a daganatos megbetegedések gyógyszerei '10.ppt

Kerpel-Fronius S.: tugyógyszer/kfeload05 1

Onkológiai kemoterápia elveiTumor ellenes szerek

Dr. Kerpel-Fronius Sándor Egyetemi tanárFarmakológiai és Farmakoterápiás TanszékSemmelweis EgyetemBudapest Email: [email protected]

Előadás ábrák: http://pharmacology.sote.hu


Szöveti sejt-kompartmentek

A különböző szövetekben és daganatokban a sejt-kompartmentek nagysága eltérő

A G0 sejtek tartaléksejtek, melyek ingerlés hatására osztódni képesek

S

G2M

G1

1h2-3h

6-10 h

DIFFEREN- CIÁLÓDOTTSEJTEK

OSZTÓDÓ SEJTEK (növekedési frakció)

OSZTÓDÁSRAKÉPES SEJTEK

G0

ELHALT SEJTEK: apoptosis vagy necrosis

MitogénekTápanyagokNövekedésifaktorok

AntimitogénhatásokSejt-sejt kapcs.differenciálódás


A differenciált végsejtek kicsiny őssejt-kompartmentből származnak

Az osztódó őssejtek egy része az őssejt-kompartment megújulását szolgálja

Néhány őssejt differenciációra elkötelezetté válik, ezáltal pótolja az elpusztult végsejteket

A klonális expanzió alatt a sejtszám ismételt osztódások révén növekszik. Ezzel párhuzamosan a sejtek elnyerik differenciált fenotípusukat

A daganatklónok megváltozott őssejtekből származnak

Őssejt-populáció

A sejtdifferenciálódás klónos modellje

Önmegújító osztódás

Differenciálódott végsejtek

Elpusztult sejtek

Klonális expanzió

Átmeneti sejtek

G0 ősssejtek


A daganatnövekedés korai fázisaiban a növekedés exponenciális

A klinikai diagnózis idején a növekedés már lassú, az osztódó kompartment kicsi, a G0 frakció pedig nagy

A kemoterápia eredményeit érzékenyebb diagnosztikai eljárások javíhatják azáltal, hogy a daganatokat már a gyors növekedési fázisban kimutatják

A sebészeti és/vagy radiológiai eljárások csökkentik a daganat nagyságát, a regeneráció során sok sejt lép az osztódási ciklusba

A daganatok “Gompertz” növekedési görbéje

Klinikai észlelés határa

idő

sejtszám


Citotoxikus gyógyszer koncentráció alakulása szolid tumorokban

A tumorok capilláris ágya újonnan képződött capillárisok rosszúl organizált hálózatából áll.

Az oxigén és a tápanyagok a messzebb fekvő sejtekhez csak számos sejtrétegen keresztül jutnak el. Következésképpen a távolabbi sejtek elpusztulnak

A citotoxikus vegyületek koncentráci-hatás görbéje meredek. A távolabbi sejtek környezetében nem alakul ki effektív citotoxikus gyógyszer koncentráció

Nagy dózisú kemoterápiával még a távolabbi sejtek is eredményesen kezelhetők


Cititoxikus és citosztatikus vegyületek tumorellenes hatásának elvi háttere

S

G2M

G1

Citotoxikus kezelés Elpusztítja az osztódó sejteket

Citosztatikus kezelés Megakadályozza a sejtek osztódását

G0 Cell pool

OSZTÓDÓ SEJTEK (növekedési frakció)

OSZTÓDÁSRA

KÉPES SEJTE G0


Eltérő tumor válasz citotoxikus és citostatikus kezelés nyomán

Citotoxikus kezelés

• Sejt halált okoz és gyors tumor regresszióhoz vezet

Citosztatikus kezelés

• nem pusztítja el a tumor sejteket, csak szaporodásukat gátolja.

• A gazdaszervezet és tumor között egy tartós “kohabitácio” jön létre.

• A tumor regresszió másodlagos és igen lassan következik be.



Sej

t sz

ám


A citotoxikus kezelés klinikai farmakológiai jellegzetességei


• Direkt celluláris károsodást okoz, mely kedvező esetben a sejt elhalásához vezet

• Ha a sejt elhalás domináns, a károsodás tumor objektív regressziójához vezet

• A citotoxikus vegyületek gyakran több támadásponton hatnak

• A célmolekulához történő tartós kötődés lehetővé teszi az intermittáló kezelést

• A gyakran drámai és tartós toxicitás akadályozza a tartós adagolást

• A csontvelő és bélhám regenerációjának elősegítése végett előnyös intermittáló kezelést alkalmazni


A citosztatikus kezelés klinikai farmakológiai jellegzetességei


• A citosztatikus vegyületek a tumorsejtek proliferációját gátolják, de nem okoznak direkt celluláris károsodást és elhalást

• Leggyakoribb mechanizmusok: felületi receptorok blokkolása, a jelátvitel, a sejtosztódás lépéseinek gátlása, revascularizáció akadályozása, stb)

• A tumorsejtek indirekten károsodhatnak, pl. revascularizáció hiányában a nem kielégítő tápanyag és oxigén ellátás miatt

• Specifikus célmolekulákat gátolnak nagy szelektívitással

• A célmolekula gátlása gyakran kompetitív, könnyen reverzibilis ezért folyamatos kezelést kell alkalmazni a sejt osztódás tartós gátlásához

• A mellékhatások általában enyhék

• A hosszan tartó, folyamatos gyógyszer expozíció kummulatív toxicitása azonban veszélyes lehet, gyakran csak későn figyelnek fel rá


Citotoxikus és citosztatikus szerek hatása a tumorok növekedésére

Idő

Tu

mo

r n

agys

ág Kontrol

Citosztatikus hatás

Citotoxikus hatás

Intermittáló citotoxikus kezelés

Folyamatos citosztatikus kezelés

?


