subklinik hipertiroidisi olan premenapozal kadınlarda kemik
Post on 17-Jan-2017
251 Views
Preview:
TRANSCRIPT
1
T.C. Sağlık Bakanlığı
Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
5. Dahiliye Kliniği
Klinik Şefi: Uz. Dr. Fuat ŞAR
SUBKLİNİK HİPERTİROİDİSİ OLAN
PREMENAPOZAL KADINLARDA KEMİK
YOĞUNLUĞUNUN DEĞERLENDİRİLMESİ
(UZMANLIK TEZİ)
Dr. Serdar KURNAZ
TEZ DANIŞMANI
Uz. Dr. Fuat ŞAR
İstanbul 2008
i
TEŞEKKÜR
Uzmanlık eğitimine başladığım ilk günden itibaren her alanda
desteğini esirgemeyen, bizlere hekimliğin sadece yeterli bilgi ile yapılamayacagını , hoşgörü , sevgi ve saygının ne kadar önemli olduğunu , hekimliğin gerçek bir sanat olduğunu ve bir sanatkar naifliğinde yapılması gerektiğini öğreten saygıdeğer Klinik Şefim Uz. Dr. Fuat ŞAR’a;
Gerek nefroloji gerekse genel dahiliye konusunda engin bilgilerini bizlerden esirgemeyen ve bizlere her zaman destek olan Nefroloji Klinik Şefi Doç. Dr. Rümeyza Kazancıoğlu’na;
İkişer ay gibi kısa sürelerle de olsa beraber çalışma şerefine erdiğim diğer dahiliye klinik şeflerimiz Doç. Dr. Mustafa Yenigün, Doç. Dr. Mehmet Kendir , Doç. Dr. Baki Kumbasar ve Uz. Dr. Hikmet Feyzioğlu’na;
Asistanlığım süresince yaptığım rotasyonlarda tanıma şerefine nail olduğum ve bilgilerinden yararlandığım Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Uz. Dr. Özcan NAZLICAN’a, Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Biyokimya Bölümü Şef’i Uz. Dr. Nezaket EREN’e, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Klinik Şefi Saadettin Çıkrıkçıoğlu’na;
Dahiliye kliniklerinde bizlere her zaman yardımcı olan uzmanlarımız Uz. Dr. Emel Tatlı , Uz Dr Burcu Hacıoğlu , Uz. Dr. İsmail Taylan , Uz. Dr. Muazzez Caymaz , Uz. Dr. Süleyman Coşgun ve Nefrolog Uz. Dr. Savaş Öztürk’e;
Beş yıl boyunca dahiliye kliniklerinde beraber çalıştığım tüm meslektaşlarıma;
Kliniğimizin sorumlu hemşiresi Esmehan Çatal ve beraber çalıştığım tüm hemşire ve personellere;
Ayrıca bana her zaman destek olan bugünlere gelmemde tarifsiz emekleri olan , beni her zaman her alanda destekleyen biricik anneme , babama ve tüm aileme;
Ve SEVGİLİ EŞİME; Teşekkür ederim. Dr. Serdar KURNAZ
ii
İÇİNDEKİLER
1. GİRİŞ VE AMAÇ 1
2. GENEL BİLGİLER 2
3. MATERYAL METOD 39
4. BULGULAR 41
5. TARTIŞMA VE SONUÇ 52
6. ÖZET 57
7. KAYNAKLAR 58
iii
KISALTMALAR T4: Tiroksin
T3: Triiyodotironin
fT4: Serbest tiroksin
fT3: Serbest Triiyodotironin
TSH: Tiroid stimulan Hormon
MIT: Monoiyodotirozin
DIT: Diiyodotirozin
TBG: Tiroksin bağlayıcı globulin
TRH: Tirotropin releasing hormon
Ca: Kalsiyum
P: Fosfor
iPTH: intakt parathormon
NHANES III: 3.Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması
DEXA: Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometre
KMY: Kemik mineral yoğunluğu
1–25(OH)2D3: 1–25 dihidroksi vitamin D3
MEDOS: Mediterranean Osteoporosis Study – Akdeniz osteoporoz çalışması
EVOS: European Vertebral Osteoporosis Study – Avrupa vertebral osteoporoz
çalışması
IGF: İnsülin benzeri büyüme faktörü
NOF: National Osteoporosis Foundation
WHO: Dünya Sağlık Örgütü
1
GİRİŞ VE AMAÇ
Hipertiroidinin iskelet üzerindeki olumsuz etkileri yeterli tedavinin
yapılamadığı yıllardan itibaren bilinmektedir. Hipertiroid kemik hastalığı ile ilgili ilk
bildiriyi 1891 yılında hipertiroidi nedeniyle ölen genç bir kadında uzun kemiklerdeki
‘kurt yeniği’ manzarasını göstererek von Recklinghausen yapmıştır. 1940 lı yıllarda
antitiroid ilaçlar ve radyo aktif iyot tedavisinin klinik olarak kullanıma girmesiyle
aşikar hipertiroid kemik hastalığı oldukça azalmıştır.(1)
Bununla birlikte son dekadda yapılan kemik yoğunluğu ölçümleri göstermiştir
ki hipertiroidisi olanlarda kemik kaybı oldukça sık, subklinik hipertiroidisi olanlarda
ise daha seyrektir.
Osteoporoz en sık rastlanan kemik hastalığıdır. Kemik kırıkları için major bir
risk faktörü olup buna bağlı olarak ciddi bir morbidite ve mortaliteye yol açar.(2)
Ülkemizde de artan tanı olanakları sayesinde subklinik hipertiroidi sıklığı
oldukça artmıştır. Aşikar hipertiroidinin kemik üzerine olumsuz etkileri büyük ölçüde
bilinmektedir. Subklinik hipertiroidinin de kemik üzerine olumsuz etkileri olduğu
düşünülmektedir. Fakat yapılan çalışmaların çoğunda premenapozal –postmenapozal
dönem ayrımı yapılmamış olup postmenapozal dönemde kemik yoğunluğu azalmış
olarak saptanmıştır. Premenapozal dönemde subklinik hipertiroidinin kemik
yoğunluğu üzerine olan etkileri net değildir. (3, 4, 5)
Biz bu çalışmamızda premenapozal dönemde tanılanmış endojen subklinik
hipertiroidisi olan ve tedavi görmemiş hastaların kemik yoğunluğunu
değerlendirmeyi uygun bulduk.
2
GENEL BİLGİLER
TİROİD HORMON SENTEZİ VE FİZYOLOJİSİ Tiroid hormonları erişkinlerde metabolik aktivitenin kritik
belirleyicilerindendir, ayrıca tüm organ sistemlerinin fonksiyonlarını etkilerler. Bu
fonksiyonları gerçekleştirebilmek için dolaşımda ve tiroid glandında büyük depolar
halinde tutulurlar. Bunun yanında tiroid hormon biosentez ve sekresyonu dolaşımda
bulunan hormon konsantrasyonlarında meydana gelen küçük değişimlere bağlı olarak
dar sınırlar içerisinde tutulmaktadır. Tiroid glandının ağırlığı normal erişkinlerde 10–
20 gramdır.(6) Ultrasonografi ile ölçülen tiroid volumu erkeklerde kadınlara göre
biraz daha fazladır, yaş ve vucut ağırlığı ile artmasına karşın artmış iyot alımı ile
azalır.(7)
Biyolojik olarak aktif iki adet tiroid hormonu mevcuttur: tiroksin(T4) ve
triiodotironin (T3). Bunlar fenil halkasının eter bağıyla tirozin molekülüne
bağlanmasıtla oluşmuşlardır. Her ikiside iç halkalarında (tirozin) 2 iyot
bulundururken, T4 dış halkada (fenil) 2 iyot, T3 ise 1 iyot bulundurur. Ayrıca iç
halkada 1 iyot, dış halkada 2 iyot bulunduran reverse T3 (rT3) ise biyolojik olarak
inaktiftir.(8)
Şekil 1.Tiroid hormonlarının yapısı
3
T4 sentezi tiroid glandına özgün olmasına karşın T3 tiroid dışında birçok
dokuda T4 den deiyodinasyon yoluyla elde edilebilir. Tiroid bezi büyük miktarda T4
ve T3 ü tiroglobulinle birleşmiş olarak depo halinde bulundurur. Böylece büyük
miktarlarda salınıma ihtiyaç olduğunda depoları hızlıca sekrete edebilir.(8,9,10)
İyot normal tiroid fonksiyonları için gereklidir ve besinler yoluyla alınması
gereklidir. Dünya sağlık örgütüne göre erişkinlerde günlük iyot alımı en az 150 mcg,
gebe ve emziren kadınlarda 250 mcg olmalıdır.(9,10)
İyot dolaşıma geçtikten sonra tiroid foliküler hücreleri tarafından kimyasal ve
elektriksel gradyente bağımlı olarak hızlıca alınır. Foliküler hücrelerde iyot hızla
apikal yüzeye gelir ve buradan eksositoz yoluyla kolloide aktarılmak üzere eksositik
veziküllere geçer. Veziküller içinde hızla okside olur ve kovalent olarak
tiroglobulinide bulunan tirozil rezidülerine bağlanır. İyotun oksidasyonu tiroid
peroksidaz tarafından katalize edilir ve bu reaksiyon için hidrojen peroksit
gerekir.(11,14)
Tiroglobulinde bulunan iodotirozil rezidüleri coupling yoluyla aktif olan tiroid
hormonlarını oluşturur. T4 iki diiyodotirozin (DIT) rezidüsünden oluşurken T3 bir
monoiyodotirozin (MIT) ve bir diiyodotirozinden (DIT) oluşur. Bu reaksiyonlar da
tiroid perokksidaz tarafından katalize edilir.(11,14)
Tiroglobulin 660 kilodalton ağırlığında iki benzer subünitin non kovalent olarak
bağlanmasıyla oluşan bir glikoproteindir. Çoğunlukla tiroid foliküllerinin
lümenlerinde bulunur. Sentezi ve glikozilasyonu endoplazmik retikulumda olur.
