UNIVERSITATEA POLITEHNICA BUCUREȘTI

Facultatea de chimie Aplicată și Știința Materialelor

Absolvent

Mariana Andrieș

București

2013

2

CUPRINS

I. INTRODUCERE ........................................................................................................................... 3

Istoric ............................................................................................................................................ 3

II. STRUCTURA CHIMICĂ ȘI PROPRIETĂȚI FIZICO-CHIMICE .............................................................. 4

III. TOXICITATE ................................................................................................................................ 5

Toxicocinetică ................................................................................................................................ 6

Simptomatologia intoxicatiilor ....................................................................................................... 6

Metode de identificare [13] ........................................................................................................... 7

BIBLIOGRAFIE......................................................................................................................... 9

3

I. INTRODUCERE

Aconitina (Aconitum tauricum, Aconitum callibotryon) cunoscută și sub numele de

aconit, iarba-bubei, iarba-coifului, iarba-rea, omag,

năpșor, este un gen de plante erbacee din familia

Ranunculaceelor. Este o plantă otrăvitoare cu flori

albastre-violacee sau galbene [2].

În speciile de Aconitum, se gasesc alcaloizi din

seria aconitinei, foarte toxici și derivați din seria

atisinei, având o toxicitate redusă. Diferitele specii de

Aconitum cresc în regiunile reci și temperate din

Europa și Asia, fiind cunoscute încă din antichitate

pentru proprietățile lor toxice; are formulă

C34H47NO11, fiind solubil în cloroform și benzen.

Figura 1. Aconitum Tauricum [1]

Aconitină a fost utilizat anterior ca un antipiretic si analgezic și are încă unele aplicații

limitate în medicina pe bază de plante [3].

Istoric

Diferite specii de Aconitum au fost folosite de secole, ca otrăvuri și medicamente.

Unele dintre acestea sunt încă utilizate în medicamentele tradiționale din India, China și

Japonia [4]. Rădăcina este cea mai toxică. Toxicitatea extractelor și conținutul de alcaloid

urmează aceeași ordine: rădăcini, flori, frunze și tulpini [5].

Extractele din specia Aconitum au fost utilizate oral

în medicina tradițională, pentru a reduce febra asociată cu

răceală, pneumonie, laringită și astm, precum și pentru

proprietățile lor analgezice, antinflamatoare, hipotensive,

diuretice și proprietăți sedative. În medicina tradițională din

Asia, extractele din rădăcină erau amestecate cu alte

ingrediente, cum ar fi lemn dulce sau ghimbir [7].

Aconitina a fost cel mai frecvent utilizat în culturile

occidentale ca o tinctură. A fost aplicată local ca o alifie

contra iritațiilor pentru nevralgii și reumatism [5].

Figura 2. Aconitum heterophyllum [6]

4

II. STRUCTURA CHIMICĂ ȘI PROPRIETĂȚI FIZICO-CHIMICE

Alcaloizii din seria aconitinei se împart după structura chimică în:

Aminoalcooli: aconină, hipaconină și mezaconină;

Monoesteri: benzoil-aconină, benzoil-hipaconină și benzoil-mezaconină;

Diesteri: aconitină, hipaconitină și mezaconitină;

Acești alcaloizi se găsesc în tubercul sub formă de săruri a acidului aconitic.

Figura 3. Acid aconitinic

Aconitina utilizată în mediu terapeutic reprezintă un amestec format din 80%

aconitină, 10% hipaconitină și 10% mezaconitină. Hipaconitina și mezaconitina au acțiune

asemănătoare aconitinei dar au și efecte antiinflamatoare.

Figura 4. Aconitina (acetil-benzoil-aconina)

Aconitina pură este o pulbere cristalină, anhidră, incoloră, cu un gust amar.

Aconitina este solubilă în apă 1:450 (soluția apoasă are o reacție slab alcalină),

solubilă în cloroform (1:4), benzen (1:6) și puțin solubilă în eter (1:70), etanol (1:40). Se

utilizează sub formă de nitrat, fiind solubil în apă și alcool.

La încălzire, în prezența unui acid mineral sau a unui hidroxid alcalin, hidrolizează

rezultând acid benzoic, acid acetic și aconina (este un compus din 5 grupe hidroxil alcoolice

și 4 grupe metoxi) [8].

5

III. TOXICITATE

Efectele toxice ale aconitinei au fost testate pe diferite animale, inclusiv mamifere

(câini, pisici, șoareci, șobolani, iepuri de casă), broaște, porumbei. În funcție de calea de

expunere, efectele toxice au fost: efect analgezic local, diaree, convulsii sau decese. La om au

fost observate următoarele caracteristici clinice [3]:

Neurologic: amorțeală a feței, slăbiciune musculară;

Cardiovascular: hipotensiune arterială, palpitații, dureri în piept, tahicardie

sinusală;

Aritmii ventriculare;

Gastro-intestinal: greață, vărsături, dureri abdominale, diaree;

Altele: amețeli, transpirație, dificultăți de respirare, dureri de cap, lăcrimare,

confuzie.

Simptome: primele simptome de intoxicație cu acconitina apar în aproximativ 20 de

minute până la 2 ore de la administrarea orală și includ parestezie, transpirație și greață. Acest

lucru conduce la vărsături severe, diaree, dureri intense și apoi paralizia mușchilor scheletici;

moartea apare în final ca rezultat al paraliziei respiratorie sau stop cardiac [9].

Tabel 1 Efectele toxice asupra unor specii [10]

Specii

observate

Tip

testare

Calea de

expunere

Doza

(mg/kg) Efecte toxice

Om DL0 Oral 0,028

Comportament: agitație

Gastro-intestinal:

hipermotilitatea, diaree

Pisică DL50 Intravenos 0,080 Comportament: convulsii

Porcușor de

guinea DL50 Intravenos 0,060 Comportament: convulsii

Porcușor de

guinea DL0 Intravenos 0,025 Cauza cardiacă: aritmii

Șoarece DL50 Intravenos 0,100

Organelor de simț și simțurile

speciale (ochi): lăcrimare

Comportament: convulsii

Plămâni, toracic sau respirația:

dispnee

Șoarece DL0 Oral 1

Comportament: convulsii

Cauza cardiacă: aritmii

Gastrointestinale:

hipermotilitatea, diaree

Șoarece DL0 Subcutanat 0,0549 Anestezic local

6

Continuare tabel 1.

Specii

observate

Tip testare Calea de

expunere

Doza (mg/kg) Efecte toxice

Șobolan DL50 Intravenos 0,080 Comportament:

convulsii

Șobolan DL0 Intraperitoneală 0,250

Plămâni, toracic

sau respirația:

dispnee

Șobolan DL0 Intravenos 0,040 Cauza cardiacă:

aritmii

Șobolan DL0 Parenteral 0,040 Cauza cardiacă:

aritmii

DL0 – doza letală zero (cantitatea de substanță care determină fenomene toxice grave fără a

produce moartea).

DL50 – cantitatea de substanță care provoacă moartea a 50% din numărul de animale testate.

Toxicocinetică

Aconitina pătrunde în organism pe cale gastro intestinală absorbindu-se rapid și

difuzând în majoritatea țesuturilor. Se localizează în ficat și tractul gastrointestinal.

În organism are loc biotransformarea prin hidroliză și formează baza azotată, aconina,

acid benzoic și acid acetic.

Eliminarea are loc prin urină, ca atare sau sub formă de conjugați.

În neuroni, aconitina crește permeabilitatea membranei pentru ionii de sodiu. Prin

urmare, membrana se depolarizează rapid. Datorită depolarizării puternice, permeabilitatea

membranei pentru ionii de potasiu crește rapid. Ca urmare a depolarizării membranei crește și

permeabilitatea ionilor de calciu. Creșterea concentrației de calciu în celulă stimulează

eliberarea neurotransmițătorului acetilcolină în fanta sinaptică [11].

Simptomatologia intoxicatiilor

Toxicitatea aconitinei se caracterizează printr-o senzație de arsură sau furnicătură la

nivelul buzelor, limbii, gurii și gâtului imediat după ingerare. Mai pot rezulta și amorțeli ale

gâtului și dificultăți de vorbire, salivație, greață, vărsături, diaree, precum și încețoșarea

vederii sau distorsiuni de culoare galben – verde.

Toxicitatea afectează în principal SNC (Sistemul Nervos Central), inima și țesuturile

musculare, ducând la complicații cardiovasculare și moarte [12].

Dozele letale sunt de 1-2 mg aconitină sau 5 ml tinctură.

7

Metode de identificare [13]

Aconitina, mezaconitina și hipaconitina (Figura 4) sunt trei tipuri de alcaloizi

Aconitum foarte toxici. Studiile toxicologice au demonstrat că doza letală orală 50% (LD50) a

aconitinei, mezaconitine și hipaconitinei la șoareci este de 1,8, 1,9 și 5,8 mg/kg. Doza letală a

acestor alcaloizi la om este estimată de a fi 2,5 mg/kg

Figura 5. Structura chimică a aconitinei, mezaconitinei și hipaconitinei

Alcaloizii Aconitum sunt dificil de identificat în farmacologie. Au fost găsite mai

multe metode pentru detectarea aconitinei, mesaconitinei și hipaconitinei acestea fiind

cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC), separarea prin cromatografia lichidă-

spectrometrie de masă (LC-MS), electroforeză capilară (CE), cromatografie de gaz-

spectrometria de masă (GC-MS).

În figura 6 și 7 sunt prezentate efectele diferitelor concentrații alcaline și valori ale

pH-ului, elaborată prin metoda analitică HPLC modificată pentru determinarea cantitativă

simultană a celor trei alcaloizi Aconitum la șobolan în plasmă și urină. Solvenții utilizați

pentru separarea HPLC a celor trei alcaloizi din probe au fost efectuate cu gradient de

acetonitril (A) și soluție tampon (B) care conține acetat de amoniu 40 mmol/ml ajustat cu

amoniac concentrat la pH=10,0 cu un debit de 1,0 ml/min. Gradientul de eluție a fazei mobile

a fost de 15-60% (A) în 0-45 minute și 60% (A) în 45-50 min. Detecția a fost realizată la 240

nm, cu o lungime de undă de referință de 380 nm.

8

Figura 6. Efectul valorii pH-ului asupra timpului de retenție al celor trei alcaloizi Aconitum

1. Mezaconitina; 2. Aconitina; 3. Hipaconitina.

Figura 7. Cromatograma HPLC, probă din plasma și urină de la șobolan (a) probă din

plasma Blank, (b) probă din plasma obținută de la un șobolan care a murit intoxicat cu

rădăcină de aconitină, (c) probă din urină Blank, (d) probă din urină obținută de la un

șobolan care a murit intoxicat cu rădăcină de aconitină

9

BIBLIOGRAFIE

[1] http://www.enzian-und-edelweiss.de/89.html (12.2013);

[2] Hay, R. (Consultant Editor), Reader's Digest Encyclopedia of Garden Plants and

Flowers, 1978;

[3] Chan TY, "Aconite poisoning".Clinical Toxicology, Vol 47, nr. 4, 2009, pag. 279–

285;

[4] Pullela R, Young L, Gallagher B, Avis SP, Randell EW. A case of fatal aconitine

poisoning by monkshood ingestion. J Forensic Sci 2008;53(2):491-494;

[5] Fatovich DM. Aconite: a lethal Chinese herb. Ann Emerg Med . 1992;21(3):309-

311;

[6] https://archive.org/stream/mobot31753002075122#page/13/mode/2up (12.2013);

[7] Murayama M, Mori T, Bando H, Amiya T. Studies on the constituents of

Aconitum species. IX. The pharmacological properties of pyro-type aconitine alkaloids,

components of processed aconite powder “kako-bushi-matsu”: analgesic, anti-inflammatory,

and acute toxic activities. J Ethnopharmacol . 1991;35(2):159-164;

[8] Cotrău M., Toxicologia substanțelor organice, Ministerul Industriei Chimice, 1987

[9] Beike J, Frommherz L, Wood M, Brinkmann B, Köhler H, "Determination of

aconitine in body fluids by LC-MS-MS". International Journal of Legal Medicine, Vol. 118,

nr. 5, 2004, pag. 289–293;

[10] Registry of Toxic Effects of Chemical Substances (RTECS), Aconitum;

[11] Mari Okazaki, Ikuko Kimura and Masayasu Kimura, Aconitine-Induced Increase

and Decrease of Acetylcholine Release in the Mouse Phrenic Nerve-Hemidiaphragm Muscle

Preparation, Japanese Journal of Pharmacology, Vol 66, 1994, pag 421-426;

[12] Lin CC, Chan TY, Deng JF. Clinical features and management of herb-induced

aconitine poisoning. Ann Emerg Med, 2004 pag 574-579;

[13] Wang Rui, Sun Yi-Kun, Wang Yun, Simultaneous determination of aconitum

alkaloids in rat body fluids by high-performance liquid cromatography, African Journal of

Biotechnology, Vol 9, iulie 2010, pag 4422-4427;