Toxicitás és tumorellenes hatás

Antitumorhatás

Toxicitás

MTD MED

Toxicitás

Antitumorhatás

MTD

Citotoxikus kezelés Citosztatikus kezelés

Hat

ás

Hat

ás

Dózis

A B


1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

Naponta

Hetenként

2-hetenként

2-hetenként + CSF

3-hetenként+ CSF

3-hetenként

Napok

Gyakran alakalmazott kezelési sémák


A ciklus- és a ciklus- és fázisspecifikus citosztatikus szerek dózis-hatás görbéje

A citosztatikus szerek sejtpusztító hatása kifejezettebb a gyorsan növekedő daganatokban

A ciklus- és fázisspecifikus vegyületek csak akkor képesek elpusztítani a sejteket, ha azok a szer hatására érzékeny fázisban vannak, plató alakul ki. Csak tartós adagolás fokozza a sejtpusztítást

1

10

100

1

10

100

Gyógyszerkoncentráció Gyógyszerkoncentráció

Ciklus- és fázis-specifikus vegyületek

Ciklus-specifikus vegyületek

Lassan növekedő tu

Lassan növekedő tu

Gyorsan növekedő tu Gyorsan növekedő tu


A citosztatikumok hatása a sejtciklusra

Alkilálószerek

G2

M

S

Topoizomeráz IIgátlók

Taxánok

Vinca alkaloidák

AntimetabolitokTopoisomeráz Igátlók

G1

G0


A citosztatikumok osztályozása a sejtciklusra gyakorolt hatásuk

alapján

Ciklusspecifikus szerek

alkiláló szerek agents

platinaszármazékok

topoizomeráz II gátlók

bleomycin

Ciklus- és fázisspecifikus szerek

antimetabolitok

hidroxiurea

taxánok

topoizomeráz I gátlók

vinca alkaloidák

A besugárzás a sejtciklustól függetlenül hat és a nyugvó sejteket is elpusztítja


A rák gyógyszeres kezelésének (KT) alapelvei

A betegeket a lehető legmagasabb biztonságosan tolerált dózissal kell kezelni. Alacsonyabb dózisok nem vezetnek klinikailag jelentős daganatregresszióhoz

Maximális tolerált dózis (MTD): az a dózis, amely életveszélyes, gyorsan reverzibilis toxicitást és/vagy súlyos, tartós vagy irreverzibilis szervtoxicitást okoz

Klinikailag alkalmazható dózis: az ismételt ciklusok alatt alkalmazható dózis, mely mérsékelt vagy súlyos, gyorsan reverzibilis toxicitást, ill. enyhe vagy mérsékelt, tartós vagy irreverzibilis szervtoxicitást okoz

A KT-t általában ismétlődő ciklusokban alkalmazzák. A ciklusokat elválasztó intervallumok lehetővé teszik azoknak a szerveknek a regenerációját, melyek működése a gyors sejtszaporodástól függ (elsősorban csontvelő és gyomor-béltraktus)

Egy kezelési ciklus a szer adagolásának idejéből és az azt követő intervallumból áll


A citosztatikumok számos csontvelő-sejtet elpusztítanak, de a csontvelő gyorsabban regenerálódik, mint a daganat

A citosztatikumok adagolása közötti intervallumnak a csontvelő megfelelő regenerálódásához szükséges időnél hosszabbnak kell lennie

A gyógyszeradagolás időzítése

3 6 9 12 hét

100%

50% 2000

4000

1000 500

Abszolútneutrophilszám

Tumor- nagyság

KT


Agranulocytosis miatt szepszisveszély

A súlyos myelotoxicitás miatt a csontvelő regenerációja elhúzódik. A megfelelő regeneráció előtt adagolt teljes dózis a kezelés felfüggesz-téséhez vezet, még mielőtt az a daganatra kifejthetné teljes hatását.

