möglichkeiten der fertilitätsprotektion bei krebserkrankungen · • 0.2-1.2 gy führen zu einer...
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Möglichkeiten der
Fertilitätsprotektion bei
Krebserkrankungen
PD Dr. Cordula Schippert
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Bereichsleitung Gyn. Endokrinologie / Reproduktionsmedizin
Onkologisches Zentrum der MHH
https://www.mh-hannover.de/onkologisches-zentrum.html
https://www.mh-hannover.de/35134.html
https://www.mh-hannover.de/36856.html
https://www.mh-hannover.de/36856.html
Warum Fertilitätsprotektion?
• steigende Überlebensraten (75 bis 85 %) bei onkologischen
Patient*innen (pädiatrische, adoleszente + adulte Onkologie)
5-Jahres Überlebensraten in
Abhängigkeit vom Erkrankungsalter
Trama A et al: 2000-07: population-based data from EUROCARE-5. Lancet Oncol 2016; 17: 896-906
Warum Fertilitätsprotektion?
• steigende Überlebensraten (75 bis 85 %) bei onkologischen
Patient*innen (pädiatrische, adoleszente + adulte Onkologie)
• ca. 10% der onkologischen Pat. sind <45 Jahre alt (weibl.
ca. 16.000/Jahr)
• zytotoxische Therapie/Radiatio können zu einer partiellen/
kompletten Schädigung der Ovarfunktion bzw.
Spermienproduktion führen Kinderlosigkeit, frühzeitige
Wechseljahre der Frau („POF“, Premature Ovarian Failure)
• Obwohl zum Erkrankungszeitpunkt primär die Genesung im
Vordergrund steht, äußern 76-90% der Langzeitüberlebenden
einen Kinderwunsch
bedeutende Komponente der Lebensqualität !
Die Schädigung von Ovar bzw. Hoden
ist abhängig von:
• Alter des/r beh. Patienten/in [Frauen ab ca. 35 Jahren
haben schon eine reduzierte Ovarfunktion !]
• Dosierung des Chemotherapeutikums bzw.
Strahlendosis
• Art des Chemotherapeutikums
• Ort der Radiatio
• Maß für die Ovarreserve: Anti-Müller-Hormon (AMH),
Bestimmung vor und 3 Monate nach Chemo
Chemotherapie: Gonadotoxizität
Dittrich et al. Options for Fertility Preservation in Cancer Patients. J Reproduktionsmed Endokrinologie 2014; 11(5-6):274-9
Mamma-Karzinom
Empfehlung Arbeitsgem. Gyn. Onkologie
Risiko für Versiegen der Ovarfunktion
(Amenorrhoe keine Blutung mehr)
Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei
onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk
FertiPROTEKT, über www.ferring.de/service/service-fachkreise
Long-term toxic effects of adjuvant chemotherapy in breast cancer. Azim HA Jr et al. Ann Oncol. 2011 Sep;22(9):1939-47.
Entscheidungshilfe Mammakarzinom
Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei
onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk
FertiPROTEKT, über www.ferring.de/service/service-fachkreise
Morbus Hodgkin
Hodgkin-Lymphom:
sehr gute Überlebensraten
Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei
onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk
FertiPROTEKT, über www.ferring.de/service/service-fachkreise
Hormon- und Zyklusparameter in Abh.
