past and present erythropoiesis stimulus agents

Geçmişten Günümüze

Eritropoezi Uyarıcı Ajanlar

Doç. Dr. Yakup Ekmekçi

Güven Hastanesi Nefroloji Kliniği

Renal anemi

Serum kreatinin ≥ 2mg/dl veya GFR<60ml/dk

Normokrom, normositer

KDOQI 2006/2007Hb<12 g/dl Kadın

Hb<13.5g/dl Erkek

ERBP 2008Hb<12 g/dl Kadın

Hb<13.5 g/dl Erkek

KBH- Anemi

Evre 1 Evre 5Evre 4Evre 3Evre 2

An

em

i pre

vala

nsı

, %

KDOQI. AJKD 51, s46-s55, 2008

KBH-Anemi

Diyalize başlayan hastaların %50’sinden fazlasında hemoglobin düzeyi 10 g/dl’nin altındadır.

USRDS 2011

Anemi

•Eritropoetin eksikliği

•Demir eksikliği

•Eritropoez baskılanması

•İnflamasyon

•Oksidatif stres

•Kan kaybı

•Malignite

•Alüminyum

•Malnütrisyon

•Vitamin eksikliği

•Hiperparatiroidi

•Hemoliz

•Hemoglobinopatiler

•Kan kaybı

•Yetersiz diyaliz

Hematokrit-EPO

• Non-Üremik

Htc %40 10-30mU/ml

Htc %30-35 100mU/ml

Htc <%20 1000mU/ml

• Üremik

Htc %20-23 20-25mU/ml

ANEMİ

Sol ventrikül hipertrofisi

Kardiyak output artışı

Seksüel fonksiyonun azalması

Entelektüel performansın azalması

Bilişsel ve mental işlevlerin

bozulması

Dokulara oksijen sunumunun

azalması

Gelişme geriliği

İmmunitenin bozulması

Menstruasyon bozuklukları

Angina pektoris

Kalp yetmezliği

ARTMIŞ MORBİDİTE VE MORTALİTE

Anemi – Mortalite (DOOPS)

Locatelli F, et al. AJKD 44(5) (suppl 2), 27-33, 2004

Anemi – mortalite ve morbidite (Medicare)

Li S, et al. Int Urol Nephrol .37(2), 395-402-33, 2005

Eritropoetin

• Peritubuler fibroblastlarda üretilir.

• 4 karbonhidrat zinciri içerir. 165 aminoasitli glikoprotein yapısında bir maddedir.

• Anti-apoptotik ve sitoprotektif özellikleri vardır.

rHuEPO

EPO reseptörEPO reseptör

Elliot S, et al. Blood 89:493-502, 1997.

Rossert J. et al. NDT. 20: 1025-1028, 2005.

Artan EPO – R dansitesi Azalan EPO - R dansitesi

EPO bağımlı EPO bağımsız

Hoffman R . Hematology: Basic Principles and Practice, 276-288, 2005.

EPO-Eritropoez

K/DOQI 2006/2007 ERBP 2008

Hedef Hg (g/dl)11-12

>13 önerilmiyor11-12

>13 önerilmiyor

TSAT (%) ≥ 20 ≥ 20

Ferritin (ng/ml)>100 HD dışı

>200 HD >100 HD dışı

>200 HD

Hemoglobin düzeyi 11g/dl’nin altında olan ve diğer anemi nedenleri dışlanan tüm kronik böbrek hastalarına ESA tedavisi başlanmalıdır.

ESA’ nın yararları

Yaşam kalitesi

Yaşam süresi

Böbrek yetmezliğinin progresyonu

Kardiyak koruma

Furulan H et. al. NDT 18(2): 353-361, 2003.ProvenzanoR et. al. Cli Nephrol 61(6):392-405, 2004.

Regidor DL et. al. JASN 17(4): 1181-91, 2006.ProvenzanoR et. al. Cli Nephrol 61(6):392-405, 2004.

NKF KDOQI, 2007. 61(6):392-405, 2004. ‘ESA’ın KBH progresyonuna yönelik potansiyel yararları göz önüne alınarak yapılan agresif Hg düzey hedefinin diyalize başlama oranın artırdığı gözlemlenmiştir.’

