial and anticancer properties, IJ Farmaco, 40(1), 49-57, 1984.
32. Costa DLB, Chantegrel j, De Uma MC, Albuquerque JFC, Correa Lima RMO, Galdino SL, Pitta IR, LuuDuc C. Imidazolidinediones et thiazolidinediones substituees: synthese, etude structurale et activite cytotoxique,J Pharm. Belg., 50(1), 5-10, 1995.
33. ip MM, Sylvester PW, Schenkel L. Antitumor efficacy in rats of CGP 19984, a thiazolidinedione derivative that inhibits luteinizing hormone secretion, Cancer Research. 46, 1735-1740, 1986.
34. Sylvester PW, Utz PJ, ip MM. Effects of the thiazolidinedione derivative CGP 19984 on growth and endocrine function of the MtT-WlO transplantable mammosomatotropic pituitary tumor in female rats, Int. J Cancer., 42, 289-294, 1988.
35. Moloney GP, Robertson AD, Martin GR, McLennan S, Mathews N, Dodsworth S, Sang PY, Knight C, Glen R. A novel series of 2,5-substituted tryptamine derivatives as vascular 5HT lB/lD receptor antagonists, f Med. Chem., 40(15), 2347-2362, 1997.
36. Tashima T, Kagechika H, Tsuji M, Fukasawa H, Kawachi E, Hashirnoto Y, Shudo K. Polyenylidene thiazolidine derivates with retinoidal activities, Chem. Pharm. Bull., 45(11), 1805-1813, 1997.
37. Geissler JF, Traxler P, Regenass U, Murray BJ, Roesel JL, Meyer T, McGlynn E, Storni A, Lydon NB. Thiazolidine-diones, J Biol. Chem., 265(36), 22255-22261, 1990.
38. Andreani A, Rambaldi M, Locatelli A, Leoni A, Bossa R, Chiericozzi M, Galatulas I, Salvatore G.
Synthesis of lactams with potential cardiotonic activity, Eur. f Med. Chem., 28, 825-829, 1993.
39. Andreani A;Rambaldi M, Leoni A, Locatelli A, Bassa R, Chiericozzi M, Galatulas I, Salvatore G. Synthesis and cardiotonic activity of imidazof2,l-b] thiazoles bearing a lactam ring, Eur. ]. Med. Chem., 31, 383-387, 1996.
40. New JS, Yevich JP, Temple DL, New KB, Gross SM, Schlemmer RF, Eison MS, Taylor DP, Riblet LA. Atypical antipsychotic agents: pattems of activity in a series of 3-substituted 2-pyridinyl-1-piperazine derivatives,]. Med. Chem., 31(3), 618-624, 1988.
41. El-Feky SAH. Synthesis and anticonvulsant properties of some novel quinazolinone thiazolidine and 4-thiazolidone derivatives, Pharmazie. 48, 894-896, 1993.
42. De Lima JG., Perrissin M, Chantegrel j, Luu-Duc C, Rousseau A, Narcisse G. Synthesis and pharmacological evaluation of some 3-phenacyl-5-benzylidene-thiazolidine-2,4-diones, Arzneim. Forsch. / Drug Res., 44(2), 831-834, 1994.
43. Albuquerque JFC, Albuquerque A, Azevedo CC, Thomasson F, Galdino LS, Chantegrel j, Catanho MTJ, Pitta IR, Luu-Duc C. Substituted thiazolidinediones and thio-imidazolidinones: Synthesis, structural study and pharmacological activity, Pharmazie. 50, 387-389, 1995.
44. Boschelli DH, Connor DT, Kuipers Pj, Wright CD. Synthesis and cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibitory activity of some thiazolidine-4-one analogs of meclofenamic acid, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2(7), 705-708, 1992.
45. Unangst PC, Connor DT, Cetenko WA, Sorenson RJ, Kostlan CR, Sircar JC, Wright CD, Schrier DJ, Dyer RD. Synthesis and biological evaluation of 5-[[3,5-bis (l,l-<limethylethyl}4- hydroxyphenyl] methylene] oxazoles,-thiazoles, and-imidazoles: novel dual 5-lipoxygenase and cyclooxygenase inhibitors with antiinflammatory activity, J Med. Chem., 37(2), 322-328, 1994.