vom CHT-Regime (Alter 30-45 Jahre)
Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei
onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk
FertiPROTEKT, über www.ferring.de/service/service-fachkreise
FSH: Follikel-stimulierendes Hormon, bei nachlassender
Ovarreserve steigt das FSH an
Entscheidungshilfe M. Hodgkin
Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei
onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk
FertiPROTEKT, über www.ferring.de/service/service-fachkreise
Radiatio: Gonadotoxizität bei der Frau
• 2 Gy zerstören 50% der Eizellen; Pool der Primordialfollikel ,
premature ovarian failure (POF)
• 10 Gy führen zu einer Amenorrhoe (Versiegen der Menstruation)
• Uterus und Endometrium: weniger radiosensitiv als Ovarien;
Konsequenzen für nachfolgende Schwangerschaft sind noch unklar
• Option bei POF: Eizellspende im Ausland
• Höhere Dosis (>10 Gy): Rate Fehlgeburten , Frühgeburten und
niedriges Geburtsgewicht , reduzierte uterine Elastizität
Dittrich et al. Options for Fertility Preservation in Cancer Patients. J Reproduktionsmed Endokrinologie 2014; 11(5-6):274-9
Radiatio: Gonadotoxische Effekte beim Mann
• Spermienproduzierende Zellen sind strahlensensibler
als Ovarien
• 0.2-1.2 Gy führen zu einer Oligozoospermie nach 9-
18 Monaten
• 10 Gy verursachen großen Schaden:
Spermatogenese kann nach 10 Jahren mgl. partiell
wieder hergestellt werden
• Ganzkörperradiatio: meist permanente testikuläre
Dysfunktion, verbliebene Spermien könnten evt. für
ICSI reichen (künstliche Befruchtung)
• Testosteronproduzierende Leydig-Zellen sind rel.
strahlenresistent: erst 20-30 Gy führen zu Absinken der
Testosteron Level
Spezielle Gruppe:
junge Patientinnen und Patienten
Hohes Risiko für
Sterilität:
• Ganzkörper-Radiatio
• Radiatio des Beckens /
Hoden
• Stammzell-Tx
• Weichteilsarkome (IV)
• Ewingsarkom (M1)
• M. Hodgkin
Mittleres Risiko für
Sterilität
• AML
• Hepatoblastom
• Osteosarkom
• Ewingsarkom (M0)
• Weichteilsarkome (II/III)
• Neuroblastom
• Non-Hodgkin Lymphome
• Hirntumor (RT >24 Gy)
Dokumentation im Zentrum
Fertilitätsprotektion bei
Männern (und Jungen)
Kryokonservierung von Spermien (anschließend Insemination, IVF
oder ICSI möglich) oder Hodenmaterial (nur ICSI möglich)
Schnell umsetzbar! Tel. 0511-5326099 oder
Frauenklinik-Kinderwunsch@mh-hannover.de
Kosten einmalig 364 € (MHH), dann 370 €/Jahr (Krefeld)
TPG-GewV:
1) Ausschluss Infektion, schriftlicher Befund:
HIV-Ak, HCV-Ak, HBsAG, HBcAK (nicht älter als 3 Monate)
2) Identitätsnachweis (z.B. Kopie Perso/Pass)
3) Unterschriebene Kryo-Verträge
Fertilitätsprotektion bei
Frauen und präpubertären Mädchen
Bislang zu wenig Beratungen bei Kindern!
Quelle: FertiPROTEKT, N. Sänger
1) Transposition der Ovarien
(Ovariopexy)
Radiation im kleinen Becken (z.B. Zervixkarzinom,
Kolorektales Ca, M. Hodgkin etc.):
• Ovarien werden aus dem Strahlenfeld verlagert, um sie vor einer
Radiatio (ab 2-10 Gy) zu schützen
• laparoskopische Transposition eines/beider Ovarien unter das
Diaphragma, kranio-lateral am Peritoneum, dorsal des Uterus,
Fixierung mit Metal-Clip, nach Radiatio Rückverlagerung;
Durchtrennung der Eileiter ist nicht immer notwendig
• “Recover rate” (regul. Menstruationszyklus <40 J.) ist 85%
• Nebeneffenke: Ovarialzysten in 25%, ovarielle Ischämie 4%
• Kombination mit Ovarteilentfernung und Kryokonservierung
möglich
2) Kryokonservierung von Ovargewebe
(mit Auto-Re-Transplantation)
• Laparoskopie: Entfernung von ½-1 Ovar
Kryokonservierung vor Chemo-/Strahlentherapie
Quelle: Prof. v. Wolff, Bern
2) Kryokonservierung von Ovargewebe
(mit Auto-Re-Transplantation)
• Laparoskopie: Entfernung von ½-1 Ovar
Kryokonservierung
• Re-transplantation nach Therapie, sofern die
Eierstocksfunktion versiegt ist
Quelle: Prof. v. Wolff, Bern
2) Kryokonservierung von Ovargewebe
(mit Auto-Re-Transplantation)
• Laparoskopie: Entfernung von ½-1 Ovar
Kryokonservierung Re-transplantation nach Therapie
• Schnell Umsetzbar (1-3 Tage), keine Therapieverzögerung
• Mgl. bei präpubertären Mädchen
• Therapie bei Frauen ohne Partner
• Keine Hormontherapie notwendig
• Kann bei Chemo- und Strahlentherapie angewandt werden
• Erhalt der Fertilität und Hormonproduktion möglich
• empfohlen für jüngere Pat. <35 Jahre (hohe Eizellreserve)
• Aber: Risiko der Re-Tx von Tumorzellen, „off-label“: Kosten
1200 € (MHH), 300 €/Jahr Kryo-Miete (z.B. Uni
Düsseldorf)
Kryokonservierung Ovar Deutschland
2007: 134
2008: 194
2009: 252
2010: 232
2011: 255 Gesamt: 3097
2012: 305
2013: 395
2014: 316
2015: 328
2016: 345
2017: 341
Risiko für ovarielle Metastasierung bzw.
Ovarmetastasen
Keine Ovar-Kryo Aus: Perspektive Fertilität: Indikation und Durchführung fertilitätsprotektiver Maßnahmen bei
onkologischen und nicht-onkologischen Erkrankungen. Balcerek, von Wolff et al. für Netzwerk
FertiPROTEKT, über www.ferring.de/service/service-fachkreise
Update in Planung
Wirksamkeit der Ovar-Kryokonservierung
Über 140 Lebendgeburten weltweit, BRD: 17 (2017);
Schwangerschaftsrate ca. 30-40%
3) Kryokonservierung unbefruchteter
oder befruchteter Eizellen (Embryotransfer in die Gebärmutter nach der Therapie)
• Ovarielle Stimulation (FSH) über ca.
12-14 Tage (Therapieverzögerung !)
• Beginn zu jedem Zeitpunkt des Zyklus
möglich
• Eizellentnahme:
Quelle: MHH
Eierstock nach FSH-Stimulation
Natürlicher Zyklus: ein Follikel stimuliertes Ovar: multiple Follikel
Quelle: Kinderwunsch-Kompendium, Ferring Arzneimittel GmbH, Erstelldatum 2003;
Genehmigung zur Präsentation erteilt 27.04.2018 durch Dr. Annett Zachäus, Key
Account Managerin Ferring an PD Dr. C. Schippert MHH
Follikel-Punktion / Eizellentnahme
transvaginale,
ultraschallgesteuerte
Punktion Quelle: Kinderwunsch-Kompendium, Ferring Arzneimittel GmbH, Erstelldatum 2003;
Genehmigung zur Präsentation erteilt 27.04.2018 durch Dr. Annett Zachäus, Key
Account Managerin Ferring an PD Dr. C. Schippert MHH
Intra-cytoplasmatische Spermien-Injektion (ICSI)
Quelle: Kinderwunsch-Kompendium, Ferring Arzneimittel GmbH, Erstelldatum 2003;
Genehmigung zur Präsentation erteilt 27.04.2018 durch Dr. Annett Zachäus, Key
Account Managerin Ferring an PD Dr. C. Schippert MHH
Kumulative Geburtenrate
nach Transfer von
befruchteten, vorab
kryokonservierten
Eizellen:
25% - 40%
von Wolff M, Dian D: Fertility preservation in women with malignant tumors and gonadotoxic treatments. Dtsch Arztebl Int
2012; 109(12): 220–6. Abb. modifiziert nach Lawrenz B et al.: Efficacy and safety of ovarian stimulation before
chemotherapy in 205 cases. Fertil Steril 2010; 94: 2871–3.
Ovarielle Stimulation: Anzahl von gewonnen
Eizellen in Abh. vom Alter, Geburtenrate (%)
• Onkologische Therapie kann 1-2 Tage nach
Eizellentnahme begonnen
• Schwangerschaftsraten:
• Fertilisierte Eizellen: 20-35% (etablierte
Methode!)