Lehetséges megoldások: késleltetés a regenerációig és/vagy csökkent dózis a tervezett időben. Veszély: szuboptimális tu-kontroll


3 6 hét

100%

50% 2

4

1 0,5

Abszolútneutrophilszám

Tumor-nagyság CT

Dózislimitáló myelotoxicitásx109 /μl


Agranulocytosis miatt szepszisveszély

A granulocita-(makrofág) kolónia-stimuláló faktorok fokozzák a granulociták regenerációját, csökkentik a 0.5 X 109 /μl alatti granulocitaszám idejét, megelőzik a fertőzéseket és a szepszist

A következő KT ciklust a tervezett időben vagy korábban lehet kezdeni

Magasabb KT dózisok alkalmazhatóak


3 6 hét

100%

50% 2

4

1 0,5

Abszolút neutrophilszám

Tumor-nagyság CT

G(M)-CSFx109 /μl


A csontvelő regenerációjára ható citokinek

Mo

Ba

Neu

Eo

Vvs

Thr

Ős-sejt

CFU-GEMM

CFU-GM

BFU-E

CFU-MEG

CFU-M

CFU-G

CFU-E

GM-CSF G-CSF

M-CSF

EPO

TPO; IL-11

SCF

TPO

SCF: stem cell factorTPO: thrombopoietinGCF: colony stimulating factorCFU: colony formingunit

Klonális expanzió

CFU-Eo


1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29

Naponta

Hetenként

2-hetenként

2-hetenként + CSF

3-hetenként+ CSF

3-hetenként

Napok

Gyakran alakalmazott kezelési sémák


DNS

Blokkolják a DNS szintézist, valamint a purin- és pirimidin- nukleotidok inkorporációját

Antimetabolitok X

Polimerizációmikrotubulussá

Depolimerizációα és β tubulinná

βα

Mikrotubulus

TubulinX

XTaxánokVincaalkaloidák

3’ 5’

5’ 3’

Pt CH2

R

Az alkiláló szerekkel és Pt-val létrejött keresztkötésgátolja a DNS-szintézist

X

purinok

pirimidinek

A topoizomeráz I és II kibontja a túltekeredett DNS-t azáltal, hogy egy, ill. mindkét szálat elvágja, majd később újra összeköti azokat

A topoizomeráz I -II gátlók meggátolják a religációt----------------------------------

XX

A citotoxikus vegyületekhatásmechanizmusa


Mindegyik gyógyszer legyen hatásos a kezelt daganattal szemben

A gyógyszerek hatásmechanizmusa legyen eltérő

A gyógyszerek eltérő toxicitással rendelkezzenek

A gyógyszerekkel szemben eltérő rezisztencia-mechanizmusok érvényesüljenek

A gyógyszereket lehetőleg a monoterápiában alkalmazott dózist megközelítő adagban adagolhatók

Egy új gyógyszerkombináció MTD-át és klinikailag alkalmazható dózisát gondosan ki kell titrálni egy fázis I, humán tolerancia-vizsgálatban

A kombinált kemoterápia (KT)alapelvei


SIKER• Három vagy több aktív gyógyszer• Kombinációk kemoterápia • Dózis • Támogató kezelés

Sikertelenség • Tumor teher• Előzetes sugár és/vagy kemoterápia • Toxicitás

Citotoxikus kemoterápia sikerét, illetve sikertelenségét meghatározó tényezők


Alkilező szerek és Pt származékok


Az alkiláció kémiai folyxamata

Fő nukleofil kötőhely az alkilezés számára a guanin N7 atom

További nukleofil kötőhelyek az alkilezés számára:• N1 és N3 atomok adeninen, N3 atom citozinon• O6 guaninen

A két funkcionális csoportot tartalmazó alkilező szerek keresztkötéseket hoznak létre a DNA szálon vagy a DNA szálak között

R-CH2-X + Q R-CH2-Q + X X= funkcional leváló csoport Q= nukleofil vegyület


Alkilező vegyületek Nitrosourea származékok


Ifosfamid detoxifikációja a vizeletben mesna segítségével

Mesna a vérben inaktív diszulfid kötésben van jelen

A szabad -SH csoportok a tubulus sejtekben keletkeznek. Ezek a toxikus metabolitokat a vizeletben megkötik


A klinikai gyakorlatban alkalmazott alkilező és nitrosourea származékok

Gyógyszer Toxicitás Tu hatás

CyclophosphamidMyelotoxicitás, cystitis

High D pulm fibrosis

Mamma ca, sarcomák, tüdő tu (SCLC, NSCLC),ovarium ca

Ifosfamid

(Csak mesnával adható!)

Myelotoxicitás, CNS (confusion), cystitis

Here tu, sarcomák, tüdő tu (SCLC, NSCLC), lymphomák

Melphalan Myelotoxicitás Myeloma multiplex

Busulfan Myelotoxicitás Chronikus myeloid leukemia

Nitrosourea

Carmustin (BCNU) Hosszas myelotoxicitás Agy tu (glioma)


A klinikai gyakorlatban alkalmazott Pt származékok

Cisplatin Carboplatin Oxaliplatin


Platina származékok kémiai interakciója DNS-vel

Cisplatin neutrális vegyület, mely könnyen lép be a sejtekbe

A sejtekben a klorid atomok helyét víz molekulák foglalják el

A hidrált termék elektrofil és a sejtben található nukleofil helyekkel kémiai reakcióba lépve a DNS szálon illetve a szálak között hoz létre keresztkötéseket (guanin N7 atom, N1 és N3 atomok adeninen, N3 atom citozinon, O6 atom guaninen

(NH3)2-Pt-Cl2 (NH3)2-Pt

H2O

Cl+ Cl (NH3)2-Pt

H2O+ Cl

H2O

Intracelluláris Compartment


Cisplatin vese toxicitásának csökkentése Cvitkovic et al. Cancer, 39:1357, 1977

Cisplatin súlyos, néha halálos vese károsodást okoz bolus injekcióban adagolva

A vese károsodása csökkenthető forszí-rozott diurézissel

• Kezelés előtt és után adagolt több liter infuzióval, vagy

• mannitol által kiváltott ozmotikus diurézissel

Kezelés előtt Kontrol

Prehid-ráció Mannitol

infuzió


Pt szár-mazékok

Cisplatin Carbo-platin

Oxali-platin

Myelotoxicitás ++ ++

Thrombo-cytopenia !!

++

Hányás és hányinger

+++ 5-HT3 antagoinista

prevenció szükséges

+ +

Vesetoxicitás

++ Csak forszírozott

diurézissel adagolható

0 0

Neurutoxicitás paresthesia ototoxicitás

++ ++

+ 0

++ 0

Pt származékok klinikai farmakológiai tulajdonságai


Inulin clearance változása a korralStock NW: J. Clin Invest, 29: 496, 1950

A glomeruláris filtrációs ráta kb 1 ml/min/1,73 m2 -rel csökken évente 20 év felett

GFR = 15,2-0,96 x kor = inulin clearance (1ml/min/1,73 m2 )

80 éves kor körül csökken a clearance a “farmakológiailag veszélyes” 60 ml/min/1,73 m2 érték alá


Carboplatin adagolás endogén kreatinin clearance szerint

Bristol Arzneimittel

Carboplatin kizárólag a vesén keresztül ürül

Model kisérlet:

AUC: minden, azonos testfelületű “beteg” 510 mg carboplatin dózist kapott

A megbízható adagolás endogén kreatinin clearance alapján történik:

AUC korrigált: azonos testfelület mellett a kreatinin clearance-nek megfelelően a “betegek” számított carboplatin dózist kaptak: 30 ml/min: 275 mg; 90 ml/min: 575 mg; 160 ml/min: 925 mg

0

5

10

30 90 160

AUC

AUCkorr

GFR: ml/min

AUC

510 510 510 mg275 575 925 mg

Carboplatin dózis (mg) =

AUC (mg/ml x min) x (GFR (ml/min) +

25)


A klinikai gyakorlatban 24 órás vizelet gyüjtéssel meghatározott endogén kreatinin clearance ad megbízgató eredményt (Cave: vizeletgyüjtés pontatlansága, 4-8 órás vizeletgyüjtés nem ad megbizható eredményt!)

Az endogén kreatinin clearance a Se kreatinin szint alapján számítható a fenti egyenlet vagy hasonló egyenletek alapján (pl: Cockroft formula)

Kicsi izomtömeg mellet túl magas értéket, normál vesemûködés mellet valamivel inulin clearance alatti értéket adnak a formulák

Carboplatin adagolás endogén kreatinin clearance szerint

Bristol Arzneimittel alapján

Endogénkreatinin =clearance

kor-20 20

98-16 x ( )[ ]x

Serum kreatinin

Testfelület

1,73 x ( 0,9 nô; 1,0 ffi )

Jelliffe formula


5-FU/LV + Oxaliplatin vs 5-FU/LV előrehaladott carcinomában

De Gramont et al., JCO, 18: 2938, 2000

Cycle number


5-FU/LV + Oxaliplatin vs 5-FU/LV előrehaladott carcinomában

De Gramont et al., JCO, 18: 2938, 2000

Neurotoxicitás okozta funkcionális károsodás 800-900 mg/m2 medián összdózis felett jelentkezik, azaz általában 10 ciklus után

Általában 13 hét után az esetek 70-80%-ban a tünetek eltűnnek

Gr 2 Gr 3


A klinikai gyakorlatban alkalmazott Pt származékok

Gyógyszer Toxicitás Tumor hatás

CisplatinMyelotox,

vese tox, neurotox, ototox

Urogenitális tumorok (here ca, ovarium ca), tüdő tu (NSCLC)

CarboplatinMyelotox, thrombocytopenia, neurotox

Azonos spektrumú de valamivel gyengébb hatású mint cisplatin

Oxaliplatin Myelotox, neurotoxColorectális ca, tüdő tu (NSCLC)

NSCLC: non-small cell lung cancer


Antimetabolitok


DNS


Antimetabolitok X



βα

Mikrotubulus

TubulinX


3’ 5’

5’ 3’

Pt CH2

R


X

purinok

pirimidinek



XX



Antimetabolitok hatásmechanizmusa

Az antimetabolitok hatásmechanizmusa egyszerűsített megközelitésben két alapvető elvre redukálható

• A purin és pirimidin nukleozidok szintézisének gátlása a dihidrofolát – tetrahidrofolát (DHF-THF) ciklus gátlásával, mely aktív metil csoportokat képez

*Purin szintézis

*Timidin szintézis

• A nukleotida analógok beépítése a DNS-be, mely gátolja a DNS szintézist, illetve károsítja a DNS működését

A hatásért az intracellulárisan kialakuló trifoszfát származékok felelősek, a hatás ezért az antimetabolitok plazmaszintjével nem korrelálható


Sites of action of antimetabolites

DNS

IMP

Purine synthesis

AMP

ADP

dADP

dATP

GMP

GDP

dGDP

dGTP

dCTP

dCDP

dCMP

dTTP

dTDP

dTMP

dUMP

DNS polymerázARA-CTP

X X

Gemcitabin-TP

MethotrexatThioguaninThiopurin

5-dUMP5-FUTegafur

Capecitabin

XX

CDP

Hydroxyurea

X

HydroxyureaXX

X X

X

Folát antagonisták

X


2 órás ara-C infuzió, 3 gm/m2

Terminális felezési idő 7-20 perc. A betegekben a plateau plazmaszint 1-2 óra alatt alakul ki

Az aktív, foszforilált ara-CTP mennyisége a sejtekben az idő függvényében lineárisan nő, egyedenként különböző mértékben. A hatás az intracelluláris ara-CTP koncentrációval függ össze.

A liquorba ara-C gyorsan lép be, a kiürülés lassú, intra-thecális kezelésre ara-C jól alkalmazható

Ara-C plazma, illetve ara-CTP intracelluláris farmakokinetikája Chabner

et al. In Cancer Chemotherapy and Biotherapy. 2nd ed. Lippincott-Raven, 1996, pp220


5-FU hatásmechanizmusa

Timi-dilát szintetáz

CH2- THF

CHO-THF

dTMPdUMP DNS

DHF

Timi-dilát szintetáz

CH2- THF

FdUMP

A stabil ternier komplex nem képes disszociálni

Timin-hiányos--károsodott DNS

FdUMP gátolja a timidilát szintetázt (TS), Ca-folinát a reakció egyen-súlyát a stabil komplex képző-dése felé tolja

5-FU FUMP FUDP FUTP

Károsodott DNS5-FU FdUMP FdUDP FdUTP

dUMP dUDP dUTP

Károsodott RNS

X


5-FU különböző adagolási sémáinak, valamint capecitabin toxicitása

Gyógyszer Dózis mg/m2/d

Myelo toxi-citás

Stomatitis

Diarr hea

Kéz-láb szindr.

5-FU bolus injekció

i.v. 500-600 hetente i.v. 370-500 d1-5

+++ + + -

* 5-FU > 4h infuzió (álta-lában 24h)

i.v. 1000-2500 3-4 hetente

+ +++ +++ +

5-FU tartós, folyamatos infuzió

i.v. 300 (több hétig)

+ + + ++

#Capecitabin p.o. 2x1250/nap + + ++ +

* Vigyázat!! Ez a dózis bolus injekcióban adagolva halálos myelotoxicitást okoz # Leucovorin csak f-FU hatását és toxicitását növeli, capecitabinét nem


5-FU hatásának leucovorin modulációja The Advaced Cancer Meata-Analysis Project, JCO, 10:896, 1992

1381 beteg előrehaladott colrectal ca Használt adagolási sémák:

• 5-FU bolus injectió: qw (600 mg/sqm) or qdx5 (370-500 mg/sqm)

• LV: 25, 200 or 500mg/sqm CR&PR: 5-FU+LV 23% vs 5-FU 11%, OR 0.45

(0.34-0.60), p< 10-7

Median túlélés: 5-FU+LV 11.5 hó vs 5-FU 11.0, OR 0.97 (0.86-1.09), p=0.51

A LV hatása függetelen az 5-FU adagolási sémától és a LV mennyiségétől

Overall

Tumor válasz

Össz túlélés

Months


5-FU-leucovorin (LV) adagolási sémák

5-FU bolus injectio

Mayo Clinic séma, q4w

• LV 20 mg/m2 followed by

• 5-FU 425 mg/m2 d1-5

Roswell Park séma, qw

• LV 500 mg/ m2 2h inf, 1h után

• 5-FU 500-600 mg/m2

• LV infuzió befejezése

Folyamatos 5-FU infuzió

Német AIO séma, qwx6 + 2hét szünet

• LV 500 mg/m2 2h inf

• 5-FU 2600mg/m2 24h inf

De Gramont séma q2w

• LV 200 mg/sqm 2h inf

• 5-FU 400mg/m2 bolus majd by 600 mg/m2 24h inf , d1-2

Hosszú folyamatos 5-FU infuzió

Lokich séma

• Leucovorin nélkül

• 5-FU 300 mg/m2 10 héten keresztül


5-FU cardiotoxicitása Becker et al., Drugs, 57:475, 1999

Valószinű incidencia: betegek 1,2-18% (Gyakran nem ismerik fel a mellékhatást!)

Kialakult cardiotoxicitás feltételezhető mortalitása: 2,2-13,3%

Feltehető mechanizmus:(?)

• Coronaria vasospasmus

• Megnövekedett coagulatio

• A mycardium diffúz, direkt histomorfológiai károsodása

• Korábbi coronaria betegség a prevalenciát nem, de a mellékhatás súlyosságát növeli

A szív együttes besugárzása a rizikót növeli Folyamatos infuzió fokozottan cardiotoxikus, az

összdózissal nincs korreláció


Capecitabin felszívódása és aktivációja

capeci-tabin

Oralcapecitabin

capecitabin

CE5’-DFCR

CyD5’-DFUR

TP5-FU

5’-DFCR

CyD5’-DFUR

TP

Tumor sejtek

CE: carboxileszterázCyD: citidin deaminázTP: timidin foszforiláz5’-DFCR: 5’-deoxi-5-fluorocitidin5’-DFUR: 5’-deoxi-5-fluorouridin

5-FU

Az 5-FU szelektív akkumulációja a tumor sejtekben a TP mennyiség nagy tumor/normal szövet arányának következménye. A TP expresszió mértéke korrelál a tumor növekedés sebességével. Az intermedier termékek nem toxikusak.


