gyermekkori daganatos betegségek
Post on 10-Jan-2016
34 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 1/102
Gyermekkori daganatok gyógyszeres terápiájának
eredményessége és farmakogenetikai szempontjai
Doktori értekezés
Dr. Müller Judit
Semmelweis EgyetemKlinikai Orvostudományok Doktori Iskola
Témavezető: Dr. Kralovánszky Judit Ph.D. – tudományos osztályvezető Országos Onkológiai Intézet
Hivatalos bírálók:
Szigorlati bizottság elnöke: Dr. Demeter Judit, egyetemi tanár
Szigorlati bizottság tagjai Dr. Kulka Janina, PhD., egyetemi docensDr. Kriván Gergely, PhD., oszt.vezető f őorvos
Budapest
2009.
1
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 2/102
1. Tartalomjegyzék 1. TARTALOMJEGYZÉK.................................................................................... ............................................. 2
2. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE ....................................................... ............................................................... .. 4
3. BEVEZETÉS ............................................................ ................................................................ ....................... 7
3.1. K IVÁLASZTOTT BETEGSÉGEK ......................................................................................................9 3.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosis.......................................................................................................... 9 3.1.2. Non-Hodgkin lymphoma .................................................................................................................. 11 3.1.3. Ewing sarcoma................................................................................................................................. 12 3.1.4. Akut lymphoid leukemia .............................................................. ..................................................... 13
3.2. FARMAKOGENETIKAI VIZSGÁLATOK .........................................................................................14 3.2.1. Osteosaroma .......................................................... ............................................................... ........... 14 3.2.2. Methotrexát ............................................................ ............................................................... ........... 15 3.2.3. Metilentetrahidrofolát-reduktáz....................................................................................................... 17
4. CÉLKITŰZÉS .......................................................... ................................................................ ..................... 21
4.1. K IVÁLASZTOTT BETEGSÉGEK ....................................................................................................21 4.2. FARMAKOGENETIKAI VIZSGÁLATOK .........................................................................................21
5. BETEGEK ÉS MÓDSZEREK................................................................ ..................................................... 22
5.1. K IVÁLASZTOTT BETEGSÉGEK ....................................................................................................22 5.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosis........................................................................................................ 22
5.1.1.1. Betegek ..................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... .................... 22 5.1.1.2. Kezelés.... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ................ 23
5.1.2. Non-Hodgkin lymphoma .................................................................................................................. 26 5.1.2.1. Betegek ..................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... .................... 26 5.1.2.2. Kezelés.... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ................ 27
5.1.3. Ewing sarcoma................................................................................................................................. 31
5.1.3.1. Betegek ..................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... .................... 31 5.1.3.2. Kezelés.... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ................ 32 5.1.4. Akut lymphoid leukemia .............................................................. ..................................................... 34
5.1.4.1. Betegek ..................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... .................... 34 5.1.4.2. Kezelés.... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ................ 36
5.1.5. Statisztikai számítások...................................................................................................................... 38 5.2. FARMAKOGENETIKAI VIZSGÁLATOK .........................................................................................39
5.2.1. Osteosarcoma - MTHFR............................................................. ..................................................... 39 5.2.1.1. Betegek ..................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... .................... 39 5.2.1.2. Kezelés.... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ................ 39 5.2.1.3. Módszerek...... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ......... 40
5.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR................................................................................................... 43 5.2.2.1. Betegek ..................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... .................... 43 5.2.2.2. Kezelés.... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ................ 43
5.2.2.3. Módszerek...... ...................... ...................... ...................... ...................... ...................... ..................... ......... 43 5.2.3. Statisztikai számítások...................................................................................................................... 44
6. EREDMÉNYEK....................................................... ................................................................ ..................... 45
6.1. K IVÁLASZTOTT BETEGSÉGEK ....................................................................................................45 6.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosis........................................................................................................ 45 6.1.2. Non-Hodgkin lymphoma .................................................................................................................. 48 6.1.3. Ewing sarcoma................................................................................................................................. 53 6.1.4. Akut lymphoid leukemia .............................................................. ..................................................... 59
6.2. FARMAKOGENETIKAI VIZSGÁLATOK .........................................................................................62 6.2.1. Osteosarcoma - MTHFR............................................................. ..................................................... 62 6.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR................................................................................................... 66
2
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 3/102
7. MEGBESZÉLÉS...................................................... ................................................................ ..................... 71
7.1. K IVÁLASZTOTT BETEGSÉGEK ....................................................................................................71 7.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosis........................................................................................................ 71 7.1.2. Non-Hodgkin lymphoma .................................................................................................................. 72
7.1.3. Ewing sarcoma................................................................................................................................. 74 7.1.4. Akut lymphoid leukemia .............................................................. ..................................................... 76 7.2. FARMAKOGENETIKAI VIZSGÁLATOK .........................................................................................78
7.2.1. Osteosarcoma – MTHFR ................................................................................................................. 78 7.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR................................................................................................... 79
8. KÖVETKEZTETÉSEK................................................................. ............................................................... 81
8.1. K IVÁLASZTOTT BETEGSÉGEK ....................................................................................................81 8.1. Langerhans-sejtes histiocytosis........................................................................................................... 81 8.1.2. Non-Hodgkin lymphoma .................................................................................................................. 81 8.1.3. Ewing sarcoma................................................................................................................................. 81 8.1.4. Akut lymphoid leukemia .............................................................. ..................................................... 82
8.2. FARMAKOGENETIKAI VIZSGÁLATOK .........................................................................................82 8.2.1. Osteosarcoma - MTHFR............................................................. ..................................................... 82 8.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR................................................................................................... 82
9. ÖSSZEFOGLALÁS ............................................................ ................................................................ .......... 83
10. IRODALOMJEGYZÉK ............................................................. ................................................................ 85
11. SAJÁT PUBLIKÁCIÓK JEGYZÉKE ............................................................ .......................................... 96
11.1. A DISSZERTÁCIÓHOZ KAPCSOLÓDÓ KÖZLEMÉNYEK ................................................................96 11.2. A DISSZERTÁCIÓTÓL FÜGGETLEN KÖZLEMÉNYEK ...................................................................98
12. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS................................ ................................................................ ................... 102
3
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 4/102
2. Rövidítések jegyzéke
6-MP 6-mercaptopurinALCL anaplasztikus nagysejtes lymphoma
ALL akut lymphoid leukemia
AMD actinomycin-D
AML akut myeloid leukemia
Ara-C cytosin-arabinosid
ASP asparaginase
Beth Bethesda KórházBFM Berlin-Frankfurt-Münster
Carbo carboplatin
CCR komplett klinikai remisszió
CLL krónikus lymphoid leukemia
CML krónikus myeloid leukemia
COSS Cooperative Osteosaroma Study
CP cyclophosphamid
CR non1 nem első komplett remisszió
CR komplett remisszió
CR1 első komplett remisszió
CT komputer tomográfia
CWS Cooperative Weichteilsarcom Studie
csv csontvelő
DAL Deutsche Arbetisgemeinschaft für Leukämieforschung,
Dauer th. fenntartó kezelés
Debr DOTE Gyermekklinika
DEXA dexamethason
DHF dihidrofolát
DHFR dihidrofolát-reduktáz
DNR daunorubicin
DNS dezoxiribonukleinsav
DOXO doxorubicin
4
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 5/102
dTMP deoxitimidin monofoszfát
dUMP deoxiuridin monofoszfát
EFS eseménymentes túlélés
EICESS European Intergroup Cooperative Ewing’ Sarcoma StudyEpi epirubicin
EWS Ewing sarcoma
FISH fluoreszcens in situ hibridizáció
FPGS folilpoliglutamát-szintáz
fvs fehérvérsejt
GGT gamma glutamin transzferáz
GPT glutamin piruvát transzaminázHD nagy dózisú
HP Heim Pál Kórház
HR magas rizikó
HX histiocytosis
IFO ifosfamid
kp.ir. központi idegrendszer
LB/T lymphoblastos/T-sejtesLCH Langerhans-sejtes histiocytosis
LDH laktát dehidrogenáz
LFU követés számára elveszett
Mad Madarász utcai Kórház
Misk BAZ Megyei Kórház Gyermekosztálya
MR közepes rizikó
MRI mágnesen rezonancia képalkotás
MS S-metiltranszferáz
MTHF 5,10-metiléntertahidrofolát
MTHFR metiléntetrahidrofolát reduktáz
MTX methotrexát
NHL non-Hodgkin lymphoma
OITI Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet
OR relatív rizikó
OS teljes túlélés
5
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 6/102
OSC osteosarcoma
PCR polimeráz láncreakció
Pécs POTE Gyermekklinika
PNET perifériás/primitív neuroectodermalis tumorPR parciális remisszió
PRED prednisolon
REAL revised European-American classification of lymphoid neoplasms
RFC redukált folát karrier
RFLP restrikciós fragmenthossz polimorfizmus
SAH S-adenozil homocisztein
SAM S-adenozil metioninSE1 Semmelweis Egyetem I.Gyermekklinika
SE2 Semmelweis Egyetem II.Gyermekklinika
sec másodlagos
SHMT szerin hidroxi-metiltranszferáz
SNP egypontos nukleotid variáció
SR alacsony rizikó
Szeg SZOTE GyermekklinikaSzomb Markusovszky Kórház Gyermekosztálya
THF tertahidrofolát
TMP timidin monofoszfát
TS timidil szintáz
UMP uracil monofosztfát
VBL vinblastin
VCR vincristin
VP-16 etoposid
WHO World Health Organisation
6
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 7/102
3. Bevezetés
A rosszindulatú daganatos-leukemiás betegségek gyermekkorban lényegesen ritkábban
fordulnak elő, mint a felnőttkorban, jelentőségük mégis kiemelkedő, mivel a balesetek után amásodik leggyakoribb halálok 1 és 18 éves kor között. A gyermekkori rosszindulatú
daganatos megbetegedések több szempontból is eltérnek a felnőttkoriaktól. Különböző az
egyes daganatok előfordulási gyakorisága, a növekedési sebességük, metasztázis-képződési
hajlamuk, illetve a kezelésre adott válaszkészségük (1). Magyarországon évente kb. 250-300
új gyermekkori daganatos megbetegedéssel kell számolnunk. A betegek közel 25%-a
leukemiában, másik 25%-a agydaganatban szenved. Az összes többi daganatfajta
(nyirokcsomó-, csont-, mellékvese-, lágyrész-, máj-, vesedaganat stb.) együtt mintegy a felétképviseli a betegségeknek. A gyermekkori daganatféleségek százalékos megoszlását az 1.
ábra mutatja be.
Hodgkin ly6,5%
NHL6,2%
lágyrész sc.5,4%
hepatobl.1,1%
CML
EWS
ALL
AML
kp.ir.
neurobl.
OSC
Wilms tu.
csírasejtes tu.
LCH
egyéb2,1%
retinobl.
4,3%
1,1%
8,1%
21,3%
4,1% 4,9%
4,5%
23,7%
2,2%
2,1%2,4%
1. ábra A gyermekkori malignitások százalékos megoszlásaOrszágos Gyermektumor Regiszter adatai alapján (1990-2005)
[ALL: akut lymphoid leukemia; AML: akut myeloid leukemia; CML: krónikusmyeloid leukemia, kp.ir.: központi idegrendszeri daganatok; NHL: non-Hodgkinlymphoma; OSC: osteosarcoma, EWS: Ewing sarcoma, LCH: Langerhans-sejtes
histiocytosis]
7
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 8/102
Az elmúlt három évtizedben a daganatos betegségek gyógyítása terén a legjelentősebb
haladás a gyermekkori esetek kezelési eredményeiben történt mind nemzetközi szinten, mind
Magyarországon. Míg a hetvenes években csak a betegek töredéke gyógyult meg véglegesen,
ma már a gyermekkori betegségeket idő ben felismerve és megfelelően kezelve (kombináltgyógyszeres, műtéti és sugár terápiával) közel 70%-uk teljesen meggyógyítható. Ennek
eredményeként minden 800 fiatal felnőttkorba lépő személy közül 1 valamely gyermekkori
rákos betegség túlélő je.
Ma Magyarországon minden 14 év alatti daganatos betegségben szenvedő gyermek a Magyar
Gyermekonkológiai Munkacsoport valamely centrumában áll kezelés és gondozás alatt. A
Munkacsoport Schuler Professzor Úr kezdeményezésére, néhány gyermekorvosösszefogásával 1971-ben alakult meg. Célként tűzték ki, hogy Magyarországon az összes
rosszindulatú daganatos és vérképzőszervi megbetegedésben szenvedő gyermeket egységes,
nemzetközileg elfogadott, korszer ű, hatékony diagnosztikus és terápiás elvek szerint kezelje,
gondozza (2,3).
A Magyar Gyermekonkológiai Munkacsoport munkájának része az Országos Gyermektumor
Regiszter mű
ködtetése, mely Európában harmadikként, ugyancsak 1971-ben jött létreMagyarországon. Az egészségügyileg fejlett országokban, így az Európai Unió országaiban
is hasonló regiszterek működnek, melyekkel a hazai regiszter szoros kapcsolatban van, s így
mintegy mércéje a hazai gyermek-onkológiai ellátás színvonalának (5-8). Pontos regiszter
nélkül az egyes kezelési módok hatékonysága sem lenne megítélhető. A regiszter a betegek
diagnózisát, annak idő pontját, a megbetegedés helyét, leleteit tartalmazza, illetve évente
felfrissített adatokkal követi a betegség lefolyását, az esetleges mellékhatásokat és a
rehabilitációt.
A gyermekkori és felnőttkori daganatok sajátos különbsége azt jelenti, hogy ugyanazon
daganatféleség teljesen más kórlefolyást mutat gyermek- és felnőttkorban. Jó példa erre
például az akut lymphoid leukemia (ALL), amely gyermekkorban ma már a jól kezelhető,
míg felnőttkorban a rossz prognózisú malignus kórképek közé tartozik. Értekezésemben négy
kiválasztott gyermekkori daganatos megbetegedés (Langerhans-sejtes histiocytosis, non-
Hodgkin lymphoma, Ewing sarcoma, ALL) kezelésével kapcsolatos hazai eredményeinket
kívántam összefoglalni. A gyermekkori daganatok kezelésével kapcsolatos célkitűzésünk
8
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 9/102
nem csupán az élet megőrzése, hanem a gyermekek életminőségének minél jobb színvonalon
tartása, amelynek fontos eleme a citosztatikus kezelések során gyakran fellépő súlyos
mellékhatások előrejelzése és lehetőség szerinti mérséklése. Genetikai vizsgálataink során
egy igen széles körben alkalmazott gyógyszer, a methotrexát (MTX) mellékhatásainakkialakulásában fontos szerepet játszó metiléntetrahidrofolát reduktáz (MTHFR)
génpolimorfizmusait tanulmányoztuk, elemeztük összefüggésüket a kialakuló
mellékhatásokkal két gyermekkori daganatos megbetegedésben: osteosarcomában (OSC) és
ALL-ban.
3.1. Kiválasztott betegségek
3.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosis
A gyermekkori Langerhans-sejtes histiocytosis (LCH) vagy histiocytosis szindróma ritka,
heterogén betegségcsoport. Ezen ritka kórképek közös jellemző tulajdonsága a csontvelői
eredetű, monocyta-macrophag rendszerhez tartozó sejtek proliferációja. A „Histiocytosis
Társaság” (Histiocyte Society) 1987-ben pontosan definiálta a diagnosztikus kritériumokat és
ezek alapján három csoportba sorolta a histiocytosisokat (1. táblázat) (9).
1. táblázat A gyermekkori histiocytosis szindrómák osztályozása
[Chu T. és mtsai: Histiocytosis syndromes in children: Lancet 1987; 1:208-209.]I. osztály Langerhans-sejtes histiocytosis (LCH)
Eosinophil granulomaHand-Schüller-Christian-betegségLetterer-Siwe-betegség
II. osztály Nem Langerhans-sejtes histiocytosisokHemophagocitas lymphohistiocytosis (familiáris és reaktív)
Rosai-Dorfman betegségJuvenilis xanthogranulomaReticulohistiocytoma
III. osztály Malignus histiocytosisos betegségekAkut monociter leukaemia (FAB M5)Malignus histiocytosisValódi histiocytás lymphoma
9
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 10/102
Az I. osztályba a klasszikus histiocytosis X klinikai formái tartoznak (eosinophil granuloma,
Hand-Schüller-Christian-kór, Letterer-Siwe-betegség). A különböző megjelenési formák
közötti hasonlóságot 1953-ban publikálta Lichtenstein (10), illetve a „histiocytosis X”
megnevezést is ő használta először, melyből a „X” arra utalt, hogy a betegség pontos okátnem ismerték. Jelenleg a LCH az elfogadott megnevezés, mivel a betegség f ő jellegzetessége
a Paul Langerhans által 1868-ban leírt, majd jóval késő bb róla elnevezett sejt (11).
A Langerhans-sejt az immunrendszer egyik fontos alkotóeleme: csontvelői eredetű, a CD34+
őssejtekből differenciálódik, a dendritikus sejtcsalád tagja és az antigén prezentáló sejtek
közé tartozik. LCH esetén a Langerhans-sejtek kóros proliferációjával állunk szemben,
melyek különféle szöveteket infiltrálnak. Ennek pontos oka továbbra sem ismert, azonbanegyesek a dendritikus Langerhans-sejtek proliferációját valószínűsítik, reaktív elváltozásnak
tartják, míg mások a malignus megbetegedések közé sorolják (12,13).
A LCH klinikai megjelenése igen változatos a lokalizációtól és a kiterjedéstől függően. Az
elváltozás lehet lokális, vagyis csak egy szervet (leggyakrabban valamelyik csontot, vagy a
bőrt) érintő, illetve multifokális forma (kettő vagy több csont- vagy lágyrész érintettség). A
csontrendszer a betegek 80%-ában érintett és az 5 évesnél idő
sebb gyermekek esetén sokszorez az egyedüli lokalizáció. A betegek 50%-ában észlelünk bőrtüneteket és ezek közül is
leggyakrabban a fejbőrön seborrhoeás dermatitist. Az esetek egy harmadában nyirokcsomó
duzzanat, egy negyedében pedig májmegnagyobbodás észlelhető.
A betegség lefolyása változatos. Spontán regresszió, visszatér ő elváltozások, krónikus
kimenetel, fulminánsan progrediáló, esetenként fatális kimenetelű formák bármelyike
előfordulhat. A klinikai megjelenési forma, az életkor és a primer kezelésre adott válasz a
legfontosabb prognosztikai faktorok (14-17).
A LCH gyanús esetek kivizsgálásához, valamint a már igazolt és kezelt betegek követéséhez
megfelelő irányelvek jelentek meg (18-20). Jelen tudásunk szerint a histiocytosis csoportba
tartozó kórformák jelentős része nem valódi malignus megbetegedés, azonban mint
említettük, bizonyos esetekben aktív citosztatikus, valamint irradiációs kezelés vezethet csak
a teljes gyógyuláshoz. Ezért szükséges, hogy olyan intézmény kezelje ezeket a gyermekeket,
ahol megfelelő tapasztalat van ezen gyógyszerekkel.
10
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 11/102
3.1.2. Non-Hodgkin lymphoma
A malignus lymphomák gyakoriságban (12-15%) a harmadik helyen állnak a gyermekkori
daganatos megbetegedések között a leukemiák és központi idegrendszeri (kp.ir.) daganatok
után. A Hodgkin- és a non-Hodgkin lymphoma (NHL) is 6-7%-át teszi ki a magyarországi
gyermekkori malignitásoknak. A gyermekkori NHL sok szempontból – lokalizáció, klinikai
lefolyás, patológiai alcsoport és terápiás válasz - különbözik a felnőttkoritól. A felnőttkorban
előforduló NHL-k f őként a kis és közepes malignitású alcsoportba tartoznak, míg a
gyermekkoriak több mint 90%-a magas malignitású.
A diagnózis minden esetben a nyirokcsomó szövettani vizsgálatán alapul. Nyirokcsomóeltávolítás vagy core-biopszia szükséges. Nagyon fontos az immunhisztokémiai és genetikai
vizsgálatok elvégzése.
Magyarországon a gyermekkori NHL kezelésére a BFM (Berlin-Frankfurt-Münster), német
munkacsoport által összeállított protokollokat alkalmazzuk, melyek a stádium beosztásra a
Murphy féle felosztást használják (21), amit a 2. táblázatban mutatunk be.
2. táblázat A BFM protokollok által is használt stádium beosztás Murphy szerint
[Murphy SB. Semin Oncol. 7: 332-339, 1980]
I. stádium Egy nyirokcsomó-régió vagy egy extranodális tumor, kivétel amediastinalis, hasüregi és epiduralis kiindulás.
II. stádium Kettő vagy több nyirokcsomó-régió érintettsége és/vagy extranodálistumor a rekesz azonos oldalán. Kivétel: mediastinalis, epiduralis éskiterjedt, nem rezekálható hasüregi kiindulás.
III. stádium Kettő vagy több nyirokcsomó-régió érintettsége és/vagy extranodálistumor a rekesz mindkét oldalán. Az összes primer intrathoracalis tumor
(mediastinalis, pleuralis, thymusból kiinduló). Az összes kiterjedtintraabdominalis tumor. Az összes paraspinalis vagy epiduralis tumormás lokalizációtól függetlenül.
IV. stádium Csontvelői (>25%) és/vagy központi idegrendszeri érintettség.
A különböző biológiai tulajdonságú altípusok eltér ően reagálnak a kemoterápiára (22), ezért
a betegeket a kezelési protokollnak megfelelően három terápiás csoportba osztjuk be: I.
lymphoblastos és T-sejtes (LB/T-NHL), II. B-sejtes (B-NHL) és III. anaplasztikus nagysejtes
(ALCL) lymphomák. A besorolási kritériumokat a 3. táblázat mutatja be.
11
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 12/102
3. táblázat Az NHL-BFM-95 protokoll terápiás csoportjai szerinti besorolás
I. terápiás csoport II. terápiás csoport III. terápiás csoport
Lymphoblastoslymphoma (TdT pozitív)
B-ALL, Burkittlymphoma, Burkitt-szerű lymphoma
Nagysejtes anaplasztikuslymphoma
immunfenotípusT-sejt
pre-B-sejtcitomorfológia
FAB L1, L2
immunfenotípusCD19 +sejtfelszíni Ig+
citomorfológiaFAB L3
független az immunfenotípustól
Perifériás T-sejteslymphoma
Egyéb perifériás B-sejteslymphoma
Alcsoport
pleiomorf perifériás
T-sejtes lymphoma
centroblastos
centroblastos-centrocitásimmunoblastosmediastinalis nagy B- sejtes lymphomaT-sejt gazdag B-sejtes
lymphoma
lymphohistiocytás lymphoma
3.1.3. Ewing sarcoma
A Ewing sarcoma (EWS) a második leggyakoribb, csontokból kiinduló, rosszindulatú
daganat, melyet elsőként 1921-ben James Ewing (1866-1943) írt le. A EWS etiológiája nem
ismert, feltehetőleg a csontvelő perivascularis, mesenchymalis őssejtjeiből származik.
Citogenetikai vizsgálatokkal az EWS-s esetekben jellegzetes reciprok kromoszómális
transzlokációt sikerült kimutatni (11;22)(q24; q12) Nemcsak csontokból, hanem
lágyrészekből is kiindulhat, ez utóbbi megjelenési formáját extraossealis EWS-nak nevezzük.
Gyermekkorban évente Magyarországon körülbelül 6-8 új beteg kerül diagnosztizálásra.
Leginkább a tizenévesek körében fordul elő, de már 10 éves kor alatt is jelentkezhet, illetve
ritkábban a 30 évnél idősebbeknél (23).
A EWS diagnózisának felállítása minden esetben nyílt biopszia kapcsán vett reprezentatív
minta szövettani feldolgozásán alapul, standard szövettani eljárások és immunhisztokémiai
vizsgálatok segítségével. A daganat monomorf kerek sejtekből áll, kevés osztódó alak is
megfigyelhető. A daganatsejtek citoplazmájában PAS-pozitív glikogén szemcsézettség
mutatható ki (24). Újabb patológiai besorolás alapján EWS családról beszélhetünk, ebbe a
12
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 13/102
csoportba a csontból kiinduló és a primer lágyrész-eredetű extraossealis EWS-n kívül a
perifériás/primitív neuroectodermalis tumor (PNET), a csontok egyéb primitív kereksejtes
tumorai és a nem myogen lágyrész-sarcomák tartoznak (25).
A EWS esetén a primer tumor lapos csontokban vagy csöves csontok diaphysealis területén
jelentkezik, leggyakrabban a medence, a femur, a tibia, a fibula, a bordák, a scapulák, a
csigolyák, és a humerus érintettek (26).
3.1.4. Akut lymphoid leukemia
A felnőttkorral ellentétben, a gyermekkorban előforduló leukemiák döntő többsége (75-80%-
a) akut lymphoid leukemia (ALL).
Az ALL diagnózisának felállítás a minden esetben csontvelő vizsgálattal történik, melyet
lumbálpunkcióval egészítünk ki az esetleges meningeális érintettség kimutatására. A
betegség beosztásában a hagyományos morfológia jelentősége csökkent, de nem
nélkülözhető. A korszer ű immunológiai és genetikai eljárások elterjedésével a betegségkülönböző alcsoportjait jobban el tudjuk különíteni, és ennek a kezelés megválasztása, a
prognózis szempontjából nagy jelentősége van (27). A klasszikus citogenetikai módszerek
még ma is elengedhetetlenek, de emellett törekedni kell az új technikák minél szélesebb kör ű
alkalmazására is (fluoreszcens in situ hibridizáció (FISH), polimeráz láncreakció (PCR) stb.).
A molekuláris genetikai vizsgálatok lehetőséget adnak a követésre és a relapsusok korai
felismerésére (minimális reziduális betegség detektálása) (28).
A gyermekek három kockázati csoportra oszthatóak aszerint, hogy mekkora a valószínűsége
az alapbetegség visszaesésének: „alacsony”, „közepes” vagy „magas”. A besorolás alapjául
szolgáló kritériumok: az életkor, a kezdeti fehérvérsejt-szám, az egyhetes szteroid kezelésre
adott válasz, az immunológiai jellemzők, a csontvelő remissziós státusza a 33. napon, illetve
meghatározott citogenetikai eltérések jelenléte vagy kizárása (4. táblázat).
13
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 14/102
4. táblázat Az ALL-BFM-95 protokoll szerinti rizikócsoportokban való besoroláskritériumai
alacsony rizikó (SR) közepes rizikó (MR) magas rizikó (HR)
életkor: >1év és <6év éskezdeti fvs <20.000/mm3 és
jó szteroid válasznem T-sejtes immunológia
jó szteroid válasz éséletkor: <1év vagyéletkor >6 év vagykezdeti fvs ≥20.000/mm3
rossz szteroid válasz vagya 33. napon a csontvelői
blasztok aránya >5% vagyt(9;22) (bcr/abl) vagyt(4;11) (MLL/AF4)
[SR: alacsony rizikó, MR: közepes rizikó, HR: magas rizikó, fvs: fehérvérsejt-szám]
3.2. Farmakogenetikai vizsgálatok
3.2.1. Osteosaroma
A gyermekkori csontdaganatoknak csak mindössze fele rosszindulatú. Ezek között az
osteosarcoma (OSC) a leggyakoribb, az összes malignus csont daganat 5-6%-át teszi ki 20
éves kor alatt (29).