Buradan eksositotik veziküller aracılığı ile lümene aktarılır, içinde bulunan tirozin
rezidüleri iyodinize olarak ve coupling yolu ile tiroid hormonları sentezlenir. (12,14)
Normal tiroglobulin yaklaşık 6 molekül MIT, dört molekül DIT
bulundurur.(13)
Tiroglobulin daha sonra folikül lümeninden foliküler hücrelere alınır. Orada
lizozomlarla birleşerek fagolizozomları oluşturur burada tiroglobulin hidrolize
edilerek T4 ve T3 oluşur. T4 ve T3 ekstraselüler sıvıya sekrete edilerek dolaşıma
katılırlar. Tiroglobulinden artan iyodotirozinler iyodotirozin deiyodinaz ile
deiyodinize edilerek tekrar kullanılırlar.(12,13,14)
4
Şekil 2. Tiroid hormon biyosentezi:1-iyotun tiroid foliküler hücreleri tarafından
tuzaklanması 2-iyotun hücrenin apeksine difüzyonu 3- iyotun koloide transportu 4-
inorganik iyotun oksidasyonu ve tiroglobulinde bulunan tirozin rezidülerine
bağlanması 5- iki DIT birleşmesi ile T4 oluşması veya bir MIT ile bir DIT birleşmesi
ile T3 oluşması 6-tiroglobulinin endositoz yoluyla foliküler hücreye alınması
,lizozomla birleşmesi,proteoliz ile T4,T3,MIT ve DIT serbest kalması 7-T4 ve T3 ün
dolaşıma salınması 8- tirozin rezidülerini serbest kalması için MIT ve DIT ların
deiyodinasyonu. Ayrıca periferik dokularda monodeiyodinasyon yolu ile T4 den T3
oluşabilir.
(Scientific American Medicine, Scientific American, New York, 1995’den
modifiye edilmiştir.)
T3 ün yaklaşık %80 i ekstra tiroidal dokularda T4 den 5’ deiyodinasyon yoluyla
oluşur. Bu reaksiyonu 5’ deiyodinaz enzimi katalize eder ve karaciğer ve böbrekte
deiyodinaz aktivitesi oldukça fazladır. Bu yüzden bu organlar serum T3 ünün major
kaynağını oluştururlar. (15,16)
T4 ün yaklaşık % 10 u günlük olarak degrade edilir. Yaklaşık % 80 i
deiyodinasyona uğrar, bunun % 40 ından T3 oluşurken % 40 ından ise rT3 oluşur.
Geriye kalan % 20 ise glukronik asit ve sülfatla konjugasyon, deaminasyon ve
karboksilasyon yoluyla tetraiyodothyroasetik asite(tetrac) dönüşür veya iki halka
arasından bölünür.(17)
5
T3 ün ise günlük olarak %75 i T4’e göre çok daha hızlı olarak deiyodinasyon
yoluyla degrade edilir. (17)
T4 ün %99,95 i ve T3 ün % 99,5 u serumda farklı proteinlere bağlı olarak
dolaşırlar; bunlar Tiroksin bağlayıcı globulin(TBG) ,transtyretin( tiroksin bağlayıcı
prealbumin olarakda adlandırılır) ,albumin ve lipoproteinlerdir. T4 ün yaklaşık %0,02
si serumda serbest halde bulunurken T3 ün yaklaşık %0,5 i serbest olarak bulunur.
(18,19)
Tiroid hormonlarının üretimi iki yoldan regüle edilmektedir. T4 ve T3’ün
tiroidal biyosentez ve sekresyonu tirotropin (tiroid stimulan hormon-TSH) tarfından
regüle edilirken TSH nın sekresyonu T3 ve T4 tarafından baskılanır ve tirotropin
releasing hormon (TRH) tarafından stimule edilir. T4 ün periferik dokularda T3 e
dönüşümü ise nutrisyonel, hormonal ve hastalıklarla ilişkili faktörler tarafından
regüle edilmektedir. (20)
Şekil 3.TRH - TSH nın salınımını arttırır, TSH ise T4 ve T3 ün Tiroid bezinde
sentezini ve sekresyonunu arttırır. T4 ve T3 ise hem TSH nın hemde TRH nın
6
salınımını azaltır. T4 karaciğerde ve birçok dokuda monodeiyodinazlar yoluyla T3 e
dönüşür. T4 ve T3 ün bir kısmı karaciğerde glukuronide ve sülfatlarla konjuge
edilerek safra yoluyla barsaklara atılır ve burada parsiyel olarak hidrolize uğrar.
Bunun bir kısmı tekrar emilerek dolaşıma katılır.
TSH glikoprotein yapısında olan ve anterior hipofizden salgılanan bir
hormondur. Günlük salınımı 75-150mU dir. Sekresyonu pulsatildir ve
konsantrasyonu geç akşam saatlerinde gündüz değerinden % 50 ila %100 kadar daha
fazla saptanabilir.(20)
TRH ise tripeptid yapıda bir hormondur. Hipothalamusda üzerinden etki
gösterir fakat büyük kısmı median eminens ve paraventriküler nükleuslarda bulunur.
TRH nın fizyolojik etkisi TSH sekresyonu üzerinden tiroid hormon regülasyonunu
sağlamaktır.(21)
Tiroid hormonlarının fizyolojik etkileri (22)
Birçok enzim, hormon, vitamin ve mineral tiroid hormonlarından
etkilenmektedir. Bunun sonucu birçok metabolik proçeslede ve organ
fonksiyonlarında önemli değişiklikler (doku büyümesi, beynin olgunlaşması, ısı ve
oksijen tüketimi, glukoz ve aminoasit taşınması v.s) gözlenmektedir;
Tiroid hormonlarının en önemli etkileri şöyledir (22)
a.Oksijen tüketimi üzerine etkileri:
Tiroid hormonları, beyin, dalak ve testisler hariç, bütün dokularda Na-K-ATPaz
uyarısı ile O2 kullanımını arttırırlar. Kalorijen etki T4 ile 1–2 gün sonra başlar, fakat
daha kısadır. Bu etkiyi bazal metabolizmadaki yükselme ile izlemek mümkündür.
Dokuların O2 tüketiminin artması ile eritropoetin yapımıda artmaktadır. (22)
b. Sempatik sinir sistemi ile ilişkileri ve kalp üzerine etkileri:
Tiroid hormonları bazı dokuların (kalp ve iskelet kası, yağ dokusu, lenfositler
v.s.) katekolaminlere olan hassasiyetini ve etkilerini arttırmaktadırlar. Bunun en iyi
örneği kalp üzerindeki etkileridir. Gerçekten tiroid hormonları bir kısım etkilerini
kalp adalesi hücrelerindeki katekolamin reseptörlerini arttırarak gösterir. Bu etki
taşikardi ve göz kapağı retraksiyonuna neden olduğu halde, oksijen tüketimini
arttırmaz. Beta adrenerjik baskılanma tiroid hormonunun bu etkilerini engeller.
Ayrıca tiroid hormonlarının kalp üzerinde kronotropik ve inotropik etkileri vardır.
Kalp adalesinin kontraktilitesini ayarlar. Ayrıca, G protein yoğunluğu artar. (22)
7
c. Tiroid hormonlarının endokrin etkileri:
Tiroid hormonlarının birçok endokrin gland fonksiyonu üzerine etkileri vardır.
Kortizol yapımı ve klirensi tiroid hormonlarının etkisi ile artar fakat plazma kortizol
düzeyleri dğişmez. Tiroid hormon yetersizliği önemli endokrin değişiklikleri beraber
getirir, bunlar; anovulasyon ve menoraji gelişmesi, parathormon etkisinde azalma,
prolaktin düzeyinde artmadır. (22)
d. Tiroid hormonlarının organik maddeler ve vitaminler üzerine etkileri:
Tirotoksikozda intestinal glukoz absorbsiyonu ve insülin degradasyonunun
artması ile diyabetlinin insülin ihtiyacı artabilir. Glikojenoliz ve glikoneogenez tiroid
hormonunun etkisi ile artar. Tiroid hormonlarının yağ metabolizması üzerindeki en
önemli etkisi kolesterol sentez ve degradasyonunu artırmalarıdır. Degradasyon hızı
daha fazla arttığından kolesterol düzeyleri düşer. Tiroid hormonları ayrıca beta
lipoproteinlerin degradasyonunu artırırlar. Tiroid hormonları düşük dozda protein
sentezini uyardıkları halde, yüksek dozlarda protein katabolizmasını artırırlar.
Tirotoksikozda A, B kompleks, C, D, E vitaminlerine olan ihtiyaç artar. (22)
e. Tiroid hormonlarının solunum sistemine etkileri:
Solunum merkezinin normal olarak çalışmasını sağlarlar. Özellikle ağır
hipotiroidide hipoventilasyon oluşur. (22)
f. Tiroid hormonlarının gastrointestinal sisteme olan etkileri:
Tiroid hormonları barsak motilitesinin düzenlenmesinde etkilidir. Artmaları
halinde motilitede artış dolayısıyla diyare, azalmaları halinde ise motilitede azalma
bu nedenle de konstipasyon gelişir. (22)
g. Tiroid hormonlarının sinir sistemine etkileri:
Özellikle merkezi sinir sisteminin gelişmesinde etkin olan tiroid hormonlarının
fetusta veya çocukta yetersizliği kretenizm’e neden olur. (22)
h. Tiroid hormonlarının kemik üzerine olan etkileri:
Tiroid hormonlarının kemik metabolizması ve kemik turnoverı üzerine etkileri
mevcuttur. Aşikâr hipertiroidi artmış kemik remodellingi, azalmış kemik yoğunluğu,
osteoporoz ve artmış kırık riski ile birliktedir. Hipotiroidizmde ise kemik dönüşümü
azalmakta, trabeküler kemik kitlesinin ve korteks kalınlığının arttığı bildirilmiştir.
(22)
8
SUBKLİNİK HİPERTİROİDİ Tanım: Serum T4 ve T3 konsantrasyonları normal olmasına karşın düşük TSH
konsantrasyonu (birçok laboratuarda <0,5 µU/ml) saptanan durumlara subklinik
hipertiroidi denir. Bu hastalarda hipertiroidinin belirti ve bulguları ya çok azdır ya da
gözlenmez. Semptomatik olanların çoğunda serumda serbest tiroid hormonları
sempomatik olmayanlara nazaran biraz daha fazla ve TSH düzeyleri daha fazla
baskılanmış olarak saptanır. Serum T4 ve T3 konsantrasyonlarında küçük artışlar (
gerek dışardan tiroid hormon alımına gerekse endojen tiroid hormon salınımında
artışa bağlı ) TSH sekresyonunu suprese ederler. Genel kanı serum TSH değerinin
ölçümünün hedef organlardaki tiroid hormon aktivitesinin en sensitif indikatörü
olduğu yönündedir.(hipothalamik ve hipofizer hastalık olduğu durumlar hariç) (23)
Nedenler: Subklinik hipertiroidi nedenleri aşikâr hipertiroidi ile aynıdır ve
hipertiroidi gibi geçici ve kalıcı olarak gözlenebilir.
• Artmış radyoaktif iyot tutulumu ile seyreden hipertiroidiler
1. Otoimmun Tiroid Hastalıkları
Graves' hastalığı
Hashitoksikozis
2. Otonomi kazanmış tiroid dokusu
Toksik adenom
Toksik multinodüler guatr
3. TSH-bağımlı hipertiroidizm
TSH-salgılayan hipofizer adenom
Neoplastik olmayan TSH-bağımlı hipertiroidizm
4. Human chorionic gonadotropin-bağımlı hipertiroidizm
Hiperemezis gravidarum
Trofoblastik hastalık
• Düşük radyoaktif iyot tutulumu ile seyreden hipertiroidiler
1. Subakut tiroidit
Subakut granulomatöz (de Quervain's) tiroidit
Subakut lenfositik tiroidit (ağrısız, sessiz)
Postpartum tiroidit
9
Amiodarone
Radyasyon tiroiditi
Palpasyon tiroiditi
2. Eksojen tiroid hormon alımı
Aşırı replasman tedavisi
Yetersiz supresyon tedavisi
Faktitious hipertiroidi
3. Ektopik hipertiroidizm
Struma ovarii
Metastatik folliküler tiroid kanseri (24)
Eksojen subklinik hipertiroidi: Dünya genelinde yaklaşık 200 milyon insanın
tiroid hormonu aldığı düşünülmektedir. Bütün bu insanlar subklinik hipertiroidi riski
altındadır. Tiroid hormon replasmanı alan hastaların yaklaşık yüzde 25’inde serum
TSH düzeyleri düşük saptanmıştır. (25)
Endojen subklinik hipertiroidi: En sık rastlanan sebep otonomi kazanmış
tiroid adenomları ve multinodüler guatrdır. 55 yaşın üstündeki multinodüler guatra
bağlı hipertirodilerin yüzde 57’si subklinik olarak seyrederken graves’ hastalığına
bağlı olanların sadece yüzde 6’sı subklinikdir. (26)
Başka bir çalışmada multinodüler guatrı olan hastaların % 22’si subklinik
hipertiroidiye sahipken bunların da %28’inde görüntülemede otonomi kazanmış
alanlar saptanmıştır. (27)
Subklinik hipertiroidi ayrıca tiroiditi olan hastalarda da gözlenebilir.(28) Graves
oftalmopatisi olan ve ötiroid olarak izlenen hastaların %63’ünde subklinik
hipertiroidi rapor edilmiş (29) ve bu hastaların yüzde 4’ü remisyondadır. (30)
Buna ilaveten hiperemezis gravidarumu (veya trofoblastik hastalığı) olan
kadınlarda eğer serum koryonik gonadotropin düzeyi çok yüksek ise subklinik
hipertiroidi gözlenebilir. (31)
Epidemiyoloji ve doğal seyir:
Subklinik hipertiroidi prevelansını araştıran büyük çalışmalar yapılmıştır. Bu
çalışmalar şu şekilde özetlenebilir
Toplumda subklinik hipertiroidi prevalansı yüzde 0,7 ile 12,4 arasında
değişmektedir. Bu değişkenlik kısmen düşük TSH değerlerindeki tanım
10
farklılıklarına bağlıdır; İngiltere’de yapılmış bir çalışmada insanların
%6’sında TSH <0,5µu/ml (32) iken ABD de insanların %1,8’inde <0,1
µu/ml saptanmıştır. (33) ABD de yapılan ulusal sağlık ve beslenme
araştırmasında (NHANES III) bilinen tiroid hastalığı olan insanlar
dışarıda tutulmuş ve 16.533 kişinin %0,7 sinde subklinik hipertiroidi
saptanmıştır.(34) Yine aynı çalışmada TSH konsantrasyonu sigara
içenlerde içmeyenlere göre iki kat daha fazla baskılanmış olarak
saptanmıştır.(35)
Subklinik hipertiroidi saptanan hastaların yaklaşık %40-60’ında bir
haftadan bir yıla kadar olan sürede TSH normale dönmektedir. Bu
özellikle TSH düzeyi minimal olarak değişmiş kişilerde
olmaktadır.(32,36)
Aşikâr hipertiroidiye ilerleme seyrektir. Bir çalışmada 4 yıl izlem
sonucunda %4,3 olarak saptanmıştır(33) başka bir çalışmada otonomi
kazanmış tiroid adenomlarında yıllık % 4 olarak saptanmıştır.(37)
Klinik önemi:
İskelet sistemi ve kardiyovasküler sistem subklinik hipertiroididen en çok
etkilenen sistemlerdir. Ayrıca diğer organ sistemlerinde de anormallikler
bildirilmiştir.
Kemik ve mineral metabolizması-tiroid hormonu direkt olarak kemik
rezorpsiyonunu uyarır, aşikâr hipertiroidi artmış kemik rezorpsiyonu, azalmış kemik
yoğunluğu ve artmış kırık riski ile birliktedir.(38) Endojen subklinik hipertiroidisi
olan hastalarda kemik yoğunluğu azalabilmektedir. (39,40) Serum osteokalsin düzeyi
(kemik formasyonunun markerıdır) yükselmiştir ve serum TSH düzeyi ile ters olarak
koreledir. (41)
Eksojen subklinik hipertiroidinin artmış kırık riski üzerindeki etkisi açık
değildir. Bir çalışmada serum TSH düzeyi 0,1 µu/ml ve daha düşük düzeylerde olan
postmenapozal kadınlarda kalça ve vertebra fraktürü artmış olarak bulunmuş, fakat
serum T4 düzeyi ölçülmemiş, bu yüzden aşikâr –subklinik hipertiroidi ayırımı
yapılamamaktadır. (42) Eksojen subklinik hipertiroidinin kemik yoğuluğunda
azalmaya neden olduğu tartışmalıdır, fakat endojen ve eksojen hipertiroidinin aynı
derece ve sürede kemik üzerine benzer etkileri olduğu düşünülmektedir. Yapılan eski
11
çalışmalarda yüksek doz tiroid hormonu kullanımının premenapozal kadınlarda
kemik yoğunluğunu azalttığı gösterilmişken daha sonradan yapılan çalışmalarda aşırı
replasman yapılan veya yetersiz supresyon tedavisi alan premenapozal hastalarda
kemik yoğunluğu normal olarak bulunmuşur. (38,43) Eksojen subklinik hipertirodisi
olan hastlalarda kemik yoğunluğu üzerine yapılmış çalışmaların meta-analizinde
sadece postmenapozal kadınlarda kemik yoğunluğunun azaldığı gösterilmiştir. (44)
Eksojen subklinik hipertiroidisi olan hastalarda serum osteokalsin düzeyleri artmıştır
, (45) idrarla kemik kollajeninden oluşan pyridinoline ve hidroksiprolin atılımı artar,
(46,47) kemik rezorpsiyon markerı olan serum karboksi-terminal-I-telopeptide
düzeyinin arttığı gösterilmiştir. (48) T4 dozunun çok dikkatli olarak titre edildiği
durumlarda bile postmenapozal kadınlarda kemik turnoverını gösteren parametreler
anormalken premenapozal kadınlarda normal olarak değerlendirilmiştir. (49)
65 yaşın üzerindeki kadınlarda yapılan bir çalışmada TSH düzeyi normal olan
kadınlarda kırık oranları %0,9 iken TSH düzeyi düşük olan kadınlarda %2,5
bulunmuş fakat istatistiksel olarak anlamlı olarak değerlendirilmemiştir.(50)
Kardiyovasküler Etkiler:
Atriyal fibrilasyon-aşikâr hipertiroidide olduğu gibi subklinik hipertiroidide de
atriyal fibrilasyon sıklığı artmıştır.(51, 52, 53) Hospitalize hastalarda yapılmış büyük
bir çalışmada subklinik hipertiroidisi olan 613 hastanın 78’inde (%13) , aşikâr
hipertiroidisi olan 725 hastanın 100’ünde (%14) atriyal fibrilasyon bulunmuşken
ötiroid olan 22.300 hastanın 513’ünde atriyal fibrilasyon bulunmuştur. (52)
Sinüs ritminde olan hastalarda da artiyal fibrilasyon riski artmıştır. Toplum
tabanlı 60 yaşın üzerindeki 2007 kişinin 10 yıl boyunca izlendiği bir çalışmada
atriyal fibrilasyon gelişmesinin serum TSH düzeyleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.
Serum TSH düzeyi <0,1 µu/ml olan kişilerin %28’inde, 0,1–0,4 µu/ml olanların
%16’sında, TSH düzeyi normal olanların %11’inde atriyal fibrilasyon
gelişmiştir.(51)
Diğer kardiyovasküler etkiler-
Kalp hızını ve atriyal erken vuruların sıklığını arttırır. (54,55)
Predispozisyonu olan hastalarda atriyoventriküler reentrant taşikardileri
tetikleyebilir.(56)
Kardiyak kontraktiliteyi arttırır. (55, 57–59)
12
Sol ventrikül kütle indeksinde, intraventriküler septum kalınlığında ve sol
ventrikül posterior duvar kalınlığında artmaya sebep olur. (55, 60) sol vetrikül kütle
indeksindeki artış zaman bağımlıdır (55) ve beta bloker kullanarak önlenebilir. (61)
Sol ventrikül kütlesinde artış oluşan hastalarda diastolik disfonksiyon gelişir.
(55, 62, 63) Bir çalışmada sol ventrikül diastolik dolumunun azalmasının azalmış
egzersiz kapasitesine neden olduğu gösterilmiş ve bu durum beta bloker kullanılarak
tedavi edilmiştir. (62) Diastolik disfonksiyon hasta ötiroid olduktan sonra parsiyel
olarak reversibl bulunmuştur. (63)
Angina ve konjestif kalp yetmezliğini agreve ettiği düşünülmesine rağmen bu
konudaki veriler bunu desteklememektedir. 65 yaşın üzerineki insanlarda yapılmış
bir çalışmada subklinik hipertiroidinin koroner kalp hastalığına ek risk getirdiği
gösterilememiştir. (53)
Egzersiz toleransında azalma (64) ve egzersiz sırasında fonksiyonun zayıfladığı
bulunmuştur.(62)
Serum total kolesterol ve LDL kolesterol düzeyleri azalmıştır. (65)
Hipertansiyonla subklinik hipertiroidi arasında ilinti kurulamamıştır. (66)
Mortalite:
Subklinik hipertiroidi mortaliteyi arttırabilmektedir. 10 yıllık bir kohort
çalışmada 60 yaş ve üzerindeki 1191 kişilerde tüm nedenlere bağlı mortalite 2, 3, 4
ve 5. yıllarda artmış olarak saptanmıştır fakat çalışma sonunda anlamlı fark
gözlenmemiştir. (67)
Kardiyovasküler sağlık çalışmasında 65 yaşın üstünde 3233 kişi incelenmiş,
subklinik hipertiroidinin atriyal fibrilasyonu riskini arttırdığı fakat koroner ve
serebrovasküler hastalık riskinde ve kardiyovasküler veya tüm ölümlerde artışa yol
açmadığı gösterilmiştir. (53)
Diğer Organ Sistemleri Üzerine Olan Etkiler:
Kas gücünde azalma görülmüş ve tedviyle düzelmiştir. (68)
Uyku miktarında azalma fakat ruh halinde düzelme bulunmuştur. (69)
Yapılan bir çalışmada TSH düzeyi 0,4µu/ml nin altındaki kişilerde 2–4 yıllık
izlem ile demans riskinin 3,5 kat fazla olduğu gösterilmiş (70), fakat İngiltere’de
yapılmış büyük bir çalışmada depresyon, anksiyete veya kognitif fonksiyonlarla
subklinik hipertiroidi arasında ilişki kurulamamıştır. (71)
13
Hepatik enzimlerden glutatyon-S-transferaz, alanin aminotransferaz ve
gamaglutamil transferaz düzeyleri (72) ile seks hormon binding globulin düzeyleri
artmış olarak bulunmuş. (41,73)
Serum kreatin kinaz düzeyleri azalmıştır. (72)
Ateroskleroz için risk faktörü olduğu düşünülen serum paraoksanaz
aktivitesinde azalmaya neden olur. (74)
Plazma fibrinojen düzeyleri artar. (75)
Tanı:
Serum TSH konsantrasyonun düşük olması ve normal T3 ve T4 düzeylerinin
kombinasyonuyla tanı konur. Tanı konulurken santral hipotiroidi , nontiroidal
hastalıklar ve hipertiroidinin iyileşme evresi akılda tutulmalıdır. (24)
Tedavi:
Supressif levotiroksin alan hastalar:
Supressif tedavinin yan etkileri hedef değerlere ulaştıran en düşük dozda T4 ün
kullanımı ile minimalize edilebilir. (64) Tiroid nodüllerinde TSH hedefi çok açık
değildir, bir çalışmada TSH<0,1 µu/ml olduğunda tiroid nodüllerinde regresyon
olduğu bulunmuşken (76) diğer bir çalışmada TSH değerleri 0,4–0,6 µu/ml olduğu
durumlarda <0,01 µu/ml olduğundaki kadar efektif bulunmuştur. (77) Bu yüzden
benign tiroid nodülü olan hastalarda TSH’yı 0,1µu/ml düzeyinde yüksek riskli ve
malignitesi olan hastlalarda daha düşük düzeylerde tutmak (<0,05µu/ml) mantıklı
gibi gözükmektedir. Supresyon tedavisi uygulanan postmenapozal kadınlara aynı
zamanda antirezorptif tedavi verilmesi kemik kaybını önlemektedir. (24, 76, 77)
Endojen subklinik hipertiroidi:
Endojen subklinik hipertiroidisi olan hastalar hakkında tedavi kararı vermek
için bize kılavuzluk yapacak çok az bilgi mevcuttur. (78) Bazı hastalarda haftalar
veya aylar sonra testler tekrar edildiğinde normal değerler saptanması nedeniyle
persistan TSH düzeyi saptanmadan tedavi düşünülmemelidir. (32, 36) İki non
randomize çalışmada, nodüler guatrı ve subklinik hipertiroidisi olan postmenapozal
kadınlar incelenmiş iki yıl sonunda radyoaktif iyot ve antitiroid ilaç alan grupta
kemik yoğunluğu almayanlara oranla yüksek bulunmuştur. (79, 80) İlaveten başka bir
non randomize çalışmada antitiroid ilaçlarla tedavi edilen subklinik hipertiroidisi olan
hastalarda kalp hızı, atriyal ve ventriküler erken vurular, sol ventrikül kütle indeksi,
14
interventriküler septum kalınlığı ve sol ventrikül posterior duvar kalınlığının azaldığı
gösterilmiştir. (81)
Komplikasyonlar açısından yüksek riskli hastalar- İskelet sistemi ve kardiyak
komplikasyonlar açısından yüksek riskli hastalarda (yaşlılar ve ostrojen almayan
postmenapozal kadınlar) da şu şekilde bir yol izlenebilir
Serum TSH düzeyi < 0,1 µu/ml ise tedavi edilmeli
Serum TSH düzeyi 0,1-0,5 µu/ml ise kemik yoğunluğunda azalma
varsa veya radyonüklid incelemede yüksek uptake’e sahip alan
mevcutsa tedavi edilmeli, hasta beta bloker alıyorsa, kemik yoğunluğu
normalse, sintigrafide yüksek uptake’i olan alan saptanmazsa,
radyoiyod uptake’i düşükse hasta izlenmelidir.
Komplikasyonlar açısından düşük riskli hastalar-
Serum TSH < 0,1 µu/ml ise tedavi düşünülmeli, özellikle kemik
yoğunluğunda azalma varsa veya radyonüklid incelemede yüksek
uptake’e sahip alan mevcutsa tedavi edilmelidir.
Serum TSH düzeyi 0,1–0,5 µu/ml ise tedavisiz izlem yeterlidir. (82)
OSTEOPOROZ
Tanım: Osteoporozun uluslararası kabul görmüş tanımı; “düşük kemik kitlesi
ve kemik dokusunun mikromimari yapısının bozulması sonucu kemik kırılganlığında
ve kırık riskinde artış ile karakterize, sistemik bir iskelet hastalığı” şeklindeydi. Son
yıllarda osteoporoz tanımında ‘kemik kalitesi’ kavramı gündeme gelmiştir. Kemik
yoğunluğu ve kemik kalitesi, kemik gücünü belirleyen en önemli parametrelerdir.
Günümüzde; osteoporoz kemik gücünde azalma sonucunda kırıklara yatkınlığın
arttığı sistemik bir iskelet sistemi hastalığı olarak tanımlanmıştır(83).
1996 ‘da Amsterdam Dünya Osteoporoz Kongresi’nde yapılan konsensusa
göre; Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometre (DEXA) kullanılarak elde edilen değerlere
ve kırık varlığına göre osteoporoz tanımı yeniden düzenlenmiştir(84):
Normal: Genç erişkine göre kemik mineral yoğunluğunu (KMY) ve kemik
mineral içeriğinin (BMC) 1 standart sapmanın (SS) altında olması.
Osteopeni: KMY’nin genç erişkine göre -1,0 ile -2,5 SS arasında olması
Osteoporoz: KMY’nin genç erişkine göre -2,5 SS’dan fazla olması.
15
Yerleşmiş (ağır) osteoporoz: KMY’nin genç erişkine göre -2,5 SS’dan fazla
olması ve ek olarak bir veya daha fazla kırık bulunması.
OSTEOPOROZUN SINIFLANDIRILMASI
Osteoporozun çok değişik açılardan sınıflandırılması yapılmıştır
Tablo 1. Osteoporozun Sınıflaması
Yaşa göre Juvenil OP
Erişkin OP
Senil OP
Lokalizasyona göre Genel OP
Bölgesel OP
Tutulan kemik dokuya göre Trabeküler OP
Kortikal OP
Etyolojiye göre Primer OP
Sekonder OP
Histolojik görünüme göre Hızlı döngülü(turnoverlı) OP
Yavaş döngülü(turnoverlı) OP
Farklı sınıflandırma yöntemleri bulunmakla birlikte yaygın olarak kullanılan
sınflama etyolojiye ve lokalizasyona göre yapılan sınıflamadır. Etyolojisine göre
primer veya sekonder olarak sınıflandırılabilir. Primer osteoporozda sebep tam olarak
bilinmemektedir. Kendi içinde, bulguların başlangıç yaşına göre üç grupta
değerlendirilir. Bunlar; jüvenil, idiyopatik ve involusyonel osteoporozdur. (84,85)
16
Osteoporozun etyolojiye göre sınıflandırılması (85)
1. Primer Osteoporoz
A. İdyopatik osteoporoz
Juvenil
Adult
B. İnvolüsyonel osteoporoz
Tip I- Postmenopozal osteoporoz
Tip II- Senil osteoporoz
2. Sekonder Osteoporoz
Tip 1 ve Tip 2 OP fraktür tipi, hormonal değişikler, etyopatogenez ve bölgesel
KMY değişikleri yönünden farklılıklar göstermektedir. (86)
Tip 1 osteoporoz 50–75 yaş arası postmenopozal kadınlarda ortaya çıkar ve
estrojen eksikliği ile karakterizedir. Kemik kaybı trabeküler kemikte kortikal kemiğe
göre daha belirgindir ve menopoz sonrası ilk 3–4 yılda daha fazladır. Postmenopozal
kemik kaybı, başlıca artmış osteoklastik aktiviteden kaynaklanır. Yapım ve yıkım
arasındaki denge bozulmuştur. Bunun nedenleri ise düşük östrojen seviyeleri,
osteoklastik aktiviteyi arttıran sitokin düzeyleri ve artmış osteoblast apopitozudur.