Methotrexat támadáspontjai

CH2-THFCHO-THF

Pirimidinszintézis

Timidilát szintetáz

dTMP

DNS

GARFT &AICARFT

Purinszintézis

IMP

AMP & GMP

DNS

DHF

Dihidro-folát reduktáz

dUMP

CH2-THF

+

+

Methotrexat

Calcium folinátmentés

XX

GARFT :glicinamid ribotide formil transferázAICARFT: Aminoimidazol caboxamid ribotidformil transferáz (X = gátlás)


Nagy dózisú MTX kezelés Ca-folinát (Leucovorin, LV) mentéssel

Nagy dózisú MTX kezelés: 500-20000mg/m2

A csontvelő praecursor sejtek megmenthetők Ca-folinát adagolással, a tumor sejtek azonban nem

Ca-folinát kezelést legkésőbb 24 órával a MTX adagolás befejezése után meg kell kezdeni és addig kell folytatni míg a MTX szint a kritikus küszöb érték 5 x 10-8 M alá esik

Nagy dózisú MTX kezeléskor a vizeletet alkalinizálni kell Na-bikarbonát adagolásával és forszírozott diurézist kell biztosítani. Ez a kezelés megakadályozza a MTX kicsapódását a vese tubulusokban

MTX 10-6 M

MTX 10-7 M

MTX 10-8 M

LV M 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5 10-4 10-3


Antimetabolitok: a klinikai gyakorlatban használt antifolátok

Gyógyszer Toxicitás Tumor hatásMethotrexat

Nagy dózis (High dose, HD) leucovorin (LV) mentéssel Intrathecális kezelés

Myelotox, mucositis, máj tox,

Nagy dózis: vese tox (forszírozott diuresis, vizelet alkalinizációja

Acute lymphocytás leukemia (ALL), lymphoma, chorion ca, mamma ca, gyomor ca, SCLC, osteosarcoma

RaltitrexedMyelotox, hányinger, hányás, diarrhea

Colo-rectális ca

SCLC: small cell lung cancer


Antimetabolitok: a klinikai gyakorlatban használt pirimidin analógok

Gyógyszer Toxicitás Tumor hatás5-Fluorouracil (5-FU) (általában leucovorinnal adagolva )

5-FU prodrugok, p.o. adagolhatók

Tegafur

Capecitabin

Myelotox, diarrhea, mucositis, cardiotox (angina típus)

Hosszas infuzió után kéz-láb szindróma

Colo-rectal ca, gyomor ca, mamma ca, fej-nyak ca

Cytarabin (Ara-C)

Myelotox, mucositis, diarrhea, CNS tünetek nagy dózisú kezelés után

Myeloid leukemiák (AML és CML), Non-Hodgkin lymphomák (NHL)

GemcitabinMyelotox, enyhe máj tox, kéz-láb szindróma

Pancreas ca, NSCLC, mamma ca


Antimetabolitok: a klinikai gyakorlatban használt purin analógok

Gyógyszer Toxicitás Tumor hatás

ThioguaninMyelotox, anorexia, hányinger-hányás, diarrhea

Acut és chronikus myeloid leukemiák (AML, CML)

Mercaptopurin

Myelotox, anorexia, hányinger-hányás, diarrhea, de erősebb mint thioguanin esetében

Acut lymphoid leukemia (ALL), acut és chronikus myeloid leukemiák (AML, CML)

Fludarabin

Myelotox, neurotox, CNS tünetek, T lym-phocyta gátlás miatt fertőzések

Chronikus lymphoid leukemia (CLL), NHL


Topoizomeráz gátlók


DNS


Antimetabolitok X



βα

Mikrotubulus

TubulinX


3’ 5’

5’ 3’

Pt CH2

R


X

purinok

pirimidinek



XX



Irinotecan

Az aktív lakton forma savas pH-n stabil

Acidic pH Alkaline pH


Irinotecan: klinikia farmakológia Rivory et al., Cancer Res 54:6330, 1994

Irinotecan aktív metabolitja az SN-38

Infuzió után a metabolit elsősorban aktív lakton formában, az anyavegyület inaktív karboxilát formában van jelen

Adagolási sémák:

• 350 mg/m2, 3 hetente

• 90-100 mg/m2, d1-3, 3 hetente

• 100-115 mg/m2 hetente

Time after the end of infusion (h)

La

cto

ne

/ t o

tal c

on

ce

ntr

atio

n

CPT-11


Irinotecan adagolás támogató kezelése Aventis Documentation

Neutropenia medián tartama

Neutropenia nadir

Késői diarrheaKoraidiarrhea

Atropin 0.25 mg sc

Az első “vizes” székletnélloperamide2mg/minden 2h-ban az utolsó vizes székletet követően12 h-ig, de nem > 48h-n túl


