Motoneuron Motoneuron betegsbetegs gekgekIllIll s Zsolts Zsolt

Pcsi TudomnyegyetemNeurolgiai Klinika

zsoltzsolt ..illesilles @@aokaok ..ptepte .hu.hu

A Semmelweis Egyetem Neurolgiai Klinikjn 2007. mjus 9-n elhangzott tanszkvezetsre

plyz tantermi s bemutatkoz el ads kiegsztve Fggelkkel

New York Yankees (1903-1941)

Lou GehrigHenry Louis Gehrig(Ludwig Heinrich)

1903-1941

1938. nyara, 35 1938. nyara, 35 ves: ves: I tired midseason. I dont know why...

1939. 1939. prilis:prilis:...time a ball perfectly, swing on it as hard as it can, meet it squarely... and it isnt going anywhere.

1939. j1939. jnius,nius, Mayo Clinic, hat napThe bad news is lateral sclerosis , in our language chronic paralysis . There isnt any cure ... there are very few of cases ...

1941. j1941. jnius 2.nius 2. Meghal 37 Meghal 37 vesen.vesen.

3 3 vv

F

A

A

F

CentrumPerifria

piramissejtpiramissejt

piramisppiramisp lyalya

gygykkrrplexusplexus

idegidegjunkcijunkci

izomizom

piramislpiramisl zizi + + bulbaris bulbaris s s spinspin lislis perifperif ririss

FelsFels + als+ als

pira

mis

rost

ide

gros

t

Motoneuron betegsgek

FelsFels

piramislpiramisl zizi

fokozott mlyreflexekspaszticitskros reflexekklnus

AlsAls

bulbbulb risris perifperif riris s llzizi (fej)(fej)spinspin lislis perifperif riris s llzizi (t(trzs, vrzs, v gtagok)gtagok)

parzisatrfiafaszcikulci

AmyotrophiAmyotrophi s lateralsclerosiss lateralsclerosis (ALS)(ALS)

A leggyakoribb motoneuron betegsg:ktezer 70 ves emberb l 1 lesz beteg

USA: Lou Gehrig DiseaseCharcot betegsg

Jean-MartinCharcot

1874.

N Frfi

ALS betegeink ALS betegeink letkor letkor s nemek szerinti megoszls nemek szerinti megoszl sa sa

0

10

20

30

40

20-24 25-29 30-34 35-39 4040--4444 4545--4949 5050--5454 5555--5959 6060--6464 65-69 70-74 75-79 80-84 85-89

letkor

Bet

egek

sz

ma

4040 6565

nemcsak a gyenglt izmokbankeresni: felkar, mellizmok, combnnllll ttnet: nem ALS, net: nem ALS, benignusbenignus

kros reflex nem felttlenl, de:atratrfifis izmokban megtartott, s izmokban megtartott, llnk mnk m lyreflexeklyreflexek

TTnettannettan

1. Izomgyenges1. Izomgyenges gg

2. Izomatr2. Izomatr fiafia

3. 3. FasciculatioFasciculatio

4. Fels4. Fels motoneuron motoneuron ((piramislpiramisl zizi))

egy vgtag, disztlis (rendszerint kz)pr ht-hnapon bell a msik vgtag islgzizmok!nem rintett: szemizmok (szemmozgsok)

sphincter izomzat

gyakran az els szlelt tnet a kzenkiskzizmok (I. interosseus, thenar, hypothenar, interos seusok)majd: nyak, nyelvmajd: trzs, als vgtag

1. Artikul1. Artikul cicielkent s nazlis, afnia

nyelv (r, n, l)ajak (b, m, p, f)fog (d, t)szjpad (k, g)

2. Nyel2. Nyels s folyadkot flrenyeli, orron regurgitltel a fogak s pofa kztt maradnylfolys

gerincvel imotoneuron

felsmotoneuron

VizsgVizsg lat: lat: nyelv sorvadsa (dibl), faszcikulcija (szjfenken!)garat s lgyszjpadreflex hinyzik, izomzat bnultszemizmok megkmltek (szemmozgs)!!!

BulbBulb risris alsals motoneuronmotoneuron dominancia:dominancia:ProgresszProgressz v v bulbbulb ris ris bbnulnuls (20 %)s (20 %)

Als motoneuron: alsals agytagyt rzsrzsnyelv, garat, gge, arc, ll izmai

Duchenne, 1858.