İdrarla kalsiyum atılımı artar. PTH ve 1–25(OH)2D3 düzeyi düşer. En belirgin klinik
bulgu düşük enerjili travmalar sonucu ortaya çıkan vertebra (genellikle crush-çökme)
ve distal radius kırıklarıdır. (86)
Tip 2 osteoporoz ise 70 yaş üzeri kadın ve erkekleri eşit olarak etkiler.
Trabeküler ve kortikal kemik kaybı eşittir. Kemik kaybından sorumlu 2 mekanizma,
sekonder hiperparatirodizm ve yaşa bağlı olarak azalmış osteoblastik aktivitedir.
Ayrıca genel hücresel yaşlanma, büyüme hormonu ve insülin-benzeri büyüme faktör
seviyelerinde ve sitokinlere karşı hücresel cevapta azalma Tip 2 osteoporozun
patofizyolojisinde rol oynamaktadır. Proksimal femur, proksimal tibia, pelvis ve
vertebra (multipl-kama) kırıkları sık görülür. (86).
17
Tablo.2.Tip 1(Postmenopozal) ve tip 2 (Senil) osteoporozun karşılaştırılması
Tip 1 Tip 2
Yaş 50–75 >70
Kadın/Erkek 6/1 2/1
Kemik tutulumu Trabeküler Kortikal / Trabeküler
Kırık
Lokalizasyonu
Vertebra (crush), distal
radius
Kalça, vertebra (kama)
Kemik kaybı Hızlı Yavaş
PTH N, ↓ ↑
Serum Ca, P N N
ALP N N
İdrarda Ca ↑ N
Ca emilimi ↑ ↓
D vitamini
Metabolizması
sekonder azalmış primer azalmış
Sekonder osteoporozun etyolojisinde, endokrin, metabolik, hematolojik,
romatizmal hastalıklar, kemik iliği hastalıkları ve çeşitli ilaçların kullanımı rol
oynamaktadır. Tam kan sayımı, eritrosit sedimentasyon hızı, BUN, kreatinin,
elektrolitler, kalsiyum, fosfor, alkalen fosfataz, karaciğer fonksiyon testleri, 24 saatlik
idrarda Ca atılımı, tiroid fonksiyon testleri, FSH ve LH, erkek hastalarda prostat
spesifik antijen, testosteron sekonder osteoporoz nedenlerinin araştırılmasında
kullanılan tetkiklerdir.(87)
Sekonder Osteoporoz Nedenleri (87)
1. Endokrin Hastalıklar
Diabetes Mellitus
Hipertiroidi
Primer Hiperparatiroidi
Hipogonadizim
Over agenezisi
Cushing hastalığı
2. Gastrointestinal Sistem Hastalıkları
Subtotal gastroktemi
18
Malabsorbsiyon
Ağır malnütrisyon
Primer bilier siroz
Kronik obstrüktif sarılık
3. Bağ dokusu hastalıkları
Romatoid artrit
Ehler Danlos Sendromu
Osteogenezis İmperfekta
Marfan Sendromu
Homosistinüri
4. Malign Hastalıklar
Multipl myelom
Lösemi
Lenfoma
Yaygın karsinom
İmmobilizasyon
5. İlaçlar
Heparin
Glukokortikoidler
Antikonvülsanlar
Methotrexat
Uzun süreli antiasit kullanımı
6. Diyet
Diyette kalsiyum azlığı
Artmış protein tüketimi
7. Diğer nedenler
Kronik böbrek hastalığı
KOAH
Alkolizm
Sigara
Skorbüt
19
EPİDEMİYOLOJİ
Osteoporoz en sık görülen metabolik kemik hastalığıdır. 80 yaş üzeri kadınların
%70’inde osteoporoz görülmektedir. Osteoporoz ve osteoporoza bağlı kırıklar önemli
bir halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. Özellikle kalça ve omurga kırıkları artmış
mortalite ve aynı zamanda sakatlık ve yaşam kalitesinde azalma ile
sonuçlanmaktadır. Hastalığın tek objektif bulgusu kırıklar olduğu için epidemiyolojik
çalışmalar kırıklar üzerinde yoğunlaşmıştır. Yaşlılarda görülen kırıkların %75’inden
osteoporoz sorumlu tutulmaktadır. Günümüzde ABD’de osteoporoza bağlı yılda 1,3
milyon kırık olmakta ve bunların 300.000’ini kalça kırıkları, 700.000’ini ise omurga
kırıkları oluşturmaktadır (88, 89). Osteoporoza bağlı vertebra kırığı geçiren
kadınların yaklaşık %20’si 1 yıl içinde yeni bir vertebra kırığı geçirir. Geçirilen her
vertebra kırığı ise kalça kırığı riskini 3 yıl içinde 4,5 kat arttırmaktadır (90).
Kalça Kırıkları
Osteoporotik kırıklarda, yüksek morbidite ve mortalite oranları ile en ciddi
sorun oluşturan kalça kırıklarıdır. Kalça kırığı insidansı yaşla birlikte artar ve tüm
kalça kırıklarının %80’i kadınlarda olmaktadır. 80 yaş civarında kümülatif prevalansı
%6 civarındadır. Beyaz kadınlarda 80 yaşına kadar kalça kırığı geçirme riski %15
iken erkeklerde bu oran %5’tir. Kalça kırıkları genellikle düşme sonucu oluşur ve
sıklığı kışın artmaktadır. Bunun nedeni kışın güneş ışınlarına daha az maruz kalma,
vitamin D eksikliği ve düşük ısılarda nöromusküler koordinasyonun
bozulmasıdır(89).
Kalça kırıkları, yaşam kalitesi üzerine en fazla etkili olan kırıklardır. Kırıktan
sonra hastaların %40’ı bağımsız yürüyememekte, %60’ı günlük yaşam aktivitelerinde
yardıma gereksinim duymakta ve kırık öncesi bağımsız yaşayanların %25’i kısmen
bağımlı hale gelmektedir. Kalça kırıklarının oluşmasında önemli faktörlerden birisi
kemik geometrisidir. Proksimal femur kırıklarında geometrik parametreler kalça aks
uzunluğu, femur diafizinin kortikal kalınlığı, femur boyun korteks kalınlığı, tensil
trabeküler indeks ve trokanterik bölge genişliğidir (91).
Mediterranean Osteoporosis Study (MEDOS) sonuçlarına göre düşük kemik
kitlesi, kısa doğurganlık süresi, düşük fiziksel aktivite, güneş ışınlarından
yararlanamama ve diyette kalsiyum eksikliği risk faktörleri arasında bulunmuştur.
Yapılan birçok çalışmada şehirde yaşayanlarda kırsal kesime göre daha fazla kalça
kırığı görülmektedir. Ancak MEDOS çalışmasının Türkiye sonuçlarında diğer
20
Avrupa ülkelerinden farklı olarak İstanbul, Ankara gibi büyük şehirler dışında
Samsun, Diyarbakır ve Erzurum kırsal kesim olarak kabul edilmiş ve kalça kırığı
riski kırsal kesimde daha yüksek bulunmuştur (85).
Vertebra Kırıkları
Bir kadının hayatı boyunca omurgada %47 kemik kaybı olmaktadır.
Postmenopozal dönemde en belirgin kemik kaybı 50–60 yaşları arasında olmaktadır.
Erkeklerde ise aksiyal kemik kaybı daha yavaştır ve hayat boyunca %30 kemik kaybı
olur(92).
Vertebra kırıkları çoğu kez asemptomatik olduğu için kesin insidansı
bilinmemektedir. ABD’de kadınlarda kalça kırığının 3 katı kadar vertebra kırığı
saptanmıştır. Vertebra kırıklarının sadece 1/3’ü düşme nedeniyle olmaktadır.
Genellikle ağırlık kaldırma gibi kompresif yüklenmenin olduğu aktivitelerde
oluşmakta ve tesadüfen tanı konulmaktadır. Vertebral kırığın varlığı yeni gelişecek
osteoporotik kırıklar için bağımsız risk faktörüdür (93).
Vertebra kırıkları en sık T8, T12 ve L1 lokalizasyonunda görülmektedir. Çünkü
midtorasik bölge (T7–8) dorsal kifozun en belirgin olduğu bölgedir ve fleksiyonda
yük artar. Torakolomber bileşkede (T12-L1) nisbeten hareketsiz torasik omurga ve
serbest hareketli lomber segment karşılaşır ve kompresif güçler artar(89,94).
Avrupa vertebral osteoporoz prevalansı ve risk faktörlerini belirlemek için
Türkiye’nin de dahil olduğu 19 Avrupa ülkesinde EVOS (European Vertebral
Osteoporosis Study) çalışması yapılmıştır. Her iki cinste de deformite prevelansı
kadınlarda daha fazla olmak üzere yaş ile artmaktadır. Çok ağır düzeyde aktivite
yapan erkeklerde kadınlara göre vertebral kırık riski artmaktadır. Bu çalışmada uzun
fertil dönem ve orta derece alkol alımı koruyucu olarak bulunmuştur. Ayrıca orta ve
ileri yaş kadınlarda düzenli yürüyüş vertebra kırık riskini azaltmaktadır(93).
