a gliasejtek és az epileptikus aktivitás...
TRANSCRIPT
A GLIASEJTEK ÉS AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS KAPCSOLATAGÁSPÁR ATTILA
GLIA SEJTEK ÉLETTANA EA
2017.11.14.
AZ ASZTROGLIA SEJTEK FONTOSABB TULAJDONSÁGAI AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS SZEMPONTJÁBÓL
• Glutamát koncentráció szabályozása
• EAAT1/EAAT2, glutamát szintetáz
• GABA koncentráció szabályozása
• Ammonia detoxifikáció Preszinaptikus
neuronban NH4+ keletkezik
• K+ szint szabályozás (Kir 4.1)
• Víz szabályozás (AQP4)
• Extracelluláris adenozin szint szabályozás
• Adenozin kináz (Adk)
(Devinsky és mtsai., 2013)
AZ EPILEPTIKUS AKTIVITÁS • Az agykérget érintő ismétlődő, a neuronok szinkronizált kóros aktivitásán alapuló átmeneti működési zavar.
• kiegyensúlyozatlan az idegsejtek serkentő és gátló működése vagy a serkentés erősödik meg vagy a gátlás
gyengül, aminek következtében sejt- és hálózatszintű változások történnek, ezáltal kialakítva a rendszer fokozott
érzékenységét, ami vezet az epileptikus görcsökhöz.
• Kétféle epileptiform mintázatot különböztethetünk meg.
• Iktális állapotnak nevezzük a rohamok alatti, míg interiktálisnak a rohamok közötti kóros agyi tevékenységet.
• Interiktális fázisban paroxizmális depolarizációs shift (PDS) alakul ki, ami a membránpotenciál lassú eltolódása
és nagy serkentő potenciálok jellemzik. Kialakulása közben az epileptiform aktivitás kiindulási pontjának
környezetében lévő sejtek működése szinkronizálódik, ami pedig a rohamok kialakulásához vezet.
• A rohamok a GABA szintjének csökkenése miatt kialakuló gátlás csökkenése és az ennek következtében kialakuló
túlzott serkentő működés miatt jönnek létre, ehhez hozzájárulhat a nagy affinitású visszavételi rendszer hibás
működése is, ami normál esetben eltávolítja a glutamátot az extracelluláris térből. Megnövekedett glutamát szint
IC Ca2+ emelkedik ioncsatonra foszforiláció, receptor szám növekedés, Ca2+ csatorna konduktancia
növekedés
AZ ASZTROCITÁK MORFOLÓGIAI VÁLTOZÁSAI EPILEPSZIA ALATT
• Proliferáció
• Arborizáció
• Általában egy asztrocita van kontaktusban egy szinapszissal, epileptikus
aktivitáskor több is ugyanazzal a szinapszissal lehet kapcsolatban.
• ECS térfogat csökkenése
• Az ECS csökkenése megnöveli a rohamok valószínűséget a megnövekedett intraceluláris K+ szint,
és a megnövekedett neuron-glia interakciók révén.
AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 1.
• Epileptikus görcstevékenység alatt
módosul:
• K+ felvétel (KIR4.1)
• Víz felvétel: aquaporin 4 (AQP4)
• Gap junciton csatornák
• Glutamát felvétel
• mGLUR receptorok
• Glutamin szintetáz működés
• Adk működés
• Ammónia detoxifikáció
• Hiper ammónia gátlás csökkenése
rohamok (Seifert és mtsai., 2010)
AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 2.
• Az asztrociták funkciónak módosulásai a következők lehetnek:
• Glutamát
• Glutamát transzporterek számának csökkenése nem kerül visszavételre az
extracelluláris glutamát
• Glutamin szintetáz csökkenése extracelluláris glutamát szint nő, csökken a GABA
termelés
• Az Asztrociták Ca2+ függő glutamát kibocsájtása.
• mGlur5 receptor túlzott expressziója IP3 ER megnövekedett IC Ca2+ szint gliális
glutamát kibocsájtás akár több 100 neuron ingerlése
• Adenozin kináz (Adk)
• Csökkent az EC adenozin szint csökken a gátlás
• A megnövekedett Adk szint növeli az asztrogliózis valószínűségét.