A klinikai gyakorlatban alkalmazott topoisomeráz I gátlók

Szerek Toxicity Active against

IrinotecanMyelotoxicitás, diarrhea, hányinger/ hányás, mucositis

Colo-rectalis ca, NSCLC

Topotecan Myelotoxicitás, anemiaSCLC, 2nd line ovarialis ca


DNS


Antimetabolitok X



βα

Mikrotubulus

TubulinX


3’ 5’

5’ 3’

Pt CH2

R


X

purinok

pirimidinek



XX



A klinikia gyakorlatban alkalmazott anthracyclin származékok

Doxorubicin

Epirubicin

Doxorubicin Daunorubicin

Idarubicin

Cardiotoxicity: DX>DNR>EPI>IDA


Doxorubicin (Adriamycin; ADR) és Epirubicin (EPI)

Equatorial pozicióban lévő -OH group elősegíti a hidrogen kötések kialakulását, ezért EPI lipofilabb vegyület

Az EPI glukoronidációval történő inaktivációja és kiválasztása gyorsabb: t1/2: DX 45h vs EPI 30h

EPI

ADR EPI


Ekvimolar epirubucin vs doxorubicin in MBC: Meta analysis

Pharmacia documentation

Outcome variable

No of trials

No of patients

Risk ratio *

P value

Response (CR + PR)

6 983 1.04 0.51

CR 6 983 1.05 0.77

1 year mortality

5 866 1.01 0.87

*>1 favors DX


Vége-redmény

Vizsgálatok

Száma

Betegek Száma

Relatív rizikó (RR)

p érték*

Szív-elégtelenség 6 983 0.38 0.059

További cardio-

toxicitás 6 983 0.43 0.0044

Gr 3-4

Hányás/hány-inger

4 689 0.76 0.0048

Gr 3-4

neutropenia 3 634 0.52 0.0017

Ekvimoláris epirubucin és doxorubicin toxicitása

Pharmacia Documentation

*<1 EPI előnyt jelent


Doxorubicin és epirubicin kummulativ cardiotoxicitása

Pro

bab

ilit

y S

zíve

lég

tele

nsé

g v

aló

szín

űsé

ge

DX EPI

550 mg/m2kumulativ dózis

900 mg/m2kumulativ dózis


Hetenkénti és 3-hetenkénti doxorubicin adagolás cardiotoxicitása

Torti et al, Ann Int Med. 99:745, 1983

Adagolási sémák:

Hetenként:

20-25 mg/m2

3 hetenként:

50-75 mg/m2


Doxorubicin cardiotoxicitása folyamatos infuzio után

Legha et al.: Ann Int Med, 96:133, 1982

Dózis: 60 mg/m2 folyamatos infuzió 1- 4 napig

Antitumor hatás azonos

Cardiotoxicitás jelentősen kisebb folymatos infuzió mellett


Az anthracyclin terápia végén készített echocardiographiás lelet prognosztikai értékű és késői szív károsodás (LTFU: late follow-up) előre jelzése szempontjából (LTFU: late follow-up)

Anthracyclinek késői cardiotoxicitása

Steinherz LJ & Yachalom J In De Vita et al, Cancer, 4th ed.


Cardiotoxicitást okozó citotoxikus és citostatikus szerek

Anthracyclinek

Mitoxanthrone

Taxanok

CyclophosphamideIfosfamide

Cisplatin

5-FUMitomycin C Bleomycine

Dactinomycin

INF

IL-2

G(M)-CSF

Herceptin


A klinikai gyakorlatban alkalmazott anthracyclinek

Toxicitás Activitás

Doxorubicine

(DX)

Myelotox, cardiotox

Hányás/hányinger, mucositis, alopecia

Mamma ca, SCLC, NSCLC, gyomor ca, prostata ca, lymphomák

Epirubicine (EPI)

Hasonló DX-hez de enyhébb milder cardiotox

Hasonló DX-hoz

Daunorubicine

(DNR)

Myelotox, cardiotox Hányás/hányinger, mucositis, alopecia

Csak leukemiák, AML, ALL

IdarubicineHasonló DNR-hez de jóval enyhébb cardiotox

Leukemiák, AML, ALL, mamma ca

Mitoxantrone

(anthracene-dion származék)

Hasonló DNR-hez de jóval enyhébb cardiotox, sclera és körmök kékes elszineződése

Leukemiák, AML, ALL, mamma ca


A mikrotubuláris rendszerre ható tumorellenes szerek


DNS


Antimetabolitok X



βα

Mikrotubulus

TubulinX


3’ 5’

5’ 3’

Pt CH2

R


X

purinok

pirimidinek



XX



A mikrotubuláris rendszert károsító citotoxikus tumor ellenes szerek

A taxán származékok gátolják a mikrotubulusok depolimerizációját

A vinca alkaloidok gátolják az of α és β tubulinok polimerizációját mikrotubulusokká

The mikrotubuláris szisztéma számos sejt funkcióban vesz részt. E folymatok gátlása vezet a citotoxicitáshoz

Különösen a neuronok funkciója károsodik, ez magyarázza a gyakori és súlyos neurotoxicitást

Neurotoxicitás elsősorban az érző idegeken jelentkezik, de kisebb mértékben a motoros és vegetatív idegek is károsodnak


Taxán származékok

Paclitaxel

Akut hiperérzékenységi reakció:

