细胞信号转导

G 蛋白下游效应蛋白种类：离子通道、 AC 、磷脂酶 C 、磷脂酶 A ２、磷酸二酯酶。

细胞外信号分子（配体） 不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，所以又称为第一信使。

效应蛋白在跨膜信号传递过程中促使细胞产生第二信使，在细胞内延续信号传递。

第二信使 Second messenger

第二信使主要有：cAMP 、 cGMP 、 IP3 、 DAG 、 Ca2

+ 、 NO 第二信使的作用：信号转换、信号放

大。

第二信使介导的下游信号体系 腺苷酸环化酶与 cAMP

20 世纪 50 年代， Sutherland 发现 cAMP ，cAMP 由腺苷酸环化酶合成。

腺苷酸环化酶（ adenylate cyclase, AC ）是 G 蛋白的效应蛋白，目前发现 6 种亚型，位于细胞膜上，跨膜 12 次。催化结构域在胞质面， Mg2+ 或 Mn2+ 存在的条件下可催化 ATP 生成 cAMP 。

AC 是 cAMP 信号传递系统的关键酶。

cAMP 作为第二信使可以直接激活离子通道。

人体的嗅觉即依靠该途径产生。

气味分子与 G 蛋白偶联型受体结合，可激活 AC ，产生 cAMP ，开启 cAMP 门控通道，引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，最终形成嗅觉。

更多细胞中， cAMP 可以特异性活化cAMP 依赖性蛋白激酶 A （ cAMP dependent protein kinase, PKA ）。

PKA

PKA 可进入细胞核中，将 cAMP 反应元件结合蛋白（ cAMP responsive element binding protein, CREB ）磷酸化，后者激活后调控特定基因的表达。

细胞质中的PKA 可以激活磷酸化酶激酶，后者将糖原降解。

cAMP 实现其第二信使的使命后在环核苷酸磷酸二酯酶（ cAMP phosphodiesterase ， PDE ）的作用下被降解成 5’-AMP ，浓度降低，停止后续反应。

cAMP 被降解成 5’-AMP

活化的激酶在磷酸酶的作用下去磷酸化，进入失活状态。

海南霍乱疫情 从 10 月 29 日开始，海南大学部分学院有少数学

生发生腹泻。截止到 11 月 1 日 12 时，共发现有腹泻症状者 30 人，其中 22 例症状较轻的病人隔离在海大医院并进行采样和预防性服药， 8 例病人在市医院传染病科进行隔离治疗。经核实为诊断病例 7 例，疑似病例 1 例。

10 月 3 至 11 月 2 日，海南省共发生霍乱病人 51例，已治愈出院 29 例，康复 11 例，现患病人 11例，无死亡病例。

霍乱是由霍乱弧菌引起的急性肠道传染病，患者剧烈腹泻、呕吐、发烧，短时间内即可发生死亡。

霍乱毒素能与膜受体结合，催化 ADP 核糖基共价结合到 Gs 的 α 亚基上，致使 α 亚基处于持续激活状态并丧失 GTP 酶的活性，持续激活 AC ，大量产生 cAMP ，细胞因此持续分泌 Cl- 和 HCO3

- ，细胞内 Na+ 和水大量外流，造成严重腹泻而脱水。

第二信使介导的下游信号体系 磷脂酰肌醇途径

该途径是 G 蛋白激活了磷脂酶C （ phospholipase C, PLC ），将 PIP2 (phosphatidyliositol 4,5-biphospate) 分解成两个第二信使： IP3(inositol 1,4,5-triphospate) 和 DAG (diacylglycerol) 。

配体主要有生长因子、神经递质、肽类激素等。

PIP2 Hydrolysis

磷脂酰肌醇途径　

IP3 与内质网上的 IP3 受体门控钙通道结合，开启钙通道，使胞内 Ca2+ 浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。

DAG 结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶 C （ Protein Kinase C ， PKC ）。 PKC 以非活性形式分布于细胞质中，有一个催化中心和一个膜结合区域。

当细胞接受刺激，产生 IP3 ，使 Ca2+ 浓度升高，同时 PKC 转位到质膜内表面，被 DAG 活化，此时它与 Ca2+ 的亲和力增加，在 Ca2+ 、 DAG 和膜磷脂的共同作用下具有了对底物进行磷酸化的功能。