AZ ASZTROCITÁK SZEREPE AZ EPILEPSZIA KIALAKULÁSÁBAN 3.
• K+
• megemelkedett extracelluláris koncentrációja fogékonnyá tesz a rohamokra
• KIR4.1 receptorok alacsony expressziója növeli az EC K+ szintet
• Gliális aquaporin-4 (AQP4)
• Az AQP4 biztosítja a kétirányú víz áramlást az ECS és a vér között. Szabályozza a folyadék ozmolalitást, és az
ECS átmérőjét. Az AQP4 diszfunkciója károsítja a víz szállítást az ECS-be ezáltal növeli a sejtek fogékonyságát
az epilepsziára
• AQP4 csatornák redukált expresszója a sejt duzzadását is okozhatja.
• Diszlokációja károsítja a K+ felvételt
• GAP Junction
• K+ pufferelésében játszanak szerepet
• Connexin alegységekből állnak, Cx43 és Cx30. A Cx43 alegység változásai (downreguláció) fontos szerepet
játszhatnak az epilepszia kialakulásában.
• A megnövekedett EC K+ szint az asztrogliális KIR4.1 receptorok alacsony expressziójának továbbá az aquaporinok
diszlokációjának és a connexinek downregulációjának köszönhető
AZ AGYI ÉRRENDSZER ELVÁLTOZÁSAI AZ EPILEPSZIA KÖVETKEZTÉBEN AZ ASZTROCITÁK HATÁSÁRA
• Megnövelik a permeábilitást így a roham faktorok bejutását
• albumin
• Downregulálja a Kir csatornákat EC K+ növekedés
• Cx43 downreguláció
• Vasculáris endothél növekedési faktor (VEGF)
• az asztrocitákból szabadul fel rohamok hatására angiogenezist indukál a
mikrovillusokon található VEGF2 receptor aktiválása révén
A GLIÁLIS IMMUNVÁLASZ ÉS AZ EPLIEPSZIA
• A kontrolláltalan glia immunitás (asztrocita és mikro glia egyaránt)
hosszantartó inflamatorikus változásokat okozhat, ami megkönnyíti az
epileptogenezis kialakulását.
• Megnő az IL-1β szint
• Nő a neuronális excitabilitás neuronokon (nő a glutamát receptor működés, csökken a
GABAerg transzmisszió)
• Asztrocitákon növeli a gliális glutamát leadást, gátolja a glutamát felvételt az ECM-ből.
A GLIA SEJTEKBEN VÉGBEMENŐ VÁLTOZÁSOK EPILEPSZIA ALATT
(Devinsky és mtsai., 2013)
IRODALOMJEGYZÉK
• Badawy R. B., Freestone D. R., Lai. és Cook M. J. (2012): Epilepsy: Ever-changing states of cortical excitability.
Neuroscience. 222. 89–99.
• Behr C., D’Antuono M., Hamidi S., Herrington R., Lévesque M., Salami P., Shiri Z., Köhling R. és Avoli M. (2014): Limbic
networks and epileptiform synchronization: The view from the experimental side. International Review of Neurobiology.
114. 63–87.
• Bradford H. F. (1995): Glutamate, GABA and epilepsy. Progress in Neurobiology. 47, 6.: 477–511.
• Dallérac Glenn, és Rouach Nathalie (2016): Astrocytes as new targets to improve cognitive functions. Progress in
Neurobiology. 144. 48–67.
• Devinsky Orrin, Vezzani Annamaria, Najjar Souhel, De Lanerolle Nihal C. és Rogawski Michael A. (2013): Glia and epilepsy:
Excitability and inflammation. Trends in Neurosciences. 36. 174–184.
• Seifert Gerald, Carmignoto Giorgio és Steinhäuser Christian (2010): Astrocyte dysfunction in epilepsy. Brain Research
Reviews. 63, 1-2.: 212–221.
KÖSZÖNÖM A FIGYELMET