• Vérnyomás csökkenés

• Bronchospasmus, dyspnoe

• Angioedema

• Bőr kiütés

A hiperérzékenységi reakcióért elsősorban az oldószerként alkalmazott Cremaphor EL a felelős, de a paclitaxel is feltehetően közrejátszik a reakció kiváltásában

Paclitaxel adagolása előtt preventív célzattal adagolnak

• H1 and H2 histamin receptor blokkolókat

• Steroidokat


Taxán származékok

Docetaxel: Docetaxel oldására Tween 80-t használnak, mely

elsősorban felelős a hiperszenzibilitási reakcióért, de ebben docetaxel is szerepet játszhat

Docetaxel adagolása előtt preventív célzattal adagolnak

• H1 and H2 histamin receptor blokkolókat

• Steroidokat


A klinikai gyakorlatban alkalmazott Taxan származékok

Toxicitás Aktivitás

Paclitaxel

Myelotox, neurotox, cardiotox, hiperérzékenység, hányás/hányinger, mucositis, alopecia

Mamma ca, ovarialis ca, SCLC, NSCLC, fej/nyak ca

Docetaxel

Myelotox, neurotox, hiperérzékenység, bőr toxicitás, desquamatio, köröm károsodás, oedema

Mamma ca, ovarian ca, SCLC, NSCLC, fej/nyak ca


A klinikia gyakorlatban alkalmazott vinca alkaloidok

Toxicitás Active against

Vincristine NeurotoxLeukemiák, ALL, lymphomák

Vinblastine Myelotox, neurotoxLymphomák, testicularis ca, SCLC, NSCLC

Vinorelbine Myelotox, neurotox Mamma ca, NSCLC


A RTK-k transzmembrán glikoproteinek

Gerincesekben 18 RTK család 56 receptora ismert

Sok ma még u.n. „árva receptor”, melyeknek ligandjai nem ismertek

Közeli, rokon receptorok egymás ligandjait megköthetik

RTK-k jelentős szerepet játszanak a sejt proliferáció stimulációjában, gazdaszervezet és a tumorok interakciójában, stb

EG

F

PD

GF

FG

F

VE

GF

Receptor tirozine kinázok (RTK) Modified after Shawver LK: JCO, pp. 29-47, ASCO Educational Book, 1999

HER2-4 = erb2-4; FLT1 = VEGFR-1; FLK-1/KDR = VEGFR2; FLT-4 = VEGFR3


Ligand kötődés dimerizációt vált ki a RTK intracelluláris részében, mely katalitikus aktivtást eredményez

Mindegyik katalitikus egység tirozinokat foszforizál a szomszédos receptor katalitikus egységében

A szubsztrátok és a nem metabolizálódó adapter molekulák a foszforilált tirozinokhoz kötődnek

Receptor tirozin kinázék Modified after Shawver LK: JCO, pp. 29-47, ASCO Educational Book, 1999

MAb

RTKI


EG

F

PD

GF

FG

F

VE

GF

Receptor tirozin kinázok (RTK) Modified after Shawver LK: JCO, pp. 29-47, ASCO Educational Book, 1999

HER2-4 = erb2-4; FLT1 = VEGFR-1; FLK-1/KDR = VEGFR2; FLT-4 = VEGFR3

Herceptin(HER2)

X

XBevacizumabVEGF ellenesMab

Cetuximab(EGFR)

ErlotinibGefinitibEGFR-RTK

X


Receptor tirozin kinázok (RTK) és a kapcsolódó jeltovábbítási rendszer (JTR)

PP P

P

ATP

Ligand

Második messenger reakciókDownstream effektor molekulák,intracelluláris protein kinázok:Ras-MAPK; Ras-Rac-Rho; Ras-Mekk-JNK; P13K-Akt-mTOR, stb.

Sejtfal

Sejtmag membrán

Upstream RTKmembrán receptorés adapter molekulák

Sejtosztódás(Ciklinek)

Angiogenezis(VEGF)

Invázió és metasztázis(Sejt adhézióés motilitás

Apoptózisgátlás,rezisztencia

Citoszkeleton

Receptor gátlók

P P

JTRgátlók

HATÁSOK

DNSAntiszensz, ribozim

RTK gátlók


Tumor sejt

En

doth

el s

ejte

k

Gazda szervezetsejtjei

Autocrine stimuláció

Paracrin stimuláció

Angiogenetikus növekedési faktorok paracrin and autocrin hatásai

Modified after McMahon, Oncologist, Suppl. 1: pp.3. 2000

Növekedési faktorok: FGF, PDGF, etc.

Növekedési faktorok: VEGF, FGF, PDGF, etc.

AngiogenesisReceptor upreguláció


Bevacizumab kezelés hatékonyságának előre jelzési

lehetősége

Capillaris denzitás

VEGF mennyiség

VEGFR mennyiség

Kezelés költség-hatékonysága kicsi


A növekedést befolyásoló jelátviteli rendszert befolyásoló

tényezők

Receptor expresszió

Receptor mutáció, post translációs modifikáció

Heterodimerizáció

Interakció más növekedési faktor receptorokkal

Áthallás a különböző jelátviteli rendszerek között

Ligand expresszió

a daganatos megbetegedések gyógyszerei '10.ppt

Documents