• Unbefruchtete Eizellen: 5-20%
• side effects: Anstieg der Östrogenspiegel (Cave
bei Mamma-Karzinom Gabe von
Aromatasehemmer)
• „off-label“: Kosten: 3000-5000 €
3) Kryokonservierung unbefruchteter
oder befruchteter Eizellen (Embryotransfer in die Gebärmutter nach der Therapie)
• Beide Methoden bestens etabliert Kryo Oozyten bisher auch
immer noch der Goldstandard
• …dennoch: Kryo Ovar sehr hohes Potential im Vergleich zu
Oozyten
• Anstatt 10-15 Oozyten können in Abhängigkeit des Alters 100
bis mehrere 1000 Eizellen, eingebettet in Primordialfollikel,
kryokonserviert werden
• Technik einfach/reproduzierbar (automatisiertes Kryoverfahren)
• Zeitersparnis – Kostenersparnis!
• Natürliche Konzeption, Wiederherstellung/Verlängerung der
endogenen weiblichen Hormonproduktion Verlängerung der
fertilen Phase!? Einzige Option für präpubertäre Patientinnen
Kryo von Ovarialgewebe vs. Kryo Oozyten
4) GnRH-Analoga (1xMonat)
• „Gonadotropin-releasing hormone agonists“ blockieren die
Ausschüttung von FSH aus der Hypophyse
• „künstliche Wechseljahre“
• nur für „milde“ CHT, keine Wirkung bei Radiatio
• Rate an „premature ovarian failure“ (POF)
• Fertilitätsprotektion noch nicht nachgewiesen
• “off label use” Kosten 200 €/Monat
• Pat. haben nach der 2. Gabe keine Menstruation
• Start der CHT frühestens 5-7 Tage nach Gabe (initialer
Flare-up-Effekt)
weibl. bis
18 Jahre
~1000 p.a.*
Angaben: Ges. der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. (GEKID); geschätzte altersspezifische Fallzahlen Deutschland bis 2014, Stand: 07/2017
weibl.
18-44 Jahre
~15.000 p.a.*
Geschätzte altersspezifische Fallzahlen für Deutschland – Krebsinzidenz (Neuerkrankungen) von 0 bis 85+ Jahre
Weiblich gesamt
(alle Altersstufen)
223.019
Männlich gesamt
(alle Altersstufen)
259.013
47
150
180
298290
162
29
0
50
100
150
200
250
300
350
<15 15-20 21-25 26-30 31-35 36-40 >40
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Registerauszug: Stand 12/2017
…und damit abgeschätzter Bedarf
525
236
44
230
121
0
100
200
300
400
500
600
Brustkrebs Lymphom Leukämie sonstige bösartige T. gutartige Erkrank.
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
519
259
341
124107
32
0
100
200
300
400
500
600
GnRHa Stimul. Kryo Ovar GnRHa plus Stim. GnRHa plus KryoOvar
Kryo Ovar plusStim.
2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017
Beratungen FertiPROTEKT 2017 bei 1156 Patientinnen
Durchgeführte fertilitätsprotektive Therapien bei 888 Patientinnen
Dokumentierte
Erkrankungsgruppen Dokumentierte Therapien Dokumentierte
Beratungen
0 – 44 Jahre
~ 16.000 Patientinnen
Wer sollte eine Beratung bzw. Therapie
bezüglich Fertilitätsprotektion erhalten?
• Beratung: prinzipiell jede Patientin + jeder Patient!
• Fertilitätsprotektive Maßnahmen sollten dann durchgeführt
werden, wenn:
1) Die Prognose, d.h. die Heilungswahrscheinlichkeit gut ist
2) Das Risiko für die Sterilität durch die onkologische Therapie
hoch ist
3) Die fertilitätsprotektive Maßnahme risikoarm und effektiv sind
ANRUF !!! Tel. 0511-532-6099 (Überweisung HA/Gyn)
Tel. PD Dr. C. Schippert 0176-1532-3445
Frauenklinik-Kinderwunsch@mh-hannover.de
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