46. Whitesitt CA, Simon RL, Reel JK, Sigmund SK, Phillips ML, Shadle JK, Heinz LJ, Koppel GA, Hunden DC, Lifer SL, Berry D, Ray j, Little SP, Liu X, Marshall WS, Panetta JA. Synthesis and structureactivity relationship of benzophenones as inhibitors of cathepsin D, Bioorg. Med. Chem. Lett., 6(18), 2157-2162, 1996.
47. Cantello BCC, Cawthorne MA, Haigh D, Hindley RM, Smith SA, Thurlby PL. The synthesis of BRL 49653-a novel and patent antihyperglycaemıc agent, Bioorg. Med. Chem. Lett.,4(10), 1181-1184, 1994.
48. Steiner KE, Lien EL. Hypoglycaemic agents which do not release insulin, in Progress in Medicinal Chemistry., Ellis GP, West GB (eds.), 24: 209-248, Elsevier Science Publishers, B. V., 1987.
49. Sohda T, Mizuno K, lmamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies on antidiabetic agents. L Synthesis of 5-[4-(2-methyl-2-phenylpropoxy)-
31
Ertan, Bozdağ
benzyl] thiazolidine-2, 4-dione (AL-321) and related compounds, Chem. Pharm. Bul!., 30(10), 3563-3573, 1982.
50. Sohda T, Mizuno K, lmamiya E, Sugiyama Y, Fujita T, Kawamatsu Y. Studies on antidiabetic agents. Il. Synthesis of 5-[ 4-(1-methylcyclohexylmethoxy)benzyl]thiazolidine-2,4-clione (ADD-3878) and its derivatives, Chem. Pharm. Bull., 30(10), 3580-3600, 1982.
51. Fujita T, Sugiyama Y, Taketomi S. Reduction of insulin resistance in obese and/ or diabetic animals by 5-[4-(l-methylcyclohexylmethoxy)benzyl]-thiazolidine -2,4-dione (ADD-3878, U-63, 287, ciglitazone), a new antidiabetic agent, Diabetes, 32, 804-810, 1983.
52. lwamoto Y,· Kuzuya T, Matsuda A, Awata T, Kumakura S, lnooka G, Shiraishi l. Effect of new oral antidiabetic agent CS-045 on glucose tolerance and insulin secretion in patients with NIDDM, Diabetes Care, 14(11), 1083-1086, 1991.
53. Suter S, Nolan JJ, Wallace P, Gumbiner B, Olefsky )M. Metabolic effects of new oral hypoglycemic agent CS-045 in NIDDM subjects, Diabetes Care, 15 (2), 193-203, 1992.
54. Kuzuya T, lwamoto Y, Kosaka K, Takabe K, Yamanouchi T, Kasuga M, Kajinuma H, Akanuma Y, Yoshida S, Shigeta Y, Baba S. A pilot clinical trial ofa new oral hypoglycemic agent, CS-045, in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus, Diabetes Research and Clinical Practice, 11, 147-153, 1991.
55. Hofmann CA, Colca JR. New oral thiazolidinedione antidiabetic agents act as insulin sensitizers, Diabetes Care, 15(8), 1075-1078, 1992.
56. Saltiel AR, Olefsky JM. Thiazolidinediones in the treatment of insulin resistance and type 11 diabetes, Diabetes., 45, 1661-1669, 1996.
57. Matsuhisa M, Shi ZQ, Wan C, Lekas M, Rodgers CD, Giacca A, Kawamori R, Vranic M. The effect of pioglitazone on hepatic glucose uptake measured with indirect and direct methods in alloxan-induced diabetic dogs, Diabetes., 46, 224-231, 1997.
58. Chang AY, Wyse BM, Gilchrist BJ, Peterson T, Diani AR. Ciglitazone, a new hypoglycemic agent, Di-abetes, 32, 830-838, 1983. \
59. Sohda T, Meguro K, Kawamatsu Y, lkeda H, F~jita T. A new antidiabetic agent, AD-4833, and struttureactivity relationships of 5-[4-(pyridyl-alkoxy)benzyl]-2,4-thiazolidinediones, ]. Pharm. Sci., 76(11), 5173, 1987.
60. Ikeda H, Taketomi S, Sugiyama Y, Shimura Y, Sohda K, Meguro K, Fujita T. EffeÇ!s of pioglitazone on glucose and lipid metabolism in normal and insulin resistant animals, Arzneim.-Forsch./Drug Res., 40(1), 156-162, 1990.
61. Colca JR, Dailey CF, Palazuk Bj, Hillman RM, Dinh DM, Melchior GW, Spilman CH. Pioglitazone hydrochloride inhibits cholesterol absorption and lowers plasma cholesterol concentrations in cholesterol-fed rats, Diabetes, 40, 1669-1674, 1991.
32
62. Stevenson RW, Hutson NJ, Krupp MN, Volkmann RA, Holland GF, Eggler JF, Clark DA, McPherson RK, Hali KL, Danbury BH, Gibbs EM, Kreutter DK. Actions of novel antidiabetic agent englitazone in hyperglycemic hyperinsulinemic .ob/ob mice, Diabetes, 39, 1218-1227, 1990.
63. Fujiwara T, Yoshioka S, Yoshioka T, Ushiyama I, Horikoshi H. Characterization of new oral antidiabetic agent CS-045, Diabetes., 37, 1549-1558, 1988.
64. Kobayashi M, lwanishi M, Egawa K, Shigeta Y. Pioglitazone increases insulin sensitivity by activating insulin receptor kinase, Diabetes, 41, 476-483, 1992.
65. lwanishi M, Kobayashi M. Effect of pioglitazone on insulin reseptors of skeletal muscles from high-fatfed rats, Metabolism, 42(8), 1017-1021, 1993.
66. Kellerer M, Kroder G, Tippmer S, Berti L, Kiehn R, Mosthaf L, Haring H. Troglitazone prevents glucoseinduced insulin resistance of insulin receptor in rat-1 fibroblasts, Diabetes, 43, 447-453, 1994.
67. Weinstein SP, Holand A, O'Boyle E, Haber RS. Effects of thiazolidinediones on glucocorticoid-induced insulin resistance and GLUT4 glucose transporter expression in rat skeletal muscle, Metabolism, 42(10), 1365-1369, 1993.
68. Young PW, Cawthorne MA, Coyle Pj, Holder JC, Holman GD, Kozka !), Kırkham DM, Lister CA, Smith SA. Repeat treatment .of obese mice with BRL 49653, a new and patent insulin sensitizer, enhances insulin action in white adipocytes, Diabetes, 44(9), 1087-1092, 1995.
69. Bahr M, Spelleken M, Bock M, von Holtey M, Kiehn R, Eckel J. Acute and chronic effects of troglitazone (CS-045) on isolated rat ventricular cardiomyocytes, Diabetologia, 39, 766-774, 1996.
70. Tafuri SR. Troglitazone enhances diffei'entiation, hasal glucose uptake, and glutl protein levels in 3T3-Ll adipocytes. Endocrinology, 137(11), 4706-4712, 1996.
71. Park KS, Abrams-Carter L1 Mudaliar S, Nikoulina S, Henry RR. Troglitazone effects on gene expression in humarı skeletal muscle involve regulation of PP AR- 8, Diabetes, 46(Suppl. 1), 22A, 1997.
72. Berger j, Bailey P, Biswas C, Cullinan CA, Doebber TW, Hayes NS, Saperstein R, Smith RG, Leibowitz MD. Thiazolidinediones produce a conformational change in peroxisomal proliferator-activated receptor- ~ binding and activation correlate with antidiabetic actions in db/db mice, Endocrinology, 137 (10), 4189-4195, 1996.
73. Schoonjans K, Staels B, Auwerx ). Role of the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in mediating the effects of fibrates and fatty acids on gene expression,]. Upid Res., 37, 907-925, 1996.