Distal Önkol Kırıkları
Özellikle kış mevsiminde açık el üzerine düşme sonucu olmaktadır. Distal
önkol kırıklarının %85’i kadınlarda görülür. Kadın/erkek oranı 4/1 olan bu kırıkların
oluşma oranları, kalça ve vertebra kırıklarından daha belirgin olarak yaşa ve cinse
bağlıdır(95).
Distal radius kırıklarının kadınlarda sıklığı 40-65 yaş arasında lineer bir artış
gösterir ve daha sonra plato değerine ulaşır. Erkeklerde ise 20-80 yaşları arasında
sabit kalır(89).
21
RİSK FAKTÖRLERİ
Osteoporoz ve osteoporotik kırıklar için risk faktörlerinin tanımlanması ile risk
altındaki hastalar belirlenebilir ve kırık başta olmak üzere oluşacak diğer
komplikasyonlar önlenebilir. Osteoporozun patogenezine katkıda bulunan risk
faktörleri Tablo 3’de gösterilmiştir. Risk faktörleri kemik mineral yoğunluğunda
azalmaya neden olarak veya düşme olasılığını arttırarak kırık oluşumuna zemin
hazırlar. Önemli risk faktörleri genetik, beslenme, sigara ve alkol kullanımı, fiziksel
inaktivite, östrojen eksikliği ve travmadır (96).
Osteoporoza sebep olabilen hormonal faktörler arasında geç menarş, erken
menopoz, 6 aydan daha uzun süreli amenore, kısa doğurganlık süresi ve ooferektomi
sayılabilir. D vitamini ve kalsiyumun az, protein ve kafeinin fazla miktarlarda alınımı
osteoporoz için risk faktörüdür. Proteinden zengin besinler ve aşırı kahve tüketimi
idrarla kalsiyum atılımını arttırır. İlerleyen yaşla birlikte barsaklardan kalsiyum
emilimi ve böbreklerde aktif D vitamini oluşumu azalır. Yapılan birçok çalışmada
büyüme sırasında alınan kalsiyum ile kemik mineral yoğunluğu ve kemik kitlesi
arasında doğrudan ilişki bulunmuştur. Yaşam şekli ve egzersiz de osteoporoz
gelişiminde önmeli rol oynar. Fiziksel yüklenme ve mekanik streslere cevap olarak
kemik yoğunluğu artar. Egzersiz nöromüsküler koordinasyonu arttırarak düşme
riskini azaltarak kırık oluşumunu engeller (97).
Tablo 3. Osteoporozda Risk Faktörleri
1. Yaşlılık
İntestinal kalsiyum emiliminde azalma
Paratiroid hormonda yükselme
Kalsitoninde azalma
Kemik multisellüler ünitenin yaşlanması
2. Genetik ve ırk
Ailede osteoporotik kırık hikayesi
Düşük doruk kemik kitlesi
Beyaz ırk
Sarışın olma
Düşük vücut ağırlığı(< 58 kg)
Monozigot ikizlerde anne ve kızlarında uyumluluk
22
3. Hormonal
Kadın cinsiyet
Erken menopoz
Geç menarş
Nulliparite
Egzersize bağlı amenore
4. Beslenme
Düşük kalsiyum ve D vitamini alımı
Proteinden zengin diyet
5. Yaşam stili
Sedanter yaşam
Sigara, alkol kullamını
Fazla kahve tüketimi
Güneş ışığına az maruz kalma
6. İmmobilizasyon
Şekil 4. Osteoporotik kırığın patogenezi
23
FİZYOPATOLOJİ
Osteoporoz fizyopatolojisinde 4 faktör dikkate alınmalıdır.
1. Doruk kemik kütlesi: 25–30 yaşlarına kadar ulaşılan maksimum kemik
kütlesi.
2. Kemiğin yapım yıkım döngüsünün (turn-over) hızı
3. Kemiğin mikromimarisi ve kemik kalitesi: kemiğin organik matriksinde
meydana gelen değişiklikler.
4. Kemiğin makromimarisi: kemiğin iriliği, femur boyunun uzunluğu,
periostal kemik yapımının endosteal kemik yapım ve yıkımına oranı (122)
Doruk kemik kütlesi aslında genetik olarak belirlenmiştir. Kemik kazanımının
belirleyicileri heredite, cinsiyet, beslenme, endokrin faktörler (seks steroidleri,
kalsitriol, IGF–1), fizik aktivite ve belli bir vucut kitle indeksine sahip olmaktır.
İkizlerde yapılan çalışmalar doruk kemik kütlesinin genetik faktörler tarafından
belirlendiğini göstermektedir. Ancak, uygun kalsiyum alımı ile birlikte dengeli
beslenme, egzersiz, normal pubertal gelişim, genel sağlık durumu da doruk kemik
kütlesinin belirleyicileridir. Osteoporoz, ya yeni kemik yapımında bir duraklama
veya kemik rezorpsiyonunda artma sonucunda ortaya çıkar. Menapozda hızlı kemik
kaybının asıl nedeni ostrojen eksikliğidir. Menapozun ilk 5–10 yılı kemik kaybının
en hızlı olduğu dönemdir. Bundan sonra kemik mineral yoğunluğu azalması biraz
yavaşlamakla birlikte, bütün bir yaşam süresince devam eder. Trabeküllerin
perforasyonu ve kaybı ile kemik mikromimarisinde geri dönüşümsüz hasar meydana
gelir. (122)
24
Şekil 5. Kadın ve erkekte kemik kütlesinde yaşa bağlı olarak meydana gelen
değişiklikler.
KLİNİK BELİRTİ VE BULGULAR
Osteoporoz kırık oluşana kadar sessiz seyreden bir hastalıktır. Genellikle çok
uzun bir subklinik dönemi mevcuttur. Osteoporoz genellikle ağrısız bir hastalık olup
ilerlemiş vakalarda sırt ağrısı, boy kısalması, spinal deformite ve kırıklar ortaya çıkar.
(92,122)
Postmenopozal osteoporozda trabeküler kemik kaybı daha belirgin olduğundan
vertebra, femur boyun ve distal radius kırıkları sık görülür. Senil osteoporozda ise
hem trabeküler hem de kortikal kemik kaybı olduğu için vertebra, kalça ve uzun
kemik kırıkları ön plandadır. Distal radius ve proksimal femur kırıkları çoğunlukla
düşme sonucu olmakla birlikte, vertebral kırıklar sponton veya minimal bir travma
sonucu oluşabilmektedir. Kırıklar çoğu kez bir travma olmaksızın veya minimal
travmayla oluşur(92).
50 yaşındaki bir kadının tüm hayatı boyunca vertebral kırık geçirme riski %
15,6 iken proksimal femur kırık riski %17,5 ve distal radius kırık riski
%16’dır.(94,122)
Vertebra kırıkları en sık T12 ve L1 vertebrada olmaktadır. Kırıklar spontan
olabilir veya ağırlık kaldırma, eğilme gibi günlük yaşam aktiviteleri sırasında
oluşabilir. Vertebra kırıkları her zaman semptomatik olmayabilir ve radyografilerde
tesadüfen saptanabilir(94).
25
Hasta akut veya kronik sırt ve bel ağrısı şikayetiyle başvurabilir. Akut vertebra
kırıklarında ani ve şiddetli ağrıyla birlikte paravertebral kas spazmı vardır. Ağrı
genellikle lokalize, spazmodiktir ve dermatomal yayılım gösterir. Ağrı öksürme,
hapşırma, ayakta durma ve fiziksel aktiviteyle artar. Kırık bölgesinde palpasyonla
hassasiyet ve paravertebral kas spazmı saptanabilir. Kronik ağrı ise spinal deformite,
ligamanların gerilmesi ve postür değişikliklerine bağlıdır(98).
Vertebral kırıklar ve buna bağlı deformiteler hastanın fiziksel ve psikososyal
fonksiyonlarını etkileyerek yaşam kalitesinde azalmaya neden olmaktadır (99,100).
Segmental vertebral kollaps ve progresif kifoz sonucu hastaların boyları giderek
kısalır. Multipl kırıkları olan hastalarda boyda 10–20 cm’e kadar kısalma olabilir.
Normal bir kişide boy uzunluğu ile kulaç mesafesi birbirine eşitken, vertebra kırığı
olanlarda ise boy uzunluğu, kulaç mesafesine göre azalır. Dorsal kifozu artmış bazı
hastalarda toraks volümü ve total akciğer kapasitesi azalır, egzersiz toleransı
bozulabilir. Restriktif tipte solunum bozuklukları gelişebilir(101).
İleri osteoporotik hastalarda kostaların pelvise dayanması ile torakoabdominal
basınç artar, bu da hiatal herni ve hazımsızlık, reflü, konstipasyon gibi nonspesifik
gastrointestinal şikayetlere neden olur(102).
Osteoporozun en ciddi komplikasyonu, mortalite ve morbidite oranı yüksek
olan kalça kırıklarıdır(103).
TANI YÖNTEMLERİ
Osteoporozun tanısı, tedavisi ve takibinde görüntüleme yöntemleri,
biyokimyasal testler ve kemik biyopsisi kullanılmaktadır. Primer osteoporozlu
hastalarda rutin laboratuar tetkikleri genellikle normal sınırlar içindedir. Primer ve
sekonder osteoporozun ayırıcı tanısında her hastada aşağıdaki laboratuvar testleri
mutlaka yapılmalıdır(104).
Eritrosit sedimentasyon hızı
Tam kan sayımı
Açlık kan şekeri
Total alkalen fosfataz
Serum Ca, fosfor
Karaciğer fonksiyon testleri
Kreatinin
Tam idrar tahlili
26
Bu testlerin yetersiz kaldığı durumlarda ise aşağıdaki testlerin de yapılması
gereklidir:
Serum PTH, 25(OH) D, gerektiğinde 1,25(OH)2 D vit
TSH, serbest T4, serbest T3
LH, FSH, Prolaktin, Kortizol
24 saatlik idrarda Ca ve Na atılımı
Plazma testesteron ve östradiol düzeyleri
Bence Jones proteinürisi
Serum protein elektroforezi
Kemik yapım ve yıkımının biyokimyasal belirteçleri osteoporoz tedavisinin
etkinliği, kemik kayıp hızı ve kırık riski hakkında bilgi verir.