Az OSC etiológiája ismeretlen. A diagnózis elő
tti trauma idő
ben gyakran kapcsolódik acsontdaganat felfedezéséhez, de tények nem igazolják az ok-okozati összefüggést a két
történés között. Az egyetlen környezeti tényező, melyr ől tudjuk, hogy emberben
csontsarcomát okoz, az ionizáló sugárzás (30).
Az OSC tünetei meglehetősen jellegtelenek. A betegek többsége tapintható daganat,
duzzanat, fájdalom, esetleg mozgáskorlátozottság miatt fordul orvoshoz. A panaszok
fennállásának ideje a tumor növekedési ütemétől függ és széles határok között változhat. A
tünetek fennállásának átlagos ideje 3 hónap, de nem szokatlan a 6 hónapos vagy annál is
hosszabb időtartam sem. A betegek kb. 15-20%-ában alakul ki látható makrometasztázis. Az
áttétek nagy része a tüdőre lokalizálódik, de a páciensek egy részénél a csontban is találhatók
áttétek, kísér ő tüdő metasztázissal vagy a nélkül. Multiplex csontáttét jelenléte nagyon rossz
prognózisra utal (31).
A pontos kórisme felállításához, műtéti tervhez elengedhetetlen az előzetes biopszia és
szövettani vizsgálat. Csontdaganatoknál sebészi feltárásos biopsziát végeznek.
14
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 15/102
Ugyan az OSC teljes túlélése 60-70%-ra növekedett az elmúlt 20 évben, a kemoterápia
rezisztens esetek problémája nem oldódott meg. A kezdeti tumor volumen és a neoadjuváns
kemoterápiára adott válasz a két legelfogadottabb prognózist meghatározó faktor, melyeket
felhasználnak a postoperatív kemoterápia megtervezésekor.
A gyógyszeres kezelések kapcsán toxikus mellékhatások jelentkezhetnek, amelyek mind a
beteg, mind az őt kezelő orvos számára súlyos problémát jelentenek (32,33). A malignus
betegségek ellen használt citosztatikumoknál még inkább fokozott odafigyelést igényelnek az
ilyen típusú mellékhatások, amelyek sajnos ritkán életveszélyes állapotot idéznek elő (34-
37). Jelenleg nem pontosan ismeretesek azok a paraméterek, amelyek a túlérzékenységet
okozzák, azonban feltehetően a genetikai faktorok szerepe igen jelentős (38). Az emberi
genom megismerése óta a farmakogenomika, toxikogenomika az ún. személyre szabott
kezelések (individually tailored treatment, personalized medicine) lehetőségeinek
kidolgozásával foglalkozik, amely mind a hatékonyság, mind a mellékhatások predikcióját
jelenti (39-41). A genetikai prediszpozició felismerése, egy adott gyógyszerrel szembeni
fokozott érzékenység előrejelzése különösen a gyermekek gyógyszeres kezelése kapcsán
fontos.
3.2.2. Methotrexát
A methotrexát (MTX) egyes daganatos, valamint autoimmun megbetegedések kezelésére
használatos; a gyermekkori ALL, NHL és OSC terápiájának egyik fontos alapgyógyszere. A
MTX kémiai szerkezetét tekintve 4-amino-N-10-metil-pteroil-glutaminsav – egy 329 Dalton
molekula súlyú folsav származék (2. ábra).
2. ábra A methotrexát kémiai szerkezete
15
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 16/102
Folsav-antagonista hatású vegyület, mely reverzibilisen gátolja a folsavat tetrahidrofolsavvá
redukáló dihidrofolát-reduktáz (DHFR) enzim működését. A folsav-anyagcsere ezen
lépésének gátlása korlátozza a purinszintézishez, valamint a dezoxiribonukleinsav (DNS)szintéziséhez, a sejtszaporodáshoz és -regenerációhoz szükséges deoxiuridilát-timidilát
átalakuláshoz nélkülözhetetlen egyszénatomos fragmentumok kínálatát.
Azok a szövetek, amelyek sejtjei élénken szaporodnak (például daganatsejtek, csontvelő,
magzati sejtek, a száj- és bélnyálkahártya, a húgyhólyag hámja) rendszerint érzékenyebbek a
MTX hatásaira. Ha a malignus szövetben zajló sejtburjánzás üteme felülmúlja az ép szövetek
többségében észlelhető sejtszaporodásét, akkor a MTX az ép szövetek irreverzibiliskárosítása nélkül gátolhatja a daganatsejtek szaporodását.
A parenterálisan adott MTX teljes mennyisége a szisztémás keringésbe jut. Jól eloszlik a
szövetekben, a legmagasabb koncentrációt a vesében, az epehólyagban, a lépben, a májban és
bőrben éri el. A sejtekbe aktív transzportfolyamat révén kerül; verseng a redukált folsavval a
carrier-molekula kötőkapacitásáért. Amint a szérumszint 100 µmol/l fölé emelkedik, a
passzív diffúzió válik a hatékony intracelluláris koncentráció fenntartásának uralkodómechanizmusává. A szisztémás keringésben a MTX kb. 50%-a szérumfehérjékhez kötődik.
A vesében hetekig, a májban hónapokig kimutatható; ismételt adás esetén tartósan magas
szérumkoncentráció és szöveti kumuláció is kialakulhat. Per os vagy parenterálisan adva nem
ér el terápiás szintet a liquor cerebrospinalisban; intrathecalis alkalmazás után azonban
magas liquor-koncentráció alakulhat ki.
A MTX-ból a májban és intracelluláris anyagcsere-folyamatok során poliglutamát-
származékok keletkeznek, ezek hidroláz enzimek hatására visszaalakulhatnak natív MTX-tá.
A poliglutamát-származékok gátolják a DHFR és a timidilát szintáz enzimek aktivitását;
csekély mennyiségben hosszú ideig perzisztálhatnak a szövetekben. Az aktív metabolitok
retenciója és hosszú hatástartama sejtféleségenként, szövetenként, valamint
daganattípusonként különböző. A szokványos dózisszintek alkalmazása esetén kis
mennyiségű 7-hidroxi-MTX is keletkezhet. E metabolit kumulációja az OSC kezelésére
használatos magas dózisszinteken számottevővé válhat; vízoldékonysága 3-5-ször kisebb a
natív MTX-énál.
16
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 17/102
A MTX elsősorban a vesén keresztül, glomeruláris filtrációval és aktív transzporttal ürül ki a
szervezetből. Csekély hányada – valószínűleg az epével – a székletbe kerül. Kiválasztása
kétfázisú: az intravénásan adott egyszeri dózis legfeljebb 92%-a 24 órán belül kiürül, eztkövetően a visszamaradó dózishányad 1-2%-a ürül naponta. A veseműködés beszűkülése,
valamint bizonyos, tubuláris szekrécióval ürülő gyógyszerek (pl. gyenge szerves savak)
egyidejű alkalmazásakor nagymértékben megemelkedhet a MTX szérumszintje. A MTX- és
a kreatinin-clearance között rendkívül szoros korrelációt bizonyítottak. A MTX-clearance
széles tartományban ingadozik és magasabb dózisszinten rendszerint csökken. Az elhúzódó
clearance a MTX-toxicitás egyik f ő oka, ugyanis ép szövetek esetében a toxikus hatás inkább
a MTX-expozíció hosszának és nem a maximális plazmaszintnek a függvénye. Ha aveseműködés beszűkülése vagy egyéb okok miatt lelassul a MTX eliminációja, plazmaszintje
hosszabb időn keresztül magas maradhat.
3.2.3. Metilentetrahidrofolát-reduktáz
A MTX klinikai hatékonyságában a farmakokinetikai jellemzők mellett számos tényező
játszik szerepet: 1.) a redukált folát karrier (RFC) útján történő MTX transzport; 2.) a MTX- poliglutamátok keletkezése a folilpoliglutamát-szintáz (FPGS) útján; 3.) a primér target a
DHFR expressziója és az utóbbi idő ben egyre nagyobb jelentőséget tulajdonítanak a
metilentetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR) gén polimorfizmusainak, amelyek
befolyásolják az MTHFR enzim aktivitását (42).
A folsav metabolizmuson belül a MTHFR a 5,10-metiléntetrahidrofolátot (MTHF)
irreverzibilisen átalakítja 5-metiltetrahidrofoláttá, amely a metil csoportot szolgáltatja ahomocisztein metioninná való átalakításához (43). A MTHF másfelől a pirimidin de novo
bioszintézisében a timidilátszintáz enzim fontos kofaktora, az uracil monofoszfát (dUMP)
timidin monofoszfát (dTMP) átalakulás metil donora (3. ábra).
17
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 18/102
HomociszteinMetionin
5-metil THF
5,10-metilén THF
10-formil
THF
Pirimid in szintézis
Purin szintézis
DNS metiláció
5-FU dUMP
MTHFR
DHF
THF
SAH SAM
CH3X
dTMPTS
SHMT
MS
DHFR
X
MTX
3. ábra A folát ciklus átfogó ábrája
(DHF: dihidrofolát, DHFR: dihidrofolát-reduktáz, dTMP. deoxitimidin monofoszfát, dUMP:deoxiuridin monofoszfát, MS: S-metiltranszferáz, MTHFR: metilén tetrahidrofolát reduktáz, MTX:methotrexát, SAH: S-adenozil homocisztein, SAM: S-adenozil metionin, SHMT. szerin hidroxi-
metiltranszferáz, THF: tertahidrofolát, TS timidil szintáz)
Goyette és mtsai 1994-ben izolálták az MTHFR enzimet kódoló cDNS szakaszt (43). A
kódoló régió az 1p36,3 locuson található. Az MTHFR génnek jelenleg 41 ritka, de ártalmas
mutációját és mintegy 60 polimorfizmusát írták le. A C677T (Ala222Val) variáns különösen
figyelemreméltó, mivel felismerték, hogy ez a polimorfizmusa hiperhomociszteinemia
legfontosabb genetikai oka. A homocisztein anyagcsere MTHFR polimorfizmus által okozott
zavara számos kórkép kockázatát befolyásolja pl.cardiovasculáris megbetegedések, spina
bifida, egyes daganatos megbetegedések (44-48).
Az egypontos nukleotid variáció (SNP) olyan DNS szekvencia-eltérés amely
(konvencionálisan) abban különbözik a pontmutációtól, hogy egy populáción belül a ritka
allél frekvenciája eléri az 1%-ot. Az SNP-k eshetnek kódoló vagy nem-kódoló régiókba, ezen
belül lehetnek szinonim vagy nem-szinonimok, funkcionálisak vagy csendesek (vagy még
nem ismert funkciójúak), illetve lehetnek populáció-specifikusak. A funkció szempontjából
lehetnek károsak, vagy éppen előnyösek bizonyos környezeti hatásokkal/betegségekkel
18
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 19/102
szemben vagy mellett, illetve genetikailag kompenzálóak más DNS-eltérések környezetében.
Előfordulási arányuk ezért nagyban populáció-függő, a létrejöttüktől eltelt idő, az
elterjedésükért felelős funkcionalitás és migráció, valamint a kiszűr ődést befolyásoló
populációs-genetikai tényezőktől függ.
Az MTHFR enzim károsodását leggyakrabban a C677T SNP okozza, melynek
következtében a fehérjeláncba alanin helyett valin épül be, ami az enzim hőérzékenységét
fokozza, ugyanakkor aktivitását mintegy 70%-kal csökkenti (49). A C677T SNP a
homocisztein szint fokozása mellett a redukált folátok intracelluláris megoszlását is
szabályozza. Az enzim ezen hőérzékeny változatát eredményező SNP előfordulása mintegy
8-14%-ra tehető a fehér populációban (50). A hiperhomociszteinaemia és az azt követő klinikai tünetek folsav, B6 és B12 vitamin adásával csökkenthetőek (51).
A második leggyakoribb SNP az MTHFR génen az A1298C, mely ugyancsak csökkent
enzimaktivitással jár, a homozigótáknál ez a egészségesek enzimaktivitásának a 60%-a (52).
Klinikai jelentősége ezen SNP-nek kevésbé vizsgált, mint a C677T (53,54).
Az elmúlt néhány évben az enzim a kutatók érdeklő
désének elő
terébe került, ami azenzimhiba klinikai következményeivel magyarázható. Az enzimhiba egyik formája egy
autoszomális recesszív kórkép, amely homocystinuria mellett szellemi elmaradáshoz és a
testi fejlődés zavarához vezet (45). Ez a kórkép relatíve ritkán fordul elő, azonban a csökkent
MTHFR aktivitás és az ennek következtében kialakuló homociszteinemia velőcsőzáródási
rendellenességeket, korai kardiovaszkuláris betegségeket, Down szindróma magasabb
előfordulási valószínűségét és bizonyos pszichiátriai kórképeket okozhat (46,47,55,56). A
magas homociszteinszint az érelmeszesedésnek, a coronaria-elzáródásnak és a thrombosisnak
bizonyítottan független rizikófaktora (57-61). Ugyancsak ezen gén polimorfizmusai, illetve
bizonyos daganatos megbetegedések előfordulási valószínűsége közötti összefüggést több
munkacsoport vizsgálta (48,62-71).
Az enzimaktivitás csökkenése mellett a MTX kezelés is a homocisztein szint
megemelkedését eredményezi (72). A kombinált hatás súlyos toxikus mellékhatások
kialakulásához vezethet, azonban az irodalomban egymásnak ellentmondó hatásokról is
olvashatunk. Egyes szerzők nem tudtak összefüggést bizonyítani az MTHFR gén SNP-ai,
19
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 20/102
illetve a MTX kezelés következtében kialakult toxicitás között (73-77). Ugyanakkor mások
szignifikáns összefüggéseket találtak. Egyes vizsgálatok szerint az MTHFR gén 1298CC
homozigóta variánsa, illetve a 677T allél hordozás véd a MTX kiváltotta toxicitástól (78-82).
Mások szerint a 677TT homozigótáknál, illetve az 1298A allél hordozóknál szignifikánsabbtöbb MTX toxicitás mutatkozik (83-89).
20
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 21/102
4. Célkitűzés
4.1. Kiválasztott betegségek
Jelen munkám célja kettős volt. Egyrészt a négy kiválasztott gyermekkori daganatos
megbetegedésben (LCH, EWS, NHL és ALL), az Országos Gyermektumor Regiszter adatait
felhasználva megvizsgáltuk a klinikai paramétereik, a terápiás és túlélési eredmények
összefüggéseit, és a hazai eredményeket a külföldi adatokkal vetettük össze.
4.2. Farmakogenetikai vizsgálatok
A kezelések megválasztásához segítséget nyújthatnak a modern genetikai vizsgálatok, így
egy új irányzat, a farmakogenetika egyre nagyobb hangsúlyt kap az onkológiai betegek
ellátásában. A genetikai prediszpozició felismerése, egy adott gyógyszerrel szembeni
fokozott érzékenység előrejelzése különösen a gyermekek gyógyszeres kezelése kapcsán
fontos. Munkám másik részében két, malignus betegségben szenvedő csoportnál (OSC és
ALL) vizsgáltam az MTHFR polimorfizmusai és a MTX kezelés következtében kialakuló
toxicitás közötti összefüggéseket.
21
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 22/102
5. Betegek és módszerek
5.1. Kiválasztott betegségek
A vizsgált betegek összefoglaló klinikai adatait az 5. táblázat tartalmazza.
5. táblázat A kiválasztott négy malignus kórkép betegeinek klinikai adatai
Betegségcsoport
LCH NHL EWS ALL
Vizsgáltidőszak
1981.01.01. -2000.12.31.
1990.01.01.-2004.12.31.
1992.01.01.-2002.12.31.
1996.01.01.-2002.12.31.
Betegek száma 111 230 88 368
Fiú : lány arány 1,36 : 1 2,59 : 1 1,05 : 1 1,27 : 1
Átlag életkor 4év 11hó
(2,5hó-14év 7hó)
10év 1hó
(3hó-18év)
11év 7hó
(5hó-18év 4hó)
6év 4hó
(5hó-17év 11hó)
[LCH: Langerhans-sejtes histiocytosis, NHL: non-Hodgkin lymphoma, EWS: Ewingsarcoma, ALL: akut lympoid leukemia]
5.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosis
5.1.1.1. Betegek
1981. január 1. és 2000. december 31. között 111 új, 18 év alatti gyermeket tartottunk
nyilván Magyarországon LCH diagnózissal. Ez évente 5-6 új beteget jelentett. A betegszám
évenkénti megoszlását a 4. ábra mutatja be.
0
5
10
15
20
1 9 8 1
1 9 8 2
1 9 8 3
1 9 8 4
1 9 8 5
1 9 8 6
1 9 8 7
1 9 8 8
1 9 8 9
1 9 9 0
1 9 9 1
1 9 9 2
1 9 9 3
1 9 9 4
1 9 9 5
1 9 9 6
1 9 9 7
1 9 9 8
1 9 9 9
2 0 0 0
4. ábra A gyermekkori Langerhans-sejtes histiocytosis abszolút számának
évenkénti változása 1981-2000 között Magyarországon (n=111)
22
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 23/102
A 111 beteg a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat tíz központjában, valamint az Országos
Idegsebészeti Tudományos Intézetben (OITI) áll kezelés és gondozás alatt. A betegek
központokkénti megoszlását az 5. ábra mutatja be.
2
6
15
2322
2
12
6 7
2
14
0
5
10
15
20
25
B e t h
D e b r
S E 1
S E 2
H P
M a d
M i s k
O I T I
P é c s
S z e g
S z o m b
5. ábra Langerhans-sejtes histicytosissal kezeltek száma központonként (n=111)
(Beth - Bethesda Kórház, Debr – DOTE Gyermekklinika, SE1 – SOTEI.Gyermekklinika, SE2 – SOTE II.Gyermekklinika, HP - Heim Pál Kórház, Mad –Madarász u. Kórház, Misk – BAZ Megyei Kórház Gyermekosztálya, OITI –Országos Idegsebészeti Tudományos Intézet, Pécs – POTE Gyermekklinika, Szeg –SZOTE Gyermekklinika, Szomb – Markusovszky Kórház Gyermekosztálya)
A fiú – leány arány 1,36:1 volt (64 fiú és 47 leány), az átlagéletkor 4 év 11 hónapnak
bizonyult, legfiatalabb betegünk 2,5 hónapos, a legidősebb 14 év 7 hónapos volt.
5.1.1.2. Kezelés
A lokalizált és disszeminált LCH esetén eltér ő kezelési stratégiát kell követni (90). A kezelés
intenzitása a betegség kiterjedésével arányos. Csupán egy csontra lokalizált eltérés esetén
annak sebészi eltávolítása, lokális szteroid adagolása és sugárkezelés, valamint ezek
kombinációja jöhet szóba (19). Ha csak egy nyirokcsomó érintett, annak műtéti eltávolítása
egyben terápiás megoldás is, azonban subtotális eltávolítás esetén irradiációs kiegészítésszükséges. Izolált bőrérintettség esetén, különösen csecsemőkorban, a spontán regresszió
23
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 24/102
gyakori, azonban, ha 3 hónap után nem észlelünk regressziót, szteroid, illetve citosztatikum
adagolása válhat szükségessé. A disszeminált megbetegedésben szenvedők mindegyike
kemoterápiában részesül, amelynek alapja a szisztémás szteroid kezelés citosztatikus
gyógyszerek kombinációjával (91). Ez utóbbira különféle terápiás ajánlások léteznek,azonban szinte mindegyiknek fontos alkotóeleme a vinblastin (VBL) és az etoposid (VP-16)
(16,92,93) Az általunk használt DAL (Deutsche Arbeitsgemeinschaft für
Leukämieforschung), illetve az LCH (Langerhans Cell Histiocytosis) protokollok szerint a
kezelés egy hat hetes intenzív ún. indukciós kezeléssel kezdődik (6. ábra), majd a betegség
stádiumának megfelelő fenntartó kezeléssel folytatódik (7. ábra).
Az indukciós kezelés gyógyszerei: prednisolon (PRED), VP-16 és VBL. A fenntartó kezelésötnapos reindukciós blokkokból áll, melyet az A csoportba tartozók összesen 24, a B és C
csoportba tartozóak pedig összesen 42 hétig kapnak.
napok
DAL-HX 90 protokoll – indukciós kezelés A, B, C
6.ábra A DAL-HX 90 protokoll szerinti indukciós kezelés vázlata
[DAL=Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung, HX=histiocytosis,PRED=prednisolon, VP-16=etoposid, VBL=vinblastin]
24
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 25/102
A fenntartó kezelés gyógyszerei: PRED, VP-16, VBL és 6-merkaptopurin (6-MP).
DAL-HX 90 protokoll – fenntartó kezelésReindukciós blokkok: A: 9, 12, 15, 18, 24 hét
B, C: 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 42 hét
24 hét
52 hét
hetek
7. ábra A DAL-HX 90 protokoll szerinti fenntartó kezelés vázlata
[DAL=Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Leukämieforschung, HX=histiocytosis,PRED=prednisolon, VP-16=etoposid, VBL=vinblastin,6-MP=6-merkaptopurin]
Fulmináns vagy terápia rezisztens esetekben csontvelő transzplantáció (94,95), cyclosporin-
A kezelés (96), vagy 2-chlorodeoxyadenosine adagolása jöhet szóba (97), valamint jó
eredmény érhető el lymphomáknál használatos intenzív kemoterápiával is.
25
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 26/102
5.1.2. Non-Hodgkin lymphoma
5.1.2.1. Betegek
1990. január 1. és 2004. december 31. között 260 új, 18 év alatti gyermeket tartottunk
nyilván az Országos Gyermektumor Regiszterben NHL diagnózissal. Ez évente 17-18 új
beteget jelentett. A betegszám évenkénti megoszlását a 8. ábra mutatja be.
0
5
10
15
20
25
1 9 9 0
1 9 9 1
1 9 9 2
1 9 9 3
1 9 9 4
1 9 9 5
1 9 9 6
1 9 9 7
1 9 9 8
1 9 9 9
2 0 0 0
2 0 0 1
2 0 0 2
2 0 0 3
2 0 0 4
8. ábra A gyermekkori non-Hodgkin lymphomás megbetegedések abszolút számánakévenkénti változása 1990-2004 között Magyarországon (n=260)
Hazánkban a NHL-s gyermekek az utóbbi tizenöt évben BFM protokolloknak megfelelő
kezelésben részesülnek. 1990. januárban került bevezetésre az NHL-BFM-90, majd 1996.
júliusában az NHL-BFM-95 protokoll.
A fent említett 260 gyermekből 230-an kapták kezelésüket a NHL-BFM-90 és NHL-BFM-95
protokoll szerint, 22 gyermeket egyéb protokollnak megfelelően kezeltünk. Az NHL-BFM
protokolloknak megfelelően kezelt 230 gyermek központok szerinti megoszlása a 9. ábrán
látható.
26
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 27/102
6
18
35
41
27
11
20
38
21
13
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
B e t h
D e b r
S E 1
S E 2
H P
M a d
M i s k
P é c s
S z e g
S z o m b
9. ábra Az NHL-BFM-90 és -95 protokollok szerint kezeltek száma
gyermekonkológiai központonként (n=230)
(Beth - Bethesda Kórház, Debr – DOTE Gyermekklinika, SE1 – SOTEI.Gyermekklinika, SE2 – SOTE II.Gyermekklinika, HP - Heim Pál Kórház, Mad –Madarász u. Kórház, Misk – BAZ Megyei Kórház Gyermekosztálya, Pécs – POTEGyermekklinika, Szeg –SZOTE Gyermekklinika, Szomb – Markusovszky KórházGyermekosztálya)
A fiú – leány arány 2,59:1 volt (166 fiú és 64 leány), az átlagéletkor 10 év 1 hónapnak bizonyult; legfiatalabb betegünk 3 hónapos, a legidősebb 18 éves volt.
5.1.2.2. Kezelés
Mint korábban említettük, az NHL-BFM-95 protokoll három terápiás csoportot különböztet
meg a szövettani altípusoknak megfelelően (3. táblázat).
A LB/T-NHL csoportba tartozó betegek kezelése az ALL kezelésével közel azonos: akétfázisú indukciós részt rövid terápiás szünet után konszolidációs kezelés követi. A rosszabb
prognózisú betegek a konszolidációs kezelést követően reindukciós blokkot kapnak. Minden
gyermek részesül per os fenntartó terápiában (10.ábra) (98).
27
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 28/102
koponya besugárzás12 Gy
maradvány tumor ≥30%≥5% csontvelői blasztvagy blasztok a liquorban
Protokoll I
rizikó csoport
SR
MR
HR
NHL-BFM-95 protokol l: I. terápiás csoport(lymphoblasztos lymphoma és perifériás T-sejtes lymphoma)
Protokoll I
Protokoll IIv
fenntartó kezelésProtokoll Mv
fenntartó
koponya besugárzás12 Gy
maradvány tumor ≥30%≥5% csontvelői blasztvagy blasztok a liquorban
Protokoll I
rizikó csoport
SR
MR
HR
NHL-BFM-95 protokol l: I. terápiás csoport(lymphoblasztos lymphoma és perifériás T-sejtes lymphoma)
Protokoll I
Protokoll IIv
fenntartó kezelésProtokoll Mv
fenntartóProtokoll IIHR
1
HR
2
HR
3
HR
1
HR
2
HR
3
Protokoll M Protokoll II
Protokoll I: prednisolon, vincristin (VCR), asparaginase (ASP), daunorubicin (DNR),cyclophophamid (CP), cytarabin (Ara-C) és 6-mercaptopurin (6-MP)
Protokoll M methotrexat (MTX) és 6-MP
Protokoll II dexamethason (DEXA), VCR, ASP, doxorubicin, CP, Ara-C és 6-thioguanin
HR1’ blokk DEXA, VCR, ASP, CP, MTX és Ara-C HR2’ blokk DEXA, vinblastin, ASP, ifosfamid, MTX és DNR
HR3’ blokk DEXA, Ara-C, etoposid, ASP
Fenntartó kezelés 6-MP és MTX
10. ábra Az NHL-BFM-95 protokoll szerinti I. terápiás csoport kezelése soránalkalmazott orális és parenterális gyógyszer-kombinációk
(6-MP: 6-mercaptopurin, Ara-C: cytarabin, ASP: asparaginase, CP:cyclophophamid, DEXA: dexamethason, DNR: daunorubicin, HR: magasrizikó, IFO: ifosphamid, MR: közepes rizikó, MTX: methotrexát, SR:alacsony rizikó, VCR: vincristin)
A B-sejtes csoportba tartozó betegek terápiája egységes: rövid és intenzív kezelés (5-6 napos,
több citosztatikum kombinációjából álló blokkok), melyet nem követ fenntartó kezelés. Ezen
a csoporton belül négy rizikócsoportot különböztetünk meg: a tumorszövet rezekciója
mértékének, a betegség stádium besorolásának, valamint a kezdeti LDH szintnek
megfelelően. A rizikócsoportoktól függ a blokkok száma és hossza (2-6 blokk) (99)
(11.ábra).