74. Schoonjans K, Staels B, Auwerx J.The peroxisome proliferator- activated receptors (PPARs) and their effects on lipid metabolism and adipocyte differentiation, Biochim. Biophys. Acta, 1302, 93-109, 1996.
75. Willson TM, Cobb JE, Cowan DJ, Wiethe RW, Correa
FABAD J. Pharrn. Sci., 25, 21-33, 2000
ID, Prakash SR, Beck KD, Moore LB, Kliewer SA, Lehmann JM. The structure-activity relationship between peroxisome proliferator-activated receptor 8 agonism and the antihyperglycemic activity of thiazolidinediones,]. Med. Chem., 39(3), 665-668, 1996.
76. Cobb J, Kliewer S, Lehmann j, Blanchard S, Parks D, Moore L, Lenhard j, Beck K, Thomson S. Troglitazone is a peroxisome proliferator activated receptor 8 agonist: a novel mechanism far an antidiabetic agent, Diabetologia, 40(Suppl. 1), A314, 1997.
77. Kellerer M, Rett K, Renn W, Groop L, Haring HU. Circulating TNF-a and leptin levels in offspring of NIDDM patients do not correlate to induvidual insulin sensitivity, Horm. Metab. Res., 28, 737-743, 1996.
78. Nolan JJ, Olefsky JM, Nyce MR, Considine RV, Caro JF. Effect of troglitazone on leptin production, Diabetes, 45, 1276-1278, 1996.
79. Sohda T, Momose Y, Meguro K, Kawarnatsu Y, Sugiyarna Y, Ikeda H. Synthesis and hypoglycemic acti vity of 5-[ 4-(pyridylalkoxy )benzyl ]-2,4-thiazolidinediones, Arzneim. Forsch./Drug Res., 40(1), 37-42, 1990.
80. Sohda T, Meguro K, Kawamatsu Y. Studies on antidiabetic agents. IV. Synthesis and activity of the rnetabolites of 5-[4-(l -rnethylcyclohexylmethoxy) benzyl]-2, 4-thiazolidinedione (ciglitazone), Chem. Pharm. Bııll., 32(6), 2267-2278, 1984 ..
81. Yoshida K, Torii H, Sugiyama Y, Fujita T, Tanayama S. Rat-plasrna metabolites of ciglitazone, a new antidiabetic agent, Xenobiotica., 14(3), 249-257, 1984.
82. De Nanteuil G, Herve Y, Duhault ), Espinal ), Boulanger M, Ravel D. Euglycaemic and biological activies of novel thiazolidine-2,4-dione derivatives, Arzneim. Forsch./Drug Res., 45(2), 1176-1181, 1995.
83. Zask A, Jirkovsky !, Nowicki JW, McCaleb ML. Synthesis and antihyperglycemic activity of novel 5-(naphthalenylsulfonyl) • 2,4 · thiazolidinediones, ]. Med. Chem., 33(5), 1418-1423, 1990.
84. Bozdağ-Dündar, O. Antidiyabetik Etkili Yeni Bazı Kimyasal Bileşikler üzerinde Araştırmalar, Doktora tezi, Ankara, 1998
85. Kees KL, Srnith TM, McCaleb ML, Prozialeck DH, Cheeseman RS, Christos TE, Patt WC, Steiner KE. Perfluorocarbon-based antidiabetic agents, ]. Med. Chem., 35(5), 944-953, 1992.
86. Ellingboe )W, Alessi TR, Dolak TM, Nguyen T, Tomer JD, Guzzo F, Bagli JF, McCaleb ML. An· tihyperglycemic activity of novel substituted 3H-1, 2, 3, 5-oxathiadiazole 2-oxides, ]. Med. Chem., 35(7), 1176-1183, 1992.
87. Ellingboe JW, Lombarda LJ, Alessi TR, Nguyen T, Guzzo F, Guinosso CJ, Bullington J, Browne ENC, Bagli JF, Wrenn ), Steiner K, McCaleb ML. Antihyperglycernic activity of novel naphthalenyl 3H-l, 2, 3, 5-oxathiadiazole 2-oxides,]. Med. Chem., 36(17), 2485-2493, 1993.