Tablo 4. Osteoporozda Kemik Yıkım ve Yapım Göstergeleri
Yapım Göstergeleri Yıkım Göstergeleri
Serum Kemik alkali fosfataz (B-ALP)
Total ALP
Osteokalsin (Bone Gla protein)
Prokollajen Tip I peptidleri
Prokollajen Tip I amino
terminal peptid (PINP)
Prokollajen Tip I
karboksi terminal peptid
(PICP)
Tartrat rezistan asit fosfataz
(TRAP)
Serbest piridinolin /
deoksipiridinolin
Kemik sialoprotein (BSP)
N-terminal telopeptid çapraz
bağları (S-NTX)
C-spesifik telopeptid çapraz bağları
(S-CTX)
İdrar Hidroksiprolin
Hidroksilizin glikozidleri
Kalsiyum
Serbest
piridinolin/deoksipiridinolin
N-terminal telopeptid çapraz
bağları (U-NTX)
C-spesifik telopeptid çapraz bağları
(U-CTX)
27
Kemik Yapım Belirteçleri
Kemik formasyon göstergeleri, osteoblast gelişiminin farklı dönemlerinde aktif
osteoblastlar tarafından sentezlenir.
Total Alkalen Fosfataz ve Kemiğe Spesifik ALP: ALP’ın kemik(osteoblast),
karaciğer, böbrek ve plasenta kaynaklı izoenzimleri vardır. Karaciğer fonksiyonları
normal olan sağlıklı kişilerde total ALP’ın yaklaşık %50’si kemik kökenlidir.
Kemiğe spesifik ALP, osteoblastların membranında lokalizedir ve osteoblast
fonksiyonu, kemik yapımı ve mineralizasyonu gösterir. Postmenopozal dönemde
kemik döngüsündeki artışa bağlı olarak serum ALP normalin 2 katına kadar
yükselebilir. Osteomalazi, Paget hastalığı, primer hiperparatiroidi ve kemik
metastazlarında ALP artmaktadır.
Osteokalsin (kemik GLA proteini): Predominant olarak osteoblastlar
tarafından sentezlenen nonkollajenöz proteindir. Kemik döngüsünün arttığı
durumlarda serum düzeyi yükselmektedir. Ancak dolaşımda çok çabuk yıkılır ve
yaşla, diürnal ritimle serum düzeyleri değişir. Puberte, primer hiperparatiroidi, renal
osteodistrofi ve kemik metastazlarında serum osteokalsin seviyesi artar. Osteokalsin,
osteoporozun tanısından ziyade tedavinin etkinliğinin izlenmesinde kullanılır.
Prokollajen Tip I Propeptidleri (PICP, PINP): Tip I kollajen kemik organik
matriksin yaklaşık %90’ını oluşturur. Kollajen sentezinde fibrillerin oluşmadığı
dönemde prokollajen peptidlerin C ve N terminalleri, yeni oluşmakta olan
molekülden ayrılıp dolaşıma geçerler. Bu peptidler karboksiterminal(PICP) ve
aminoterminal(PINP) olarak bilinir ve yeni kollajen sentezinin bir göstergesi olarak
kabul edilir. Son zamanlarda kemik formasyonunun takibinde PICP, kemik ALP ve
total ALP ile osteokalsin ölçümleri önerilmektedir.
Kemik Yıkım Belirteçleri
Osteoklastik aktivite kollajen yıkım ürünlerinin ölçümü ile belirlenir.
Tartrat Rezistan Asit Fosfataz (TRAP): Asit fosfataz kemik, prostat,
trombosit, eritrosit ve dalakta bulunan lizozomal bir emzimdir. Plazma TRAP düzeyi
osteoklastik aktiviteyi yansıtır, ancak duyarlılığı ve özgünlüğü düşük bir testtir.
Hidroksiprolin (OHP): Kollajen dokuda bulunan ve aminoasit yapısında olan
OHP, kollajen yıkımıyla serbest hale gelir ve dolaşıma geçer. %90’ı karaciğerde
metabolize olur, %10’u ise idrarla atılır. Diyetteki hayvansal proteinlere ve akut
28
enfeksiyonlara bağlı olarak idrar OHP düzeyleri artar. Duyarlılığı ve özgünlüğü
düşüktür.
Tip I Kollajen Telopeptidleri (NTX, CTX): Tip 1 kollajenin yıkımı sırasında
çapraz bağların %40’ı piridinum çapraz bağları olarak salınır. Geriye kalan %60’ı,
peptide bağlı çapraz bağlar halindedir. Tip 1 kollajen molekülünün amino terminal ve
karboksi terminal peptid bölgelerinde iki adet çapraz bağ sentez bölgesi vardır. NTX
ve CTX kemik yıkımını gösteren en hassas testler olarak kabul edilir. Antirezorptif
tedavi gören hastalarda idrar telopeptid seviyelerinde belirgin azalma gösterilmiştir.
Piridinolin(Prd) ve Deoksipiridinolin(Dpd): Prd ve Dpd kemikteki Tip 1
kollajenin yapısında bulunan çapraz bağları oluştururlar ve kollajenin dayanıklılığını
sağlarlar. Piridinolin kemik ve kıkırdak kollajeninde, Dpd ise sadece kemik
kollajeninde bulunur. İdrardaki yüksek seviyeleri artmış kemik rezorpsiyonunu
göstermektedir.
Sonuç olarak biyokimyasal belirteçler osteoporoz tanısında birincil öneme sahip
olmasa da, özellikle tedavide kullanılan antirezorptif ajanların etkinliğini, kemik
mineral yoğunluğu değişikliklerini 1-2 yıl beklemeden değerlendirme olanağı verir.
Biyokimyasal belirteçler klinik ve kemik mineral yoğunluğu ölçümü ile karar
verilemeyen kırık riski hakkında bilgi verir. Bu testlerin yüksek olduğu osteoporotik
hastalarda kırık riskinin 2 kat arttığını gösteren çalışmalar vardır(105)
Özellikle antirezorptif ajanların monitorize edilmesinde kemiğe spesifik ALP,
osteokalsin, NTX ve CTX düzeyleri bakılabilir. Bu belirteçler değerlendirilirken
serum ve idrar düzeylerini etkilebilecek faktörler dikkate alınmalıdır. Bu faktörler;
yaş, böbrek fonksiyonları, genetik, ırk, kırık varlığı, laktasyon, immobilite, diürnal
ritm, mevsimsel değişiklikler, egzersiz, diyet ve ilaçlardır(106, 107, 108)
OSTEOPOROZDA GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ
1. Radyolojik Yöntemler
A. Standart radyografi
B. Radyometri
C. Radyolojik Fotodansitometri
D. Kantitatif Komputarize Tomografi (QCT)
E. Digital image processing (DIP)
2. Dansitometrik Foton Absorbsiyometri
A.Single photon absorptiometry (SPA)
29
B.Dual photon absorptiometry (DPA)
C.Single-energy X-ray absorptiometry (SXA)
D.Dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA)
3. Diğer Tanı Yöntemleri
A.Kantitatif ultrasonografi (QUS)
B.Magnetic rezonance imaging (MRI)
C.Kemik biyopsisi
Konvansiyonel Radyografi: Standart röntgen grafileri ile osteopeni ancak
kemik yoğunluğundaki azalma %30’u geçince belirlenebilir. Bu nedenle
osteoporozun erken tanısında kullanımı uygun değildir. Yerleşmiş osteoporoza ait
kırıkların tespit edilmesinde ve takibinde yararlıdır. Osteporozda rutin olarak torakal
ve lumbosakral AP ve lateral grafileri ile pelvis AP grafileri çekilmelidir. Trabeküler
kemikte, metabolik aktivite ve yapım/yıkım oranı kortikal kemiğe oranla daha
yüksektir. Bu nedenle kemik kaybı ilk olarak trabeküler kemikten zengin vertebra,
pelvis, kosta ve uzun kemiklerin metafizlerinde görülür. Vertebralarda erken
dönemde horizantal trabeküllerde kayıp olur ve vertikal trabeküller daha belirgin hale
gelir. Bu durum vertebralarda dikey çizgilenme şeklinde görülür. Osteoporoza bağlı
vertebra deformiteleri bikonkav(fish), kama(wedge) ve ezik (crush) vertebra olmak
üzere üç şekilde görülmektedir. Bir deformitenin fraktür olarak değerlendirilmesi için
vertebra yüksekliğinde (anterior-orta-posterior) %20 veya daha fazla azalma olması
gereklidir(102)
Wedge(kama) vertebra: Vertebra anterior yüksekliğinde %20 veya daha fazla
azalma vardır. Posterior yükseklik genellikle normaldir.
Bikonkav(fish) verebra: Orta yükseklikte %20 veya daha fazla azalma vardır.
Kompresyon(crush) vertebra: Vertebra anterior-orta ve posterior
yüksekliğinde %20 veya daha fazla azalma vardır(94)
30
Şekil 6.Vertebra deformiteleri
Radyogrametri: Kemik mineral yoğunluğunun ilk kantitatif ölçüm yöntemleri
radyogrametri ve foton absorbsiyometridir. Standart AP grafi ile kortikal kemik
kalınlığının ölçülmesine olanak tanıyan radyogrametri yönteminde, ölçüm bölgesi
olarak uzun kemikler, özellikle de metakarpaller kullanılmaktadır. Radyogrametri ile
intrakortikal rezorpsiyon ve trabeküler kemik rezorpsiyonu değerlendirilebilir.
Avantajları yapılmasının kolay, radyasyon dozunun minimal olmasıdır.
Dezavantajları ise %5–10 oranında hata payı göstermesinin yanında aksiyel iskeletin
kemik mineral içeriğindeki değişiklikleri göstermemesidir(109).
