ולפרואט בהריון

מבוא:מנגנון:

העלאת רמותGABA:במוח

.GABA האחראי לייצור GAD - זירוז

SSA-DH ו- GABA-T - עיכוב

.GABA האחראים לפירוק חסימת תעלותNa והגברת מוליכות

K. חסימת תעלותCa .בתלמוס

.יעילות כנגד כל סוגי ההתקפים ,שימושים נוספים: במצבי מניה

בחולים שלא מגיבים לליתיום.

מבוא:.חומצת שומן.)פוטנטיות נמוכה )מינונים של מאות מיליגרמים :בכבד ע"י 10% אוקסידציה, 40% גלוקורונידציה, 50%מטבוליזם

CyP450.

עיכוב פינויPTH, CBZ.ופנוברביטל ,.מטבוליטים פעילים

:אופי המולקולה - מסיסות גבוהה במים.

.90% - זמינות ביולוגית גבוהה- כ- )אלבומין(.90% - קישור גבוה לחלבוני פלסמה- כ-

מבוא::תופעות לוואי עיקריות

- בחילות והקאות. - עליה במשקל.

משמעות קלינית רק בשימוש מקביל בנוגדי קרישה - פגיעה בטסיות דם- נוספים.

- רעד קל.)תופעה מסכנת חיים לא תלויית מינון, סיכון - פגיעה כבדית- בעיקר בילדים.

עולה בפוליתרפיה(

.5-6% - נשירת שיער

:מינון

מ"ג/ק"ג/יום.15-60 -

)מותאם לחולה( מק"ג/מ"ל. 50-100 - רמות טרפויטיות בדם:

מק"ג/מ"ל.450 - רמות טוקסיות: מעל

:הריון

FDA- D )בכל הטרימסטרים(

חציית שלייה: כן!

מבוא:

טיפול אנטיאפילפטי בהריון:

אפילפסיה אינה מהווהCI.להריון הריונות תקינים.90%מעל -

10בהריון עולה סיכון התמותה לנשים אפילפטיות פי ! .התקף כללי טוני – קלוני עלול, לגרום להיפוקסיה וחמצת בעובר התפתחות של התקף סטטי גרם לשיעור תמותת עוברים של כמעט

50%. התקפים חלקיים עלולים לגרום לירידה פטאלית בקצב לב העובר

והיפוקסיה בנוסף העובר חשוף ללידה מוקדמת, הפלה, דימום מוחי...

תכנון והיערכות לפני הכניסה להריון, ובמהלכו משפרים סיכוייםלנהל הריון תקין.

ניתן להפסיק הדרגתית אם האישה היתה חופשיה מהתקפים נורמלי. EEG שנים לפחות, וה- 2במשך

.עדיפות ברורה למונותרפיה .מתן במינון הנמוך ביותר האפשרי אם ניתן- שינוי הטיפול עוד לפני הריון לתרופה הכי פחות

טרטוגנית.

טיפול אנטיאפילפטי בהריון:

תרופות אנטיאפילפטיות: :2-3%סיכון למומים גדולים בעובר באוכלוסיה הכללית. -דווחו לגבי ארבעת 4-6%עליה בסיכון למומים גדולים וקלים ל ,

התרופות העיקריות: פניטואין

CBZ פנוברביטל

חומצה ולפרואית.Fetal anticonvulsant syndrome .

הסיכון למומים עולה ככול שמינוןAED עולה, ריכוזי תרופה בדם עולים, רמות הפולאט בפלסמה נמוכות, ופוליתרפיה.

סיכונים עובריים בחשיפה :AEDל-

מומים מולדים: .1(ventricular septal defect -מומי לב )

- orofacial defects( cleft lip עם או בלי cleft palate)(hypospadius - מומים אורולוגיים )

radial ray defects, phalangeal - שינויים בשלד )hypoplasia)

- neural tube defects )spina bifida(

מומים קוגנטיביים / התנהגותיים..2 פיגור התפתחותי. .3משקל לידה נמוך.. 4 עליית הסיכון למות העובר/היילוד..5

T1

T3

Neural tube defects: שימוש בחומצה וולפרואית בזמן ההריון מעלה שכיחות של מומים

.1-2%במערכת העצבים- מאוכלוסיה כללית.10-20פי

- spina bifida

- meningomyelocele

US להריון.16-18 בשבועות Amniotic fluid – alpha fetoprotein .

Fetal valproate syndrome: Spina bifida Cardiac defects Facial clefts Hypospadias Metopic craniosynostosis Limb defects

:מומים במבנה הפנים

- אף קטן

- מבנה אוזניים לא תקין

- קו אף-שפתיים שטוח וארוך

- שפה עליונה דקה

- נחיריים מורחבים

Brachycephaly

Neurobehavioral outcomes:

?השפעה על התפתחות קוגנטיבית והתנהגותית לטווח הרחוק

- ירידה בהתפתחות מנטלית

verbal IQ - ירידה ב- - עיכוב התפתחותי

8 ילדים שנחשפו לוולפרואט בזמן הריון נזקקו לתמיכה 13 מתוך נוספת בלימודים, והראו נטייה לבעיות התנהגותיות.