Diagnosztika Diagnosztika s differencis differenci lis diagnlis diagn ziszis

++ --ttnetek jelenlnetek jelenl te:te:

diagndiagn zis megerzis meger ssttsesettnetek hinetek hi nya: melyeknya: melyek

egyegyb betegsb betegs getget sugallnnak

11

22

33

44

agytagyt rzsrzs

cervicaliscervicalis

thoracalisthoracalis

lumbosacralislumbosacralis

II. II. Nem Nem fokfok lislis : :

legallegal bb 3 rbb 3 r gigi banban

III. III. ProgresszProgressz vv

MotoneuronMotoneuronalsals + fels+ fels::

I. I.

1. 1. parparziszis2. atr2. atrfiafia3. 3. faszcikulfaszcikul cici

1. fokozott 1. fokozott mmlyreflexeklyreflexek2. 2. klklnusnus3. k3. kros reflexros reflex4. 4. spaszticitspaszticit ss

++

--Kifejezett szenzoros tKifejezett szenzoros t netnetKognitKognit v zavarv zavarInkontinenciaInkontinenciaLLttsromlsroml ssKettKett slsl ttss, , szemmozgszemmozg szavarszavarAtaxiaAtaxiaOrtosztatikus hipotenziOrtosztatikus hipotenzi ParkinsonizmusParkinsonizmus

KKros kros k palkotpalkot vagy laborleletvagy laborlelet

NeNe legyen:legyen:

-- LaboratLaborat riumi vizsgriumi vizsg latoklatokKKpalkotpalkot (gerinc (gerinc s koponya MR)s koponya MR)LiquorLiquorIzombiopsziaIzombiopszia

paraproteinpajzsmirigyanti-AchR

toxikolgiaHIVB12

KPI gyulladsparaneoplziamotoros neuropathia

trfoglalsvaszkulris malformcimyopathiamyositis

++EMGEMGalsals motoneuronmotoneuronaktv denervcikrnikus denervcireinnervci

Motoros kivMotoros kiv ltott vltott v lasz (MEP)lasz (MEP)felsfels motoneuronmotoneuronmegnylt centrlis vezetsi id

faszcikulcifibrillciris potencilcskkent interferencia minta

VVgsgs diagndiagn ziszis BetegBeteg ALS dg ALS dg (El (El EscorialEscorial ))

Multifoklis motoros neuroptia (MMN) 7 5 gyans, 2 le hetsges

Kennedy szindrma 4 2 gyans, 2 lehetsges

Motoros neuroptia 3 2 gyans, 1 lehetsges

Myelopathia 2 2 lehetsges

Spinomuszkulris atrfia (SMA) 2 1 valszn , 1 gyans

Spondylosisos cerviklis myelopathia 1 lehetsges

Herediter spasztikus paraparzis (HSPP) 1 lehetsges

Postpolio szindrma 1 definitv

Sclerosis multiplex 1 lehetsges

Hyperthyreosis 1 gyans

Pancoast szindrma 1 valszn

Ismeretlen 8 2 gyans, 6 lehetsges

437 ALS diagn437 ALS diagn zis: 32 esetben zis: 32 esetben j vj vgsgs diagndiagn zis (zis (77 %%))(Arch Neurol, 2000, 57:109-113)

FeltFelt telezett mechanizmusoktelezett mechanizmusok

1. 1. OxidatOxidat v v stresszstressz

2. 2. ExcitotoxicitExcitotoxicit s s ((glutamglutam tt))

3. 3. Axon diszfunkciAxon diszfunkci

4. Protein metabolizmus zavar (4. Protein metabolizmus zavar ( mishandlingmishandling ))

5. 5. MitokondriMitokondri lis diszfunkcilis diszfunkci

6. 6. ApoptApopt ziszis

7. Immunmechanizmusok7. Immunmechanizmusok

1.1. Oki terOki ter pia (pia ( disease modifying therapydisease modifying therapy , DMT), DMT)

riluzoleriluzole (Rilutek)glutamt preszinaptikus felszabadulst gtolja

nem javt a tneteken, nem el zi meg a hallt4 placebo-kontrolllt, randomizlt tanulmny (18 h nap)

Cochrane Review:...100 mg per day ...probably prolongs survival by a bout two months... More studies are needed, especially ...in older patients (over 75 years) and ...more advanced disease.

number-needed-to-treat: 11 beteget kell kezelni, hogy 1 tlljen 12 hnapig

hnyinger, mjfunkci emelkedsels 3 hnapban havonta, majd 3 havonta mjfunkci(5x: lelltani)

nylfolys:anti-kolinerg (hyoscin, atropin, triciklikus antide presszns, bta-blokkol)

izomgrcs:diazepam, fenition, naftidrofuryl (este, individul is klnbsgek)

spaszticits:fizikoterpia, baclofen, dantrolen, tizanidin

depresszi:amitryptilin (nylfolys) , SSRI

fjdalom:izomlazt, NSAID, fjdalomcsillapt, fizikoterpi a

2.2. TTneti terneti ter piapia

Herediter motoneuron Herediter motoneuron betegsbetegs gekgek

SzSzval dominval domin ns vagy ns vagy recesszrecessz v v jellem?jellem?

FamilialFamilial ALS:ALS:klinikailag mint sporadikusAD10-15 % SOD1 mutci(antioxidns)5 tovbbi gn

Herediter spasztikus Herediter spasztikus paraperparaper ziszis (HSP):(HSP):lass paraspaszticitsAD30-40 % spasztin mutci(mikrotubulus regulci?)

SpinSpin lis lis izomatrizomatr fia (SMA)fia (SMA)AR, I-IV tpusSMN mutciprenatprenat lis lis diagnosztikadiagnosztika

GondozGondoz ss

Fiziklis aktivitsaktivits, de kerlni a kimert gyakorlatokat

Tpllsfolyadk a nehz el szr: tartalmasabb juicedits tancsadsclszer minl korbban javasolni PEG-et ( expert opinion )

Lgzszavaregy lgzssel szmol, osztani tzzel: VC literben ( 25: 2,5 l)reggeli fejfjs, nappali lmossg (CO 2 retenci)

BIPAP (bimodal positive airway pressure):CO2 retencinl (reggeli fejfjs, lmossg)

ha BIPAP 20-24h: tracheostomia, mechanikus ventill ci?

Etikai krdsekeutanzia (klfld)

S.S. HawkingHawking

Everything can be taken from a man but one thing... to choose ones attitude in any given set of circumsta nces, to choose ones own way.

(( Minden elvehetMinden elvehet egy embertegy embert l, de egyet nem lehet l, de egyet nem lehet elvenni... a velvenni... a v lasztlaszt s lehets lehet ssggt.t. ))

Viktor Frankl (Mans Search for Meaning)

FFggelggel kk

Tnetek jelentkezse

BulbBulb ris ris vsvs .. spinspin lis motoneuronlis motoneuron ttnettannettan

Bulbris (n=17, 16%)

Spinlis (n=88, 84%)1:51:5

00

11

22

33

Bet

egs

Bet

egs

g ta

rtam

(g

tart

am (

v)v)

p

ElsEls ttnetek 202 ALS betegnnetek 202 ALS betegn ll

13 (6%)13 (6%)SpaszticitSpaszticit ss34 (17%)34 (17%)FaszcikulFaszcikul cici34 (17%)34 (17%)DiszfDiszf giagia,, dysarthriadysarthria12 (11%)Hemiparzis

5 (4%) Mindkt als vgtag24 (21%)Mindkt fels vgtag 25 (22%) Egyik als vgtag47 (42%)Egyik fels vgtag

113 (56%)113 (56%)GyengesGyenges g g s/v. s/v. SSorvadorvad ss

BetegBeteg szsz mmPanaszPanasz /t/tnetnet

FaszcikulFaszcikul cici az elsaz els vben (202 beteg)vben (202 beteg)

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

FelsFelsvvgtaggtag

AlsAls vvgtaggtag

NNgy gy vvgtaggtag

NyelvNyelv

ALS tpusok

ALS diagnosztikus kritriumok(mdostott El Escorial kritriumok alapjn)

PozitPozit v tv tneteknetek

NegativNegativ ttneteknetekALS-nek ellentmond tnetek (klinikai, EMG/ENG, MRI)kognitiv zavaroksphincter abnormalitsszenzoros zavarltsromls

DefinitvFels + Als motoneuron tnet 3 rgibanValszn Fels + Als motoneuron tnet 2 rgibanFels + Als motoneuron tnet 1 rgiban, EMG denervci: 2 vgtagFels motoneuron tnet 1 rgiban, EMG denervci: 2 vgtagLehetsgesFels + Als motoneuron tnet 1 rgibanGyansCsak als motoneuron tnet 1 vagy tbb rgibanCsak fels motoneuron tnet 1 vagy tbb rgiban

AlsAls s felss fels motoneuron lmotoneuron l zizi ttnetei nnetei n gy rgy r gigi banban

AlsAls motoneuronmotoneuron

AgytAgyt rzsrzs NyakiNyaki ThoracalisThoracalis LumbosacralisLumbosacralis

FelsFelsmotoneuronmotoneuron

1. paresis2. atrfia3. fasciculatio

1. fokozott mlyreflexek2. clonus3. kros reflex4. spasticits

llarc

szjpadnyelvgaratgge

nyakkarkz

rekesz

hthas

hthas

als vgtaglb

ll clonus,masseter reflex,harapsi reflex,knyszersrs,

stozs

fels vgtag:Hoffmann,Trmner,

spasticits,megtartott

reflexatrophisvgtagban

hasi reflexhinyzik,

spasticits

als vgtag:Babinski,

spasticits,megtartott

reflexatrophisvgtagban

ALS klinikai tpusai(mdostott El Escorial kritriumok alapjn)

11. Sporadikus ALS. Sporadikus ALS

22. Genetikailag meghat. Genetikailag meghat rozottrozott (famililis, herediter)

33. ALS . ALS Plus Plus szindrszindr mmkkegyb neurolgiai tnet vagy betegsg trsulsa

44. ALS bizonytalan . ALS bizonytalan szignifikanciszignifikanci jj labor eltlabor elt rrsselssel (ALS-LAUS)labor eltrs, melynek szerepe a patomechanizmusban nem egyrtelm

55. ALS. ALS--MimicMimic szindrszindr mmkkegyb, nem ALS betegsg, mely ALS-szer kppel jr

ALS klinikai tpusai(mdostott El Escorial kritriumok alapjn)

1. Sporadikus ALS2. Genetikailag meghatrozott (famililis, heredite r)3. ALS Plus szindrmk

extrapyramidlis tnetcerebellris degenerci (spinocerebellaris)dementia (CJD, frontalis lebeny)autonm tnetek (cardiovascularis, sphincter)szenzoros tnetekszemmozgszavarok (supranuclearis, nuclearis)

4. ALS bizonytalan szignifikancij labor eltrssel (ALS-LAUS)monoklonlis gammopathia (MGUS, Waldenstrm, stb.)auto-antitestek (anti-GM1, stb.)endokrin eltrs (hyperthyreosis, hyperparathyreosi s, stb.)limfma (Hodgkin s non-Hodgkin)infekci (HIV, HTLV-1, VZV, brucella, borreliosis, s zifilisz, stb.)toxin (lom, higany, alumnium, stb.)

5. ALS mimicspost-polioMMN, endocrinopathia, lom, infekci)

Sir W. Gowersrajza

ProgresszProgressz v izomatrv izomatr fia (PMA)fia (PMA)

man in a barrellwaiters handspinlis als motoneuron

frfiakban 4x gyakoribbfele szimmetrikusan induldnt en a fels vgtag distalis rszn indullass lefolysfiatalakban benignusabb

(155 beteg, 50 ves kor el tt 72 % tves tlls)

Megfontolni: Megfontolni: famililis (W. Osler eredeti esete fALS lett!)izombetegsgekimmunmedilt motoros polyneuropathia (MMN)

paraprotein, anti-GM1

!!

Primer Primer lateral sclerosis lateral sclerosis (PLS)(PLS)

Fels motoneuron lzi Piramis tnettan

WilliamHeinrich Erb

1875.

tbbsgnl egy ven bell als motoneuron is20 % tisztn spasticus paraparesis (>3 v, EMG)

elszr egyik als vgtag merevsgemerevsg dominl, nem az izomgyengesgmajd a fels vgtag, beszd50 % spasticus hlyag (urgency)

Diff: herediter spasticus paraparesis (HSP)5-6. vtizedben indulfels vgtag s oropharyngealis izomzat rintett

sclerosis multiplexgerincvel kompressziB12 deficienciaszifilisz, borreliosis

!!

Diagnosztika

Diagnosztika Diagnosztika s differencis differenci lis diagnlis diagn ziszis

VizsgVizsg latok irlatok ir nyulnak:nyulnak:1.1. aktv s krnikus denervci

2.2. reinnervci3.3. egyb betegsg kizrsa

Klinikai:Klinikai:1.1. fels s als motoneuron tnettan

2.2. disszeminlt, nem foklis (bulbris, cerviklis, toraklis, lumboszakrlis: 3 )

3.3. kizrlag motoros tnet4.4. progresszv

NeurolNeurol giai fizikgiai fizik lis vizsglis vizsg latlatEMG/ENGEMG/ENG

legalbb 3 vgtag:aktv s krnikus denervci

faszcikulcinincs demielizci

LaboratLaborat riumi vizsgriumi vizsg latlatfiziolgis, CK enyhn emelkedett lehet

egyb krkp kizrsa(monoklonlis gammopathia, pm, anti-AchR, toxikolg ia, HIV, B12)

Motoros kivMotoros kiv ltott vltott v lasz (MEP)lasz (MEP)megnylt centrlis vezetsi sebessg

KKpalkotpalkot (agy(agy --gerinc MRI)gerinc MRI)egyb krkp kizrsa

(trfoglals, gyullads, vaszk. malf.)

LiquorLiquorfiziolgis, vagy fehrje enyhn emelkedett (

Sporadikus?Herediter?

Centrlis?

Izomgyengesg

Perifris? Mindkett ?

SzenzorosSzenzoros panasz s tnet?

nincs

MotoneuronMotoneuron ??Junkci?

Izom?

(Ideg?)

FaszcikulciSzemizmokAtrfia

EMG/ENGMEP

Foklis?Szisztms?

motorosneuropathia

Motoros egysMotoros egys gg

Ramon y Cajal

F

F

F

EMG

A

motoros egysmotoros egys ggA

motoros egysmotoros egys gg

A motoros egysmotoros egys gg

F

F

F

EMG

A

motoros egysmotoros egys gg

ris potencil:motoros egysgben tbb rost(2. vizsg: enyhe er kifejtskor)

cskkent interferencia:kevesebb motoros egysg

(3. vizsg:maximlis er kifejtskor)

krkrnikus nikus denervdenerv cicireinnervreinnerv cici

fibrillci (egy rost rzkenysg)aktakt v v denervdenerv cici

faszcikulci (motoros egysg)alsals motoneuron motoneuron izgalomizgalom1. vizsg:nyugalomban