28
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 29/102
AA AA
AA AA
A
A A
B
B B
BB BB
BB BB
CC
CC CCBev.
Bev.
Bev.
R1
R2
R3
R4
NHL-BFM-95 protokoll: II. terápiás csoport(B-NHL, B-ALL)
Bevezetés: cyclophosphamid (CP) és dexamethason (DEXA)
A-blokk: DEXA, vincristin (VCR), methotrexat (MTX), ifosphamid (IFO), cytarabin (Ara-C) és etoposid (VP-16)
B-blokk: DEXA, VCR, MTX, CP és doxorubicin (DOXO)
AA-blokk: DEXA, VCR, MTX, IFO, Ara-C és VP-16
BB-blokk: DEXA, VCR, MTX, CP és DOXO
CC-blokk: DEXA, vindesin, Ara-C és VP-16
11. ábra Az NHL-BFM-95 protokoll szerinti II. terápiás csoport kezelése soránalkalmazott orális és parenterális gyógyszer-kombinációk
(Ara-C: cytarabin, ASP: asparaginase, bev: bevezetés, CP: cyclophosphamid,DEXA: dexamethason, DOXO: doxorubicin, IFO: ifosphamid, MTX: methotrexát,VCR: vincristin, VP-16: etoposid)
Az ALCL-s betegeken belül a lymphoma kiterjedésének megfelelően három alcsoportot
különböztetünk meg és a kezelés a B-NHL kezelésénél alkalmazott blokk kezeléshez hasonló
(12. ábra) (100).
29
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 30/102
AA AA
a
a a
b
b b
BB BBCC
Bev.
Bev.
Bev.
K1
K2
K3
NHL-BFM-95 protokoll : III. terápiás csoport(Anaplasztikus nagysejtes lymphoma)
CC
b
a
a
Bevezetés cyclophosphamid (CP) és dexamethason (DEXA)
a-blokk: DEXA, vincristin (VCR), methotrexát (MTX), ifosphamid (IFO), cytarabin(Ara-C) és etoposid (VP-16)
b-blokk: DEXA, VCR, MTX, CP és doxorubicin (DOXO)
AA-blokk: DEXA, VCR, MTX, IFO, Ara-C és VP-16
BB-blokk: DEXA, VCR, MTX, CP és DOXO
CC-blokk: DEXA, vindesin, Ara-C és VP-16
12. ábra Az NHL-BFM-95 protokoll szerinti III. terápiás csoport kezelése soránalkalmazott orális és parenterális gyógyszer-kombinációk
(Ara-C: cytarabin, Bev: bevezetés, CP: cyclophosphamid, DEXA:dexamethason, DOXO: doxorubicin, IFO: ifosphamid, MTX: methotrexát,VCR: vincristin, VDS: vindesin, VP-16: etoposid)
Mindhárom terápiás csoportba tartozó beteg részesül kp.ir.-i profilaxisban (intrathecalis
citosztatikum és irradiációs kezelés). Az alkalmazott két protokoll (NHL-BFM-90 és -95)
közötti különbség az egyes kemoterápiás gyógyszerek adagjaiban, illetve a terápiáscsoporton belüli rizikócsoportba való besorolásban volt.
30
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 31/102
5.1.3. Ewing sarcoma
5.1.3.1. Betegek
1992. január 1. és 2002. december 31. között Magyarországon 88 új, 19 év alatti gyermeket
tartottunk nyilván az Országos Gyermektumor Regiszterben EWS diagnózissal. Ez évente 7-
9 új beteget jelent. A betegszám évenkénti megoszlását a 13. ábra mutatja be.
0
2
4
6
8
10
12
14
1 9 9 2
1 9 9 3
1 9 9 4
1 9 9 5
1 9 9 6
1 9 9 7
1 9 9 8
1 9 9 9
2 0 0 0
2 0 0 1
2 0 0 2
13. ábra Gyermekkori Ewing sarcoma abszolút számának évenkénti változása 1992-
2002 között Magyarországon (n=88)
A betegek központok szerinti megoszlását a 14. ábra mutatja. A fiú – leány arány 1,05:1 volt
(45 fiú és 43 leány), az átlagéletkor 11 év 7 hónapnak bizonyult, legfiatalabb betegünk 5
hónapos, a legidősebb 18 év 4 hónapos volt.
31
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 32/102
2
10
2
42
13 4
16
7
1
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
B e
t h
D e
b r
S E 1
S E 2
H
P
M a d
M i s k
P é
c s
S z e g
S z o m
b
14. ábra Ewing sarcoma miatt kezelt betegek száma központonként (n=88)
(Beth - Bethesda Kórház, Debr – DOTE Gyermekklinika, SE1 – SOTEI.Gyermekklinika, SE2 – SOTE II.Gyermekklinika, HP - Heim Pál Kórház, Mad –Madarász u. Kórház, Misk – BAZ Megyei Kórház Gyermekosztálya, Pécs – POTEGyermekklinika, Szeg –SZOTE Gyermekklinika, Szomb – Markusovszky KórházGyermekosztálya)
5.1.3.2. Kezelés
Ewing sarcomás betegek esetében a CWS-95 (Cooperative Weichteilsarcom Studie), az
EICESS/CESS (European Intergroup Cooperative Ewing’ Sarcoma Study) vagy az Euro-
EWING 99 (European Ewing Tumour Working Initiative of National Groups 1999)
protokollokat használtuk, illetve használjuk jelenleg is.
A CWS protokollban három gyógyszer kombinációjából álló blokkokat kapnak a betegek,
lehetőség szerint háromhetenként. Az alkalmazott szerek: actinomycin D (AMD),
doxorubicin (DOXO), carboplatin (carbo), epirubicin, VP-16, ifosphamid (IFO) és vincristin
(VCR) (15. ábra).
32
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 33/102
VA
I VA
rizikó csoport
alacsony
közepes
magas
CWS-95 rotokoll
VAVA VA
I VA I VA I VA I VAI VAI VA I VAI VA
VAI2 VAI2I2VAI2VAI2VA VAI2I2VA
CEV
I2VA
I2VA
CEV I3VE CEV I3VEI3VA I3VA I3VE
VA-blokk: vincristin (VCR), actinomycin (AMD)
I 2VA-blokk: ifosphamid (IFO), VCR, AMD
VAI 2-blokk: IFO, VCR, doxorubicin
CEV-blokk: carboplatin, epirubicin, VCR
I 3VE-blokk: IFO, VCR, etoposid
I 3VA-blokk: IFO, VCR, AMD
15. ábra A CWS protokoll rizikócsoport szerinti kemoterápiás blokkok vázlata(AMD: actinomycin, IFO: ifosphamid, VCR: vincristin)
A CESS és EICESS protokollok összefoglaló ábrája nem szerepel, megemlítjük, hogy ezek is
3, illetve 4 gyógyszer kombinációjából álló blokkból állnak (gyógyszerek: AMD, DOXO,
VP-16, CP, IFO és VCR) (101-103).
Az Euro-EWING 99 protokollban minden beteg kezelése hat egyforma blokkal (VIDE)
kezdődik, mely DOXO-t, VP-16-t, IFO-t és VCR-t tartalmaz. A hat blokkot a daganat műtéti
megoldása követi, majd betegcsoport szerint további kemoterápia, irradiáció, illetve autológ
őssejtátültetés következik (16. ábra).
33
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 34/102
EEUURROO--EEWWIINNGG 9999
VIDE
VIDE
VIDE
VIDE
VIDE
VIDE
M Ű
T
É
T
V
AI
V
AC
V
AC
V
AC
V
AC
V
AC
V
AC
V AI
V AI
V AI
V AI
V AI
V AI
V AI
V AI
A S C T
1 3 6 9 12 15 18 22 25 28 31 33 35 38 hetek
VIDE-blokk: vincristin (VCR), doxorubicin, ifosphamid (IFO), etoposid
VAI-blokk: VCR, IFO, actinomycin (AMD), cyclophosphamid
VAC-blokk: VCR, AMD, cyclophosphamid
ASCT autológ őssejt-átültetés
16. ábra Az Euro-EWING 99 protokoll kezelési vázlata
A daganat helyi kezelése lehetőség szerint radikális sebészeti eltávolítás, valamint irradiáció.
Az aktív kemoterápia befejezését követően betegeink rendszeres onkológiai gondozás alatt
állnak. Az alapos betegvizsgálat, a laboratóriumi és képalkotó vizsgálatok elvégzésének célja
az esetleges relapszus, másodlagos daganat, késői toxicitás mihamarabbi felfedezése, illetve
a szükséges beavatkozások elvégzése (104-108).
5.1.4. Akut lymphoid leukemia
5.1.4.1. Betegek
Magyarországon 1996. január 1. és 2002. december 31. között az Országos Gyermektumor
Regiszter 502 új leukemiás gyermeket tartott nyilván. Ez évente 65-75 új beteget jelent. A
betegszám évenkénti megoszlását a 17. ábra mutatja be.
34
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 35/102
54
77
94
83
73
5467
0
20
40
60
80
100
1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002
17. ábra Gyermekkori leukemiák abszolút számának évenkénti változása
1996-2002 között Magyarországon (n=502)
Az 502 új leukemiás eset közül 405 gyermeknél ALL-t, 79-nél akut myeloid leukémiát
(AML), 15-nél krónikus myeloid leukemiát (CML), 1-nél differenciálatlan akut leukemiát
diagnosztizáltunk, valamint két gyermek myelo-dysplasiás szindróma talaján kialakult
myeloid leukemiában szenvedett. A 405 ALL-es gyermek közül 368-an részesültek az ALL-
BFM-95 protokoll szerinti kezelésben. A többiek egyéb okok miatt (életkor, új protokoll,
érett B-sejtes immunológia) valamely más protokoll szerint kapták a kezelést. Ezen 368
gyermeknél a fiú – leány arány 1,27:1 (206 fiú és 162 leány), az átlagéletkor 6 év 4 hónap
volt. A betegek megoszlását az egyes központokban a 18. ábra mutatja be.
35
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 36/102
9
43
24
59
71
10
41
21
54
36
0
10
20
30
40
50
60
70
80
B e t h D
e b r S E 1 S E 2 H P M a d M i s k P é c s
S z e g
S z o m b
18.ábra Az ALL-BFM-95 protokoll szerint kezeltek megoszlása központok szerint(n=368)
(Beth - Bethesda Kórház, Debr – DOTE Gyermekklinika, SE1 – SOTEI.Gyermekklinika, SE2 – SOTE II.Gyermekklinika, HP - Heim Pál Kórház, Mad –Madarász u. Kórház, Misk – BAZ Megyei Kórház Gyermekosztálya, Pécs – POTE
Gyermekklinika, Szeg –SZOTE Gyermekklinika, Szomb – Markusovszky KórházGyermekosztálya)
5.1.4.2. Kezelés
A gyermekkori ALL kezelésére 1996. január 1. és 2002. december 31. között az ALL-BFM-
95 protokollt használtuk. Az ALL kezelés során a döntő fejlődést a betegek osztályozása és
ennek megfelelően a terápia intenzitásának megválasztása jelentette (109). Az ALL-BFM-95
protokoll szerint kezelt betegek rizikócsoportok szerinti megoszlását a 6. táblázat mutatja.
6. táblázat Az ALL-BFM-95 protokoll szerint kezelt betegek rizikócsoportok szerintimegoszlása
alacsony rizikó (SR) közepes rizikó (MR) magas rizikó (HR)
110 beteg
110/368; 29,9%
210 beteg
210/368; 57,1%
48 beteg
48/368, 13,0%
36
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 37/102
A három kockázati csoport kezelése lényegében hasonlít, azonban intenzitásában különbözik
(19. ábra).
0 1 1 2 52 104
ALL-BFM95/ ttekintés
hete
2 2 3
magas rizikó
rossz PRED33. napon NR t(9;22) BCR/ABL t(4;11) MLL/AF4
közepes rizikó
jó PRED válasz + fvs > 20 G/l + kor > 6 vagy kor < 1
alacsony rizikó
jó PRED válasz + fvs < 20 G/l 1 < kor < 6 non-
1
1
1A
M
M
2
2
2HR 1
H R 2
H R 3
HR 1
HR 2
HR 3
fiúk 36 hóna fenntartó
MR-A
MR-B
Rt
Rt
G-
HLA-A,B,C
HLA-DR,DQ,MLC
TPL
leányok fenntartó
KIR+→ 18T-ALL→ 12
HR→ 12
Rtg 1 év alatt
R
Protokoll 1 és 1’: prednisolon, vincristin (VCR), asparaginase (ASP), daunorubicin (DNR),cyclophosphamid (CP), cytarabin (Ara-C) és 6-mercaptopurin (6-MP)
Protokoll M methotrexát (MTX) és 6-MP
Protokoll 2 dexamethason (DEXA), VCR, ASP, doxorubicin, CP, Ara-C és 6-thioguanin
HR1 blokk DEXA, VCR, ASP, CP, MTX és Ara-C
HR2 blokk DEXA, vinblastin, ASP, ifosphamid, MTX és DNR
HR3 blokk DEXA, Ara-C, etoposid, ASP
Fenntartó kezelés: 6-MP és MTX
19. ábra Az ALL-BFM-95 protokoll kezelési vázlata rizikócsoport szerint
(6-MP: 6-mercaptopurin, Ara-C: cytarabin, ASP: asparaginase, CP:cyclophosphamid, DEXA: dexamethason, DNR: daunorubicin, IFO: ifosphamid,MTX: methotrexát, VCR: vincristin, VP-16: etoposid)
A kezelésnek négy f ő része van: az indukció, a konszolidáció, a reindukció és a fenntartó. Az
indukciós kemoterápia (protokoll I) célja a remisszió elérése, időtartama kb. 9 hét. A kezelés
37
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 38/102
második része a konszolidáció, melynek célja a remisszió meger ősítése és további 6-8
hónapos intenzív kezelést jelent. Az alacsony és közepes rizikójú betegek esetén a
konszolidációs kezelés (protokoll M) nagy dózisú methotrexát (HD-MTX) 24 órás
infúziójából áll 4 alkalommal, 2 hetente, folyamatos per os 6-MP adagolás mellett. A magasrizikójú betegek a kezelés ezen fázisában 5 napos kombinált blokkokat kapnak három
hetenként. Három különböző blokkot (HR1, HR2 és HR3) kapnak kétszer egymás után. A
harmadik rész a reindukciós fázis (protokoll II), amely a nevének megfelelően hasonlít az
indukciós fázisra mind szerkezetében, mind a gyógyszerek kombinációjában. A komplex
kezelés negyedik része a remisszió megtartása vagyis a betegség visszajöttének
megakadályozása, ez az ún. fenntartó kezelés. A diagnózis napjától számított 2 évig kapnak
citosztatikus kezelést a betegek, az alacsony rizikójú csoportba tartozó fiúk kivételével,akiket összesen 3 évig kezelünk. A kuratív ALL kezelésnek része a kp.ir.-i leukemia
prevenciója intenzív intrathecalis és szisztémás kemoterápia révén, valamint egyes
betegcsoportokban koponya besugárzással kiegészítve (110). Ha a diagnózis felállításakor
már bizonyítható a kp.ir. érintettsége, akkor a profilaktikus kezelést további négy alkalommal
történő intrathecalis gyógyszer beadásával, valamint terápiás koponya irradiációval
egészítjük ki.
5.1.5. Statisztikai számítások
A teljes túlélést (overall-survival, OS) a diagnózis felállításának első napja és a legutolsó
kontroll (illetve exitus esetében a halál bekövetkeztének dátuma) között eltelt idő ből
számoltuk. Az eseménymentes túlélést (event-free survival, EFS) a diagnózis felállításának
első napja és valamely esemény (bármilyen okból bekövetkezett halál, az alapbetegség
relapszusa, vagy második daganat megjelenése) bekövetkeztének idő pontjáig eltelt idő bőlkalkuláltuk. Az epidemiológiai vizsgálatoknál a statisztikai számításainkat a SPSS for
Windows 10.0 statisztikai program segítségével végeztük. A kumulatív túlélési
valószínűséget a Kaplan-Meier módszer szerint határoztuk meg. Az egyes betegcsoportok
túlélése közötti különbségek vizsgálata log-rank teszttel történt. A p<0,05 valószínűségi
szintet tekintettük szignifikánsnak.
38
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 39/102
5.2. Farmakogenetikai vizsgálatok
5.2.1. Osteosarcoma - MTHFR
5.2.1.1. Betegek
1991. január 1. és 2005. december 31. között, 66 OSC-val kezelt gyermeknél vizsgáltuk HD-
MTX kezelés és a toxicitás közötti összefüggéseket az MTHFR gén polimorfizmusainak
függvényében. A fiú - lány 34:32 volt. Az áltag-életkor 13,6 évnek bizonyult (a legfiatalabb
betegünk 5, a legidősebb 18 éves volt). Ezen 66 gyermek összesen 568 HD-MTX kezelésben
részesült. A MTX-t 12 g/m2 adagban, 4 vagy 6 órás infúzióban kapták betegeink, Ca-
leucovorin védelemben.
5.2.1.2. Kezelés
OSC esetén is a primer tumorok kezelésében elsődleges maradt a sebészet, amíg a
kemoterápia a tüneteket nem mutató metasztázisok kezelésében játszik döntő szerepet (111).
Magyarországon a betegek kezelése a COSS-86 illetve COSS-96 (Cooperative Osteosaroma
Study) protokoll szerint történt, ami neoadjuváns és adjuváns kemoterápiát, valamint
radikális mű
tétet foglal magába (20. ábra) (112,113). A protokollban alkalmazottkemoterápiás szerek a következők: HD-MTX, DOXO, IFO, cisplatin, Carbo, VP-16.
alacsony rizikó
AMMIP
közepes rizikó
AMMIP
MM AMMIP
MM AOP
IP
IP
MM A
magas rizikó
CE
CE
CE
CE
CE
CCOOSSSS--9966
20. ábra A COSS-96 protokoll átfogó ábrája
(A: doxorubicin, CE: carboplatin+etoposid, IP: ifoszfamid+ciszplatin, M:methotrexát, OP: tumoreltávolító műtét)
39
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 40/102
5.2.1.3. Módszerek
5.2.1.3.1. DNS izolálás
A DNS preparálás vénapunkcióval nyert, alvadás-gátolt, aszeptikus vérből „High Pure PCR
Template Preparation Kit” (Roche) segítségével történt. A vér- és DNS-mintákat -20 oC-on
tároltuk feldolgozásig.
5.2.1.3.2. Az MTHFR C677T genotípus meghatározása
Az izolált DNS mintából PCR-restrikciós fragmenthossz polimorfizmus (RFLP) módszerrel
határoztuk meg az MTHFR gén C677T polimorfizmus genotípusát. A PCR amplifikáció az
SNP-t közrefogó specifikus primerpárral történt. A reakció végtérfogata 50μl volt. A reakció
elegy összetétele: 0,3-0,3μl MT1 és MT2 primerek, 200μM dNTP, 1,5mM MgCl2, 3,5U Taq
DNS polimeráz (Fermentas). A alábbi oligonukleotid primer szekvenciákat alkalmaztuk a
PCR során: 5’-TGAAGGAGAAGGTGTCTGCGGGA-3’ (sense primer – MT1) és 5’- HEX-
AGGACGGTGCGGTGAGAGTG-3’ (antisense primer – MT2). A PCR amplifikáció 7
perces 93 oC-os denaturálást követően 32 ciklusban történt: denaturáció 93 oC-on 1 percig,
annealing 68 oC-on 1 perc 10 másodpercig, primer extensio 72 oC-on ugyancsak 1 perc 10
másodpercig. Végül a mintákat 5 percig 72 oC-on inkubáltuk. Az amplifikált PCR terméket
HinfI restrikciós endonukleázzal 37 oC-on 4 óráig emésztettük: 10μl PCR termékhez 5U
restrikciós enzimet, 2μl 10x puffert és 7,3μl desztillált vizet adva. Az így keletkezett
termékek detektálása és méretük meghatározása ABI PRISM 310 genetikai analizátoron
történt fluoreszcens kapilláris elektroforézis módszerrel. A kapott fragmentumok 198
bázispár (C allél), illetve 176 és 22 bázispár (T allél) hosszúságúak voltak (21. ábra).
40
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 41/102
emésztetlen termék
CC – vad típus
TT - homozigóta
CT - heterozigóta
TT - homozigóta
21. ábra Az MTHFR gén C677T polimorfizmus PCR-RFLP vizsgálat eredménye
5.2.1.3.3. Az MTHFR A1298C genotípus meghatározása
A DNS-ből PCR - RFLP módszerrel határoztuk meg a genotípust. A PCR amplifikáció az
SNP-t közrefogó specifikus primerpárral történt. A reakció végtérfogata 50μl volt. A reakció
elegy összetétele: 0,3-0,3μl MTA1 és MTA2 primerek, 200μM dNTP, 1,5 mM MgCl2, 3,5U
Taq DNS polimeráz (Fermentas). A alábbi oligonukleotid primer szekvenciákat alkalmaztuk
a PCR során: 5’-CAAGGAGGAGCTGCTGAAGA-3’ (sense primer – MTA1) és 5’-FAM-
CCACTCCAGCATCACTCACT-3’ (antisense primer – MTA2). A PCR amplifikáció 7
perces 93 oC-os denaturálást követően 32 ciklusban történt: denaturáció 93 oC-on 1 percig,
annealing 68 oC-on 1 perc 10 másodpercig, primer extensio 72 oC-on ugyancsak 1 perc 10
másodpercig. Végül a mintákat 5 percig 72 oC-on inkubáltuk. Az amplifikált PCR terméket
MboII restrikciós endonukleázzal 37 oC-on 1 óráig emésztettük: 10μl PCR termékhez 3U
restrikciós enzimet, 2μl 10x puffert és 7,3μl desztillált vizet adva. Az így keletkezett
termékek detektálása és méretük meghatározása ABI PRISM 310 genetikai analizátoron
történt fluoreszcens kapilláris elektroforézis módszerrel. Az emésztetlen termék 124 bázispár
41
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 42/102
hosszúságú. A kapott fragmentumok 68 bázispár (A allél), illetve és 96 bázispár (C allél)
hosszúságúak voltak (22. ábra)
emésztetlen termék
AA – vad típus
AC - heterozigóta
CC - homozigóta
AC - heterozigóta
22. ábra Az MTHFR gén A1298C6 polimorfizmus PCR-RFLP vizsgálat eredménye
5.2.1.3.4. Toxicitási vizsgálatok
A toxicitás vizsgálatához a MTX kezelés megkezdése előtt, a kezelést követő 2., illetve 7.
napon végeztünk laboratóriumi mintavételeket. A májfunkciót a szérum glutamin piruvát
transzamináz (GPT) és szérum gamma glutamin transzferáz (GGT) enzimek
meghatározásával vizsgáltuk. Hematológiai toxicitás megítéléséhez hemoglobin, fvs-,
granulcyta- és thrombocytaszámot határoztunk meg. A toxicitási fokokat a NCI Common
Toxicity Criteria (Version 2.0) alapján határoztunk meg (114), a Grade 3 és 4 szintű értékeket vettük érdemi toxicitásnak. Külön meghatároztuk a máj-, illetve hematológiai
toxicitást.
42
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 43/102
5.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR
5.2.2.1. Betegek
1991. január 1. és 2007. december 31. között, 114 ALL miatt alacsony vagy közepes
malignitású ágnak megfelelő kemoterápiában részesülő gyermeknél vizsgálatuk a HD-MTX
kezelés és a toxicitás közötti összefüggéseket az MTHFR gén polimorfizmusainak
függvényében. A fiú - lány arány 63:51 volt. Az áltag-életkor 6,15 évnek bizonyult
(legfiatalabb betegünk 1,6, legidősebb 18 éves volt). Ezen 114 gyermek összesen 451 HD-
MTX kezelésben részesült.
5.2.2.2. Kezelés
A fent nevezett betegek az ALL kezelési protokollok konszolidációs kezelési fázisában
(protokoll M) (ld. 19. ábra) részesültek MTX kezelésben. A MTX adagja 2, illetve 5 g/m 2
volt (immunológiai besorolásuktól, illetve kezelési protokolltól függően), melyet 24 órás
infúzióban kaptak. A 24. órában intrathecalisan életkoruknak megfelelő adagban is kaptak
MTX-t. A MTX infúzió megkezdésétől számított 42. órában Ca-leucovorin adagolását
kezdtük meg.
5.2.2.3. Módszerek
5.2.2.3.1. DNS izolálás
A 5.2.1.3.1. fejezetben leírtaknak megfelelően történt.
5.2.2.3.2. Az MTHFR C677T genotípus meghatározása
A 5.2.1.3.2. fejezetben leírtaknak megfelelően történt.
5.2.2.3.3. Az MTHFR A1298C genotípus meghatározása
A 5.2.1.3.3. fejezetben leírtaknak megfelelően történt.
5.2.2.3.4. Toxicitási vizsgálatok
A 5.2.1.3.4. fejezetben leírtaknak megfelelően történt.
43
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 44/102
5.2.3. Statisztikai számítások
A polimorfizmus vizsgálatok statisztikai kiértékelésénél a NCSS&PASS 2004 programothasználtuk. Egy- és többváltozós modellekben, lineáris és logisztikus regressziós statisztikai
elemzéssel vizsgáltuk az MTX indukálta toxicitás és a genotípus közötti összefüggést. A
kezelés okozta toxicitás esemény adjusztált relatív rizikóját (OR) és ennek 95%-os
konfidencia intervallumait (95%CI) fejeztük ki, amelyek becslése a legjobban illeszthető
regressziós modellből, a Wald-féle statisztika p<0,05 szignifikancia határérték alapján
történt. A többváltozós elemzés segítségével figyelembe vettük olyan klinikai paraméterek
hatását, mint az életkor, nem, a kezelési protokoll, infúziós idők, az MTX dózis, amelyek
befolyásolhatják az MTX toxicitást.
44
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 45/102
6. Eredmények
6.1. Kiválasztott betegségek
6.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosisA prezentációs tünetek megoszlását a 7. táblázatban foglaltuk össze.
7. táblázat Prezentációs tünetek előfordulási gyakorisága gyermekkori LCH esetében (n=111)
prezentációs tünet esetszám %
lokális duzzanat 46/111 41%dermatitis 34/111 31%láz 19/111 17%
lokális fájdalom 18/111 16%nyirokcsomó megnagyobbodás 18/111 16%hepatosplenomegalia 18/111 16%otitis 14/111 13%diabetes insipidus 9/111 6%
A diagnózis minden esetben szövettani feldolgozáson alapult. 111 beteg közül 83 esetben a
részletes patológiai lelet is rendelkezésünkre állt. A 83 eset közel 40%-ában (33/83)
immunhisztokémia vizsgálat is történt. A különböző patológiai intézetek különféle jelöléseket használtak. A leggyakrabban vizsgált markerek közül három macrophag (S-100,
CD68 és lizozim) és egy lymphoid (CD1a) marker volt. S-100 protein ellenes antitestet 22
esetben vizsgáltak, ebből 21 egyértelműen pozitív eredményt adott. A CD68 marker minden
vizsgált esetben (14/14) pozitív eredményt adott. A lizozim antigén vizsgálata is er ős
pozitivitást igazolt (9/10). Az LCH sejtek legspecifikusabb markerének, a CD1a-nak
expressziója 94%-osnak bizonyult (16/17). Nyolcvanhárom esetből 8-nál
elektronmikroszkópos feldolgozás is történt.
A LCH stádium beosztása két csoportot különít el: a lokalizált és a disszeminált LCH-t. 38
gyermeknél igazoltunk lokalizált betegséget: 33 esetben egy csontra terjedt ki, 2-2
gyermeknél a bőrön csak egy csomó volt észlelhető, illetve csupán egy nyirokcsomó volt
érintett, valamint egy kisdednél a buccalis nyálkahártyán észlelt elváltozásból
diagnosztizáltuk a LCH-t. A disszeminált LCH-t (n=73) további három alcsoportra osztottuk.
„A csoport”: multifokális csontrendszeri előfordulás (n=34). „B csoport”: lágyrész érintettség
csontrendszeri manifesztációval vagy anélkül és disszeminált szerv-infiltráció funkcióbeli
45
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 46/102
eltérések nélkül (n=13). C „csoport”: lágyrész és/vagy csontrendszeri érintettség,
disszeminált szerv-infiltráció funkcióbeli eltérésekkel (máj-, tüdő, vagy csontvelő) (n=26) (8.
táblázat) .
8. táblázat A betegség kiterjedése a diagnózis felállításakor (n=111)
kiterjedés esetszám %
lokalizáltcsont 33/111 30 %
bőr 2/111 1,5 %nyirokcsomó 2/111 1,5 %
buccalis nyálkahártya 1/111 1%
Disszeminált„A” csoport 34/111 31%„B” csoport 13/111 12%„C” csoport 26/111 23%
A lokalizált elváltozások közül 22 esetben csupán sebészeti beavatkozásra került sor, 7
gyermeknél a műtétet helyi sugárkezelés követte, 5 gyermek csak irradiációban részesült. 2
gyermeknél intralézionális szteroid adagolásával sikerült remissziót elérni. A 111
gyermekből 75 részesült kemoterápiás kezelésben.
A 38 lokalizált megbetegedésű között 4-en (4/38, 11%), míg a 73 disszeminált
megbetegedésű között 40-en voltak 2 évnél fiatalabbak (40/73, 55%).
111 gyermek közül 16-nál (16/111, 14,4%) észleltük az alapbetegség recidíváját átlagosan
2,16±1,3 évvel a primer diagnózist követően. A recidivált betegek közül hárman lymphoma
esetén alkalmazott kemoterápiát kaptak, mely hatására remissziót sikerült elérni. A 16
recidívált beteg közül csupán három gyermeket veszítettünk el. Egy gyermek recidívát
követően autológ csontvelő transzplantáción esett át, azonban ezt követően alapbetegségének
progressziója miatt exitált.
Száztizenegy gyermekből a vizsgálat lezárásakor 97 élt. Az összes beteg (n=111) OS-e 5
évnél 87,8±3%, 10 és 20 évnél 86,6±3%, míg az EFS-e pedig 5 év múlva 74,8±4%, 10 és 20
év múlva 72,9±5% (23. ábra).
46
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 47/102
23. ábra Az összes LCH-ban szenvedő gyermek (n=111) teljes- (OS) éseseménymentes túlélése (EFS)
[OS: 5 éves 87,8±3%, 10 és 20 éves 86,6±3%EFS: 5 éves 74,8±4%, 10 és 20 éves 72,9±5%]
Külön számoltuk a lokalizált és a disszeminált betegségben szenvedők túlélését. A lokalizált
betegségűek (n=38) OS-e 100% 5, 10 és 20 év követési időnél, EFS-e ugyanezen
idő pontokban 94,6±4%. Disszeminált megbetegedésűeknél (n=73) az OS 81,3±5% 5 éves
követési időnél és 79,3±5% 10 és 20 évnél, míg az EFS-ük 63,9±6% 5 éves követési időnélés 61,2±6% 10 és 20 évesnél (24. és 25. ábra). A minimális követési idő 3,5 év, a medián
követési idő 10,98 év volt.
24. ábra Teljes túlélés lokalizált (lok.) és disszeminált (dissz.) LCH esetén
[lok. (n=38): 5, 10 és 20 éves: 100%,dissz. (n=73): 5 éves: 81,3±5%, 10 és 20 éves 79,3±5%; p=0,0039]
47
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 48/102
25. ábra Eseménymentes túlélés lokalizált (lok.) és disszeminált (dissz.) LCH esetén
[lok. (n=38): 5, 10 és 20 éves: 94,6±5%.dissz. (n=73): 5 éves: 63,9±6%10 és 20 éves 61,2±6%; p=0,006]
A fenti 20 éves periódusban 14 gyermeket veszítettünk el: 9 esetben az alapbetegség
progressziója (ebből három esetben relapszust követően) okozta a halált. Két gyermeket a
kezeléssel egyértelműen összefüggésbe hozható szeptikus periódusban, egyet fulminánsvaricella következtében veszítettünk el, egy másik gyermek tüdő emphysemában,
tumormentesen, illetve egy toxikus májelégtelenségben halt meg.
6.1.2. Non-Hodgkin lymphoma
A 230 gyermek közül I. stádiumú betegsége volt 28-nak (12%), II. stádiumú 65-nek (28%),
92 gyermeknél (40%) III. stádiumot, valamint 45-nél (20%) IV. stádiumot igazoltunk. A
betegek 33%-ában (75/230) hasi, 23%-ánál (52/230) mellkasi, 23%-ánál (54/230) pedig fej-
nyak régióban lévő nyirokcsomóból indult ki a betegség. 10%-ban (23/230) valamely egyéb
perifériás (pl: axilláris, inguinalis) nyirokcsomóból, illetve 11%-ban (26/230) egyéb
lokalizációból (pl. bőr, csont) indult ki a NHL. Betegeink közül 91-en (39%) a LB/T-NHL,
108-an (47%) a B-NHL és 31-en (14%) az ALCL csoportba tartoztak. Ezen csoportokon
belüli stádium beosztást, a betegség kiindulását, a kezelési és a túlélési eredményeket a 9.
táblázatban foglaltuk össze.
48
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 49/102
9. táblázat A NHL-s beteg terápiás csoportokon belüli stádium, lokalizáció szerinti
megoszlása és a kezelési eredmények
LB/T-NHL(n=91)
B-NHL(n=108)
ALCL(n=31)
Összesen(n=230)
Stádium beosztásI.st. 8 15 5 28 12%II.st. 17 41 7 65 28%III.st. 44 34 14 92 40%IV.st. 22 18 5 45 20%
Betegség lokalizációjahas 14 50 11 75 32%mellkas 35 13 4 52 22%
fej, nyak 18 28 8 54 23% perifériás nyirokcsomó 12 6 5 23 10%egyéb 12 11 4 26 11%
Első komplett remisszió 63 88 23 174 76%
Relapszus 16 7 5 28 12%lokális 6 4 4 14 6%csontvelő 6 3 1 10 4%csontvelő+kp.ir. 2 - - 2 1%kp.ir. 2 - - 2 1%
Másodlagos daganat 1 - 1 2 1%
Halálokok 25 18 6 49 21%szepszis 6 9 2 17 8%relapszus 11 2 2 15 7%rezisztens betegség 3 5 1 8 3%toxicitás 3 - - 3 1%transzplantációval összefüggő 1 2 - 3 1%másodlagos daganat 1 - 1 2 1%
Túlélési eredmények
5-éves OS 71,6%±5% 82,7%±4% 80,3%±7% 77,8%±3%5-éves EFS 68,7%±5% 81,1%±4% 73,9%±8% 75,1%±3%
(ALCL: anaplasztikus nagysejtes lymphoma, B-NHL: Burkitt lymphoma, EFS: eseménymentestúlélés kp.ir.: központi idegrendszer, LB/T: limfoblasztos és T-sejtes, NHL: non-Hogkinlymphoma, OS: teljes túlélés)
A 230 gyermek közül 28-nál (12%) észleltük az alapbetegség relapszusát átlagban 12±8
hónappal a primer diagnózis felállítását követően. Ezen 28 gyermek közül 21-et (75%)
elveszítettünk, öten komplett remisszióban vannak és további két gyermek a vizsgálatlezárásakor is aktív kemoterápiás kezelés alatt állt. A 28 beteg közül 16-an az I. (16/91,
49
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 50/102
18%), 7-en a II. (7/108, 6%) és 5-en a III. terápiás csoportba (5/31, 16%) tartoztak. Két
gyermeknél másodlagos daganat (AML) megjelenését észleltük.
Betegeink közül 16-an estek át autológ őssejt átültetésen. A transzplantáció indikációja nyolcesetben a primer kezelés befejezése után is észlelhető maradvány tumor, további nyolc
esetben pedig az alapbetegség relapszusa volt. Ezen 16 gyermek közül kettőnél a sikeres
autológ átültetés után észlelt újabb relapszus miatt allogén őssejt átültetésre került sor.
Egyiküket a transzplantáció következtében elveszítettük, míg a másik gyermek újabb
recidíva miatt a vizsgálat lezárásakor is aktív kemoterápia alatt állt. A transzplantált
betegeink közül tízen a vizsgálat lezárásakor is éltek 2 év 5 hónap átlag követési idő után,
négyen a transzplantációt követő
en alapbetegségük progressziója miatt haltak meg, illetvekét gyermeket a transzplantációval összefüggésben lévő szövődmény következtében
veszítettünk el.
A fenti időszakban a II. terápiás csoportba tartozó betegek közül 9 esetben végeztünk CD20
ellenes antitesttel (rituximab) immunterápiát. A kezelés indikációja négy betegnél
alapbetegségének relapszusa volt, 3 esetben tumor reziduum volt kimutatható a primer
kemoterápia után, illetve két gyermeknél progrediáló betegségr ől volt szó. A rituximabot 375
mg/m2 dózisban alkalmaztuk, átlagosan betegenként 4,3-szor (3-7x). Két esetben
monoterápiaként adtuk a rituximabot, míg 7 esetben kemoterápiával kombinálva.
Szignifikáns mellékhatást nem észleltünk. Kilenc beteg közül heten autológ csontvelő
átültetésen is átestek. Ezen kilenc gyermek közül 7-en a vizsgálat lezárásakor is éltek (5
beteg komplett, 2 beteg pedig részleges remisszióban), két gyermeket tumor progresszióban
elveszítettünk.
A 230 betegbő
l a vizsgálat lezárásakor 179 komplett remisszióban volt átlagosan 6 évkövetési idő után. Negyvenkilenc gyermeket veszítettünk el, közülük 9-et primer kezelés
ellenére progrediáló betegség miatt, 15-öt relapszust követően alapbetegségük progressziója
miatt. Két gyermeknél másodlagos daganatként AML jelentkezett, azonban az ismételt
kemoterápia ellenére meghaltak. Három gyermeket veszítettünk el őssejt átültetést követően
(1 progesszió, 2 toxicitás). Szeptikus szövődmény miatt 17, kezeléssel egyértelműen
összefüggésbe hozható toxicitás miatt 3 gyermek halt meg.
Az összes beteg 5 és 10 éves OS-e 77,8%±3%, EFS-e 75,1%±3% (26. ábra).
50
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 51/102
26. ábra Az összes NHL-ban szenvedő gyermek (n=230) teljes- (OS) éseseménymentes túlélése (EFS)
[OS: 5 és 10 éves 77,8%±3%, EFS: 5 és 10 éves 75,1%±3%]
A vizsgált 15 éves periódust három részre bontva az összes beteg 5 és 10 éves OS-e az első
öt évben 74,1%±6%, a középső öt évben 73,7%±5%, míg a legutóbbi öt évben 83,3%±4%
(27.ábra). A primer kemoterápia alatti halálozás az utóbbi 5 évben a korábbi 10%-ról 3%-racsökkent.
27. ábra A NHL-s betegek (n=230) teljes túlélése (OS) ötéves periódusok szerint
[OS: 5 és 10 éves 1990-1994: 74,1±6%, 1995-1999: 73,7±5%, 2000-2004:83,3±4%; p=0,1825]
51
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 52/102
Az I., II. és III. terápiás csoportban az 5 és 10 éves OS 71,6%±5%, 82,7%±4%, 80,3%±7% és
az EFS 68,7%±5%, 81,1%±4%, 73,9%±8%.
A legnagyobb betegcsoportban, vagyis a II. terápiás csoportban az 5 és 10 éves OS és EFS a
különböző stádiumú betegeknél szignifikánsan különbözőnek bizonyult (OS: 100%,
92,2%±4%, 75,7%±8% és 59,3%±12% az I., II., III. és IV. stádiumban (p=0,0022); EFS:
100%, 89,7%±5%, 73,5%±8% és 60,0%±12% az I., II., III. és IV. stádiumban (p=0,0048)
(28. ábra).
28. ábra A II. terápiás csoportba tartozó NHL betegek (n=108) teljes túlélése (OS)
[OS: 5 és 10 éves I.st.:100%, II.st.:92,2±4%, III.st.:75,7±8%,IV.st.:59,3±12%; p=0,0022]
52
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 53/102
6.1.3. Ewing sarcoma
Az első
tünetek és a definitív diagnózis felállítása között eltelt idő
átlagosan 4,5 hónap volt.Említésre méltó, hogy 9 gyermeknél ez az idő meghaladta a 10 hónapot. A 88 beteg közül
80-nál részletes anamnézis állt rendelkezésünkre, ennek megfelelően felmértük a
prezentációs tünetek gyakoriságát (10. táblázat). A két leggyakoribb prezentációs tünet a
lokális fájdalom (53/80) és duzzanat (44/80) voltak. A rosszindulatú megbetegedéshez
gyakran társuló egyéb tünetek és jelek is előfordultak: láz 11 esetben, jelentős
testsúlycsökkenés 8 esetben. 6 esetben patológiás törés kapcsán derült fény a betegségre és
további 6 esetben a gyermeknél jelentős mozgáskorlátozottság volt észlelhető.
10. táblázat A EWS-s betegek prezentációs tünetei (n=80)
prezentációs tünet esetszám %
lokális fájdalom 53/80 66lokális duzzanat 44/80 55láz 11/80 148
fogyás 8/80 10mozgáskorlátozottság 6/80 7,5 patológiás törés 6/80 7,5
A lokalizációt figyelembe véve három csoportot különböztettünk meg: valamelyik hosszú
csöves csontra, a csípő régióra, illetve egyéb területre lokalizálódó betegség (11. táblázat). 88
betegből 38 esetében hosszú csöves csontra lokalizálódott a megbetegedés (15 femur, 10
fibula, 7 humerus, 5 tibia, 1 radius), 29 gyermekben a EWS a csípő tájékról indult ki és 21
esetben valamely egyéb testtájékról (8 mellkas, 5 scapula régió, 4 gerinc, 1 clavicula, 1 izom,
1 mandibula és 1 koponyacsont). A 88 betegből 20 esetben (20/88, 23%) extraossealis
kiindulású volt a EWS.
53
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 54/102
11. táblázat A EWS lokalizációja a diagnózis felállításakor (n=88)
lokalizáció esetszám %
hosszú csöves csont 38/88 43%femur 15/38fibula 10/38tibia 5/38humerus 7/38radius 1/38
csípő régió 29/88 33%
egyéb régió 21/88 24%
mellkas 8/21scapula 5/21gerinc 4/21mandibula 1/21clavicula 1/21koponyacsont 1/21izom 1/21
A betegeink 33%-ában (29/88) már a diagnózis felállításakor áttétek voltak kimutathatóak
(soliter vagy multiplex tüdő, multiplex csontrendszeri, lokális nyirokcsomó és diffúzcsontvelői áttétek).
A betegek közel háromnegyede (65/88, 74%) részesült lokális, illetve szükség esetén a
relapszusnak megfelelő helyen irradiációs kezelésben az adott protokollnak megfelelő
dózisban (23-52 Gy). 42 gyermeknél radikális műtéttel sikerült a daganatot eltávolítani, 5
esetben szubtotális volt a tumor abláció, 41 esetben nem történt műtét. Ezen 41 gyermek
közül 8-nál a daganat inoperábilisnak bizonyult még a kemo- és irradiációs kezelést követőenis, 23 esetben a definitív műtétet megelőző felmér ő vizsgálatok alapján a tumor nem mutatott
aktivitást, 8 gyermeket még a tervezett műtét előtt elveszítettünk, 1 gyermeknél a meglévő
tüdő metasztázisok kontraindikálták a végtag amputációs műtétjét, illetve 1 esetben a szülők
az onkológiai kezelést megszakították és alternatív kezelési megoldásra tértek át.
54
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 55/102
A fent nevezett időszakban három kemoterápiás protokollt alkalmaztunk Magyarországon a
EWS-s gyermekek kezelésére. Huszonheten a CWS, 37-en az EICESS/CESS és 24-en az
1999. decembere óta használt Euro-EWING 99 protokollnak megfelelően kaptákkezelésüket. A 27 CWS kezelésű beteg közül 11-nek (41%, 11/27) volt a diagnózis
felállításakor már metasztázisa. A 37 EICESS/CESS protokollal kezelt betegből csupán 6-nél
(16%, 6/37), míg az Euro-EWING 99 protokoll szerint kezeltek felénél (50%, 12/24) a
kezelés megkezdése előtt már metasztázisok voltak kimutathatóak.
A 88 beteg 38%-ánál (33/88) észleltünk recidívát átlagosan 22,4 hónappal a primer diagnózis
felállítása után. A 88 betegből 43-at (49%, 43/88) veszítettünk el átlagosan 23,5 hónappal adiagnózis felállítását követően. 32 gyermek alapbetegségének progressziója miatt halt meg,
10 gyermeket a kezeléssel egyértelműen összefüggésbe hozható szövődmény és 1 gyermeket
a másodlagos daganat következtében veszítettünk el.
A 88 betegből 11-nél autológ csontvelő átültetésre került sor. 7 gyermek közülük a vizsgálat
lezárásakor is komplett remisszióban volt, 4 gyermeket a transzplantációt követően az
alapbetegség progressziója miatt elveszítettünk. Transzplantációval összefüggésbe hozhatóhaláleset nem volt.
Egy leánynál észleltünk másodlagos tumort, a EWS kezelésének befejezését követően 27
hónappal AML-ja jelentkezett, mely következtében a gyermeket elveszítettük.
A 88 betegből 45 (45/88, 51%) a vizsgálat lezárásakor is élt, az átlagos követési idő 28,6
hónap volt. Az összes beteg OS-e 5 évnél 48,1±6% és 10 évnél 42,9±6%, EFS-e pedig
42,4±6% mind 5, mind 10 évnél (29. ábra).
55
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 56/102
29. ábra Az összes EWS-ban szenvedő gyermek (n=88) teljes- (OS) és eseménymentestúlélése (EFS)
[OS: 5 éves: 48,1±6% és 10 éves 42,9±6%,EFS: 5 és 10 éves 42,4±6%]
A metasztázissal rendelkező betegek 5 és 8 éves túlélése egyaránt 19,9±9%, a leghosszabb
követési idő 8,6 év. A metasztázis nélküliek 5 éves túlélése 60,2±7%, míg a 10 éves
52,8±8%. A metasztázissal rendelkező és nem metasztatikus betegek túlélése közötti
különbség szignifikáns (p=0,0002) (30. ábra).
30. ábra EWS-s betegek teljes túlélése metasztatikus és nem metasztatikusmegbetegedések esetén
[nem metaszt. (n=59): 5 éves: 60,2±7%, 10 éves 52,8±8%;metaszt. (n=29): 5 és 8 éves: 19,9±9%; (p=0,0002)]
56
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 57/102
A EWS primer lokalizációjának megfelelően három csoportba soroltuk betegeinket. A
hosszú csöves csontot érintő betegség esetén az 5 éves túlélés 56,5±9%, a 10 éves 51,3±9%.
A csípő régióra lokalizált betegségben az 5 és 10 éves túlélés 35,1±9%. Ugyanakkor azegyéb régiót érintő Ewing sarcoma esetén az 5 éves túlélés 48,8±14%, és a 10 éves
36.6±15%. A fenti különbség statisztikailag nem bizonyult szignifikánsnak (p=0,0937) (31.
ábra).
31. ábra EWS-s betegek teljes túlélése lokalizáció szerint
[hosszú csöves csont (n=38): 5 éves 56,5±9%, 10 éves: 51,3±9%;egyéb (n=21): 5 éves 48,8±14%, 8 éves 36,6±15%;csípő tájék (n=29): 5 és 10 éves túlélés 35,1±9%; (p=0,0937)]
A CWS protokollokkal kezelt gyermekek 5 éves OS-e 37,1±10%. Az EICESS/CESS
protokollal kezelt betegek 5 és 10 éves OS-e egyaránt 59,3±8% volt. Az Euro-Ewing 99-es
protokoll szerint kezelt betegeknél a követési idő lényegesen rövidebb (átlagosan: 32,3hónap, a leghosszabb követési idő 51,2 hónap), a 4 éves OS-e 45,9±12%.
A 29 primeren metasztatikus megbetegedésű gyermek közül 20-at veszítettünk el, 8-an
remisszióban voltak és 1 gyermek a vizsgálat lezárásakor is aktív kezelés alatt állt. Az 59
non-metasztatikus megbetegedésű gyermek közül 23-at veszítettünk el, 36-an a vizsgálat
lezárásakor is éltek (12. táblázat).
57
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 58/102
12. táblázat A EWS-s betegek primer áttétei, valamint klinikai állapotuk (n=88)
esetszám %
non-metasztatikus 59/88 67%remisszió 35/59stabil állapot-aktív kezelés 1/59exit
progresszióinfekció, sepsismásodlagos tumor
23/5919/233/231/23
metasztatikus 29/88 33%remisszió 8/29stabil állapot-aktív kezelés 1/29exit
progresszióinfekció, sepsisvérzés
20/29 13/205/202/20
Recidívált 33 betegből a vizsgálat lezárásakor 3 komplett remisszióban volt, 2 gyermek aktív
kezelés alatt állt, azonban 28 gyermeket recidívát követően elveszítettünk.
Megvizsgáltuk a kezelési protokollok eredményeit metasztatikus és nem metasztatikus
betegség függvényében. A nem metasztatikus megbetegedésűek 5 éves kumulatív túlélési
valószínűsége a CWS protokollal kezeltek esetében 58,9±13%, az EICESS/CESS protokoll
esetén 61,1±9%. Euro-EWING 99 protokollnál még nem értük el az 5 éves követési időt, így
4 évnél a OS 65,2±17%. A CWS szerint kezelt, primer metasztatikus megbetegedésűek
(n=11) közül 9-et elveszítettünk, a két túlélő követési ideje még nem éri el az öt évet. Az
EICESS/CESS szerint kezelt 6 metasztatikus megbetegedésű gyermek közül három avizsgálat lezárásakor is élt, és a leghosszabb követési idő 104 hónap. Euro-EWING 99
szerint kezeltek kétharmada (8/12) meghalt, a három túlélő leghosszabb követési ideje a
vizsgálat elvégzésekor alig haladta meg a két évet.
58
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 59/102
6.1.4. Akut lymphoid leukemia
A 368 beteget a protokoll szerinti 3 kockázati csoportba soroltuk be (4. táblázat). Az
alacsony rizikójú csoportba 110 gyermek került (110/368, 30%), a közepes rizikójú
csoportba 210-en (211/368, 57%) és a magas rizikójú csoportba 48-an (48/368, 13%) jutottak
(13. táblázat).
A sejtfelszíni markerekkel történt meghatározások alapján az esetek 74%-a (272/368) a jó-
prognózisú pre-B sejtes common ALL csoportba tartozott, 14% (52/368) T-sejtes, 5%
(18/368) bifenotípusos, 4% (13/368) pro-B sejtes, 1% (3/368) differenciálatlan őssejtekből
indult ki, valamint 3%-ban (10/368) sikertelen volt az immun fenotipizálás.
Az indukciós kezelést követően a betegek 93,2%-a (343/368) jutott komplett hematológiai
remisszióba. Az indukciós kezelés alatt meghalt 25 gyermek közül 5-nek (5/368, 1,4%) a
leukemiája az alkalmazott kemoterápiára rezisztens volt, további 20-at a kezeléssel
összefüggésbe hozható szövődmény kapcsán veszítettünk el; közülük 2 (2/110, 2,7%) az SR,
13 (13/210, 6,2%) az MR és 4 (4/48, 8,7%) a HR csoportba tartozott. A 343 komplett
remissziót elért gyermek közül 290 a vizsgálat lezárásakor is élt. Közülük 18-an recidívát
követően (3 SR, 13 MR és 2 HR beteg). Komplett remisszió elérése után 53 (53/368, 14,4%)
gyermeket veszítettünk el, közülük 36-ot (36/368, 9,8%) recidívát követően, alapbetegségük
progressziója miatt, míg 17-et (17/368, 4,6%) a kezeléssel egyértelműen összefüggésbe
hozható szövődmény következtében. Az SR csoportban 6 gyermeknél izolált csv-i recidívát
észleltünk. Az MR csoportban 33, a HR csoportban 14 recidívát észleltünk. Egy MR
csoportba tartozó fiúnál másodlagos tumor (Hodgkin-kór) jelentkezett közel három évvel a
primer diagnózis felállítása után. Az indukciós kezelés eredményeit és a relapszusokat a 13.
táblázatban foglaltuk össze.
59
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 60/102
13. táblázat Az ALL-BFM-95 protokollal kezelt betegek kezelési eredményei
rizikócsoport beosztás szerint (n=368)
INDUKCIÓS EREDMÉNYEK
Rizikó csoport SR MR HR Összes
Betegek 100% 110 100% 210 100% 48 100% 368
CR 97,3% 107 93,8% 197 81,3% 39 93,2% 343
Indukciós halál 2,7% 3 6,2% 13 8,7% 4 5,4% 20
Nem reagáló - - - - 10,9% 5 1,4% 5
REMISSZIÓS ÁLLAPOT ÉS RELAPSZUSOK
Rizikó csoport SR MR HR Összes
Betegek 97,3% 107 93,8% 197 81,3% 39 93,2% 343
CR 91,9% 101 80,1% 168 43,8% 21 78,8% 290
CR1 89,1% 98 73,8% 155 39,6% 19 73,9% 272
CR non1 1,8% 2 5,2% 11 4,2% 2 4,1% 15
PR 0,9% 1 1% 2 - - 0,8% 3
Csv relapszus 5,5% 6 10% 21 16,6% 8 9,5% 35
Kp.ir. relapszus - - 1% 2 4% 2 1,1% 4Here relapszus - - - - - - - -
Csv+kp.ir.relap. 0,9% 1 1,9% 4 4,2% 2 1,9% 7
Csv+here relapszus - - 1,4% 3 - - 0,8% 3
Egyéb relapszus - - 1,4% 3 4,2% 2 1,4% 5
Halál CCR-ben 1,8% 2 4,3% 9 12,5% 6 4,6% 17
LFU - - - - - - -
Sec. malignitás - 0 0,5% 1 - - 0,3% 1
[SR: alacsony rizikó, MR: közepes rizikó, HR: magas rizikó, CR: komplett remisszió, CR1: első komplett remisszió, CR non1: nem első komplett remisszió, PR: parciális remisszió, Csv: csontvelő,kp.ir.: központi idegrendszer, CCR: komplett klinikai remisszió, LFU: követés számára elveszett,Sec.: másodlagos]
368 betegből 290 a vizsgálat lezárásakor is élt. Az összes beteg (n=368) 1 éves OS-e
87,2±2%, az 5 éves 78,5±2%. Az EFS-e ugyanezen követési időknél 85,3±2% és 72,7±2%
(32. ábra).
60
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 61/102
32. ábra Az ALL-es betegek (n=368) teljes- (OS) és eseménymentes túlélése (EFS)
[OS: 1 éves: 87,2±2%, 3 éves: 80,8±2% és 5 éves: 78,5±2%;EFS: 1 éves: 85,3±2%, 3 éves: 75,4±2% és 5 éves: 72,7±2%]
Az SR csoportban az 1 éves OS 96,4±2%, az 5 éves 93,2±2%. Az MR csoportban az 1 éves
OS 87,2±2%, az 5 éves OS 78,4±3%, míg a HR csoportban ugyanezen idő pontokban az OS
66,0±7% és 44,5±7% (33. ábra). A három csoport közötti különbség szignifikáns (p=0,0001).
Az SR csoportban az EFS 1 évnél 96,4±2%, 5 évnél 87,6±3%, a MR csoportban 85,8±2%,
illetve 72,1±3%, a HR csoportban 57,5±7%, és 40,0±7% (p=0,0001).
33. ábra Összes ALL-es beteg (n=368) teljes túlélése rizikó csoport szerint
[SR: 1 éves: 96,4±28%, 3 éves: 95,5±2% és 5 éves: 93,2±2%;MR: 1 éves: 87,2±2%, 3 éves: 81,2±3% és 5 éves: 78,4±3%;HR: 1 éves: 66,0±7%, 3 éves: 46,8±7% és 5 éves: 44,7±7%; p=0,0000]
61
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 62/102
6.2. Farmakogenetikai vizsgálatok
6.2.1. Osteosarcoma - MTHFR
A 66 OSC miatt HD-MTX kezelésben részesülő gyermek genetikai és toxicitási adatait a 14.
táblázatban ismertetjük. A 66 beteg esetében a fiúk - lányok aránya 34:32 volt. Az átlagos
életkor 13,6 év; 5-18 év között változott. Három életkori kategóriát hoztunk létre a.) az alsó
quartilis (<10 év), b.) a két középső quartilis (11-15 év), illetve c.) a felső quartilis (>16 év)
csoport. A betegek MTHFR C677T genotípus szerinti megoszlása a következő: CC (vad):
25/66 (38%), CT (heterozigóta): 28/66 (42%), TT (homozigóta): 13/66 (20%). Az A1298C
genotípus szerinti megoszlás: AA (vad): 31/66 (47%), AC (heterozigóta): 26/66 (39%), CC(homozigóta): 9/66 (14%). Összesen 568 HD-MTX kezelésben részesült a fent említett 66
beteg.
A COSS-96 protokoll bevezetésekor a MTX-ot 4 órás folyamatos infúzió formájában
adagoltuk, majd súlyos akut mellékhatások (hányás) miatt az infúzió időtartamát 6 órára
terjesztettük ki.
Negyvennyolc beteg az összes tervezett MTX kezelést megkapta, 12 esetben mindenmásodik MTX adagot toxikus mellékhatások miatt kihagytuk, illetve 11 beteg esetében,
szintén toxicitás miatt a 12 g/m2 dózist 8 g/m2-re csökkentettük. Az 568 MTX kezelés közül
564 esetben álltak rendelkezésre laboratóriumi vizsgálati eredmények a máj- és/vagy
hematológiai toxicitás megítéléséhez.
Az adatok statisztikai értékeléséhez szükség volt a változók számának csökkentésére (MTX
dózis: 8 vagy 12 g/m
2
, illetve infúzió hossza 4, illetve 6 óra), ezért a továbbiakbanhányadosukat, az ún. infúziós dózis rátát számoltuk ki, amelynek alapján a betegeket
alacsony, (1,33) közepes, (2,0), illetve magas (3,0) g/m2/óra dózis rátájú csoportba osztottuk.
A lehetséges kumulatív toxicitások értékeléséhez az alkalmazott ciklusok számát is
figyelembe vettük: Az alkalmazott medián ciklusszám 5 volt, ennek alapján a betegeket
dichotomizáltuk (<5, illetve >5 ciklus) korai, valamint késői kezelési fázisú kezelésre
osztottuk.
62
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 63/102
14. táblázat Az OSC-s betegek jellemzői (A) és kezelési adatai (B)
A) n (%) Összes beteg 66 (100)
NemFiú 34 (52)Lány 32 (48)
Életkor - medián év (határértékek) 13,6 (5-18)
Fiú 13,6 (5-17) Lány 13,8 (8-18)
Életkori kategóriák<10 év ( alsó quartilis a, 123 ciklus) 15 (23)11-16 év (középső quartilis, 299 ciklus) 36 (54)>16 év (felső quartilis, 138 ciklus) 15 (23)
MTHFR C677T genotípusCC (vad típus) 25 (38)CT (heterozigóta) 28 (42)TT (homozigóta variáns) 13 (20)
MTHFR A1298C genotípus
AA (vad típus) 31 (47)AC (heterozigóta) 26 (39)CC (homozigóta variáns) 9 (14)
B)Nagy dózisú MTX kezelések száma 568 (100)
Protokoll típusaCOSS-86 152 (27)COSS-96 416 (73)
MTX infúziós dózis ráta
Alacsony (1,33 g/m2/h) 54 (10)Közepes (2 g/m2/h) 406 (71)Magas (3 g/m2/h) 108 (19)
Kezelés fázisa
Korai fázis (1 –5 ciklus) 314 (55)
Késői fázis ( > 5 ciklus) 254 (45)Toxicitási adatok
Nincs semmiféle toxicitás 209 (37)Csak hepatotoxicitás 243 (43)Csak hematotoxicitás 49 (9)A toxicitási adatok nem dokumentáltak 4 (1)
a.) Quartilis csoportosítás: az egyéni kezeléseket a beteg kora szerint sorba raktuk, quartilistszámoltunk, és ennek megfelelően a korhatárokat megállapítottuk. A quartilis határokat úgyhatároztuk meg, hogy egy beteg kezelései egy csoportba kerüljenek
63
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 64/102
Logisztikus regressziós analízist alkalmazva megállapítottuk, hogy a protokoll típusa (COSS-
86, COSS-96) er ősen szignifikáns összefüggést mutatott a toxicitással. Ez az összefüggés az
infúziós idő, az életkor és az elérhető ciklusszám két protokoll közötti eltéréseiből adódott,
amely paramétereket a továbbiakban amúgy is vizsgáltuk, ezért a protokoll típusa nemszerepel a változók között.
A nem és az MTHFR genotípusok megoszlása közötti összefüggést chi2 próbával vizsgáltuk
és mindkét polimorfizmus esetén er ős szignifikáns összefüggés (p = 10-7) állapítottunk meg,
ezért a statisztikai értékeléseket külön végeztük a fiú és a leány betegek esetében.
Előzetes univariáns analízist végezve megállapítottuk, hogy a toxicitás kialakulását
szignifikánsan befolyásolja a két vizsgált MTHFR polimorfizmus, a betegek életkora (hároméletkori csoport), a kezelés fázis hossza (korai, illetve késői fázisú kezelés) és kevéssé az
infúziós dózis ráta. A két polimorfizmus egyváltozós értékelése ko-domináns modell
esetében mindkét lókuszon, emellett a C677T esetében a recesszív (CC+CT vs. TT), az
A1298C esetében pedig domináns (AA vs. AC + CC) fenotípusos csoportosításokban is
szignifikáns összefüggést mutatott a toxicitás rizikóval. E számos szignifikáns paraméter
egymástól független hatásainak értékelésére multivariáns logisztikus regressziós analízist
alkalmaztunk, nemek szerinti bontásban, illetve nemre összevontan. (15. táblázat). A modelltovábbi egyszer űsítése céljából a genetikai adatokat az univariáns elemzések értékelése
alapján dichotomizáltuk, az MTHFR C677T polimorfizmus esetében a recesszív modellt, az
A1298C esetében pedig a domináns modellt alkalmazva.
A genotípus - toxicitás analízise nemek szerinti bontásban
A multivariáns regressziós modell szerint az MTHFR 677TT genotípus védőhatást fejtett ki,
ugyanakkor a 1298AC+CC genotípusok prediszponáltak a hematológiai toxicitás
kialakulására a fiú betegek esetében: OR(95%CI) = 0,14(0,04-0,5) és 3,1(1,39-6,9). Ezzelellentétben a májtoxicitás szempontjából a TT genotípus fokozott rizikót jelentett mindkét
nem esetében: OR(95%CI) = 2,83(1,51-5,3) és 9,0(1,17-7,0), míg a 1298AC+CC
genotípusok esetében a májtoxicitás kialakulásának rizikója alacsonyabb volt: OR(95%CI) =
0,33(0,19-0,56) a fiúk és 0,37(0,18-0,74) a lányok esetében.
64
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 65/102
1 5
. t á b l á z a t
H D - M T X o k o z
t a t o x i c i t á s o k t ö b b - m o d e l l e s m
u l t i v a r i á n s a n a l í z i s e O S C - s g y e r m e k e k b e n O R ( 9 5 % C I )
F i ú N S
N S
0 , 4
5 ( 0
, 2 7 ÷
0 , 7
7 )
2 , 8
3 ( 1
, 5 1 ÷
5 , 3
)
0 , 6
9 ( 0
, 4 7 ÷
0 , 9
8 )
N S
0 , 5
6 ( 0
, 3 3 ÷
0 , 9
5 )
0 , 3
3 ( 0
, 1 9 ÷ 0
, 5 6 )
L á n y
N S
N S
N S
9 , 0
( 1 , 1
7 ÷
7 0 )
0 , 5
3 ( 0
, 3 2 ÷
0 , 8
7 )
N S
N S
0 , 3
7 ( 0
, 1 8 ÷
0 , 7
4 )
F i ú
N S
N S
N S
0 , 1
4 ( 0
, 0 4 ÷
0 , 5
)
N S
N S
N S
3 , 1
( 1 , 3
9 ÷
6 , 9
)
L á n y
N S
N S
N S
N S
N S
N S
N S
N S
A
d j u s z
t á l ó v
á l t o z
ó k *
A ) N e m r e b o n t v a
M O D E L L 1
K o r q u a r t i l i s
D ó z
i s r á
t a
K e z e
l é s
i f á z
i s
M T H F R 6 7 7
M O D E L L 2
K o r q u a r t i l i s
D ó z
i s r á
t a
K e z e
l é s
i f á z
i s
M T H F R
1 2 9 8
B
N e m r e ö s s z e v o n t a
M O D E L L 1
K o r q u a r t i l i s
D ó z
i s r á
t a
K e z e
l é s
i f á z
i s
M T H F R 6 7 7
M O D E L L 2
K o r q u a r t i l i s
D ó z
i s r á
t a
K e z e
l é s
i f á z
i s
M T H F R
1 2 9 8
1 , 7
4 ( 1
, 1 0 ÷
2 , 8
1 )
H e p a t o t o x i c i t á s
0 , 6
4 ( 0
, 4 8 ÷
0 , 8
4 )
N S
0 , 5
8 ( 0
, 4 0 ÷
0 , 8
4 )
2 , 4
6 ( 1
, 4 6 ÷
4 , 1
7 )
0 , 5
6 ( 0
, 4 3 ÷
0 , 7
5 )
1 , 5
9 ( 1
, 1 0 ÷
2 , 2
8 )
0 , 6
7 ( 0
, 4 6 ÷
0 , 9
7 )
0 , 3
9 ( 0
, 2 6 ÷
0 , 5
8 )
0 , 3
2 ( 0
, 1 6 ÷
0 , 6
7 )
N S
N S
N S
H e m a t o t o x i c i t á s
N S
N S
N S
* K o r q u a r t i l i s é s d ó z i s r á t a : o r d i n á l i s v á l t o z ó k ; K e z e l é s i f á z i s : n o m i n á l i s
v á l t o z ó , r e f e r e n c i a = k o r a i f á z i s ) ;
M T H F R 6 7 7 : T T v s C T + C C ; M T
H F R 1 2 9 8 : A C + C C v s A A p
< 0 . 0 5 ,
p < 0 . 0 1 ,
p
< 0 . 0 0 5 ,
p < 0 . 0 0 0 1
65
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 66/102
A nemekt ő l független összevont kiértékelés esetén is azt találtuk, hogy a 677TT genotípus
védő hatást jelentett a hematológiai toxicitással szemben, OR(95%CI) = 0,32(0,16-0,67),
ugyanakkor fokozott rizikót jelentett a májtoxicitás kialakulására OR(95%CI) = 2,46(1,46-
4,17). Ezzel szemben a MTHFR 1298C allél fokozott rizikót jelent a hematológiaiOR(95%CI) = 1,74(1,10-2,81) és csökkent rizikót a hepatotoxicitással szemben OR(95%CI)
= 0,39(0,26-0,58).
Az egyéb változók, a genotípus és a toxicitás kapcsolata
Az egyéb változók, kovariánsok (kor, infúziós dózis ráta, korai ill. késői kezelési fázis)
hatásának vizsgálatakor azt találtuk, hogy ezek hatása a vizsgált géntől, illetve a nemek
szerinti vagy az összevont analízistől függetlenül érvényesült. Általánosságban a kor
protektív faktor volt a májtoxicitás kialakulására, a különböző modellekben ugyanakkor nem
befolyásolta a hematológiai toxicitást.
Az infúziós dózis ráta nem befolyásolta szignifikánsan a MTX toxicitás kialakulását. A
kezelés fázisa önmagában mintegy felére csökkentette a májtoxicitás rizikóját OR(95%CI) =
0,45 (0,27-0,77)–től 0,68 (0,48-0,98)-a a késői vs. korai kezelési fázisok esetén, ugyanakkor
nem befolyásolta a hematológiai komplikációk kialakulását.
6.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR
A 114 ALL miatt HD-MTX kezelésben részesülő gyermek genetikai és toxicitási adatait a
16. táblázatban ismertetjük.
A 114 beteg esetében a fiúk - lányok aránya 63:51 volt. Az átlagos életkor 6,15 év; 1,5-18 év
között változott. A rizikó csoportok közötti megoszlás: alacsony rizikó 39% (45/114) és
közepes rizikó 61% (69/114).
66
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 67/102
16. táblázat Az ALL-s betegek jellemzői (A) és kezelési adatai (B)
* fiú vs lány p= 0,01 (chi2)** fiú vs lány p= 0,02 (chi2)
A) n (%)
Összes beteg 114 (100)
Fiú 63 (55,3)Lány 51 (44,7)
Életkor- medián év (határértékek) 6,15 (1.5 -18)Fiú 6,26 (1,5-15,9)Lány 6,0 (1,5-18)
Rizikó csoportalacsony 45 (39,5)közepes 69 (60,5)
Kezelési ciklusokÖsszes ciklus (1 – 4) 112 (98,2)Megszakított (1 –2 ) 2 (1,8)
MTHFR C677T genotípus *Fiú 63 (100)
CC (vad típus) 27 (43)CT (heterozigóta) 23 (36)TT (homozigóta variáns) 13 (21)
Lány 51 (100)CC ( vad típus) 18 (35)CT ( heterozigóta) 26 (51)TT ( homozigóta variáns) 7 (14)
MTHFR A1298C genotípus 114 (100)
AA ( vad típus) 58 (51)AC ( heterozigóta) 46 (40)CC ( homozigóta variáns) 10 (9)
B)Nagy dózisú MTX kezelések száma 451(100)
Az alkalmazott MTX dózis **Fiú 249 (100)
2 g/m2 123 (49)5 g/m2 126 (51)
Lány 202 (100)2 g/m2 79 (39)5 g/m2 123 (61)
Toxicitási adatokHematotoxicitás Gr 0-2 347 (77)Hematotoxiciás Gr 3-4 104 (23)Hepatotoxicitás Gr 3-4 4 (1)
67
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 68/102
A betegek MTHFR C677T genotípus szerinti megoszlása a következő: fiúk: CC (vad): 27/63
(43%), CT (heterozigóta): 23/63 (36%), TT (homozigóta): 13/63 (21%), lányoknál CC (vad):
18/51 (35%), CT (heterozigóta): 26/51 (51%), TT (homozigóta): 7/51 (14%). Az A1298Cgenotípus szerinti megoszlás: AA (vad): 58/114 (51%), AC (heterozigóta): 46/114 (40%),
CC (homozigóta): 10/114 (9%). Összesen 451 HD-MTX kezelésben részesült a fent említett
114 beteg.
A kormegoszlás a nemek közt egyenletes volt. A közepes rizikócsoportba tartozó gyermekek
száma kissé magasabb volt, a megszakított kezelések száma elhanyagolható. Az MTHFR 677
genotípusok nemek közötti előfordulása jelentősen eltér a vizsgált anyagon (p=0,01), a 1298genotípusok megoszlása viszont nem mutat nemek közötti eltérést (p=0,73). Összesen 451
MTX kezelést vizsgáltunk. A 2 g/m2, illetve az 5 g/m2 dózissal kezeltek között
szignifikánsan eltért a nemek aránya (p<0,01).
A klinikai anyagban Grade 3 - 4 súlyosságú hepatotoxicitás a 451 eset közül csupán 4-nél
észleltünk, ezért vizsgálatainkban csak a hematológiai toxicitást értékeltük.
Az alkalmazott protokoll típusa és a kezelési dózis szorosan összefügg (p<0,0001), ezért az
értékelésnél a protokollt nem, csak a dózist vettük figyelembe. A betegeket dózisra és nemre
egyaránt stratifikálni kellett, amikor a genotípus hatást multivariáns regresszióval értékeltük,
mert a 451 „eset” kontingencia analízise még a dózisra stratifikált vizsgálaton belül is
szignifikáns nem-MTHFR 677 összefüggést mutatott.
A genotípus hatásokat a toxicitásra kodomináns modellben (háromérték ű nominális változó:
CC, CT és TT, ill. AA, AC és CC) és a C677T esetében recesszív fenotípusos modell alapján
(CC+CT vs. TT) is vizsgáltuk. A hematotoxicitás előfordulását multivariáns analízissel
értékeltük a következő változók figyelembevételével: életkor és MTX kezelések sorszáma,
mint folyamatos változók, nem és rizikó besorolás, mint kétérték ű nominális változók (17.
táblázat).
68
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 69/102
69
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 70/102
A multivariáns analízis eredményei az alábbi megállapításokhoz vezettek: A kodomináns
modell szerinti értékeléskor a C667T polimorfizmus rizikót befolyásoló hatását nem
figyeltük meg. Recesszív modell esetén a lány betegekben magas dózis esetén a 677TT
genotípusokban jelentősen fokozódott a hematotoxicitás valószínűsége OR(95%CI) =3,79(1,29-11,1), ami a nemre egyesített értékelés esetén is igazolódott OR(95%CI) =
2,02(1,01-4,0). Az MTHFR A1298C polimorfizmus esetén kodomináns modellt alkalmazva
a fiúkban a 1298CC homozigóták rendkívül szenzitívek a hematotoxicitásra OR(95%CI) =
11,3(1,94-65,9).
Az egyéb változókat értékelve, ha a fenotípus modelleket egybevetjük, általánosságban
megállapítható, hogy az életkor előrehaladtával kevesebb a hematológiai mellékhatás,(OR(95%CI) = 0,76(0,59÷0,99)-tól 0,89(0,79÷1,00)-ig), f őleg a lányok esetében, de mindkét
genetikai lókuszt vizsgálva visszatér ő eredmény. A kezelési ciklusok előrehaladása viszont
fokozottabb rizikót jelenthet toxikus esemény megjelenésére (OR(95%CI) = 1,3(1,00÷1,71)-
tól akár 1,90(1,10÷3,26) értékekig). Ez a kezelési „kumulatív hatás” mindkét dózis érték,
valamint mindhárom fenotípus modell esetében tapasztalható, leginkább azonban a lányok
esetében jellemző, de mindkét nemre kiterjeszthető szignifikáns megfigyelés.
70
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 71/102
7. Megbeszélés
7.1. Kiválasztott betegségek
7.1.1. Langerhans-sejtes histiocytosis
A 111 LCH-sal kezelt beteg közül 83 esetben a részletes patológiai lelet is rendelkezésünkre
állt. A 83 eset közel 40%-ában (33/83) immunhisztokémiai és 8 esetben
elektronmikroszkópos vizsgálat is történt. K őhalmi és munkatársai vizsgálatai során az LCH
sejtek legspecifikusabb markerének, a CD1a-nak expresszióját mind felnőtt-, mind
gyermekkori esetek közel 70%-ában igazolták (115). Saját eseteink közül a CD1a vizsgálata
17 esetben történt meg és ebből 16 (94%) bizonyult pozitívnak.
A LCH stádium beosztásánál két csoportot különítünk el: a lokalizált és a disszeminált LCH-
t. Betegeink közel kétharmadánál (73/111, 66%) már a diagnózis felállításakor a histiocytosis
disszeminált formáját észleltük. Az irodalmi adatok szerint a disszeminált forma kisded
korban sokkal gyakoribb (91). Saját eredményeink is ezt mutatják: a disszeminált
megbetegedésű gyermekek több mint fele (40/73, 55%) két évesnél fiatalabb volt.
A lokalizált betegségűek (n=38) OS-e 100% 5, 10 és 20 év követési időnél, míg disszeminált
megbetegedésűeknél (n=73) az OS 81,3±5% 5 éves követési időnél és 79,3±5% 10 és 20
évnél. A DAL-HX protokollok összefoglaló kiértékelésénél a disszeminált megbetegedésűek
5 éves OS-e 81% volt (116). Egy svéd munkacsoport a saját adatainkhoz hasonló eredményt
kapott: a lokalizált megbetegedésűek 5 és 10 éves OS-e 100%, míg disszeminált
megbetegedés esetén 77% (117).
A hazai irodalomban az utóbbi években kevés publikációt találtunk ezen betegségcsoportról.
Török Éva és munkatársai több mint húsz évvel ezelőtt közölték tíz, csecsemőkori
histiocytosissal szerzett tapasztalataikat (118). K őhalmi és munkatársai LCH-ban szenvedő
11 felnőtt és 10 gyermek szövettani mintáit elemezték (115,119). Újabb adatainkkal kívánjuk
felhívni a figyelmet egy viszonylag ritka, jól kezelhető és még disszeminált betegség
esetében is jó prognózisú, azonban néhány esetben fatális kimenetelű gyermekkori
megbetegedésre.
71
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 72/102
7.1.2. Non-Hodgkin lymphoma
A korábban említett stádium beosztásnak megfelelően betegeink 12%-ának I. stádiumú volt a
betegsége, 28%-ának II., 40%-ának III., míg a gyermekek 20%-a csontvelői és/vagy központi
idegrendszeri érintettség miatt a IV. stádiumba tartozott. Az északi országok (Norvégia,
Svédország, Dánia, Finnország és Izland) ugyancsak 230 NHL gyermek adatait foglalták
össze (120). Burkhardt és munkatársai a közelmúltban publikálták a NHL-BFM-86, -90 és -
95 protokollal szerezett tapasztalataikat, melyben 2084 gyermek adatait dolgozták fel (4). A
betegek stádiumok szerinti megoszlása mindkét esetben hasonlított saját adatainkhoz
(skandináv: I.st: 14%, II.st. 17%, III.st. 50% és IV.st. 19% (120), illetve német: I.st: 10%,
II.st. 20%, III.st. 48% és IV.st. 22% (121)), azonban megjegyezzük, hogy saját anyagunkban
több a II. és kevesebb a III.stádiumú beteg.
A különböző gyermek-onkológiai munkacsoportok - a BFM munkacsoporthoz hasonlóan -
három f őcsoportba (LB/T-sejtes, B-sejtes és ALCL) sorolják a betegeket és egymástól
eltér ően kezelik őket a lymphoma altípusok eltér ő klinikai tulajdonságainak megfelelően.
Saját eredményeinket nagy betegszámú nemzetközi közlemények adataival hasonlítottuk
össze. Az I. terápiás csoportba tartozó betegeink 5- és 10 éves OS-e 72%, az EFS-e 69% volt.
Mora és munkatársai 95 T-sejtes NHL-s gyermeket kezeltek az LSA2-L2 protokollal és az OS
79%, az EFS 75% volt (122). Skandináviában a T-sejtes NHL gyermekek (62 beteg) 5 éves
EFS-e 79% (120), míg a BFM munkacsoport 84% EFS-ról számolt be (121).
Figyelemfelkeltő, hogy anyagunkban ebben a terápiás csoportban az I. stádiumú betegek
túlélése a legrosszabb (5 éves OS: 62,5%±17%). Ennek oka, hogy ebbe a csoportba 8 beteg
tartozott és közülük hármat elveszítettünk (egy gyermek alapbetegségének progressziója,
másik kettő pedig a leukemia kezeléséhez hasonló agresszív kemoterápia következtében
kialakult pancreatitis, illetve sepsis miatt exitált). Hazánkban a II. terápiás csoportban (B-
sejtes NHL) az 5 éves OS 82,7%, míg az EFS 81,1%. Ausztriában 183 NHL-ban szenvedő
gyermek kapott NHL-BFM-86, -90 és -95 protokoll szerint kezelést (123), közülük 92 a II.
terápiás csoportba tartozott és az 5 éves EFS 91% volt. A korábban említett skandináv
vizsgálatban a B-sejtes csoportban (121 beteg) az 5 éves EFS ugyancsak 91% volt (120).
Olaszországban 114 B-sejtes NHL-s gyermek adatait elemezték, mely szerint az 5 éves OS
89%, az EFS 82% volt (124). Csehországban a BFM protokoll II. terápiás csoportjába tartozó54 gyermeknél az OS 80%, az EFS 74% volt (125). A BFM munkacsoport adatai szerint
72
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 73/102
ezen terápiás csoportban az EFS 89% (100). A III. terápiás csoportba tartozó 31 betegünk 5
éves OS-e 80%, a EFS-e 74%. Rosolen és munkatársai 34 anaplasztikus nagysejtes
lymphomás (ALCL) gyermek adatait publikálta a közelmúltban, mely szerint az OS 85%, az
EFS: 65% (126). A skandináv vizsgálatban 32 ALCL-ban szenvedő gyermek 5 éves EFS-e81% volt (120). Reiter és munkatársai a BFM protokollokkal elért 81%-os EFS-ról
számolnak be (100) Saját betegeink túlélési adatai 5-12%-kal maradnak el a legjobb
nemzetközi adatoktól. Ennek hátterében részben az állhat, hogy a myeloablatív kemoterápiát
követően gyakran kialakuló szeptikus állapotban több gyermeket veszítettünk el, mint
külföldön. A vizsgált 15 éves periódust három részre bontva megállapítottuk, hogy a
legutóbbi öt évben közel tíz százalékkal nőtt a betegek OS-e a korábbi évekhez képest. Az
utóbbi években az infekciós komplikáció miatti mortalitás 10%-ról 3%-ra csökkent, melynekhátterében jobb szupportív kezelés, széles spektrumú antibiotikumok és legújabb
antimikótikumook korai adagolása valószínűsíthető (127).
Azon betegeknek, akiknek a primer kezelést követően reziduális daganatuk van, vagy
onkológiai remissziót követően alapbetegségük kiújul, igen rosszak az esélyeik a végleges
gyógyulásra (128). Ezen betegeknél már évtizedek óta sikeresen alkalmazzák a nagy-dózisú
kemoterápiát követő
(korábbi években csontvelő
i, majd az utóbbi idő
ben döntő
en perifériás)őssejt átültetést (129-131). Betegeink közül 16 esetben végeztünk autológ őssejt átültetést,
illetve ketten közülük ismételt relapszus miatt allogén átültetésen is átestek. A transzplantált
betegeink közül tízen (10/16, 63%) a vizsgálat lezárásakor is éltek 2 év 5 hónap átlagos
követési idő után.
Az immunterápia, mint célzott daganatterápia az elmúlt évtizedek legfontosabb előrelépése a
rák elleni harcban. Az immunterápia talán eddigi legnagyobb sikertörténete a CD20 elleni
antitest (132,133). A CD20 ellen 10 évvel ezelőtt sikerült előállítani antitesteket rituximab
hatóanyagnévvel, melyet Magyarországon 2002 első negyedévében törzskönyveztek. A hazai
terápiás eredmények - a nemzetközi tapasztalatokhoz hasonlóan - vitathatatlan javulást
mutatnak, különösen a hagyományos kemoterápiával kombinálva (134). Saját betegeink
közül 9 esetben alkalmaztunk CD20 ellenes antitesttel immunterápiát (két esetben
monoterápiában, hét esetben kemoterápiával kombinálva).
73
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 74/102
7.1.3. Ewing sarcoma
A szisztémás kezelés bevezetése előtt a EWS-ban szenvedő betegek a diagnózis felállítását
követő 2-5 évben biztosan meghaltak. Az intenzív kemoterápia, az egyre javuló szupportív
kezelés, a radikális műtéti megoldások és az irradiáció bevezetésével ezen betegcsoport
túlélése jelentősen növekedett (135).
A malignus megbetegedések döntő többsége stádiumokra osztható nemzetközileg elfogadott
elveknek megfelelően. A EWS ez alól kivétel, mivel ez idáig nem született egységes stádium
rendszer. A különböző munkacsoportok ennek ellenére két csoportra osztják a betegeket
aszerint, hogy a diagnózis felállításakor kimutatható-e a szervezetben áttét. Egyben ez a
legfontosabb prognosztikai tényező is. A EWS-ás betegek döntő többségének
mikroszkópikus méretű áttétei valószínűsíthetőek, azonban az esetek egy részében a
rendelkezésre álló vizsgálatokkal ezek nem mutathatóak ki. Ha az elvégzett vizsgálatokkal
metasztázis képződés bizonyítható, lényegesen rosszabb a túlélés. Cotterill és társai az
EICESS protokollokkal szerzett tapasztalatokról számolnak be: 975 beteg adatainak
feldolgozása szerint a primer metasztatikus megbetegedésűek 5 éves túlélése 22 %, míg a
nem metasztatizált betegek esetén 55% (136). Paulussen munkájában a primeren áttétet adó
beteg 4 éves túlélését 27%-nak találta 171 beteg adatainak alapján (136,137). Saját adataink
hasonlóak: a metasztázissal rendelkező betegek 5 éves túlélése közel 20%, míg a nem
metasztatizált betegek esetén az 5 éves túlélés 60%, valamint a 10 éves 53%.
Az első panaszok megjelenése és a diagnózis felállítása között eltelt idő is prognosztikai
tényező
vé válik, mivel az idő
elő
rehaladtával az áttét képző
dés valószínű
sége nő
. Ennekellentmond, hogy vannak esetek, amikor hosszú anamnézis ellenére sem tudunk áttétet
kimutatni, illetve bizonyos esetekben igen rövid anamnézis mellett disszeminált betegséget
észlelünk. Ennek magyarázata talán az lehet, hogy a EWS-n belül különböző biológiájú
csoportok vannak. A hosszú anamnézis hátterében sokszor az áll, hogy a végtagra lokalizált
fájdalmakat a növekedéssel hozzák összefüggésbe, és sokáig nem tulajdonítanak neki
jelentőséget, annak ellenére, hogy gyakran lokális duzzanat is jelentkezik. Az első tünetek és
a diagnózis felállítása között eltelt időre vonatkozólag irodalmi utalást nem találtunk, a
magyarországi adatok alapján ez átlagosan 4,5 hónap. Sajnálatos módon az elmúlt öt évben
74
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 75/102
14 gyermeknél legalább fél évvel az első tünetek jelentkezése után jutottunk diagnózishoz.
Hangsúlyozzuk, hogy ha a gyermek következetesen ugyanazon helyre lokalizált
csontfájdalomról panaszkodik, legkéső bb három hét elteltével ajánlott röntgen felvétel
készítése, mely daganatos megbetegedés esetében korai diagnózishoz vezethet (4).
A legfontosabb prognosztikai faktoron, a metasztázis jelenlétén kívül egyéb tényezők is
befolyásolják a betegek várható túlélését, például a kezelés megkezdése előtt észlelt tumor-
térfogat. Hense és Cotteril adatai szerint a 100 ml-es térfogat fontos határvonal, míg Ahren és
munkatársai szerint azon betegeknek, akinek a tumora 200 ml-nél nagyobb, szignifikánsan
rosszabb a túlélése (101,136,138). Az Euro-EWING 99 protokollban is ez utóbbi térfogat
szerepel határpontként.
A csípőtájékra lokalizált EWS kimenetele rossz, mivel a diagnózis felállításakor sokszor már
igen nagy kiterjedésű a daganat, gyakran metasztázisok is észlelhetőek, a tumorhoz közeleső
szervek radioszenzitivitása mérsékli az irradiációs lehetőségeket, valamint a lokalizáció miatt
a műtéti megoldások is korlátozottak. Burgers és munkatársai a csípőtájékra lokalizált
betegek 5 éves túlélését 31%-nak találták, Hoffmann és munkatársai 32%-nak, míg saját
adataink szerint ez 35% (139,140).
A különböző protokollok szerint kezelt betegek túlélését összehasonlítva különbségeket
észleltünk. A különbségek részben annak tudhatóak be, hogy a különféle protokollok szerint
kezelt betegek között a metasztatikus és nem metasztatikus megbetegedések aránya
lényegesen eltér ő volt. A 37 EICESS/CESS szerint kezelt beteg közül csupán 6-nál (6/37,
16,2%) volt primer áttét észlelhető
, míg az Euro-EWING 99 esetén a betegek felének (12/24,50%) metasztatikus volt a megbetegedése. A nem metasztatikus megbetegedésűek (59/88)
közül a 16 CWS protokollal kezeltek 5 éves túlélése 58,89±13%, a 31 EICESS/CESS szerint
kezelt gyermek 5 éves túlélése 61,12±9% és a 12 Euro-EWING 99 szerint kezelt beteg 4 éves
túlélése 65,19±17% volt. Ez utóbbi két protokoll hatásosságának pontosabb kiértékeléséhez
és lényeges következtetések levonásához szükséges az esetszám, illetve a követési idő
hosszának növekedése. Az Euro-EWING 99 protokollal szerzett tapasztalatok alapján
felhívnánk a figyelmet a myeloablatív kezelések utáni szoros obszerváció, a lázas
neutropéniás betegek pontos ellátása, valamint az adott protokollal szerzett saját
75
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 76/102
tapasztalatok fontosságára. Az évenkénti relatív alacsony betegszám és ennek megfelelően
kevesebb tapasztalat miatt felmerül ezen betegcsoport centralizált kezelésének szükségessége
a túlélési eredmények javításának céljából.
A hazai eredmények megközelítik a nemzetközi adatokat, azonban törekednünk kell a
diagnózis korai felállítására és ezáltal a kimondottan rossz prognózisú primer metasztatikus
esetek számának csökkentésére.
7.1.4. Akut lymphoid leukemia
Európa több országában a BFM munkacsoport által összeállított protokollok szerint kezelik a
malignus hematológiai megbetegedésben szenvedő gyermekeket (110,141,142), Az ALL-
BFM-95 protokollt 1995-ben vezették be az ALL-ás gyermekek kezelésére. Hazai adatainkat
Németország és Csehország adataihoz hasonlítottuk (143). Németországban 1947,
Csehországban 371 gyermek kapott kezelést az említett protokollnak megfelelően. A
protokoll három kockázati csoportba osztja a gyerekeket aszerint, hogy mekkora a
valószínűsége az alapbetegség visszaesésének: „alacsony”, „közepes” vagy „magas”.
Hazánkban a három csoport százalékos aránya: 30%, 57%, 13%, Németországban: 35%,
53% és 12%, míg Csehországban: 32%, 54% és 12%. A három országban a három csoport
közötti megoszlás gyakorlatilag azonos. A diagnózis felállítását követően a kemoterápia az
indukciós kezeléssel indul, mely hatására a gyermekek döntő többsége hematológiai
remisszióba jut, vagyis a kezelés 33. napján a csontvelő ben 5% alá sikerül szorítani a
blasztok arányát. Sajnos a betegek egy része nem reagál a kezelésre (non-responderek), míg
vannak gyermekek, akiket a kezeléssel egyértelműen összefüggésbe hozható szövődmény
miatt veszítünk el az indukciós kezelés alatt (indukciós halálozás). Saját eredményeink
szerint a gyermekek 93%-a, Németországban 99%-a, Csehországban pedig 95,4%-a hozható
remisszióba az indukciós kezelés hatására. Hazánkban 1,4%, Németországban 0,2%, míg
Csehországban 0,5% a non-responderek aránya. Az indukciós halálozás aránya
Magyarországon 5,4%, Csehországban 4%, míg Németországban 0,8%. Ez utóbbi különbség
hátterében valószínűleg az áll, hogy Németországban a szupportív ellátás színvonala ebben
az idő periódusban meghaladta a hazai és a cseh lehetőségeket, illetve felmerül a beteg
76
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 77/102
otthoni környezetének és a volt szocialista országokban uralkodó rosszabb szociális
viszonyok szerepe is. A nozokomiális fertőzések előfordulási gyakorisága jelentősen
csökkenthető, a kórházi tartózkodási idejének csökkentésével, azonban az orvosnak minden
esetben mérlegelnie kell, hogy a gyermeket milyen körülmények közé engedi haza. Bizonyosesetekben az otthoni igen rossz higiénés viszonyok miatt a gyermek nem megy haza, hanem
a kezelési szünetben is a kórházban tartózkodik, amely azonban a nozokomiális fertőzések
kialakulásához vezethet. Az indukciós kezelés célja a csontvelői depléció elérése, mely
egyben súlyos szövődmények kialakulásának lehetőségét hordozza magában. A lázas,
neutropéniás betegek korai és szakszer ű ellátása sok esetben életmentő lehet (144).
Hangsúlyozzuk, hogy az utóbbi években hazánkban is csökkent az indukciós halálozás
aránya a masszív hemoszubsztitúció, és a széles spektrumú antimikróbás kezelés korai bevezetésével (127). Az aktív kezelés alatt, illetve a kezelés befejezése után is nagy gondot
jelent az alapbetegség visszatérése, vagyis a relapszus. A relapszus ráta 15% körül mozog:
hazánkban a betegek 15%-ánál (54/368), Németországban 16%-ánál, míg Csehországban
17%-ánál volt észlelhető az alapbetegség visszaesése. Az ötvennégy relapszust elszenvedett
betegünk közül 18 a vizsgálat lezárásakor is élt. A komplett remisszió elérését követően is a
betegek egy részét a kezelés szövődménye miatt veszítjük el: hazánkban a betegek 5%-át,
Csehországban 3%-ot, míg Németországba 2%-ot. Az összes beteg 5 éves teljes túlélésehazánkban 79%, Németországban 87% és Csehországban 83%, míg az eseménymentes
túlélés ugyancsak 5 éves követési idő után Magyarországon 73%, Németországban 79% és
Csehországban 71%. Magyarországi túlélési eredményeink néhány %-kal elmaradnak a
német adatoktól és igen hasonlítanak a csehekéhez. A korai halálozások, illetve a remisszió
elérését követően kialakult szövődmények miatti halálozások csökkentésére kell
törekednünk, hogy ezáltal tovább javítsuk saját eredményeinket.
A gyermekkori ALL gyógyíthatóságának további javulása a rizikócsoportok még pontosabb
besorolásától, vagyis a visszaesés valószínűségének pontosabb meghatározásától várható. A
molekuláris vizsgálatok kiterjesztéstől, az egyéni terápiás válaszra vonatkozó eredmények
hasznosításától a protokollok tervezésénél további leukemiás gyermekek életének
megmentése várható.
77
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 78/102
7.2. Farmakogenetikai vizsgálatok
7.2.1. Osteosarcoma – MTHFR
A HD-MTX kezelés a gyermekkori leukemia, lymphoma és OSC gyógyszeres kezelésének
fontos eleme és bár ezek a betegségek a konvencionális protokollokkal elfogadható toxicitás
mellett eredményesen kezelhetők, időr ől-időre olvashatók esettanulmányok, amelyek súlyos
mellékhatások előfordulásáról számolnak be (145,146). A polimorf genetikai markereket
hosszabb idő óta vizsgálják az alacsony- és HD-MTX kezelés esetében felnőtt és gyermek
betegeknél. A folát gének toxikogenetikája, elsősorban alacsony dózisú MTX kezelés mellett
(rheumatoid arthritis) felnőttekben jól dokumentált és bizonyos konszenzus alakult ki az
MTHFR gén variánsokat illetően (147). Ezzel szemben a gyermekkori malignus
megbetegedések esetében alkalmazott HD-MTX kezelés farmakogenetikai jellemzésének
eredményei kevésbé mutatnak összhangot.
Jelen vizsgálatainkban az MTHFR gén két variánsának (C677T és A1298C) hatását
vizsgáltuk HD-MTX kezelés súlyos toxikus mellékhatásainak kialakulására gyermekkori
OSC-ban. Általánosságban megállapítható, hogy a kezeléssel kapcsolatos mellékhatások
(NCI CTC Grade 3-4) a betegek 64%-ában jól dokumentáltak voltak, és a leggyakoribb
mellékhatás a májtoxicitás volt.
Vizsgálatunk legfontosabb eredménye annak igazolása volt, hogy a gyermekkori OSC-ben az
MTHFR gén nem szinonim polimorfizmusai, a C677T és az A1298C SNP-k módosítják a
HD-MTX kezeléssel kapcsolatosan kialakuló toxicitás rizikóját függetlenül a betegek
életkorától, nemétől és a vizsgált, kezeléssel kapcsolatos változóktól (pl dózis infúziós ráta).
HD-MTX kezelést követően a 677TT genotípusú betegeknél a májtoxicitás kialakulásának
rizikója 2,5-szer magasabb a vad típusú allélt hordozókkal szemben. Ez a rizikó fokozódás
kifejezettebb a lány gyermekeknél, ahol a rizikó 9-, illetve 7-szeres emelkedését figyeltük
meg a májtoxicitás esetében, míg ugyanezek az értékek a fiúk esetében 2,8-, illetve 1,8-
szoros rizikó fokozódást mutattak. Ezek az eredmények jó összefüggésben vannak korábbi
vizsgálati eredményekkel, amelyek szerint a 677T allél jelenléte a mellékhatások gyakoribbelőfordulására prediszponáló tényező (148). A hematológiai toxicitásokat vizsgálva
78
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 79/102
eredményeink azt mutatták, hogy a 677T genotípusok nem jelentettek fokozott rizikót, sőt
inkább védelmet jelentettek a hematológiai toxicitások kialakulására. A 677TT genotípusú
gyermekeknek a rizikója a hematológiai toxicitás kialakulására jelentősen csökkent, csupán
egyharmada a 677CC+CT genotípusúakénak (OR=0,32). Ez a csökkenés a fiúk esetében igenkifejezett (OR=0,14), míg a lányoknál a csökkenés nem szignifikáns. Az A1298C locus
esetében ennek a fordítottját találtuk, a variáns C allél 1,74x magasabb rizikót jelent a
hematológiai toxicitás szempontjából, összehasonlítva a vad típusokkal. Ez a rizikó
fokozódás a fiúk esetében 3,1-szeres, ugyanakkor a lányok esetében nem szignifikáns.
7.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR
A gyermekkori ALL kezelésének további javulása és a kezeléssel kapcsolatos mellékhatások,
szövődmények csökkenése a rizikócsoportok pontosabb besorolásától, újabb prognosztikai
faktorok meghatározásától várható. Napjainkban olyan gének polimorfizmusai, amelyek egy-
egy kemoterápiás hatóanyag metabolizmusában szerepet játszanak, széleskör ű vizsgálatok
tárgyát képezik (149).
Jelen vizsgálatainkban ALL-es betegeinknél a HD-MTX kezeléssel kapcsolatos hematológiai
mellékhatások (NCI CTC Grade 3-4) a betegek 23%-ában voltak kimutathatóak, míg
májtoxicitás a betegek kevesebb, mint 1%-ánál volt igazolható. Ennek megfelelően az
MTHFR gén két variánsának (C677T és A1298C) hatását vizsgáltuk a HD-MTX kezelés
által okozott hematológiai toxicitás rizikójára gyermekkori ALL-ben. Megállapítottuk, hogy
ALL-ban HD-MTX kezelés esetén az MTHFR gén polimorfizmusai közül recesszív
modellben a 677TT homozigóták esetén a lányokban és a nemektől független kiértékelésbenis, míg a 1298CC genotípus esetén fiúgyermekekben fokozódik a hematotoxicitás rizikója.
Számos munkacsoport vizsgálja a MTHFR polimorfizmusok szerepét a gyermekkori ALL-
ben a toxicitás, valamint a relapszus rizikó meghatározásában, azonban egyelőre az
eredmények nem mutatnak konszenzust. A 677TT genotípus jelentőségét igazolták a
relapszus rizikójában, illetve a MTX szérum koncentráció emelkedésében, ugyanakkor nem
mutattak ki összefüggést a toxicitás rizikójával (74,150). Szintén nem találtak meggyő
ző
bizonyítékot az MTHFR C677T és A1298C polimorfizmusok és a toxicitás kialakulása
79
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 80/102
között gyermekkori ALL HD-MTX kezelése esetén (151). Ezzel ellentétben Chiusolo és
mtsai kapcsolatot mutattak ki az MTHFR 677TT genotípus és az intolerancia között felnőtt
ALL-es betegekben (83). Hasonlóan, gyermekkori ALL-ben és lymphomában kimutatták,
hogy az emelkedő számú T allél előfordulása az MTHFR C677T polimorfizmus eseténfelveti, bár még nem bizonyítja a polimorfizmus prediktív jelentőségét a fenntartó dózisú
MTX kezelés utáni toxicitás kialakulására (152).
80
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 81/102
8. Következtetések
8.1. Kiválasztott betegségek
8.1. Langerhans-sejtes histiocytosisTanulmányunkban elsőként vizsgáltuk a magyarországi LCH-ban szenvedő gyermekek
klinikai adatait és túlélési eredményeit. Megállapítottuk, hogy betegeink közel kétharmadánál
(73/111, 66%) már a diagnózis felállításakor a histiocytosis disszeminált formája észlelhető.
Az irodalmi adatok szerint kisded korban ez a forma sokkal gyakoribb, saját eredményeink is
ezt mutatták: a disszeminált megbetegedésű gyermekek több mint fele (40/73, 55%) két
évesnél fiatalabb volt. Betegeink teljes és eseménymentes túlélése a nemzetközi
eredményeknek megfelelő.
8.1.2. Non-Hodgkin lymphoma
Elsőként vizsgáltuk Magyarországon az NHL-BFM-90 és NHL-BFM-95 protokollok
gyermekkori alkalmazása során szerzett tapasztalatokat. Összefoglalóan megállapítottuk,
hogy a NHL a kedvező bb prognózisú malignus gyermekkori megbetegedések közé tartozik,
az esetek több mint 75%-a gyógyítható. Saját eredményeink jelenleg már megközelítik a
nemzetközi adatokat. Az utóbbi öt évben a primer kemoterápia alatti halálozás a korábbi
10%-ról 3%-ra csökkent, melynek hátterében a jobb szupportív kezelést, a széles spektrumú
antibiotikumok és modern antimikótikumok korai adagolását valószínűsítettük. Relapszus,
illetve reziduális tumor esetében az autológ csontvelő-transzplantáció, illetve az
immunterápia növelheti a túlélési esélyeket.
8.1.3. Ewing sarcoma
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy a EWS miatt kezelt betegeknél az első panaszok
megjelenése és a diagnózis felállítása között eltelt idő is prognosztikai tényezővé válik, mivel
az idő előrehaladtával az áttét képződés valószínűsége nő, és a kezdetben már metasztatikus
esetek túlélése szignifikánsan rosszabb a nem metasztatikusokénál. Felhívtuk a figyelmet a
korai diagnózis fontosságára. Megállapítottuk, hogy a EWS miatt kezelt betegek túlélési
adatai megközelítik a nemzetközi adatokat. Az Euro-EWING 99 protokollal szerzett
tapasztalatok alapján felhívtuk a figyelmet a myeloablatív kezelések utáni szoros
81
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 82/102
obszerváció, a lázas neutropéniás betegek pontos ellátása, valamint az adott protokollal
szerzett saját tapasztalatok fontosságára.
8.1.4. Akut lymphoid leukemia
Vizsgálatunkban elemeztük az ALL-BFM-95 protokoll alkalmazása során szerzett
tapasztalatainkat hazánkban kezelt ALL-es gyermekek esetében. A hazai túlélési
eredményeink néhány százalékkal elmaradnak a német adatoktól, és igen hasonlítanak a
csehekéhez. Felhívtuk a figyelmet, hogy a korai halálozások, illetve a remisszió elérését
követően kialakult szövődmények miatti halálozások csökkentésére kell törekednünk, hogy
ezáltal tovább javítsuk saját eredményeinket.
8.2. Farmakogenetikai vizsgálatok
8.2.1. Osteosarcoma - MTHFR
Tanulmányunkban elsőként vizsgáltuk az MTHFR gén polimorfizmusai, valamint a HD-
MTX kezelés következtében kialakult toxicitások közötti összefüggéseket. Megállapítottuk,
hogy a gyermekkori OSC-ben az MTHFR nem szinonim polimorfizmusai (C677T és
A1228C) megváltozott rizikót jelentenek a hematológiai, a májtoxicitás kialakulására HD-
MTX kezelést követően. A 677TT vagy a 1298 AC+CC genotípusok fokozott rizikót
jelentenek a máj toxicitás kialakulására, ugyanakkor alacsonyabb rizikót jelentenek a
hematológiai komplikációk szempontjából. Vizsgálati eredményeink igazolják, hogy a
gyermekkori OSC-ben HD-MTX kezelést megelőző genotipizálás az MTHFR locuson fontos
információt nyújt a toxicitás szempontjából fokozott rizikójú betegek kiválasztásában.
8.2.2. Akut lymphoid leukemia - MTHFR
Vizsgálataink eredményei szerint ALL-ban HD-MTX kezelés esetén az MTHFR gén
polimorfizmusai közül recesszív modellben értékelve a 677TT homozigóták esetén a
lányokban és a nemektől független értékelésben is, míg a 1298CC genotípus esetén
fiúgyermekekben fokozódik a hematotoxicitás rizikója. Az ALL-s gyermekekben 2, ill. 5
g/m2 MTX-t 24 órás infúzióban adagolva nem okoz jelentős májtoxicitást. További
nagyszámú betegen történő vizsgálatokra van szükség gyermekkori ALL-ban a MTHFR
polimorfizmusok szerepének egyértelmű igazolására a toxicitás rizikójában.
82
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 83/102
9. Összefoglalás
Az elmúlt három évtizedben a daganatos betegségek gyógyítása terén a legjelentősebb
haladás a gyermekkori esetek kezelési eredményeiben történt mind nemzetközi szinten, mindMagyarországon. Célkitűzésünk volt négy kiválasztott gyermekkori daganatos
megbetegedésben (LCH, NHL, EWS és ALL) megvizsgálni a klinikai paraméterek, a
terápiás és túlélési eredmények összefüggéseit, és a hazai eredményeket a külföldi adatokkal
összevetni. A hazai túlélési mutatók és a nemzetközi eredményekhez összehasonlításakor
megállapítottuk, hogy LCH esetében nincsen különbség, ALL esetén néhány %-kal
maradnak el a hazai eredmények, míg NHL és EWS esetében megközelítjük a nemzetközi
eredményeket. NHL esetében a primer kezelés alatti halálozás 10%-ról 3%-ra csökkent,
melynek hátterében jobb szupportív kezelést és széles spektrumú antibiotikumok, valamint a
legújabb antimikótikumok korai adagolását valószínűsítettük. Ugyancsak NHL esetében
relapszus, illetve reziduális tumor esetében az autológ csontvelő-transzplantáció, illetve az
immunterápia növelheti a túlélési esélyeket. Felhívtuk a figyelmet EWS esetén a korai
diagnózis fontosságára, valamint a myeloablatív kezeléseket követő állapotok ellátására.
Hangsúlyoztuk, hogy ALL-nál a korai halálozások, illetve a remisszió elérését követően
kialakult szövődmények miatti halálozások csökkentésére kell törekedni. A gyermekkori
daganatok kezelésénél fontos szempont a gyakran fellépő súlyos mellékhatások előrejelzéseés lehetőség szerinti mérséklése. Munkám másik célkitűzése volt az MTHFR gén
polimorfizmusai és HD-MTX kezelések kapcsán kialakuló mellékhatások összefüggéseik
elemzése gyermekkori OSC-ban és ALL-ban. Genetikai vizsgálataink igazolták, hogy a
gyermekkori OSC-ban a HD-MTX kezelést megelőző genotipizálás az MTHFR locuson
fontos információt nyújt a toxicitás szempontjából fokozott rizikójú betegek kiválasztásában,
mivel a 677 TT vagy a 1298 AC+CC genotípusok fokozott rizikót jelentettek máj toxicitás
kialakulására, ugyanakkor alacsonyabb rizikót a hematológiai komplikációk szempontjából.