"The effects of valproate exposure in utero on behavior and the need for educational support in school-aged children”

Epilepsy & Behavior 9 (2006) 636–640

Neurobehavioral outcomes:

Prospective, observational, registration and follow up study.

3607 pregnancies. Pregnant women with epilepsy: - not taking an AED (control) 239 (6.7%)

- monotherapy 2598 cases (72.0%)

- polytherapy 770 (21.3%)

Outcome data were collected at three months after the expected date of delivery.

Ongoing prospective observational study.

Across 25 epilepsy centers in the USA and UK.

333 mother/child pairs. Behavioral and cognitive effects. Major congenital abnormalities or fetal death.

סיכום: שכיחותMCM בחשיפה תוך רחמית לוולפרואט, נבדקה

במחקרים רבים שהראו:

.6-18% - שיעור הנע בין – מחלה קשה יותר)?( מ"ג( 1000 - תלות במינון )מעל

.I - טרימסטר - טרטוגניות התפתחותית.

המחקרים מצומצמים, אינם רנדומליים, חוסר אחידות

במדדים הנבדקים, המידע לעיתים נאסף מראיון עם המטופלת

ואינו מדויק.

רמות התרופה:.היענות.עליה בפינוי כבדי וכלייתי.עליה בנפח פיזור-ירידה בספיגה בGI. .שינוי ברמות אלבומין ודחייה מקישור(שינויים בקישור לחלבוני הפלסמה(

! רמות התרופה בעובר

משמעות קלינית?(. 90%וולפרואט- קישור לחלבונים(

10 ו-5-6למדוד רמות תרופה )חופשית אם אפשרי( בשבועות.

)הערכת תנאים לאורגנוגנזיס(, ואז פעם בכל טרימסטר.

AED Reported

increases in clearance

Reported decreases in total concentrations

Reported decreases in

free concentration

s References

PHT20–100%

55–61%18–31%31,37,46,52,57-59,96

CBZ0–20%0–42%0–28%31,38,46,52,53,55,56,59,63

PB—55%50%52,53

PRM—55%—30,38,51,55,66,67

Derived PB

—70%—30,38,51,55,66,67

VPA35–183%

50%29%a30,38,53,68

ESX—Inconsistent decreases

—56,69

aFree concentrations of VPA may actually increase by 25% by delivery but can still be 29% lower than baseline earlier in pregnancy.

סיכום::רמות התרופה גבוהות יותר בדם בטבור מאשר בדם האם

- ירידה בקישור לחלבונים.

- עליה בפינוי התרופה.:קישור גבוה יותר לחלבוני פלסמה בעובר

באם דוחה קישור לחלבונים.FFT - עליה ב-

- fetal albumin ..מעבר אקטיבי של התרופה דרך השלייה

)בשל קישור לחלבונים?( - מעבר מהיר לעובר ואיטי בכיוון ההפוך.

העובר כמדור פנימי שאוגר את התרופה, לאורך הטיפולהמתמשך בזמן ההריון.

מנגנון טרטוגני:

מנגנון עדיין לא נקבע.

השערות: ירידה בפעילות או חסרepoxide hydrolase עלייה ברמות –

.AEDמטבוליטיים אוקסידטיביים וטרטוגניים, בחשיפה ל-

נזק חמצוני לדנ"א, ע"י תוצרי ביניים רדיקליים הנוצרים במסלול. prostaglandin H synthase ע"יAEDהפעלה של

-חומצה פוליתAED.הינן אנטגוניסטים לפולאט

רמות פולאט נמוכות בנשים אפילפטיות, מקושרות לעליה.MCMבסיכון להתפתחות

ניסויים בבע"ח הראו כי וולפרואט משפיע על המטבוליזםשל פולאט.

VPA מפחית ריכוז של צורות מסויימות של פולאט, והדבר .NTDמקושר ל-

וולפרואט ופולאט:

Alteration of embryonic folate metabolism by valproic acid during organogenesis: implications for mechanism of teratogenesis. Wegner C; Nau H Neurology 1992 Apr;42(4 Suppl 5):17-24

The MRC vitamin study

Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. MRC Vitamin Study Research Group

Lancet 1991 Jul 20;338(8760):131-7. !המחקר לא כלל נשים אפילפטיות-נשים בסיכון גבוה לNTD.בשל הריונות לא תקינים בעבר

:תוצאות

מ"ג ליום של חומצה פולית, הביאה לירידה של 4 תוספת של .NTD בהארעות פגמים ב-72%

ויטמינים אחרים לא הראו אפקט מגן.

חומצה פולית לא הראתה טוקסיות.

מאידך, מחקרים בעכברים )ות( לא הראו ירידה בסיכון בהוספה של חומצה פולית.NTDל-

:המלצות

נשים אפילפטיות הנוטלות וולפרואט ומתכננות להרות, צריכות לקבל על בסיס יומי:

מ"ג/יום,4 תוסף של חומצה פולית

.I חודשים לפני הכניסה להריון, ובטרימסטר ה-1-3 למשך .NTD להפחתה של סיכון ל-

וולפרואט ופולאט: