A vázizomzat megbetegedései

Gáti IstvánPTE Neurológiai Klinika

Az izombetegségek prevalenciájaEurópai adatok

Muscular dystrophies 125/ 106 nı333/ 106 férfi

Myotonic dystrophy 100/106

FSH 50/106

Duchenne dystrophy 30/106

Becker dystrophy 15/106

SCARMD 3/106

sIBM 35/106

Az izombetegségek és az SM prevalenciája Japán adatok

Myopathies 174/106

Multiple sclerosis 13/106

Myasthenia gravis 67/106

Polymyositis 50/106

Az izombetegségek megjelenése

Jelentıs etnikai változatosság jellemzı.

SCARMD Arab népek

Calpainopathia Baszk népek

Disferlinopathy Libiai zsidók

Az izombetegségek általános jellemzıiAz izom tömegének megváltozása

atrófia, hypertrófiaIzomgyengesége, rendszerint testszerte

látás- , beszéd-, nyelészavar, légzészavarjárászavar

Szív panaszokcardiomyopathia, vezetési zavar, hirtelen szívhalál

Központi idegrendszeri komplikációkkognitív deficitagyi strtuktúrális elváltozáso

Progresszív kórlefolyásÖrökletesség

Az izombetegségek általános jellemzıi

Differenciál-diagnosztikai szempontból fontos panaszok és tünetek:

fájdalomgörcsöklázgasstrointestinális tünetekbırtüneteka fejlıdés késéseintellectualis deficit endocrin- és anyagcsere tünetekgyógyszerhatásokváratlan laboratóriumi leletek

A vázizomzat betegségei• Disztrófiák

– Disztrofinopáthiák, stb– Dosztrófia myotonica (Steinert)

• Myositisek– Polymyositis– Dermatomyositis– Zárványtestes myositis

• Metabolicus és endocrin myopáthiák– Thyreogen, diabeteses, stb.– Mitochondrialis myopáthiák

• Kongenitális myopathiák

Izomdisztrófiák• Genetikusan meghatározott, progreszív

izombetegségek– kongenitális izomdisztrófiák

– oculopharyngealis izomdisztrófiák

– facioscapulohumeralis(FSH) izomdisztrófiák

– scapuloperonealis izomdisztrófiák

– végtagövi (limb-girdle)

– distalis izomdisztrófiák

– Dystrophia myotonica

Kongenitális disztrófiák

I. „Pure” kongenitális izom disztrófia

II. Fukuyama kongenitális izom disztrófiamentális retardácioval

III.Muscle-eye brain (Santavuori) betegségSzem- és közp. Idegrendszeri tünetek

IV. Walker-Wartburg szindrómaEnyhe szemtünetek, súlyos központi idegrendszeri károsodás

Születéskor jelen vannak a tünetek, progresszivek, de a kórlefolyás változatos, javulhat is!

Facioscapulohumeralis disztrófia

• A 2. évtizedben kezdıdik• Az arcon és a proxymalis izomzatban kezdıdik • Autosom dominans • A betegségre jellegzetesek a szövettani

elváltozások• Nem ismert a hibás fehérje.

Oculopharyngealis disztrófia

• az 5, 6. évtizedben kezdıdik• Ptosis, dysphagia, proxymalis gyengeség• Francia-Canadai halmozódás

• Polyadenylate-binding protein-2 (PABP2) deficiencia

Végtagövi disztrófiák• Disztrofinopathiák

– Duchenne, Becker

• Sarcoglycanopathiák– Változatos klinikai kép és kórlefolyás

• Calpainopathiák– Jellemzı a scapuloperonealis tünettan, nincs légzıozom érintettség.

• Disferlinopathiák– Lassu progresszio.

• Caveolin 3 deficiencia– Gyermekkori kezdet, izomfájdalmakkal.

Izomdisztrófiákban pathogenetikai szerepet játszó fehérjék

Extracellularis matrix fehérjék:lamininα 2 (kongenitális izomdisztrófiák)

Integrinα 7 (kongenitális izomdisztrófiák) Myoblast migráció.

Collagen VI (Bethlem myopathy)

Membránfehérjék:ld. külön táblázatban! (LGMD) Membrán transzport.

Cytoplasma fehérjék:Calpain 3 (LGMD2A) Protease funkció?

Differenciáció?

Desmin (Desminopatia) Z-lemez stabilizátor?

Nebulin ?

Titin ?

Szívizom myosin ?

α Tropomyosin ?

• Dominans– LGMD1A ?– LGMD1B ?– LGMD1C Caveolin 3

• Recesszív– LGMD2A Calpain 3– LGMD2B Dysferlin– LGMD2C γ-Sercoglycan– LGMD2D α-Sarcoglycan– LGMD2E β-Sarcoglycan– LGMD2F δ-Sarcoglycan– LGMD2G ?– LGMD2H ?

• X-hez kötött– Becker Dystrophin– Duchenne Dystrophin– Emery-Derifuss Emerin

Végtagövi izomdisztrófiák

Az izomdisztrófiák általánosszövettani jellemzıi

Necrotikus és degenerált rostokBasophyl, picnoctius magcsoportokKötıszövet- és zsírszövet felszaporodásI-es rost praedominanciaMolyrágta rostokLobulált rostokRosthasadásSnake-oil rostokTöredezett rostokInternalizált kapillárisok

Dystrophia myotonica

• Kezdet:csecsemıkortól késı felnıttkorig

• Gyermekkor: súlyos paresis, mentális retardatio

• Felnıttkor: • diffuz végtaggyengeség, myotoniás tünetek• nyelészavar,beszédzavar• cataracta• infertilitás• insulin resistencia• kognitív deficit

Nem-steroid gyulladáscsökkentık

Corticosteroidok: Prednisolone, Deflazacort

Anabolicus steroidok: Oxandrolone

B2-adrenoreceptor agonisták: Albuterol, Clenbuterol

A calcium intracellularis felhalmozódását,ill. annak apoptózishoz vezetı reakcióit gátolják.

Izomdisztrófiák kezelési lehetıségei

Izomdisztrófiák kezelési stratégiáiMyoblast transfer terápia (MTT) - Kárpáti 1989

Rokon egészséges izomsejtek im adása. pluripotens mecenchymalis sejtek, csontvelı sejtek, satellit sejtek im adása.

Gén terápia - Acsádi 1991Intramuscularis injekció. Pl. Egészséges izom cDNA-t tartalmazó adenovírushordozó és CMV promoter használatával.

Protein szintézis stimulálás (protein upregulation) - K Davies 1996

utrtophin upreguláció

Gén manipuláció - Barton-Devis 1999Gentamycin a dystrophin expressioját elısegíti a „stop codon”mutációjának „átolvasásával”.

Növekedési faktorokHGF, FGF-2, IGF

A gyulladásos izombetegségek

DermatomyositisPlasma proteinek complement rendszerének aktivációja.Endomysialis capillarisokon lyticus comlexeklerakódása.

PolymyositisCD8 lymphocyták aktivációja + MHC-I antigen upregulációja.T-sejt receptor (TCR) génjének átrendezıdése.A T-sejt “perforin”molekulájának direct hatása következtében endomysialis parenchyma károsodás

Zárványtestes myositis (IBM)- Kárpáti elmélete

Multifactorialis betegség.Elsıdleges a sejtmag károsodás, a sejtfelszini molekulák és a mitochondrium károsodása másodlagosak.

Pathomechanizmus

Thymus persistens, thymus hyperplasia.Acetilcholon receptor (AChR)ellenes antitest termelés.Ideg-izom transzmissziós block.Motoros véglemez degeneráció.

Myasthenia gravis

IDEG

IZOM

ACh

AChR

NORMÁLIS MYASTHENIAGRAVIS

N M J PATHOLOGIA

IDEG IDEG

IZOM

IZOM

A myasthenia gravis kezelése

A kóros immunválasz csökkentésethymectomiaimmunterápia

Az ingerület átvitel javitásakolineszteráz-gátló adása

edrophonium-chlorid (1-2 mg iv)pyridostigmine (Mestinon)

2-4X60-180 mg/napSzövıdmények kivédése

átmeneti asszisztált lélegeztetéskerülendı több antibioticum, beta-blockoló

A myasthenia gravis kezelése

Prednisolone60 mg/nap 6 hétig, majd 3 hónap alatt csökkenı dózis.

Azathiprine(corticosteroid dózis csökkentés, vagy helyettesités céljából.50 mg/nap, majd 2,5 mg/tskg/nap-ra emelkedı

dózis (hetekig), majd fokozatos csökkentés.IV IgG

400 mg/tskg/nap, 5 napigAz immunoglobulin és a plasmapheresis hatásosságakb. egyenlı.

Metabolikus myopáthiák

Glycogenosisok

Myoadenylate deamynase deficiencia

Mitochondriális zsírsav oxidáció zavarai

1. Progresszív izomgyengeség, hypotoniapl. acid maltase deficiencia

carnitin hiány

2. Reverzibilis, átmeneti izomgyengeség. Izomgörcsökkel, vagy görcsök nélkül. Gyakran myoglobinúriával.

pl. phosphorylase deficienciazsírsav oxidáció zavarai

3. A fenti 2 tünet egyaránt megjelenik.pl. hosszúláncú acyl-CoA dehydrogenase

deficiencia

Jellemzı tünetek

Glycogenosisok tünetei

1. A törzs- és a proxymális végtagizomzat gyengeségejellemzi, a szemizmok és az arcizomzat megkíméltségével.

Acid Maltase (Pompe) 17q23

2. Idıszakosan, erıkifejtésre izomgyengeség,fájdalom, izomgörcs, myoglobinúria jelenik meg.

Phosphorylase (McArdle) 11q13

Acid Maltase deficiencia (AMD, Pompe)

Infantilis forma: izomgyengeség, - hypotnia, nyelv- szív-, májmegnagyobbodás. Légzészavar.2 éves kor alatt halálhoz vezet.

Gyermekkori forma: proximalis túlsúlyú paresislégzıizomzat súlyosan érintett lehetlábszár hypertrophia

Felnıttkori forma: 2O éves kor felett induló,lassan progrediálóproximális túlsúlyú paresis

Felnıttkori Pompe betegség

Phosphorylase deficiencia McArdle11q13, recesszív

15 éves kor elıtt megjelennek a tünetek.

Erıkifejtés után a végtag megduzzad, fájdalom, görcsökjelennek meg.Tartós kézszorítás után nem tudja ujjait kinyújtani.Tartós izomunka izommerevséghez, tachycardiához,hányingerhez vezethet.

Terhelést kövıten myoglobinúria jelenik meg,vesekárosodáshozvezethet.

Magas CK

Alkar terheléses test: alacsony lactát szint, magas ammónia szint.

McArdle betegség

Zsírsav transport

Lipid tárolása az izomban

A zsírsav oxidáció zavara

Primaer carnitine deficiencia

CPT deficiencia

Carnitine-acylcarnitine translocase deficiencia

Hosszúláncu acyl-CoA -,Középhosszu láncu acyl-CoA -,Rövidláncu acyl-CoA dehydrogenase deficiencia

A zsírsav oxidáció zavarainak általános tünetei

Terhelésre izomgörcsök, fájdalom, rhabdomyolysis.

Fokozott a fertızésveszély, elsısorban éhezésben.

Légzési- , és veseelégtelenséggel társulhat.

Gyakran társul cardyomyopathiával, mely halálos szövıdménytjelentet.

Ritkább az enyhe, állanó proxymalis izomgyengeség,mely nem progresszív.Terhelésn hasonló panaszokat okoz.

Myoadenylate deaminase deficiencia

Az enzim az AMP-t IMP-vé alakítja.

1p13-p21, recesszív.

Holland és német tanulmányok 1,5-2,O %-ban találtak homozygota mutációt az egészséges populációban, következményes enzim defectussal.Miért kevesebb a betegek aránya?

Két klinikai megjelenési forma:- izommunka utáni panaszok- krónikus myopathias és/vagy neuropathiás panaszok és

tünetek

Mitochondrialis betegségek(OXPHOS)

A mitochondrialis DNS mutációjaKrórnikus külsı szemizombénulás (CPEO)Kearns-Sayre szindróma (KSS)MELASMERRFLeigh,s szindróma

A nuclearis DNS mutációjaFridreich ataxiaFSPPPEO (dominans)MNGIE

Oxidatív foszforiláció

A mitochondrialis betegségek pathomechanizmusa

A nuclearis, vagy mitochondrialis gén defektus

Az oxidativ foszforiláció elégtelen.

Csökkent ATP szintézis.

Változatos klinikai tünetek

Kongenitális izomdisztrófia

Nemaline myopathia

Veleszületett, dominánsan öröklıdı strukturálismyopathia.

Változatos súlyosságu

McArdle betegség