ALL-ban a HD-MTX kezelés esetén az MTHFR gén polimorfizmusai közül a 677 TT
homozigóták esetén a lányokban és a nemektől független értékelésben is, míg a 1298 CC
genotípus esetén fiúgyermekekben fokozódik a hematotoxicitás rizikója. További nagyszámú
betegen történő vizsgálatokra van szükség gyermekkori ALL-ban a MTHFR
polimorfizmusok szerepének egyértelmű igazolására a MTX toxicitás rizikójában.
83
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 84/102
Summary
In the last three decades the biggest leap forward in cancer treatment was in the improvement
of therapy results of the pediatric malignancies both, in abroad and in Hungary. The aim of our
work was on one hand to summarize the Hungarian data, to assess the survival rates and to
compare them with the international results in four pediatric malignancies: LCH, NHL, EWS
and ALL. The survival rates of Hungarian children with LCH were parallel, with ALL were
similar, only lower with some %, and with NHL and EWS were lower, but approached the
international results. In NHL the prevalence of death during primary chemotherapy was
reduced from 10% to 3% presumably due to the better supportive treatment and earlier use of
broad spectrum antibiotics and antimycotics. In NHL patients with residual tumor or relapse
survival rates can be raised with high-dose chemotherapy followed by stem cell transplantation
or with immunotherapy. We drew attention to the importance of early diagnosis and careful
supportation after the myeloablative treatment in children suffering from EWS. We
emphasized the importance to make efforts to reduce early deaths and lethal complications
after achieved remission.
In the treatment of pediatric tumors prevention and reduction of severe complications are
important factors. During our molecular biological studies we performed a comprehensive
evaluation of the marker value of MTHFR gen SNP’s for HD-MTX toxicities in childhood
OSC and ALL. Our genetic studies proved that genotyping of MTHFR gene before HD-
MTX treatment in children suffering from OSC can help us to select patients with higher risk
for toxical complications. Patients with 677 TT or 1298 AC+CC genotypes have higher risk
for liver adverse effects, and lower risk for hematopoietic complications. In patients with
ALL, evaluating MTHFR 677CT in a recessive setting showed higher liver toxicity
probability in homozygous girls and in evaluation independently from sex. In boys with
1298CC genotype risk of hematotoxicity is raised. Further studies with high number ofinvolved patients are needed for obvious verification of the role of MTHFR polymorphisms
in risk of MTX caused toxicities.
84
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 85/102
10. Irodalomjegyzék
1. Pui CH, Evans WE, Gilbert JR. Meeting report: International Childhood ALL
Workshop: Memphis, TN, 3-4 December 1997. Leukemia 1998;12(8):1313-1318.2. Schuler D. A magyar gyermekonkológia helyzete, eredményei és nemzetközi
kapcsolatai. Magy Onkol 1994;11:165-172.3. Schuler D. Visszaemlékezés a gyermekonkológiai hálózat megalakulásának
történetére. Gyermekgyógyászat 2008;59(3):134.4. Babosa M, Garami M, Hauser P, Schuler D, Szendroi M. Survival of Ewing' s
sarcoma patients in Hungary. Magy Onkol 2000;44(4):261-264.5. Michel G, von der Weid NX, Zwahlen M, Redmond S, Strippoli MP, Kuehni CE.
Incidence of childhood cancer in Switzerland: the Swiss Childhood Cancer Registry.Pediatr Blood Cancer 2008;50(1):46-51.
6. Steele JR, Wellemeyer AS, Hansen MJ, Reaman GH, Ross JA. Childhood cancerresearch network: a North American Pediatric Cancer Registry. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 2006;15(7):1241-1242.
7. Kaatsch P. German Childhood Cancer Registry and its favorable setting.Bundesgesundheitsblatt Gesundheitsforschung Gesundheitsschutz 2004;47(5):437-443.
8. Ellison LF, Pogany L, Mery LS. Childhood and adolescent cancer survival: a periodanalysis of data from the Canadian Cancer Registry. Eur J Cancer 2007;43(13):1967-1975.
9. Chu T, D'Angio GJ, Favara BE, Ladisch S, Nesbit M, Pritchard J. Histiocytosissyndromes in children. Lancet 1987;2(8549):41-42.
10. Lichtenstein L. Histiocytosis X; integration of eosinophilic granuloma of bone,Letterer-Siwe disease, and Schuller-Christian disease as related manifestations of asingle nosologic entity. AMA Arch Pathol 1953;56(1):84-102.
11. Langerhans P. Über die Nerven der menschlichen Haut. Arch Abl B Pathol1868;44:325-337.
12. Zelger B. Langerhans cell histiocytosis: a reactive or neoplastic disorder? MedPediatr Oncol 2001;37(6):543-544.
13. Willman CL, Busque L, Griffith BB, Favara BE, McClain KL, Duncan MH, GillilandDG. Langerhans'-cell histiocytosis (histiocytosis X)--a clonal proliferative disease. NEngl J Med 1994;331(3):154-160.
14. Minkov M, Grois N, Heitger A, Potschger U, Westermeier T, Gadner H. Response to
initial treatment of multisystem Langerhans cell histiocytosis: an important prognostic indicator. Med Pediatr Oncol 2002;39(6):581-585.
15. Lahey ME. Prognostic factors in histiocytosis X. Am J Pediatr Hematol Oncol1981;3(1):57-60.
16. Gadner H, Grois N, Arico M, Broadbent V, Ceci A, Jakobson A, Komp D, MichaelisJ, Nicholson S, Potschger U, Pritchard J, Ladisch S. A randomized trial of treatmentfor multisystem Langerhans' cell histiocytosis. J Pediatr 2001;138(5):728-734.
17. Howarth DM, Gilchrist GS, Mullan BP, Wiseman GA, Edmonson JH, Schomberg PJ.Langerhans cell histiocytosis: diagnosis, natural history, management, and outcome.Cancer 1999;85(10):2278-2290.
85
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 86/102
18. Broadbent V, Gadner H, Komp DM, Ladisch S. Histiocytosis syndromes in children:II. Approach to the clinical and laboratory evaluation of children with Langerhanscell histiocytosis. Clinical Writing Group of the Histiocyte Society. Med PediatrOncol 1989;17(6):492-495.
19. Chu T. Langerhans cell histiocytosis. Australas J Dermatol 2001;42(4):237-242.20. Egeler RM, D'Angio GJ. Langerhans cell histiocytosis. J Pediatr 1995;127(1):1-11.21. Murphy SB. Classification, staging and end results of treatment of childhood non-
Hodgkin's lymphomas: dissimilarities from lymphomas in adults. Semin Oncol1980;7(3):332-339.
22. Reiter A, Schrappe M, Parwaresch R, Henze G, Muller-Weihrich S, Sauter S, SykoraKW, Ludwig WD, Gadner H, Riehm H. Non-Hodgkin's lymphomas of childhood andadolescence: results of a treatment stratified for biologic subtypes and stage--a reportof the Berlin-Frankfurt-Munster Group. J Clin Oncol 1995;13(2):359-372.
23. Paulussen M, Frohlich B, Jurgens H. Ewing tumour: incidence, prognosis andtreatment options. Paediatr Drugs 2001;3(12):899-913.
24. Khoury JD. Ewing sarcoma family of tumors. Adv Anat Pathol 2005;12(4):212-220.25. Lahl M, Fisher VL, Laschinger K. Ewing's sarcoma family of tumors: an overviewfrom diagnosis to survivorship. Clin J Oncol Nurs 2008;12(1):89-97.
26. Leavey PJ, Collier AB. Ewing sarcoma: prognostic criteria, outcomes and futuretreatment. Expert Rev Anticancer Ther 2008;8(4):617-624.
27. Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet2008;371(9617):1030-1043.
28. Szczepanski T. Why and how to quantify minimal residual disease in acutelymphoblastic leukemia? Leukemia 2007;21(4):622-626.
29. Bielack SS, Carrle D, Hardes J, Schuck A, Paulussen M. Bone tumors in adolescentsand young adults. Curr Treat Options Oncol 2008;9(1):67-80.
30. Ferris ITJ, Berbel Tornero O, Ortega Garcia JA, Claudio-Morales L, Garcia ICJ,Marti Perales V, Miranda Casas L. [Risk factors for pediatric malignant bonetumors]. An Pediatr (Barc) 2005;63(6):537-547.
31. Meyers PA, Heller G, Healey JH, Huvos A, Applewhite A, Sun M, LaQuaglia M.Osteogenic sarcoma with clinically detectable metastasis at initial presentation. J ClinOncol 1993;11(3):449-453.
32. Danesi R, De Braud F, Fogli S, Di Paolo A, Del Tacca M. Pharmacogeneticdeterminants of anti-cancer drug activity and toxicity. Trends Pharmacol Sci2001;22(8):420-426.
33. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet2000;356(9242):1667-1671.
34. Innocenti F, Ratain MJ. Update on pharmacogenetics in cancer chemotherapy. Eur JCancer 2002;38(5):639-644.
35. Efferth T, Volm M. Pharmacogenetics for individualized cancer chemotherapy.Pharmacol Ther 2005;107(2):155-176.
36. Bosch TM. Pharmacogenomics of drug-metabolizing enzymes and drug transportersin chemotherapy. Methods Mol Biol 2008;448:63-76.
37. Nagasubramanian R, Innocenti F, Ratain MJ. Pharmacogenetics in cancer treatment.Annu Rev Med 2003;54:437-452.
38. Pirmohamed M, Park BK. Genetic susceptibility to adverse drug reactions. TrendsPharmacol Sci 2001;22(6):298-305.
39. Yamayoshi Y, Iida E, Tanigawara Y. Cancer pharmacogenomics: internationaltrends. Int J Clin Oncol 2005;10(1):5-13.
86
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 87/102
40. Meisel C, Roots I, Cascorbi I, Brinkmann U, Brockmoller J. How to manageindividualized drug therapy: application of pharmacogenetic knowledge of drugmetabolism and transport. Clin Chem Lab Med 2000;38(9):869-876.
41. Evans WE, Relling MV. Moving towards individualized medicine with
pharmacogenomics. Nature 2004;429(6990):464-468.42. Genestier L, Paillot R, Quemeneur L, Izeradjene K, Revillard JP. Mechanisms ofaction of methotrexate. Immunopharmacology 2000;47(2-3):247-257.
43. Goyette P, Sumner JS, Milos R, Duncan AM, Rosenblatt DS, Matthews RG, RozenR. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA mapping andmutation identification. Nat Genet 1994;7(4):551.
44. Leclerc D, Rozen R. Molecular genetics of MTHFR: polymorphisms are not all benign. Med Sci (Paris) 2007;23(3):297-302.
45. Khaw AV, Kessler C. Stroke: epidemiology, risk factors, and genetics.Hamostaseologie 2006;26(4):287-297.
46. van Beynum IM, den Heijer M, Blom HJ, Kapusta L. The MTHFR 677C->T
polymorphism and the risk of congenital heart defects: a literature review and meta-analysis. Qjm 2007;100(12):743-753.47. de Franchis R, Buoninconti A, Mandato C, Pepe A, Sperandeo MP, Del Gado R,
Capra V, Salvaggio E, Andria G, Mastroiacovo P. The C677T mutation of the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene is a moderate risk factor for spina bifida inItaly. J Med Genet 1998;35(12):1009-1013.
48. Skibola CF, Forrest MS, Coppede F, Agana L, Hubbard A, Smith MT, Bracci PM,Holly EA. Polymorphisms and haplotypes in folate-metabolizing genes and risk ofnon-Hodgkin lymphoma. Blood 2004;104(7):2155-2162.
49. Ueland PM, Hustad S, Schneede J, Refsum H, Vollset SE. Biological and clinicalimplications of the MTHFR C677T polymorphism. Trends Pharmacol Sci
2001;22(4):195-201.50. Wilcken B, Bamforth F, Li Z, Zhu H, Ritvanen A, Renlund M, Stoll C, Alembik Y,
Dott B, Czeizel AE, Gelman-Kohan Z, Scarano G, Bianca S, Ettore G, Tenconi R,Bellato S, Scala I, Mutchinick OM, Lopez MA, de Walle H, Hofstra R, Joutchenko L,Kavteladze L, Bermejo E, Martinez-Frias ML, Gallagher M, Erickson JD, Vollset SE,Mastroiacovo P, Andria G, Botto LD. Geographical and ethnic variation of the677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings fromover 7000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet 2003;40(8):619-625.
51. Clarke R, Armitage J. Vitamin supplements and cardiovascular risk: review of therandomized trials of homocysteine-lowering vitamin supplements. Semin ThrombHemost 2000;26(3):341-348.
52. Weisberg I, Tran P, Christensen B, Sibani S, Rozen R. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated withdecreased enzyme activity. Mol Genet Metab 1998;64(3):169-172.
53. van der Put NM, Gabreels F, Stevens EM, Smeitink JA, Trijbels FJ, Eskes TK, vanden Heuvel LP, Blom HJ. A second common mutation in themethylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tubedefects? Am J Hum Genet 1998;62(5):1044-1051.
54. Weisberg IS, Jacques PF, Selhub J, Bostom AG, Chen Z, Curtis Ellison R, EckfeldtJH, Rozen R. The 1298A-->C polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase(MTHFR): in vitro expression and association with homocysteine. Atherosclerosis2001;156(2):409-415.
87
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 88/102
55. Martinez-Frias ML, Perez B, Desviat LR, Castro M, Leal F, Rodriguez L, Mansilla E,Martinez-Fernandez ML, Bermejo E, Rodriguez-Pinilla E, Prieto D, Ugarte M.Maternal polymorphisms 677C-T and 1298A-C of MTHFR, and 66A-G MTRRgenes: is there any relationship between polymorphisms of the folate pathway,
maternal homocysteine levels, and the risk for having a child with Down syndrome?Am J Med Genet A 2006;140(9):987-997.56. Picker JD, Coyle JT. Do maternal folate and homocysteine levels play a role in
neurodevelopmental processes that increase risk for schizophrenia? Harv RevPsychiatry 2005;13(4):197-205.
57. Margaglione M, D'Andrea G, d'Addedda M, Giuliani N, Cappucci G, Iannaccone L,Vecchione G, Grandone E, Brancaccio V, Di Minno G. Themethylenetetrahydrofolate reductase TT677 genotype is associated with venousthrombosis independently of the coexistence of the FV Leiden and the prothrombinA20210 mutation. Thromb Haemost 1998;79(5):907-911.
58. Kawamoto R, Kohara K, Tabara Y, Miki T, Doi T, Tokunaga H, Konishi I. An
association of 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism and common carotid atherosclerosis. J Hum Genet 2001;46(9):506-510.
59. Fowler B. The folate cycle and disease in humans. Kidney Int Suppl2001;78(9):S221-229.
60. Cardo E, Monros E, Colome C, Artuch R, Campistol J, Pineda M, Vilaseca MA.Children with stroke: polymorphism of the MTHFR gene, mildhyperhomocysteinemia, and vitamin status. J Child Neurol 2000;15(5):295-298.
61. Frosst P, Blom HJ, Milos R, Goyette P, Sheppard CA, Matthews RG, Boers GJ, denHeijer M, Kluijtmans LA, van den Heuvel LP, et al. A candidate genetic risk factorfor vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat
Genet 1995;10(1):111-113.62. Wiemels JL, Smith RN, Taylor GM, Eden OB, Alexander FE, Greaves MF.
Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphisms and risk ofmolecularly defined subtypes of childhood acute leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A2001;98(7):4004-4009.
63. Skibola CF, Smith MT, Kane E, Roman E, Rollinson S, Cartwright RA, Morgan G.Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene are associated withsusceptibility to acute leukemia in adults. Proc Natl Acad Sci U S A1999;96(22):12810-12815.
64. Curtin K, Bigler J, Slattery ML, Caan B, Potter JD, Ulrich CM. MTHFR C677T andA1298C polymorphisms: diet, estrogen, and risk of colon cancer. Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 2004;13(2):285-292.
65. Ma J, Stampfer MJ, Giovannucci E, Artigas C, Hunter DJ, Fuchs C, Willett WC,Selhub J, Hennekens CH, Rozen R. Methylenetetrahydrofolate reductase
polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res1997;57(6):1098-1102.
66. Esteller M, Garcia A, Martinez-Palones JM, Xercavins J, Reventos J. Germ line polymorphisms in cytochrome-P450 1A1 (C4887 CYP1A1) andmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genes and endometrial cancersusceptibility. Carcinogenesis 1997;18(12):2307-2311.
67. Lacasana-Navarro M, Galvan-Portillo M, Chen J, Lopez-Cervantes M, Lopez-CarrilloL. Methylenetetrahydrofolate reductase 677C>T polymorphism and gastric cancersusceptibility in Mexico. Eur J Cancer 2006;42(4):528-533.
88
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 89/102
68. Balta G, Yuksek N, Ozyurek E, Ertem U, Hicsonmez G, Altay C, Gurgey A.Characterization of MTHFR, GSTM1, GSTT1, GSTP1, and CYP1A1 genotypes inchildhood acute leukemia. Am J Hematol 2003;73(3):154-160.
69. Robien K, Ulrich CM. 5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and
leukemia risk: a HuGE minireview. Am J Epidemiol 2003;157(7):571-582.70. de Jonge R, Hooijberg JH, van Zelst BD, Jansen G, van Zantwijk CH, Kaspers GJ,Peters GJ, Ravindranath Y, Pieters R, Lindemans J. Effect of polymorphisms infolate-related genes on in vitro methotrexate sensitivity in pediatric acutelymphoblastic leukemia. Blood 2005;106(2):717-720.
71. Schnakenberg E, Mehles A, Cario G, Rehe K, Seidemann K, Schlegelberger B,Elsner HA, Welte KH, Schrappe M, Stanulla M. Polymorphisms ofmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and susceptibility to pediatric acutelymphoblastic leukemia in a German study population. BMC Med Genet2005;6(23):23.
72. Haagsma CJ, Blom HJ, van Riel PL, van't Hof MA, Giesendorf BA, van Oppenraaij-
Emmerzaal D, van de Putte LB. Influence of sulphasalazine, methotrexate, and thecombination of both on plasma homocysteine concentrations in patients withrheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1999;58(2):79-84.
73. Seidemann K, Book M, Zimmermann M, Meyer U, Welte K, Stanulla M, Reiter A.MTHFR 677 (C-->T) polymorphism is not relevant for prognosis or therapy-associated toxicity in pediatric NHL: results from 484 patients of multicenter trial
NHL-BFM 95. Ann Hematol 2006;85(5):291-300.74. Aplenc R, Thompson J, Han P, La M, Zhao H, Lange B, Rebbeck T.
Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and therapy response in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Cancer Res 2005;65(6):2482-2487.
75. Shimasaki N, Mori T, Samejima H, Sato R, Shimada H, Yahagi N, Torii C,
Yoshihara H, Tanigawara Y, Takahashi T, Kosaki K. Effects ofmethylenetetrahydrofolate reductase and reduced folate carrier 1 polymorphisms onhigh-dose methotrexate-induced toxicities in children with acute lymphoblasticleukemia or lymphoma. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28(2):64-68.
76. Kishi S, Griener J, Cheng C, Das S, Cook EH, Pei D, Hudson M, Rubnitz J, SandlundJT, Pui CH, Relling MV. Homocysteine, pharmacogenetics, and neurotoxicity inchildren with leukemia. J Clin Oncol 2003;21(16):3084-3091.
77. Krajinovic M, Lemieux-Blanchard E, Chiasson S, Primeau M, Costea I, Moghrabi A.Role of polymorphisms in MTHFR and MTHFD1 genes in the outcome of childhoodacute lymphoblastic leukemia. Pharmacogenomics J 2004;4(1):66-72.
78. Berkun Y, Levartovsky D, Rubinow A, Orbach H, Aamar S, Grenader T, Abou AttaI, Mevorach D, Friedman G, Ben-Yehuda A. Methotrexate related adverse effects in
patients with rheumatoid arthritis are associated with the A1298C polymorphism ofthe MTHFR gene. Ann Rheum Dis 2004;63(10):1227-1231.
79. Costea I, Moghrabi A, Laverdiere C, Graziani A, Krajinovic M. Folate cycle genevariants and chemotherapy toxicity in pediatric patients with acute lymphoblasticleukemia. Haematologica 2006;91(8):1113-1116.
80. Huang L, Tissing WJ, de Jonge R, van Zelst BD, Pieters R. Polymorphisms in folate-related genes: association with side effects of high-dose methotrexate in childhoodacute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008;22(9):1798-1800.
81. Tissing W, Huang L, de Jonge R, Pieters R. Effect of polymorphisms in folate relatedgenes on side effects of high dose MTX treatment in childhood acute lymphoblasticleukemia. Blood 2004;104:541a.
89
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 90/102
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 91/102
96. Zeller B, Storm-Mathisen I, Smevik B, Lie SO. Multisystem Langerhans-cellhistiocytosis with life-threatening pulmonary involvement--good response tocyclosporine A. Med Pediatr Oncol 2000;35(4):438-442.
97. Stine KC, Saylors RL, Williams LL, Becton DL. 2-Chlorodeoxyadenosine (2-CDA)
for the treatment of refractory or recurrent Langerhans cell histiocytosis (LCH) in pediatric patients. Med Pediatr Oncol 1997;29(4):288-292.98. Reiter A, Schrappe M, Ludwig WD, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M,
Schirg E, Henze G, Schellong G, Gadner H, Riehm H. Intensive ALL-type therapywithout local radiotherapy provides a 90% event-free survival for children with T-celllymphoblastic lymphoma: a BFM group report. Blood 2000;95(2):416-421.
99. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, Ludwig WD, Yakisan E, Zimmermann M, MannG, Chott A, Ebell W, Klingebiel T, Graf N, Kremens B, Muller-Weihrich S, Pluss HJ,Zintl F, Henze G, Riehm H. Improved treatment results in childhood B-cellneoplasms with tailored intensification of therapy: A report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood 1999;94(10):3294-3306.
100. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M, Parwaresch R, Zimmermann M, Yakisan E,Dopfer R, Bucsky P, Mann G, Gadner H, et al. Successful treatment strategy for Ki-1anaplastic large-cell lymphoma of childhood: a prospective analysis of 62 patientsenrolled in three consecutive Berlin-Frankfurt-Munster group studies. J Clin Oncol1994;12(5):899-908.
101. Ahrens S, Hoffmann C, Jabar S, Braun-Munzinger G, Paulussen M, Dunst J, Rube C,Winkelmann W, Heinecke A, Gobel U, Winkler K, Harms D, Treuner J, Jurgens H.Evaluation of prognostic factors in a tumor volume-adapted treatment strategy forlocalized Ewing sarcoma of bone: the CESS 86 experience. Cooperative EwingSarcoma Study. Med Pediatr Oncol 1999;32(3):186-195.
102. Koscielniak E, Harms D, Henze G, Jurgens H, Gadner H, Herbst M, Klingebiel T,
Schmidt BF, Morgan M, Knietig R, Treuner J. Results of treatment for soft tissuesarcoma in childhood and adolescence: a final report of the German Cooperative SoftTissue Sarcoma Study CWS-86. J Clin Oncol 1999;17(12):3706-3719.
103. Paulussen M, Ahrens S, Braun-Munzinger G, Craft AW, Dockhorn-Dworniczak B,Dorffel W, Dunst J, Frohlich B, Gobel U, Haussler M, Klingebiel T, Koscielniak E,Mittler U, Rube C, Winkelmann W, Voute PA, Zoubek A, Jurgens H. EICESS 92(European Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Study)-- preliminary results.Klin Padiatr 1999;211(4):276-283.
104. Bacci G, Ferrari S, Longhi A, Donati D, Barbieri E, Forni C, Bertoni F, Manfrini M,Giacomini S, Bacchini P. Role of surgery in local treatment of Ewing's sarcoma ofthe extremities in patients undergoing adjuvant and neoadjuvant chemotherapy. OncolRep 2004;11(1):111-120.
105. Hosalkar HS, Dormans JP. Limb sparing surgery for pediatric musculoskeletaltumors. Pediatr Blood Cancer 2004;42(4):295-310.
106. Schuck A, Ahrens S, Paulussen M, Kuhlen M, Konemann S, Rube C, WinkelmannW, Kotz R, Dunst J, Willich N, Jurgens H. Local therapy in localized Ewing tumors:results of 1058 patients treated in the CESS 81, CESS 86, and EICESS 92 trials. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2003;55(1):168-177.
107. Kovacs GT, Erlaky H, Toth K, Horvath E, Szabolcs J, Csoka M, Jokuti L, Erdelyi D,Muller J. Subacute cardiotoxicity caused by anthracycline therapy in children: candexrazoxane prevent this effect? Eur J Pediatr 2007;166(11):1187-1188.
91
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 92/102
108. Kovacs GT, Barany O, Schlick B, Csoka M, Gado J, Ponyi A, Muller J, Nemeth J,Hauser P, Erdelyi DJ. Late immune recovery in children treated for malignantdiseases. Pathol Oncol Res 2008;14(4):391-397.
109. Chessells JM. The management of high-risk lymphoblastic leukaemia in children. Br
J Haematol 2000;108(2):204-216.110. Schrappe M, Reiter A, Ludwig WD, Harbott J, Zimmermann M, Hiddemann W, Niemeyer C, Henze G, Feldges A, Zintl F, Kornhuber B, Ritter J, Welte K, Gadner H,Riehm H. Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despitereduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALL-BFM 90.German-Austrian-Swiss ALL-BFM Study Group. Blood 2000;95(11):3310-3322.
111. Siegel HJ, Pressey JG. Current concepts on the surgical and medical management ofosteosarcoma. Expert Rev Anticancer Ther 2008;8(8):1257-1269.
112. Flege S, Bielack S. Goal and results of the COSS study. Handchir Mikrochir PlastChir 2004;36(5):282-288.
113. Bielack S, Flege S, Kempf-Bielack B. Behandlungskonzept des Osteosarcoms.
Onkologe 2000;6:747-759.114. http://www.fda.gov/cder/cancer/toxicityframe.htm.115. Kohalmi F, Strausz J, Egervary M, Szekeres G, Timar J. Expression of macrophage
markers in childhood and adult Langerhans histiocytosis (LCH). Orv Hetil1997;138(22):1399-1402.
116. Minkov M, Grois N, Heitger A, Potschger U, Westermeier T, Gadner H. Treatment ofmultisystem Langerhans cell histiocytosis. Results of the DAL-HX 83 and DAL-HX90 studies. DAL-HX Study Group. Klin Padiatr 2000;212(4):139-144.
117. Bernstrand C, Sandstedt B, Ahstrom L, Henter JI. Long-term follow-up ofLangerhans cell histiocytosis: 39 years' experience at a single centre. Acta Paediatr2005;94(8):1073-1084.