Frank H et. al. Kidney Int 66(2): 832-40, 2004.Ayus JC et. al. Cli Kidney Int 68(2): 788-95, 2005.Silverberg DS et al. NDT 18(1): 141-145, 2003.

İdeal ESA

•Etkili

•Güvenilir

•Esnek alım yolu

•Uzun etki süreli

•Ucuz

ESA

Protein yapılı ESA’lar•Epoetin (alfa, beta, delta, omega)

•Biyobenzer EPO

•Darbepoetin alfa

•CERA

•SEP (sentetik eritropoez proteinleri)

•EPO füzyon proteinleri

EPO-EPO

GM-GSF-EPO

Fc-EPO

CTNO 528

Küçük moleküllü ESA’lar• Peptid yapılı (hematid)

• Peptid yapılı olmayan

Diğer ESA’lar • HIF stabilize ediciler

• GATA inhibitörleri

• Hemopoetik hücre fosfataz inhibitörleri

• EPO gen tedavisi

Protein yapılı ESA’lar

Epoetin (alfa, beta, delta, omega, zeta)

Aminoasit dizilimleri doğal EPO ve birbirleri ile aynıdır. Tek fark

glikozilasyon kalıplarındadır.

İlk örneği olan EPO alfa 1989 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.

Yarı ömür: İ.V 4-11 st S.C 19-25 st

Subkutan uygulamada doz ihtiyacı daha azdır (%30).

Darbepoetin alfa

EPO molekülünün karbonhidrat zincirlerine ek sialik asit türevlerinin eklenmesi ile oluşturulmuştur.

Hiperglikolize EPO molekülünün metabolik stabilitesi daha yüksektir.

Darbepoetin alfa 2002 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.

Yarı ömür: İ.V 25 st S.C 48-69 st

S.C veya İ.V uygulamada doz ihtiyacı benzerdir.

CERA (sürekli eritropoetin reseptör aktivatör)(metoksi polietilen glikol-epoetin beta)

Epoetin beta molekülüne polietilen glikol polimerinin eklenmesi ile oluşturulmuştur.

Yüksek metabolik stabilite nedeni ile EPO reseptörlerinin sürekli uyarılması söz konusudur.

CERA 2007 yılında FDA tarafından onaylanmıştır.

Yarı ömür: İ.V veya S.C aynı 130 st.

Diğer protein yapılı ESA türevleri

AMG 144

• Darbepoetin alfanın hiperglikolize türevidir.

• EPO reseptör afinitesi çok düşüktür.

SEP

(sentetik eritropoez proteini)

• Kovalent bağı ile birbirine bağlı iki polimerden oluşur.

• EPO reseptör aktivasyonu (Darbepoetin alfa, CERA).

• Etki süresi uzundur ve polimerlerin sayısına göre değişkenlik gösterir.

Kochendoerfer GG, et al. Sci. 299: 884-887, 2003.

EPO füzyon proteinleri

EPO’nun karboksi ucunda ek peptid içerir.

EPO-EPO

Blood 97:3776-3782, 2001

GM-CSF-EPO

• GM-CSF: Erken eritropoez hedeflenmiştir.

• Anti-EPO antikor oluşumu ve ciddi anemi gelişimi.

Coscarella A , et al. Mol Biotech. 10: 115-122, 1998

Fc-EPO

• IgG nin Fc fragmanı EPO molekülünün endostozunu engelleyerek metabolik stabilite sağlar.

• İnhaler kullanımı : Faz 1 aşamasında.

Dumont JA, et al. J Aerosol Med.18:294-303, 2005.

CTNO 528

• EPO-mimetik antikor

• Faz 1 çalışması:

İV uygulama ile 22.günde maksimum Hg düzeyi

• Anti-EPO antikoru oluşumu yok

Blood 106:146b, 2005.

Küçük moleküllü ESA

Protein yapısında olan(Hematide: Peginesatide)

Protein yapısında olmayan

Hematide: Peginesatide

• Yarı ömrü: 60-70 st

(İV veya SC)

• Aylık doz

• Faz II: Doz:0.025-0.05 mg/kg (aylık, SC/İV)

Macdougall IC et al. Clin J An Soc Nephrol.

6:2579-86, 2011.

• Faz III: Devam ediyor.

AVANTAJLARI

• Oda ısısında stabil

• Düşük üretim maliyeti ( hücre kültürü ve genetik mühendislik teknikleri istemiyor ).

• Antikor oluşumu nadiren görülür ve EPO ile çapraz reaksiyon göstermez (PRCA için önemli).

Macdougall IC et al. NEJM. 361: 1848-55, 2009.

Yapısal olarak eritropoetine benzemeyen ancak EPO reseptörlerini uyarabilen , sentetik protein yapılı bir maddedir: EPO-mimetik peptid

Küçük moleküllü ESAProtein yapısında olmayan

Gelecekte oral aktif ESA üretiminin öncüsü olabilir.

Proc Natl Acad Sci 96: 12156-12161, 1999.

Eritropoez için kullanılabilecek diğer ESA türleri

• Prolil hidroksilaz inhibisyonu (HIF stabilizerleri).

• GATA inhibitörleri

• Hemopoetik hücre fosfataz inhibitörleri

• EPO gen tedavisi

HIF

J Cell Sci. Aug 1; 111: 3041-3049, 2003

Prolil hidroksilaz inhibisyonu (HIF stabilizerleri).

HIF alfa prolil hidroksilazHIF asparagynil hidroksilaz

HIF inaktivasyonu

Epo gen ekspresyon inhibisyonu

OksijenDemir

2-oxoglutarate

FG-2216(HIF stabilizeri)

Avantaj

• Oral kullanım (faz II)

• Demir biyoyaralanımında artış.

Wiecek A. NDT 20 (s5):195, 2005

Dezavantaj

• Tümör büyümesi (VEGF).

• Fatal Hepatik nekroz

Maxwell P. JASN 14:2712-22, 2003.

Astellas Pharma Inc Mayi 2007.

GATA inhibisyonu

GATA-2 EPO mRNA ekspresyon

K-11706: GATA inhibitörü. Hayvan çalışmalarında oral alımı Hg düzeyini arttırmıştır.

Nakano Y et al. Blood. 104: 4300-4307, 2004

Hemopoetik hücre fosfataz inhibisyonu

SHP-1: Tirozin fosfataz

• EPO ya yanıtı az olan diyaliz hastalarında SHP-1düzeyi yüksek bulunmuştur.

• SHP-1 inhibitörleri in-vitro eritroid proliferasyona neden olmuştur

Akagi et.al.J ASN 15:3215-3224, 2004

EPO gen tedavisi• Gen elektrotransferi ( DNA dan arındırılmış EPO gen

transferi).

• Adenovirüs transfeksiyonu

• Yapay insan kromozomu

• Ex vivo manüple edilmiş otolog veya allojenik hücre nakli

Fattori E et. al. El J Gene Med 7: 228-236, 2005

Rivera VM et. al. Blood 105:1424-1430, 2005

Kakeda M.et. al. Gene Ther 12: 852-856, 2005

Scwenter F et. al. Hum Gene Ther 15: 669-80, 2004Lippin Y. Et. al. Blood 106: 2280-86, 2002

EPO gen tedavisi

Epo gen tedavisi masum bir yöntem olmayabilir !!!

EPO gen tedavisinde temel amaç düşük ancak sürekli bir EPO düzeyi sağlamaktır.

Transfer edilen genin onkojenik olmadığına dair güvence ihtiyacı

Transfer edilen genin aktivitesinin mutlak kontrolü

Transgenin B hücre klonundan salınımı sırasında gelişen antijenik uyarı.

ESA tedavi ilkeleri

Başlangıç dozu ve doz ayarlaması hastanın Hg düzeyine, hedef Hg düzeyine, tedaviye yanıta ve hastanın klinik özelliklerine göre belirlenmelidir.

Hg düzeyinde artış az olduğunda ESA dozu %25 arttırılmalı, fazla olduğunda aynı düzeyde azaltılmalıdır.

Hedef Hg düzeyi aşıldığında ilaç kesilmemeli, doz azaltılmalıdır.

İdeal Hg düzeyi artışı ayda 1-2 g/dl arasıdır.

İlaç dozu

ESA tedavi ilkeleri

Başlangıç İdame

EPO α 3 / hafta 3 / hafta

EPO β 3 / hafta 1 / hafta veya 2 / hafta

Darbepoetin α 1 / hafta 1 / 2-4 hafta

CERA 2 / ay 1 / ay

Seçilen ilacın tipine, KBH evresine, tedavi şekline, etkinlik ve maliyet durumuna göre belirlenmelidir. Genel anlamda en uygun yaklaşım subkutan uygulamadır.

Uygulama yolu

Uygulama sıklığı

Başlangıç ( Hb < 10g/dl )

İdame( Hb: 11-12g/dl)

EPO alfa, beta, zeta 50-150 IU/kg/hf 25-75 IU/kg/hf

Darbepoetin alfa 0.25-0.75 mcg/kg/hf 0.13-0.35 mcg/kg/hf

CERA 0.4-0.94 mcg/kg (2/ay) 0.8-1.88 mcg/kg (1/ay)

ESA-SUT 2011

FDA-ESA kullanımına ilişkin yeni önerilerHaziran 2011

Diyalize girmeyen kronik böbrek hastaları

Diyaliz tedavisi gören kronik böbrek hastaları

•ESA tedavisi Hg değeri 10g/dl düzeyinin altına indiği zaman düşünülmelidir.•Hg değeri 10g/dl düzeyinin üzerine çıkarsa ESA tedavisi azaltılmalı veya kesilmelidir.

•ESA tedavisi Hg değeri 10g/dl düzeyinin altına indiği zaman başlanmalıdır.•Hg değeri 11g/dl düzeyine ulaşırsa veya geçerse ESA tedavisi azaltılmalı veya kesilmelidir.

ESA tedavisi ve sorunlar

ESA-Yan etki

• Hipertansiyon

• Grip benzeri semptomlar

• Baş ağrısı

• Saf eritroid aplazi

• Thromboemboli

ESA- Hipertansiyon

•Kan volümünün artışı•Kan vizkositesinde artış.•Hipoksiye bağlı vazodilatasyonun düzelmesi•Direk vazokonstrüktör etki

ESA tedavisine yeni başlayan (ilk 90 gün) ve hematokrit düzeyleri hızlı yükselen hemodiyaliz hastalarında daha fazla görülür.

ESA tedavisinin başlangıç dönemlerinde kan basıncı yakın takip edilmelidir.

Yüksek hemoglobin hedefleri ve buna bağlı ESA uygulamaları risk faktörü olabilir ( Örn:CREATE).

ESA- PRCA

• Ani gelişen derin anemi.

• Retikülosit sayısında ve kemik iliği eritroid öncü hücrelerde azalma

• Endojen ve eksojen EPO’ya karşı anti-EPO antikor varlığı

• Farklı ESA türleri

Epo α: 200’den fazla olgu

Epo β: 11 olgu

Darbepoetin α: 2 olgu

• Subkutan uygulama

• Plastik enjektör tıpası

• Polisorbat kullanımı

• Polisorbat-plastik etkileşimi

• Üretim sırasında protein yapının bozulması

• Soğuk zincirinde aksama

• Plastik tıpanın teflonla kaplanması

• HLA ile ESA arasındaki spesifik etkileşme

ESA- demir eksikliği

Artan eritropoez ve demir ihtiyacına demir depolarının yetersiz kalması neden ile görülür.

Demir depoları yeterli düzeyde olsa bile görülebilir.

Yeterli demir deposuna rağmen ESA tedavisine başlanan hastalarda demir desteği düşünülmelidir ve vücut demir depoları yakın takip edilmelidir.

EPO

yanıtsızlığı

•Demir eksikliği

•İnflamasyon/enfeksiyon

•Folat/B12 eksikliği

•PRCA

•Hemoglobinopatiler

•Alüminyum

•Malnütrisyon

•Hiperparatiroidi

•Hemoliz

•Kan kaybı

•Yetersiz diyaliz

ESA yanıtsızlığı

Tanım

EPO

• İV: 450 Ü/kg/hafta

• SC: 300 Ü/kg/hafta

• SC: 20000 Ü/hafta

Darbepoetin α

• İV/SC: 1.5 mcg/kg/hafta

• İV/SC: 100mcg/hafta

KDOQI / EBPG

Çözüm

• Nedenin ortadan kaldırılması

• L-carnitine

• Askorbik asit

• Androjen

• Pentoksifilin

• Statin

?

Yüksek Hemoglobin: Artmış risk

Yüksek Hemoglobin: Artmış risk

Artmış risk

Artmış vizkosite

ve endotelyal

hasar

Artmış trombosit fonksiyonu

Demir tedavisinin

toksik etkisi

Biyolojik olmayan

ESA tedavisinin

toksik etkisi

Kan volümünde

artışKan basıncında

artış

HD ve aşırı hemokonsa

ntrasyon

Create ve sonlanımlar

Sonlanım Hb 13-15 g/dl Hb 10.5-11.5 g/dl P

Kardiyovasküler olay 58/301 47/302 AD

Vasküler hastalıklar 135/300 (%45) 89/302 (%29) <0.001

Hipertansiyon 89/300 (%30) 59/302 (%20) 0.005

Diyalize ilerleme 127/301 111/302 0.03

Singh AK, et al. AJKD.52(6), suppl 1 .5-13, 2008

CHOIR ve sonlanımlar

Sonlanım Hb 13.5g/dl (N:715)

Hb 11.3g/dl (N:715)

P

Kompozit olaylar(ölüm, inme, MI, KKY)

125 (%17.5) 97 (%13.5) 0.03

Ölümler 52 (%7.3) 36 (%5) 0.07

KKY için hospitalizasyon 64 (%9) 47 (%6.6) 0.07

Singh AK, et al. AJKD.52(6), suppl 1 .5-13, 2008

Çalışmaya alınan kalp yetmezliği hastaları değerlendirildiğinde yüksek hemoglobin grubunda artmış risk saptanamamıştır.

27 çalışma10452 hasta

Yüksek Hg grubunda inme, hipertansiyon ve vasküler yol tromboz riski artmıştır.

Mortalite, kardiyovasküler olay ve SDBY gelişimi açısından iki grup arasında anlamlı fark yok.

Palmer SC, et al. Ann Int Med. 153: 23-33, 2010.

Locatelli, et al. NEJM. 362: 7(18); 2010.

Yüksek Hg düzeyi mi? Yüksek doz ESA mı?

Yüksek Hg düzeylerine ulaşabilmek için uygulanan yüksek ESA dozları risk faktörü olabilir.

Szczech LA et.al. Kidney Int. 74: 791-798, 2008.Vaziri ND et.al. Nat Rev Nephrol. 4: 436-445, 2008.Regidor DL et. al. JASN. 17: 1181-1191, 2006.Zhang Y et. al. Kidney Int. 44: 866-876, 2004

EPO-R

Homodimerik Heterodimerik

KalpVasküler sistem

BeyinRetina

MakrofajKadın üreme sistemi

Plasenta

Hematopoetik sistem

Hücre büyümesiSitoproteksiyon

AntikoagülanAnti inflamatuar

Eritropoez

ESA toksisitesi

Hipertansiyon•Endotelin 1•Prostoglandin-2•TXA 2•NO•RAS aktivasyonu

Prokoagülan etki•Trombosit sayısı•E selektin•P selektin•vWF•PAI-1

Endotel hasarı•Proinflamatuar sitokin

ESA cevapsızlığı•İnflamasyon•Oksidatif stres

Eritrosit yaşam süresiHepsidinTransferin senteziEndotel disfonksiyonuAteroskleroz

ESA Toksisitesi ?

USRDS: 94569 hasta (2000-2001): ESA dozu total mortalite için bağımsız bir risk faktörüdür.

Doğal EPO düşük dozda ve sürekli salınır. Bu eritropoez için yeterlidir. Sitoproteksiyon için kısa süreli ufak doz patlamaları gereklidir. ESA uygulamaları bu iki açıdan da fizyolojik değildir.

Kalpte anemi ve hipoksiye bağlı hücresel hasardan korunmada EPO nun sitoprotektif özelliği yaralı olabilir. Uzun süreli, aralıklı yüksek doz ESA uygulamaları kardiyak korunmayı engelleyebilir.

USRDS-2011

Ülkemizde ESA maliyeti (2005)

Hemodiyaliz Periton diyalizi

Hasta başı ortalama aylık EPO kullanımı (kutu)

2.17 1.08

Hasta başı yıllık EPO maliyeti (TL) 9660 4214

Prof. Dr. Cengiz UTAŞ

HASTA

KBY (evre III-IV) Diyaliz

TedavisizDüşük Hg (9-10.9 g/dl)

Orta Hg (11-12 g/dl)Yüksek Hg (> 12 g/dl)

TedavisizDüşük Hg (9-10.9 g/dl)

Orta Hg (11-12 g/dl)Yüksek Hg (> 12 g/dl)

MortaliteHospitalizasyonMaliyet analizi

Canacian Organ replacement Registry (CORR)Alberta Kinney Disease Network (AKDN) AJKD 56 (6): 1050-61, 2010

KBH

Tedavisiz 245.000$

Düşük Hg 341.000$

Orta Hg 334.000$

Yüksek Hg 347.000$

DİYALİZ

Tedavisiz 390.000$

Düşük Hg 450.000$

Orta Hg 445.000$

Yüksek Hg 461.000$

•Yüksek Hg grubunda artan maliyete rağmen orta Hg grubuna göre ek bir klinik yarar yok.•Düşük-orta Hg grubunda tedavisiz gruba göre maliyet artmaktadır. Ancak klinik yarar var.•Düşük Hg-orta Hg grubu arasında maliyet ve klinik yarar açısından anlamlı fark yok.

AJKD 56 (6): 1050-61, 2010

ESA-MALİYET

403 hasta (hemodiyaliz)EPO β : 184 (ort Hg:11.4g/dl)

Darbe α : 219 (ort Hg:11.7g/dl)

EPO β Darbepoetin α

SC İV SC İV

Ortalama doz(ünite/hafta veya mcg/hafta)

7941 Ü 9200 Ü 45 mcg 46 mcg

Ortalama ESA maliyeti( $ / hafta )

115.68 134.02 132.36 134.98

Courtney AE et. al. Nephron ClinPrac. 107(1): 14-19, 2007.

ESA-MALİYET

400 hasta

(Diyalize girmiyor)

EPO α : Doz aralığı : % 60. 2 hafta

Darbe α : Doz aralığı: %60. 3 hafta

EPO α Darbepoetin α

Total doz (24 hafta) 243.715 Ü 902 mcg

Total ESA maliyeti ( $/24 hafta ) 2966 3933

Papatheofanis F et. al. Am J Ther. 14(4): 322-327, 2007.

ESA-MALİYET

395 hasta

(Diyalize girmiyor)

EPO α : 293 Doz aralığı: 13.6 gün

Darbe α : 102 Doz aralığı: 17.3 gün

EPO α Darbepoetin α

Ortalama doz(ünite/hafta veya mcg/hafta)

12748 Ü 43.5 mcg

Ortalama ESA maliyeti( $ / hafta )

155 190

Duh MS et. al. Drug Aging. 23(12): 969-976, 2006.

ESA-Maliyet

Vekeman F et. al. Am J Health-Syst Pharm. 64:1943-9, 2007.

Vekeman F et. al. Am J Health-Syst Pharm. 64:1943-9, 2007.

• ESA masum bir tedavi ajanı değildir.

• Renal anemi ciddi sonuçları olan önemli bir problemdir ve ESA renal anemi tedavisinde temel araçlardan birisidir.

• Hastalık yoktur. Hasta vardır. Tedavinin bireyselleştirilmesi önemlidir.

• Renal anemi yaygın ve yüksek maliyeti olan bir sorundur. ESA kullanımında maliyet göz önünde bulundurulmalıdır.

PRIMUM NON NOCERE