ElektrofiziolElektrofiziol giai giai diagnosztikadiagnosztika

1. Akt1. Akt v v denervdenerv cici

fibrillcis potencil s pozitv les hullmegy rost kislse, akcis potenciljadenervatios rzkenysg

fasciculatioegy motoros egysg spontn kislseals motoneuron szinkronizci

ris potencilokreinnervci: megnvekedett motoros egysg

cskkent interferencia mintakevesebb izomrost aktivldik

2. Kr2. Krnikus nikus denervdenerv cici s s reinnervreinnerv cici

3. Idegvezet3. Idegvezet s (ENG)s (ENG)nincs eltrs

csoportos atrfia(motoros egysg, reinnervci)

FaszcikulFaszcikul cici FibrillFibrill cici

ririspotencispotenci l:l:amplitdnvekeds

CsCskkent kkent interferencia mintainterferencia minta

Esetek(varins s diff. dg)

Eset I. Eset I. ALSALS --LAUS (kLAUS (k ros labor ismeretlen ros labor ismeretlen szignifikanciszignifikanci valval ))

54 ves frfi, erdei dolgozegy hnapja szleli mindkt vllv izomzatnak sorv adst

fascicullnincs fels motoneuron lzira utal tnet, MEP negatvEMG: ALS-nek megfelel kp

atatpiapia::szimmetrikus, vllvi kezdetnincs pyramis lzi

progresszv

liquorliquor : 100 : 100 lyly //llismtelt liquor negatvBorrelia negatv

tumorkutats negatv

monoklonmonoklon lis gammopathialis gammopathiaMGUS, nincs anti-GM1

tnetek el tt pr httel:TBEV immunizTBEV immuniz llss

1. MGUS kroki tnyez ?2. TBEV kroki tnyez ?3. Kell-e kezelni immunmodulnssal?4. Kennedy szindrma?5. Ig transzfer s fagyaszts?6. London: ALS-LAUS

immunszerolgia negatvendokrinolgia negatv

kpalkotk negatvakrutin labor negatv

Eset II.Eset II.ALS? ALS?

Nem: krNem: kr nikus nikus immunmediimmunmedi lt lt motoros motoros neuropathia neuropathia

61 ves beteg59 vesen bal kzizomzat atrfia, n. medianus domin anciaMajd mindkt oldali vllvi izomzat atrfijaAtrfinak megfelel enyhe paresisDiszkrt fasciculatio

Atpia:lass progresszinincs fels motoneuron tnetproximalis rintettsg

EMG:diszkrt fasciculatioENG:temporalis temporalis diszperzidiszperzi a motorosa motorosrostokban, p szenzoros

Liquor:0,62 g/l sszfehrje (enyhn emelkedett)Cervicalis MRI:spondylosis

Multifoklis motoros neuropathia(MMN),

immunmedilt, demyelinisatios

IVIG

Eset III.Eset III.fALSfALS ? ? Nem: felnNem: feln ttkori ttkori PompePompe betegsbetegs g g

40 ves frfibetegprogredil jrszavarproximlis izmok gyengesge s atrfijaprogredil, kifejezett lgzszavar, BIPAP tmogat sra szorulALS?

nvre 40 vesen halt megizomfogysban, progredil lgzszavarban (SM-nek ta rtottk)

nincs nincs fasciculatiofasciculatioEMG EMG myopathimyopathi t t jelezjelez

izombiopsziaizombiopszia :: PAS pozitv trols gyanjaenzimaktivitenzimaktivit s:s: cskkent GAA (savany maltz)genetika:genetika: homozigta mutci

egy ve enzimptl (ERT) terpia zajlik, nem progred il, lgzs javult

Eset IVEset IV--V. V. InfektInfekt v motoneuron v motoneuron betegsbetegs g:g: KullancsencephalitisKullancsencephalitis

30 ves frfilz, fejfjs, hnyinger: Fert z Osztlyliquor: 600 ly/ l, f:1,1 g/lmeningitis, egy hete kezelik

nyakt nem tudja tartanikezeket nehezen emelinehezen lgzik

bulbris-fels cerviklis tnettanegy hnap alatt meghal

28 ves frfilz, fejfjs, hnyingernyelszavarliquor: 600 ly/ l, f:1,1 g/l

nyakt nem tudja tartanikezeket nehezen emelilgzszavar, llegeztets

bulbris-fels cerviklis tnettanegy hnap alatt javul, kt hnap rehab.nyaki s fels vllv izomatrfia

Cspny-Ills: Klinikai neuroimmunolgia

poliomyelitis: globlis incidencia 2002-ben kb. 800Landsteiner kt Nobel dj! (szkletb l majomba)ma: enterovrus 71 epidmik (haznkban 1978-ban)

echovrus 30, 13: USA, Eurpa

postpolio

Eset VI. Eset VI. PostpolioPostpolio szindrszindr mama

72 ves nbeteg, als vgtag disztlis atrfia, parzis maradvn yfradkonysg, az rintett vgtagban izomlz, este kifejezettatrfia progresszija, majd stabilizldik

Genetika(monognes s komplex)

GGnn FehFehrjerje KezdetKezdet FelsFels MNMN AlsAls MNMN VVgtaggtag EgyEgyb tb tnetnet

SOD1 SOD felntt +++ +++ F=A FTD

HSPB1 HSP felntt +++ FL Bulb/facial, FTD

ALSIN alsin infant +++ ++ FL Bulbaris tremor

BSCL2 seipin juvenil ++ ++ F>L

SPG4 spastin juvenil +++ + F

ALS kb. 10 %-a: rokon rintettfALS rendszerint ADfALS 10-15 %-a: SOD1 gn mutci (ALS1)

FamiliFamili ris ALSris ALS

8 fALS locus6 6 fALS fALS ggnn

SOD1SOD1 (SOD1)tautau (MAPT)senataxinsenataxin (SETX)alsinalsin (ALS2)dynactindynactin (DCTN1)vesiculavesicula membrmembr n proteinn protein (VAPB)

ALS1ALS1, AD vagy AR, feln ttAD, frontotemporlis dementia, parkinsonALS4ALS4, AD, juvenilisALS2ALS2, AR, juvenilisAD, feln tt, frontotemporlis dementiaALS8ALS8, AD, feln tt

oxidatv stresszcitoszkeleton organizci

axonlis s vesicula transzportRNS processing

LokuszLokusz GGnn KromoszKromosz mama

ALS1 SOD1 21ALS3 (egy nagy eurpai csald) 18ALS6 (USA, UK, EU) 16ALS7 (krdses) 20

+ frontotemporlis demencia 9demencia/parkinsonizmus MAPT (tau) 17progresszv als motoneuron DCTN1 2ALS8 (poszturlis tremor) VAPB 20

ALS4 SETX 9

ALS2 ALS2 2ALS5 (lass, nincs spaszt.) 15

Felnttkori, tpusos ALS, dominns

Felnttkori, atpusos ALS, dominns

Juvenilis ALS, dominns

Juvenilis ALS, recesszv

FehFehrjerje

SOD181620

9taudynactinVAPB

senataxin

alsin15

FamiliFamili lis lis ALS gALS g neknek

SMN2SMN2 SMN1SMN1

Centromer TelomerInverz Inverz duplikduplik cici

5q5q

SpinSpin lis lis izomatrizomatr fia (SMA)fia (SMA)

SMA ISMA I(Werdnig-Hoffmann)AR, floppy infant

SMA IISMA IIAR, 6-15 hnap

SMA IIISMA III(Kugelberg-Welander)AR vagy AD, 1 v-serdl

SMN2 SMN1

Hofmann anyaga

SMA IVSMA IVfelntt

survival of motor neuron gn: a protein apoptzis ellen vd

Corpus callosum atrfia

Herediter spasztikus paraparHerediter spasztikus parapar ziszis (HSP)(HSP)

Kennedy szindrKennedy szindr mama

Gynecomastia

legtbbszr a 3. vtizedben vagy ks bbfrfiakban: X-hez ktttproximlis atrfia, gyengesgmajd bulbris izomzatarc faszcikulci kifejezett lehetgynaecomastia, diabtesz, oligospermiaCK emelkedett

androgn receptor gn CAG expanzija (polyQ)

Strmpell-Lorrain betegsg, SPG23 HSP locus (10 AD, 9 AR, 4 X)11 HSP gn, SPG4: 40% (spastin)leggyakrabban 35 ves kor el tt, de ks i is lehetfokozatos paraspaszticits, piramistnetekha gyermekkori: toe-walk ortopdia!spaszticits dominl gyengesg felettkompliklt lehet egyb tnetekkel (Strmpell)

ALS: komplex genetikai kALS: komplex genetikai k rkrk p?p?

C A GC T G

C A GC A G

C T GC T G

heterozigta homozigtavdett

homozigtafogkony

KKrnyezetirnyezetihathat ss

202 beteg202 beteg nknnkn l:l:1. szolraktivits2. ipari munks 66%3. dohnyzs:

ritkbbkevesebb a gyors progresszij

ALS incidencia Baranya megyben (1950-2004)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1950 1960 1970 1980 1990 2000

vek

Inci

denc

ia

202 beteg

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000vek

Inci

den

cia

(bet

eg/1

05/

v)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

So

lar

aktiv

its

(5x1

0-2

E)

Incidencia

Solar aktivits

SzolSzol raktivitraktivit ss s ALS 202 esets ALS 202 eset nkben 54 nkben 54 v alattv alatt(k(krnyezeti hatrnyezeti hat s?)s?)

9 (4%) Nincs adat50 (25%)Ms32 (34%)Mezgazdasgi63 (66%) Ipari

95 (47%)Fizikai dolgoz48 (24%)SzellemiBeteg (n=202)Foglalkozs

Foglalkozs s ALS eseteinkben (krnyezeti hats?)

ALS Dohnyzs protektv hatsa

0

10

20

30

40

50

60

70

bulbris spinlis

Dohnyz Nem dohnyz

0

10

2030

40

50

60

70

80

lass gyors

Mechanizmusok

FeltFelt telezett mechanizmusoktelezett mechanizmusok1. 1. OxidatOxidat v v stresszstressz

SOD1 mutci fALS-ben (f cellulris antioxidns)oxidatv srls markerei emelkedettek a szrumban, liquorban

2. 2. ExcitotoxicitExcitotoxicit ssemelkedett glutamt a liquorbankrosodott glutamt transzport (EAAT2 asztrocita)

3. 3. Axon diszfunkciAxon diszfunkci leghosszabb axonneurofilament akkumulcimegvltozott transzport dinamika (kinesin, peripher in, dynactin)

4. Protein 4. Protein metablizmus metablizmus zavar (zavar ( mishandlingmishandling ))protein aggregtumok (SOD1, NF, GFAP, bcl-2, chaper one-proteosome)HSP indukci tg egrben nveli a tllst

5. 5. MitochondriMitochondri lis diszfunkcilis diszfunkci llatmodellben vakuolizci a sejtpusztuls el tt, benne SODALS: mutci a motoneuronokban, izomban, gerincvel ben

6. 6. ApoptApopt ziszisa sejtpusztuls f mechanizmusa

7. Immunmechanizmusok7. Immunmechanizmusokmikroglia aktivcigyulladskelt citokinek, immunglobulinok, immunkomplex

Aaron CiechanoverAaron Ciechanover Avram HershkoAvram Hershko Irvin RoseIrvin Rose

for his discovery of prions for his discovery of prions a a new biological principle of infectionnew biological principle of infection

1997. Nobel1997. Nobel --ddjjA tizedik, aki egyedA tizedik, aki egyed l kaptal kapta

Stanley PrusinerStanley Prusiner

2004. Nobel2004. Nobel --ddj (kj (k mia)mia)ubiquitinubiquitin --medimedi lt lt fehfeh rje lebomlrje leboml ss With theWith the multiple substrates targeted and processes multiple substrates targeted and processes involvedinvolved ......aberrations in the pathway have been implicated in the aberrations in the pathway have been implicated in the pathogenesis of many diseasespathogenesis of many diseases ......neurodegenerationneurodegeneration ......

(Karcag, 1937.(Karcag, 1937.HerskHersk Ferenc)Ferenc)

((desanyja magyar)desanyja magyar)

Carleton Gajdusekkuru, Nobel-dj, 1976.

desanyja magyar

Jelenleg zajlJelenleg zajl klinikai gyklinikai gy gyszertanulmgyszertanulm nyoknyok

CeftriaxonCeftriaxon anti-excitotoxicits I-III. fzis

MinocyclinMinocyclin gyulladsgtl, anti-apoptzis III. fzis

AEOL10150AEOL10150 anti-oxidns I. fzis

ArimoclomolArimoclomol protein misfolding II. fzis

CoenzymCoenzym --Q (nagydQ (nagyd zis)zis) mitochondrilis diszfunkci II. fzis

NNtrium trium phenylbutirphenylbutir tt hiszton deacetilz inhibitor II. fzis

Ritonavir Ritonavir s s hydroxyureahydroxyurea anti-apoptzis II. fzis

ThalidomidThalidomid anti-apoptzis II. fzis

Szmos tanulmny nem jrt eredmnnyel, br llatmod ellben m kdtt.pl. kreatin, rhIGF-1, CNTF.

Stephen HawkingStephen Hawking , 1942., 1942.matematikus, csillagszUniversity of Cambridge, UK

1960-as vekben kezd dtt motoneuron betegsgeezt kvet en PhD-t szerzettmeghzasodott (1965. s 1995.)kt gyermeke, unokja van

http//:www.hawking.org.ukhttp//:www.hawking.org.uk/text/disable/disable.htmlhttp//:www.hawking.org.uk/disable/computer.html

...I consider myself the luckiest man on the face of the earth.Lou Gehrig, 1939. Yankee Stadium

sszefoglalsszefoglal ss

1. A motoros rendszer betegsge: parzis2. A progredil parzis mellett fels s als motoneuron tnetek

(piramislzi s atrfia faszcikulcival) a test t bb rgijban (fej, trzs, vgtagok).

3. EMG (als motoneuron) s MEP (fels motoneuron) tmogatja a diagnzist.

4. A leggyakoribb krkp az ALS. 5. Sporadikus s ritkn herediter formi lehetnek.6. 1,5-3 v alatt hallhoz vezet.7. Nem gygythat, korai ALS-ben riluzole (Rilutek)

megksrelhet , pr hnappal nyjtja meg a tllst.8. A beteg gondozsa alapvet : kardinlis krds a mechanikus

lgzstmogats.9. Egyes vrusinfekcik szintn a motoneuronokat pre ferljk.

BemutatkozBemutatkoz ss

Panna AngelikaPanna Angelika

Luca ZsLuca Zs fiafia

1963. december 10.ltalnos iskola: nmet nyelvi tagozatgimnzium: angol nyelvi tagozat

1988. Pcsi Orvostudomnyi Egyetemsumma cum laudae

1988-1992. Vas Megyei Markusovszky Krhz

1992-PTE Neurolgiai Klinika

1992. neurolgia szakvizsga1998. PhD2006. habilitci

Klinikai gyakorlat 4 v kzkrhzi neurolgiai gyakorlat (Prof. Garzuly

Ferenc) 1992-ta, Czopf professzor ltal vezetett klinikn

beosztottknt, majd 2x1 vig osztlyvezetknt a klinika minden specilis profiljt vgigjrtam

Szakambulancikat vezettem (ill. rszt vettem tevkenysgkben): extrapyramidlis, neuroimmunolgia, neurogenetika, fejfjs

Jelenleg a klinika neuroimmunolgiai, neurogenetikai, ritka-betegsgek profiljainak vezetse

Emellett, rszt veszek az ltalnos ambulancia, srgssgi szakrendels munkjban; gyeleti szolglat (bentalvss behvs)

Klinikai trgy kzlemnyeim szma: 15 (Arch Neurol, Eur Neurol, Orv Hetil, Ideggy Szle, stb.)

Tanulmnyutak

Bcsi Egyetem, Ausztria

National Center of Neuroscience, Toki, Japn

Harvard Medical School, Boston, USA

Oxford Egyetem, UK

National Institute of Neurology, London, UK

Tbingen Egyetem, Nmetorszg

rdekl dsi terlet:neuroimmunolgianeurogenetikaritka betegsgek

Impakt faktor: 150,66Citci: 310

Knyvfejezet: 27Elads konferencin: 59Felkrt el ads: 14

2003.373 oldal 12 fejezet

2005.527 oldal 10 fejezet

Jl m kd mhelyek a Balassa utcban: epilepszia, elektrofiziolgia, neuromuscularis,Parkinson szindrma s egyb mozgszavarok,demencia, stroke, fjdalom s fejfjs, neuroimmunolgia.Ezekre szeretnk alapozni.

Kzsen tgondolt tovbbfejleszts (aktvabb egyttm kdsek, pl. epilepszia, Parkinson sebszet, stroke thrombolysis, neuroonkolgia, alvs)

s j profilok kialaktsaneurogenetika

Neurolgiai osztlyokkal kapcsolattarts

GazdasGazdasgi megfontolgi megfontol soksok

a kdolsi tevkenysg ellen rzse s szervezse magas sznvonalon megoldott (kdols optimalizlsa)

1. kraszer ellts (nem akut stroke)2. programozott betegfelvtel3. krnikus betegek gyors elhelyezse4. emelt szint kapacitsok (IVIG, epilepszia

monitorozs)

GraduGradu lislis oktatoktat ss

Honlap eladsok (gradulis, posztgradulis) Kreditpontos kurzusok Esetbemutatsok, neurolgiai demonstrcik Emeritus s kls oktatk Szigorlk: kln vizit, szeminriumok Gyakorlat-orientlt kpzs s vizsgztats Visszajelzs TDK: toktats elmleti intzetekbe

PostPost gradugradu lis lis kkpzpzss

Szakorvoskpzskivl tovbbkpzsek a Balassa utcban immunolgia, neurogenetika

Referlk: esetismertetsek, szakmai protokollok, tudomnyos munka, kls eladk

Klinikai nap jsgreferlk Doktori (PhD) kpzs

(llami sztndjas s egyni felkszl )

OTKAOTKA NKT sejt szubpopulcik s aktivlds SM-benETTETT Stroke s stroke intervenci immunregulci s klinika i sszefggseiHumanHuman ScienceScience FoundationFoundation (Jap(Japn)n) Gene activation clusters in MS subtypesFP7 FP7 (Finn, olasz, francia, grg, magyar) - SM genomika

EuromyastheniaEuromyasthenia (Oxford)(Oxford) - Szeronegatv s pozitv MG immun s genetikai jell.TTbingenbingen : SM s myasthenia gravis genetikai polimorfizmusok Aachen:Aachen: Primer demyelinisatio, microarrayHarvard Harvard Medical SchoolMedical School

Jelenlegi hazai, s klfldi kutatsi tmogatsok s nemzetkzi kollaborcik, kapcsolatok:

TudomTudom nyos munkanyos munka

Minden munkacsoport tudomnyos munkjt maximlisan tmogatnm.

Belfldi s egyetemen belli kollaborcik:meghvott el adk jelent sge