118. Török É, Király L, Walcz E. Csecsemőkori histiocytosis syndroma (histiocytosis X). .Orv Hetil 1984;125:2611-2614.
119. Kohalmi F, Strausz J, Egervary M, Szekeres G, Timar J. Differential Expression ofMarkers in Extensive and Restricted Langerhans Cell Histiocytosis (LCH). PatholOncol Res 1996;2(3):184-187.
120. Marky I, Bjork O, Forestier E, Jonsson OG, Perkkio M, Schmiegelow K, Storm-Mathiesen I, Gustafsson G. Intensive chemotherapy without radiotherapy gives morethan 85% event-free survival for non-Hodgkin lymphoma without central nervousinvolvement: a 6-year population-based study from the nordic society of pediatrichematology and oncology. J Pediatr Hematol Oncol 2004;26(9):555-560.
121. Burkhardt B, Zimmermann M, Oschlies I, Niggli F, Mann G, Parwaresch R, RiehmH, Schrappe M, Reiter A. The impact of age and gender on biology, clinical featuresand treatment outcome of non-Hodgkin lymphoma in childhood and adolescence. BrJ Haematol 2005;131(1):39-49.
122. Mora J, Filippa DA, Qin J, Wollner N. Lymphoblastic lymphoma of childhood andthe LSA2-L2 protocol: the 30-year experience at Memorial-Sloan-Kettering CancerCenter. Cancer 2003;98(6):1283-1291.
123. Attarbaschi A, Mann G, Dworzak M, Trebo M, Urban C, Fink FM, Horcher E, ReiterA, Riehm H, Gadner H. Malignant non-Hodgkin's lymphoma of childhood andadolescence in Austria--therapy results between 1986 and 2000. Wien KlinWochenschr 2002;114(23-24):978-986.
92
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 93/102
124. Pillon M, Di Tullio MT, Garaventa A, Cesaro S, Putti MC, Favre C, Lippi A, SuricoG, Di Cataldo A, D'Amore E, Zanesco L, Rosolen A. Long-term results of the firstItalian Association of Pediatric Hematology and Oncology protocol for the treatmentof pediatric B-cell non-Hodgkin lymphoma (AIEOP LNH92). Cancer
2004;101(2):385-394.125. Kavan P, Kabickova E, Gajdos P, Koutecky J, Kodet R, McClain KL. Treatment of pediatric B-cell non-Hodgkin's lymphomas at the Motol Hospital in Prague, CzechRepublic: results based on the NHL BFM 90 protocols. Pediatr Hematol Oncol1999;16(3):201-212.
126. Rosolen A, Pillon M, Garaventa A, Burnelli R, d'Amore ES, Giuliano M, Comis M,Cesaro S, Tettoni K, Moleti ML, Tamaro P, Visintin G, Zanesco L. Anaplastic largecell lymphoma treated with a leukemia-like therapy: report of the Italian Associationof Pediatric Hematology and Oncology (AIEOP) LNH-92 protocol. Cancer2005;104(10):2133-2140.
127. Muller J, Garami M, Constantin T, Schmidt M, Fekete G, Kovacs G. Meropenem in
the treatment of febrile neutropenic children. Pediatr Hematol Oncol 2005;22(4):277-284.128. Attarbaschi A, Dworzak M, Steiner M, Urban C, Fink FM, Reiter A, Gadner H, Mann
G. Outcome of children with primary resistant or relapsed non-Hodgkin lymphomaand mature B-cell leukemia after intensive first-line treatment: a population-basedanalysis of the Austrian Cooperative Study Group. Pediatr Blood Cancer2005;44(1):70-76.
129. Nademanee A, Molina A, Dagis A, Snyder DS, O'Donnell MR, Parker P, Stein A,Smith E, Planas I, Kashyap A, Spielberger R, Fung H, Krishnan A, Bhatia R, WongKK, Somlo G, Margolin K, Chow W, Sniecinski I, Vora N, Slovak M, Niland JC,Forman SJ. Autologous stem-cell transplantation for poor-risk and relapsed
intermediate- and high-grade non-Hodgkin's lymphoma. Clin Lymphoma2000;1(1):46-54.
130. Haynes AP. What is the role of high-dose therapy in the management of lymphoma?Clin Oncol (R Coll Radiol) 2000;12(2):87-92.
131. Philip T, Biron P, Maraninchi D, Goldstone AH, Herve P, Souillet G, Gastaut JL,Plouvier E, Flesh Y, Philip I, et al. Massive chemotherapy with autologous bonemarrow transplantation in 50 cases of bad prognosis non-Hodgkin's lymphoma. Br JHaematol 1985;60(4):599-609.
132. Plosker GL, Figgitt DP. Rituximab: a review of its use in non-Hodgkin's lymphomaand chronic lymphocytic leukaemia. Drugs 2003;63(8):803-843.
133. Sacchi S, Federico M, Dastoli G, Fiorani C, Vinci G, Clo V, Casolari B. Treatment ofB-cell non-Hodgkin's lymphoma with anti CD 20 monoclonal antibody Rituximab.Crit Rev Oncol Hematol 2001;37(1):13-25.
134. Schneider T, Toth E, Molnar Z, Varady E, Deak B, Horvath A, Horvath GI, Eid H,Schneider K, Lovey J, Keresztes S, Esik O, Lengyel Z, Rosta A. Treatment of
primary mediastinal large B-cell lymphomas. Orv Hetil 2004;145(50):2531-2537.135. Kennedy JG, Frelinghuysen P, Hoang BH. Ewing sarcoma: current concepts in
diagnosis and treatment. Curr Opin Pediatr 2003;15(1):53-57.136. Cotterill SJ, Ahrens S, Paulussen M, Jurgens HF, Voute PA, Gadner H, Craft AW.
Prognostic factors in Ewing's tumor of bone: analysis of 975 patients from theEuropean Intergroup Cooperative Ewing's Sarcoma Study Group. J Clin Oncol2000;18(17):3108-3114.
93
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 94/102
137. Paulussen M, Ahrens S, Burdach S, Craft A, Dockhorn-Dworniczak B, Dunst J,Frohlich B, Winkelmann W, Zoubek A, Jurgens H. Primary metastatic (stage IV)Ewing tumor: survival analysis of 171 patients from the EICESS studies. EuropeanIntergroup Cooperative Ewing Sarcoma Studies. Ann Oncol 1998;9(3):275-281.
138. Hense HW, Ahrens S, Paulussen M, Lehnert M, Jurgens H. Factors associated withtumor volume and primary metastases in Ewing tumors: results from the (EI)CESSstudies. Ann Oncol 1999;10(9):1073-1077.
139. Burgers JM, Oldenburger F, de Kraker J, van Bunningen BN, van der Eijken JW,Delemarre JF, Staalman CR, Voute PA. Ewing's sarcoma of the pelvis: changes over25 years in treatment and results. Eur J Cancer 1997;33(14):2360-2367.
140. Hoffmann C, Ahrens S, Dunst J, Hillmann A, Winkelmann W, Craft A, Gobel U,Rube C, Voute PA, Harms D, Jurgens H. Pelvic Ewing sarcoma: a retrospectiveanalysis of 241 cases. Cancer 1999;85(4):869-877.
141. Kamps WA, Bokkerink JP, Hahlen K, Hermans J, Riehm H, Gadner H, Schrappe M,Slater R, van den Berg-de Ruiter E, Smets LA, de Vaan GA, Weening RS, van
Weerden JF, van Wering ER, den der Does-van den Berg A. Intensive treatment ofchildren with acute lymphoblastic leukemia according to ALL-BFM-86 withoutcranial radiotherapy: results of Dutch Childhood Leukemia Study Group ProtocolALL-7 (1988-1991). Blood 1999;94(4):1226-1236.
142. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Harbott J, Ludwig WD, Henze G, Gadner H,Odenwald E, Riehm H. Long-term results of four consecutive trials in childhood ALL
performed by the ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frankfurt-Munster. Leukemia 2000;14(12):2205-2222.
143. Protocol and Committee Progress Report 15th Annual Meeting of the InternationalBFM Study Group. Celle, Germany. 2004.
144. Muller J, Kovacs G, Schmidt M, Fekete G. Frequent infections of neutropenic
pediatric patients and therapeutic modalities. Magy Onkol 2000;44(4):289-295.145. Muller J, Kralovanszky J, Adleff V, Pap E, Nemeth K, Komlosi V, Kovacs G. Toxic
encephalopathy and delayed MTX clearance after high-dose methotrexate therapy ina child homozygous for the MTHFR C677T polymorphism. Anticancer Res2008;28(5B):3051-3054.
146. Turello R, Rentsch K, Di Paolo E, Popovic MB. Renal failure after high-dosemethotrexate in a child homozygous for MTHFR C677T polymorphism. PediatrBlood Cancer 2008;50(1):154-156.
147. Hider SL, Bruce IN, Thomson W. The pharmacogenetics of methotrexate.Rheumatology (Oxford) 2007;46(10):1520-1524.
148. Gemmati D, Ongaro A, Tognazzo S, Catozzi L, Federici F, Mauro E, Della Porta M,Campioni D, Bardi A, Gilli G, Pellati A, Caruso A, Scapoli GL, De Mattei M.Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C gene variants in adult non-Hodgkin's lymphoma patients: association with toxicity and survival. Haematologica2007;92(4):478-485.
149. Cheok MH, Evans WE. Acute lymphoblastic leukaemia: a model for the pharmacogenomics of cancer therapy. Nat Rev Cancer 2006;6(2):117-129.
150. Imanishi H, Okamura N, Yagi M, Noro Y, Moriya Y, Nakamura T, Hayakawa A,Takeshima Y, Sakaeda T, Matsuo M, Okumura K. Genetic polymorphisms associatedwith adverse events and elimination of methotrexate in childhood acute lymphoblasticleukemia and malignant lymphoma. J Hum Genet 2007;52(2):166-171.
94
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 95/102
151. van Kooten Niekerk PB, Schmiegelow K, Schroeder H. Influence of methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and coadministration of antimetabolites ontoxicity after high dose methotrexate. Eur J Haematol 2008;81(5):391-398.
152. Shimasaki N, Mori T, Torii C, Sato R, Shimada H, Tanigawara Y, Kosaki K,
Takahashi T. Influence of MTHFR and RFC1 polymorphisms on toxicities duringmaintenance chemotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia orlymphoma. J Pediatr Hematol Oncol 2008;30(5):347-352.
95
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 96/102
11. Saját publikációk jegyzéke
11.1. A disszertációhoz kapcsolódó közlemények
Müller J., Schmidt M., Koós R. és Kovács G.: A Gram-pozitív baktériumok által okozottfertőzések jelentősége citosztatikus kezelés alatt álló gyermekekbenGyermekgyógyászat, 51(5): 453-460, 2000.
Müller J., Kovács G., Schmidt M. és Fekete Gy.: Neutropéniás gyermekek leggyakoribbfertőzései és a kezelés lehetőségeiMagyar Onkológia, 44(4): 289-295, 2000.
Müller J., Kovács G., Garami M., Schmidt M. és Fekete Gy.: Lázas, neutropéniás
gyermekek meropenem kezeléseOrvosi Hetilap, 144(43): 2115-2120, 2003.
Kovács G. és Müller J.: Az akut gyermekkori leukémiák II. Jelenlegi helyzetMOTESZ Magazin, 2: 11-14, 2004.
Müller J., Schuler D., Hauser P., Ponyi A., Babosa M., Szendr ői M., a MagyarGyermekonkológiai Hálózat és Garami M.: Gyermekkori Ewing-sarcomával szerzettmagyarországi tapasztalataink
Focus Medicinae, 6(1): 12-17, 2004.
Müller J., Koós R., Garami M., Hauser P., Borgulya G., Schuler D., Benyó G., MagyarosyE., Galántai I., Milei K., Török K., Bárdi E., Hunyadi K., Gábor K., Masáth P., Bodnár L., aMagyar Gyermekonkológiai Hálózat és Kovács G.: Gyermekkori Langerhans sejteshistiocytosissal szerzett magyarországi tapasztalatainkMagyar Onkológia, 48(4): 289-295, 2004.
Müller J., Kovács G., Jakab Zs., Rényi I., Galántai I., Békési A., Kiss Cs., Nagy K., KajtárP., Bartyik K., Masát P. és Magyarosy E.: Az ALL-BFM 95 protokollal szerzett hazai
eredmények akut limfoblasztos leukémiás gyermekek kezelésbenOrvosi Hetilap, 146(2): 75-80, 2005.
Müller J., Kovács G., Schmidt M., Garami M., Erlaky H. és Fekete Gy.: Cefepimalkalmazása lázas neutropéniás gyermekek kezelésébenHematológia és Transzfúziológia, 38(2): 107-116, 2005.
96
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 97/102
Müller J., Garami M, Constantin T., Schmidt M., Fekete Gy. and Kovács G.: Meropenem inthe Treatment of Febrile Neutropenic ChildrenPediatric Hematology and Oncology, 22(5): 277-284, 2005. IF: 0,532
Szántó János (szerkesztő): Klinikai onkológia a gyakorlatbanHauser Péter és Müller Judit: Gyermekkori rosszindulatú csondaganatokMedicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 421-471, 2005.
Matolcsy András, Udvardy Miklós és Kopper László (szerkesztők): Hematológiai betegségekatlaszaKovács Gábor, Müller Judit és Matolcsy András: Juvenilis myelomonocytás leukeamiaMedicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 153-155, 2006.
Müller J., Csóka M., Jakab Zs., Ponyi A., Erlaky H., a Magyar Gyermekonkológiai Hálózatés Kovács G.: Gyermekkori non-Hodgkin lymphoma kezelésével szerzett magyarországitapasztalatokMagyar Onkológia, 50(3): 253-259, 2006.
Müller J., Garami M., Hauser P., Schuler D., Csóka M., Kovács G., Rényi I., Kovács G.,Marosi A., Galántai I., Békési A., Kajtár P., Kiss CS., Nagy K., Bartyik K., Masáth P.,Kriván G. and Hungarian Pediatric Oncology Network: Hungarian Experience withLangerhans Cell Histiocytosis In ChildhoodPediatric Hematology and Oncology, 23(2): 135-142, 2006. IF: 0,529
Szendr ői Miklós és Vízkelety Tibor (szerkesztők): Csont-izületi daganatok és daganatszer ű elváltozásokMüller Judit és Kovács Gábor: Langerhans-sejtes histiocytosis XMedicina Könyvkiadó Rt., Budapest, 272-274, 2007
Müller J., Csóka M., Jakab Zs., Ponyi A., Erlaky H., Garami M., Kovács G. and theHungarian Pediatric Oncology Network: Treatment of pediatric non-Hodgkin’s lymphoma inHungary: 15 years experience with NHL-BFM 90 and 95 protocolsPediatric Blood Cancer, 50(3): 633-635, 2008. IF: 2,164 (2007)
Müller J., Kralovánszky J., Adleff V., Pap É., Németh K., Komlósi V. and Kovács G: ToxicEncephalopathy and Delayed MTX Clearance after High-dose Methotrexate Therapy in aChild Homozygous for the MTHFR C677T PolymorphismAnticancer Research, 28(5B), 3051-3054, 2008 IF: 1,414 (2007)
Kovács G., Erdélyi D., Csóka M., Müller J., Szalai CS. és Fekete Gy.: Az egyénre szabottkezelés lehetőségei a hematológiában/onkológiábanGyermekgyógyászat, 59(3): 143-147, 2008
97
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 98/102
Müller J., Adleff V., Kovács GT., Pap É., Komlósi V., Erdélyi DJ., Zubreczki-Hegyi M. andKralovánszky J.: Impact of non-synonimous methylenetetrahydrofolate reductase SNPs onmethotrexate induced toxicity in children with osteosarcoma
Pediatric Blood Cancer – elküldve
11.2. A disszertációtól független közlemények
Koller D.Y., Halmerbauer G., Müller J., Frischer T. and Schierl M.: Major basic protein, butnot eosinophil cationic protein or eosinophil protein X, is related to atopy in cystic fibrosisAllergy, 54(10): 1094-1099, 1999. IF: 1,801
Müller J., Czinyéri J., Sasvári I., Garami M. és Kovács G.: Thromboticusthrombocytopéniás purpura (Moschcowitz-szindróma)Gyermekgyógyászat, 51(5): 472-478, 2000.
Müller J., Czinyéri J., Sasvári I., Garami M. és Kovács G.: Thromboticusthrombocytopéniás purpura (Moschcowitz-szindróma)Gyermekgyógyászat, 51(5): 472-478, 2000.
Müller J., Czinyéri J., Sasvári I., Garami M. and Kovács G.: Thrombotic thrombocytopenic purpura, Moschcowitz syndrome
International Pediatrics, 16(3): 144-149, 2001.
Kovács G., Rusai K., Schmidt M., Ablonczy M., Müller J. és Fekete Gy.: Újabb lehetőségeka ceftibuten terápiás alkalmazására gyermekekbenMedicus Universalis, XXXIV/2: 101-104, 2001.
Müller J., Czinyéri J., Sasvári I., Garami M. and Kovács G.: Die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura – Morbus MoschkowitzKinder- und Jugendmedizin, 1(4): 121-124, 2001.
Kovács G., Müller J., Borgulya G., Koós R. és a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat: Agyermekkori Hodgkin-lymphoma kezelési eredményei MagyarországonMagyar Onkológia, 45(5), 397-401, 2001.
Glatz Ferenc (szerkesztő): Egészségmegtartás, betegségmegelőzésHubay Márta, Müller Judit és Sótonyi Péter: A fiatalkori halálozás kardiovaszkulárisvonatkozásai.Magyar Tudományos Akadémia, Budapest, 67-94, 2002.
98
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 99/102
Haltrich I., Müller J., Szabó J., Kovács G., Kóos R., Poros A., Dobos M. and Fekete Gy.:Donor Cell Myelodysplastic Syndrome Developing 13 Years after Marrow Grafting forAplastic AnemiaCancer Genetics Cytogenetics, 142(2), 124-128, 2003. IF: 1,542
Hauser P., Jakab Zs., Borgulya G., Benyó G., Müller J., Rényi I., Schuler D., Garami M. andBognár L.: Complex Managemant of Pediatric Medulloblastoma/PNET: Experiences atSemmelweis UniversityOncohematologia Pediatrica, 3-4: 145-153, 2004.
Garami M., Schuler D., Babosa M., Borgulya G., Hauser P., Müller J., Paksy A., Szabó E.,Hidvégi M. and Fekete Gy.: Fermented Wheat Germ Extract Reduces Chemotherapy-Induced Sepsis in Pediatric Cancer Patients
Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 26(10): 631-635, 2004 IF:1,161
Hauser P., Jakab Zs., Láng O., Kondás O., Müller J., Schuler D., Bognár L. and Garami M.:Incidence and Survival of Central Nervous System Involvment in Childhood MalignanciesJournal of Pediatric Hematology and Oncology, 27(3): 125-1280, 2005. IF:1,282
Ponyi A., Constantin T., Müller J., Borgulya G., Gergely L., Fekete Gy., Zeher M. és DankóK.: A felnőttkori – és a juvenilis dermato/polymyositis szerológiai sajátosságaiAllergológia és Klinikai Immunológia, 8(1): 9-15, 2005.
Balla V., Simon G., Szokó M., Müller J., Hauser P. és Garami M.: Hanyatt esést követő hátfájástól a malignus daganat diagnózisáigGyermekgyógyászat, 57(1): 77-81, 2006.
Erlaky H., Tóth K., Szabolcs J., Horváth E., Kemény V., Müller J., Csóka M., Jókuti L.,Erdélyi D. és Kovács G.: Az antraciklinek kardiotoxikus hatásának kivédése gyermekekbenMagyar Onkológia, 50(1): 25-32, 2006.
Kálovics T., Ponyi A., Bense T., Müller J., Dankó K., Fekete Gy. és Constantin T.:Antifoszfolipid-szindrómaMagyar Immunológia, 5(1): 6-14, 2006.
Bognár M., Hauser P., Jakab Zs., Müller J., Constantin T., Schuler D. és Garami M.: Amagyarországi várandósok folsavszedési szokásaiOrvosi Hetilap, 147(34): 9-14, 2006.
Gadó J., Schlick B., Bárány O., Németh J., Müller J., Csóka M., Constantin T., Vonnák E.,Böcskei R., Hauser P. and Kovács G.: Az immunrendszer állapota gyermekkori malignusdaganatok terápiáját követőenOrvosi Hetilap, 147(36): 1731-1738, 2006.
99
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 100/102
Szirmai H., Földesi E., Zsámbor Cs., Hauser P. Jakab Zs., Müller J., Schuler D. és GaramiM.: Alternatív terápia a gyermekonkológiábanOrvosi Hetilap, 147(40): 1945-1949, 2006.
Constantin T., Ponyi A., Orbán I., Molnár K., Dérfalvi B., Dícső F., Kálovics T., Müller J., Garami M., Sallai A., Balogh Zs., Szalai Zs., Fekete Gy. and Dankó K.: National registry of
patients with juvenile idiopathic inflammatory myopathies in Hungary--clinicalcharacteristics and disease course of 44 patients with juvenile dermatomyositisAutoimmunity, 39(3): 223-232, 2006. IF: 2,033
Kovács G.T., Erlaky H., Tóth K., Horváth E., Szabolcs J., Csóka M., Jókúti L., Erdélyi D.and Müller J.: Subacute cardiotoxicity caused by anthracycline therapy in children: candexrazoxane prevent this effect?European Journal of Pediatrics, 166(11): 1187-1188, 2007 IF: 1,277
Hauser P., Benyó G., Jakab ZS., Hanzélyi Z., Borgulya G., Müller J., Kocsis B., Réniy I.,Schuler D., Bognár L. és Garami M.: Gyermekkori medulloblastoma/PNET kezelésieredményei a Semmelweis Egyetem GyermekklinikáinGyermekgyógyászat, 58(1): 15-21, 2007.
Erlaky H., Müller J., Csóka M., Karádi Z. and Kovács G.: Treatment of invasiveaspergillosis with voriconazole in a patient with acute myeloid leukaemiaHematológia és Transzfúziológia, 40(3): 263-265, 2007.
Csóka M., Altorjay Á., Müller J., Erlaky H. és Kovács G.: Súlyos invaziv tüdőaspergillosissikeres kezelése akut mieloid leukémiás betegben.Tüdőgyógyászat, 1(11): 17-19, 2007
Merész E., Németh Á., Angyalics F., Csóka M., Müller J., Garami M. és Kovács G:Daganatellenes kezelésen átesett gyermekek késői pulmonális mellékhatásainak vizsgálata.Tüdőgyógyászat, 1(7): 26-31, 2007
Müller J. és Kovács G.: Thrombocytopeniák csecsemő- és gyermekkorbanGyermekorvos Továbbképzés, 6(2): 71-75, 2007.
Müller J., Botyánszki A., Baki M., Constantin T., Schuler D., Gács Zs., Kemény V., DobosM., Karádi Z., és Garami M.: Hátrányban vannak-e azok az utódok, akik malignusheredaganat miatt kezelt apától születtek?Gyermekgyógyászat, 58(6): 411-416, 2007.
100
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 101/102
Müller J., Molnár Zs., Illés Á., Csóka M., Jakab Zs., Deák B., Schneider T., Várady E.,Rosta A., Simon Zs., Keresztes K., Gergely L. és Kovács G.: Hodgkin lymphomaadoleszcens korban. Hol érdemes kezelni: felnőtt vagy gyermek intézményben?Orvosi Hetilap, 149(47): 2221-2227, 2008
Bence Zs., Kovács G., Jakab Zs., Csóka M. és Müller J.: Lymphomák adoleszcens-korban.Érdemes-e gyermek protokollal kezelni ezt a betegcsoportot?Magyar Onkológia, 52(4): 357-362, 2008
Kovacs G.T., Barany O., Schlick B., Csoka M., Gado J., Ponyi A., Müller J., Nemeth J.,Hauser P. and Erdelyi D.J.: Late Immune Recovery in Children Treated for MalignantDiseasesPathology Oncology Research, 14(4): 391-397, 2008. IF:1.272 (2007)
Bognár M., Ponyi A., Hauser P., Müller J., Constantin T., Jakab Zs., Schuler D. and GaramiM: Improper supplementation habits of folic acid intake by Hungarian pregnant women:improper recommendationJournal of the American College of Nutrition, 27(4):499-504, 2008. IF: 2,276 (2007)
Müller J., Illés Á., Molnár Zs., Csóka M., Jakab Zs., Deák B., Schneider T., Várady E.,Rosta A., Váróczy L., Simon Zs., Gergely L. and Kovács G.: Hodgkin’s lymphoma of theadolescents: treatment results are more favorable in pediatric institutesPediatric Blood Cancer, 2009 – elküldve
101
7/18/2019 Gyermekkori daganatos betegségek
http://slidepdf.com/reader/full/gyermekkori-daganatos-betegsegek 102/102
,
12. Köszönetnyilvánítás
Doktori értekezésem végén szeretnék köszönetet mondani mindazoknak, akik e munka
elkészítésében segítségemre voltak.
Mindenek előtt köszönetemet fejezem Kralovánszky Juditnak, hogy PhD-hallgatójának
fogadott, elvállalta témavezetőségemet, kutatói munkámban folyamatosan aktívan segített,
klinikai munkámhoz mindig jó ötletekkel szolgált, valamint emberileg mindvégig támogatott.
Köszönöm Adleff Vilmosnak, hogy segítsgemre volt a genetikai vizsgálatok beállításában,
valamint a statisztikai számítások elvégzésében. Pap Évának köszönet, aki a MTX
szintméréseket végezte. Köszönöm Kovács Gábornak, hogy a lehetőséget nyújtott arra, hogy
az akítv betegellátás mellett a tudományos kísérletekre is legyen lehetőségem, illetve aklinikai munkám során mindvégig támogatott. Köszönöm Kóos Rozáliának a sok szeretetet,
az önzetlen segítségét és példamutatást, melyet ezen nehéz sorsú gyermekek ellátásában és
szüleik támagatásában nekem mutatott. Hálás vagyok Schuler Dezső Professzor Úrnak, hogy
hozzá bármikor fordulhattam kérdéseimmel, munkáimat minden alkalommal
lelkiismeretesen, aprólékosan végigtekinetett, majd utána személyesen is végigbeszéltük
észrevételeit. Hálálmat fejezem ki Fekete György Professzor Úrnak, hogy felvett a Klinikára,
mindvégig támogatott mind klinikai, mind tudomános előrehaladásomban, lehetsőget adottarra, hogy disszertációmhoz szükséges kísérletek elvégzéséhez két alkalommal külföldi
ösztöndíjasként dolgozhassak. Köszönöm Klinikánk genetikai laborja munkatársainak:
Németh Krisztinának, Staub Krisztinának és Ferenczi Annának, hogy kísérletes munkámat
mindvégig segítőkészen támogatták, és klinikusként befogadtak a laborba. Munkám első
felében elvégzett vizsgálatok feltétele volt, hogy a Magyar Gyermekonkológiai Hálózat
pontos adatokat szolgáltasson az Országos Gyermektumor Regiszter számára, így ennek
top related