88. Schnur RC, Morville M. Improved glucose tolerance in rats treated with oxazolidinediones, J Med. Chem., 29(5), 770-778, 1986.
89. Hulin B, Newton LS, Lewis DM, Genereux PE, Gibbs EM, Clark DA. Hypoglycernic activity of a series of a-alkylthio and a-alkoxy carboxylic acids related to ciglitazone,]. Med. Chem., 39(20), 3897-3907, 1996.
90. Dow RL, Bechle BM, Chou TT, Clark DA, Hulin B, Stevenson RW. Benzyloxazolidine-2, 4-diones as poleni hypoglycernic agents,]. Med. Chem., 34(5), 1538-1544, 1991.
91. Buckle DR, Cantello BCC, Cawthorne MA, Coyle PJ, Dean DK, Faller A, Haigh D, Hindley RM, jefcott Lj, Lister CA, Pinto IL, Rami HK, Srnith DG, Srnith SA. Non thiazolidinedione antihyperglycaemic agents. 2: ~carbon substituted j}-phenylpropanoic acids, Bioorg. Med. Chem.Lett., 6(17), 2127-2130, 1996.
92. Kletzien RF, Clarke SD, Ulrich RG. Enhancernent of adipocyte differentiation by aİl insulin-sensitizing agent, Mal. Pharmacol.,41, 393-398, 1992.
93. Sohda T, lkeda H, Meguro K. Studies on antidiabetic agents. XII. Synthesis and activity of the metabolites of ( ±)-5-[p-[2-(5-ethyl-2-pyrid yl)ethoxy ]benzyl ]· 2, 4-thiazolidinedione (pioglitazone), Chem. Pharm. BulL, 43(12), 2168-2172, 1995.
94. Johnson RA, Marshall VP, Li GP, Sih JC, Cialdella )!, Liggett WF, Nidy EG. Microbiological Ndeoxygenation and C-oxygenation of pioglitazoneN-oxide in a single fermentation, ]ournal of Antibiotics., 49(8), 788-793, 1996.
95. Tanis SP, Parker TT, Colca JR, Fisher RM, Kletzien RF. Synthesis and biological activity of metabolites of the antidiabetic, antihyperglycemic agent pioglitazone, f. Med. Chem., 39(26), 5053-5063, 1996.
96. Kiyota Y, Kondo T, Maeshiba Y, Hashirnoto A, Yarnashita K, Yoshirnura Y, Motohashi M, Tanayarna S. Studies on the metabolism of the new antidiabetic agent pioglitazone, Arzneim.-Forsch./Drug Res.,47(1), 22-28, 1997.
97. Kawai K, Tokui YK, Odaka T, Tsuruta F, Kazui M, lwabuchi H, Nakarnura T, Kinoshita T, Ikeda T, Yoshioka T, Komai T, Nakamura Ki. Disposition and metabolism of the new oral antidiabetic drug troglitazone in rats, mice and dogs, Arzneim.-Forsch./ Drug Res., 47(1), 356-368, 1997.
98. Fouda HG, Lukaszewicz J, Clark DA, Hulin B. Me· tabolism of a new thiazolidinedione hypoglycemic agent CP-68, 722 in rat: metabolite identification by gas chromatography rnass spectrornetry, Xenobiotica., 21(7), 925-934, 1991.
99. Yoshioka T, Aizawa Y, Fujita T, Nakarnura Ki, Sasahara K, Kuwano H, Kinoshita T, Horikoshi H. Studies on hindered phenols and analogues. V. Synthesis, identification, and antidiabetic activity of the glucuronide of CS-045, Chem. Pharm. Bull., 39(8), 2124-2125, 1991.
100. Johnson MD,johnson MD, Campbell LK, Carnpbell RK. Troglitazone:review and assessrnent of its role in the treatrnent of patients with impaired glucose tolerance and diabetes rnellitus, Ann. Pharmacother., 32(3), 337-348, 1998.
1
ıl
!i ıı;
.1
ı[ı I•
1
!f
33 'r 1ı