IP3 可在酶作用下水解。 DAG 通过两种途径终止其信使作用：一是被

DAG 激酶磷酸化成为磷脂酸，进入肌醇脂循环再生；二是被 DAG 酯酶水解成甘油和花生四烯酸。

Ca2+-CaM 介导的胞外信号诱导的细胞反应Ca2+-钙调蛋白 (calmodulin, CaM)-钙调蛋白依

赖性蛋白 CaM 为钙结合蛋白，有 4 个 Ca2+ 结合位点，

结合钙离子后可发生构象改变，形成的 Ca2+- CaM 复合物具有活性，磷酸化蛋白质的丝氨酸 /苏氨酸，激活蛋白激酶或磷酸酶。

Ca2+- CaM 的底物谱广泛 : 激活磷酸二脂酶 (PDEⅠ) 、肌球蛋白轻链激酶 转录因子活化 Ca2+-CaM→神经钙蛋白→ NFAT →启动转录 间接激活 GC

CaCa2+2+ 由质膜上由质膜上的的 CaCa2+2+泵和泵和NaNa++-Ca-Ca2+2+交交换器泵出细胞换器泵出细胞外，或由内质外，或由内质网膜上的钙泵网膜上的钙泵抽进内质网抽进内质网

H

R GC

GTP

cGMPcGMP-依赖性蛋白激酶蛋白激酶 G （ PKG）（效应蛋白磷酸化效应蛋白磷酸化）

第二信使介导的下游信号体系 GC 与 cGMP

鸟苷酸环化酶（ guanylate cyclase, GC ）与 AC 类似，可分解 GTP 成为 cGMP作为第二信使。 GC 一般有胞膜结合型和可溶性两种存在形式。

胞膜结合型 GC 是跨膜蛋白，胞外区域是配体结合部位，能与神经肽等配体结合，引发构象改变；胞内区域为 GC 催化结构域，可分解 GTP 产生 cGMP 。

cGMP 作为第二信使可以直接激活离子通道。

视觉：视杆细胞中含视紫红质（ rhodopsin, Rh ）， Rh 是 G 蛋白偶联受体。由跨膜蛋白和一个 11 顺 -视黄醛组成。

黑暗条件下视杆细胞中 cGMP 浓度较高， cGMP 门控离子通道开放，离子内流，引起膜去极化，突触持续向神经元释放神经递质。

光照使视黄醛的构象变为反式， Rh 分解为视黄醛和视蛋白，构象改变的视蛋白激活 cGMP 磷酸二酯酶，将细胞中的 cGMP水解，关闭离子通道，减少神经递质释放，产生视觉。

味觉：咸味、酸味由钠离子或质子通过相应的离子通道引起。甜味或苦味由糖类或碱类物质与 G 蛋白偶联受体相互作用引起。

可溶性 GC 是二聚体蛋白，有 2个酶活性部位，它的活化需要 NO 的激活。

cGMP 作为第二信使可以活化 cGMP 依赖性蛋白激酶 G （ cGMP dependent protein kinase, PKG ） 。

PKG 可作用于底物蛋白，引起细胞产生不同反应。

心绞痛是一种因通过心脏冠状动脉的血流量减少而导致输送到心肌里的氧缺乏所引起的症状。

医生们很早就已知道硝酸甘油在治疗心绞痛上的效用，但当时医生们还不知道这种物质发生作用的机理。

20 世纪发现硝酸甘油的作用是引起冠状动脉扩张，从而增加了心脏的血流量。

1979 年，穆拉德教授发现硝酸甘油等有机硝酸酯必须代谢为一氧化氮后才能发挥扩张血管的药理作用。

1980 年，弗奇戈特教授发现主动脉内皮细胞在受到化学物质（乙酰胆碱）刺激后能产生一种起信使作用的分子，该分子能将放松的指令传送到肌肉细胞。弗奇戈特将这种信使分子称之为“内皮细胞松弛因子”

1986 年伊格纳罗鉴定内皮细胞松弛因子为一氧化氮（ NO ）分子。

Louis Ignarro Ferid Murad Robert Furchgott

"for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system"

The Nobel Prize in Physiology or Medicine

1998

血管内皮细胞上的受体结合乙酰胆碱，引起胞内 Ca2+ 浓度升高， Ca2+ － CaM 复合物激活一氧化氮合酶（ nitric oxide synthase ， NOS ） 。

NOS 以精氨酸为底物，催化生成 NO 和瓜氨酸。

细胞释放NO ， NO扩散进入平滑肌细胞，与胞质中可溶性 GC活性中心的 Fe2+ 结合，改变酶的构象，导致酶活性的增强，cGMP 合成增多。

cGMP 作用于 PKG ，可降低血管平滑肌中的 Ca2+ 离子浓度，抑制肌动蛋白－肌球蛋白复合物，引起血管平滑肌的舒张，血管扩张、血流通畅。

完成信号传递后 cGMP 被降解成 5’-GMP ，浓度降低，停止后续反应。

The end