Fotodansitometri (Radyodrafik Absorbsiyometri): Referans alüminyum
kama kullanılarak falankslar veya metakarpal kemiklerden apendiküler iskeletin
radyografisi alınır, kortikal ve trabeküler kemik değerlendirilir. Kolay uygulanır
olması, radyasyon dozu ve maliyetinin azlığı avantajlarıdır. Aksiyel iskelet
ölçümünde ve tedavi yanıtını değerlendirmedeki yetersizliği
dezavantajlarıdır(109,110)
Tek Foton Absorbsiyometri (Single Photon Absorptiometry): Bu metod,
Iyot 125 kaynağından elde edilen monoenerjik foton hüzmesinin bir ekstremiteden
radyasyon ile geçişi Na iyodid titreşimli detektör ile saptanır. Yumuşak doku
kalınlığı ölçüm sonuçlarını etkilediği için bu teknik ile yumuşak dokunun sabit
olduğu distal radius ve ulna ölçümleri ile sınırlıdır. Uzun kemiklerin gövdeleri
kortikal kemiğin genel durumuyla ilgili bilgi vermekle birlikte, uzun kemiklere göre
31
daha yüksek trabeküler kemik içeren omurganın kemik mineral yoğunluğunu
yeterince yansıtmamaktadır(109).
Dual Foton Absorbsiyometri (Dual Photon Absorptiometry): İki foton
hüzmesinin iki farklı enerji ile ölçülmesidir ve radyasyon kaynağı Gadolinum’dur.
Femur, omurga ve tüm vücut kemik mineral yoğunluğu hakkında kantitatif değerler
verir. Radyoizotop maliyetinin yüksek olması, 1-1.5 yıl içinde yenileme zorunluluğu
ve buna bağlı olarak hata payının artması dezavantajlarıdır(111).
Kantitatif Bilgisayarlı Tomografi (QCT): QCT’nin en önemli özelliği,
trabeküler ve kortikal kemiği ayrı değerlendirebilen tek tanı yöntemi olmasıdır. Tam
hacimsel mineral yoğunluk ölçümü (gr/cm3) yapılabilir. Üç boyutlu anatomik bir
lokalizasyona olanak sağlar. Değerlendirilen bölgenin tamamı hakkında bilgi
verebilir. En büyük avantajı, vertebra cismindeki mineral içeriğini spinal
çıkıntılardan, osteofitlerden ve vertebra dışı kalsifikasyonlardan ayırarak ölçmesidir.
Pahalı bir tetkik olması ve femur yoğunluğunun ölçülememesi ise
dezavantajlarıdır(110,111).
Kantitatif Ultrasound: Kemik üzerine ultrason dalgalarının gönderildikten
sonra geri yansıyan ses dalgalarının ölçülmesi esasına dayanan bir yöntemdir. Kemik
yoğunluğunu direkt olarak göstermemesine karşın kemiğin mineralizasyonu ve
kemik kalitesini değerlendiren noninvazif bir yöntemdir. Kemik trabekül kalınlığı ve
sayısını tespit edebilir. QUS ile genellikle topuk, önkol ve parmaklar gibi periferik
iskelet ölçümleri yapılır. Avantajları; küçük, taşınabilir olması ve iyonize radyasyona
maruz kalınmamasıdır. Geniş halk kitlesinde kemik yoğunluğu taramalarında
kullanılabilir(111).
Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri (DEXA) : DEXA radyoizotop olarak X
ışınlarını kullanan bir ölçüm tekniği olup, osteoporozun değerlendirilmesinde klinikte
altın standart olarak kabul edilmektedir. Tüm DEXA sistemlerinde X-ray kaynağı ve
Xray detektörü bulunur. DEXA ile vertebra, femur, önkol ve tüm vücut kemik
mineral yoğunluğu ölçümleri yapılabilir. Omurgada standart olarak L1-L4 arası
vertebralar seçilir. Femurda ise femur boynu, trokanter majus, intertrokanterik alan
ve Wards üçgeni ayrı ayrı değerlendirilir. KMY’ yi gr/cm2 olarak ölçer. Skolyoz,
dejeneratif değişiklikler ve aorta kalsifikasyonu KMY değerini artırarak osteoporozlu
kişilerde yanlış pozitif sonuçlara yol açabilir (106,112).
32
Dejeneratif değişiklikleri fazla olan hastalarda KMY’yi değerlendirmek
amacıyla lateral ölçüm tekniği geliştirilmiştir. Lateral ölçümde, vertebra cismi
posterior elemanlardan ayrı olarak ölçülebilir. Yumuşak dokudan kaynaklanan
değişiklikler de kemik yoğunluğu ölçümlerini etkiler. Yumuşak dokular içinde en
fazla yağ dokusunun miktar ve dağılımı ölçümler üzerinde etkili olur. Vücut kitle
indeksi 30’un üzerinde olan hastalarda teknik zorlaşır. Aşırı yağ dokusu X ışınının
zayıflamasına yol açarak hatalı sonuçlara neden olabilir. Yapılan çalışmalarda 2
cm’lik yağ dokusunun KMY ölçümünde %9–10 oranında hataya yol açacağı
gösterilmiştir(111).
Lomber omurga KMY ölçümleri tedavinin takibinde, proksimal femur KMY
ölçümleri ise kırık riskinin belirlemesinde önemlidir. DEXA’nın avantajları doğruluk
oranının yüksek olması, kısa sürede ölçüm yapılması ve düşük doz X-ışını
kullanılmasıdır. Dezavantajları ise kortikal ve trabeküler kemik ayrımını yapamaması
ve ileri yaştaki hastalarda dejeneratif değişikliklerin artmış prevalansı nedeniyle
lomber omurga ölçümündeki zorluklardır. Tekniğin doğruluğu obez kişilerde azalır,
cihaz pahalıdır ve çok yer kaplar. Referans değerler ülkelere göre değişkenlik
gösterebilir. Farklı markalar altında üretilen cihazlar arasında yeterli standardizasyon
yoktur(110,112)
DEXA kullanılarak yapılan ölçümlerde KMY değerlendirilmesi Dünya Sağlık
Örgütü (WHO) kriterleri esas alınarak T skoruna göre yapılmaktadır. Ancak
çocuklarda ve 65 yaş üzeri kişilerde KMY’nin değerlendirilmesinde Z skoru önem
kazanır. Z skorunun –2,0 SD’ın altında olduğu durumlarda sekonder osteoporoz
nedenleri araştırılmalıdır (113).
T skoru: Kemik kitlesinin genç erişkin referans populasyonun ortalama doruk
kemik kitlesi ile kıyaslanmasının standart sapma olarak tanımlanmasıdır.
T skoru = Hastanın ölçülen KMY değeri- Genç erişkin ortalama KMY
değeri/Genç erişkin standart sapması
Z skoru: Hastanın kemik kitlesinin yaş ve cinse göre referans değer ile
kıyaslanarak standart sapma olarak tanımlanmasıdır.
Z Skoru = Hastanın ölçülen KMY değeri-Aynı yaş grubunun ortalama KMY
değeri/Populasyonun standart sapma
1998’te National Osteoporosis Foundation (NOF)’un önerisine göre KMY
ölçümleri aşağıdaki kişilere yapılmalıdır:
33
1. 65 yaş altında menopoz dışında bir veya daha fazla risk faktörü olan tüm
postmenopozal kadınlar
2. 65 yaş üzerindeki tüm kadınlar
3. Kırık ile başvuran postmenopozal kadınlar
Kemik mineral yoğunluğu sonuçlarına göre NOF’un tedavi önerdiği hastalar:
1. T skoru < -2,0 olan ve risk faktörü olmayan kadınlar
2. T skoru <-1,5 ve risk faktörleri olan postmenopozal kadınlar
3. 70 yaş üzeri ve multipl kırıkları olan kadınlarda KMY ölçümü yapılmadan
tedaviye başlanabilir(111).
KMY Ölçüm Endikasyonları
1. Estrojen eksikliği olan premenopozal kadınlar
Anoreksia/Bulumia
Prolaktinoma
Egzersiz amenoresi
GnRH analoğu ve Depo-provera tedavisi
2. 65 yaş üzeri tüm kadınlar
3. Malabsorpsiyon
4. İnflamatuar barsak hastalığı
5. 3 aydan uzun süreli kortikosteroid kullanımı
6. Hipogonadizm
7. Nedeni açıklanmamış fragilite kırıkları
8. Primer hiperparatiroidi
9. Cerrahi menopoz
10. Tedavinin etkinliğini değerlendirmek
11. 2 veya daha fazla risk faktörü olan postmenopozal kadınlar(annede
osteporotik kırık öyküsü, boyda 2,5 cm’den fazla kısalma, kalsiyumdan fakir diyet,
kırık öyküsü, radyolojide osteopeni saptanması, alkol, sigara ve kahve tüketimi(113).
KMY ölçümünün kontraendikasyonları
1. Gebelik
2. Nükleer tıp incelemesi (izotop kullanımı)
3. İleri derecede skolyoz
4. Baryumlu tetkikler
34
Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRI): Trabeküler kemik yapıyı
belirlemek ve trabeküler kemik yoğunluğunu ölçmek amacıyla kullanılan, üç boyutlu
görüntüleme sağlayan tekniklerden biridir. Özellikle kemik mikromimari yapısı
hakkında detaylı bilgi verir, şüpheli osteoporotik fraktürleri tespit etmede
yararlıdır(107,110)
Kemik Sintigrafisi: 99 m Teknesyum difosfonat kullanılarak kemikte tutulan
radyoizotop miktarı değerlendirilir. Kemiğin fonksiyonel durumu hakkında bilgi
verir. Akut vertebra kırıkları, Paget hastalığı, malign tümörler, infeksiyonlar,
hiperparatiroidi ve ileri dönem osteomalazilerde tutulum artışı görülür. Ayırıcı tanıda
yararlıdır(112).
Kemik Biyopsisi: Transiliak kemik biyopsisi ile trabeküler kemiğin
histomorfometrik incelemesi yapılır. Kemik biyopsisi, özellikle kemik kalitesinin
incelenmesi ve tedavide kullanılan ilaçların etkinliği ve uzun dönem güvenirliliğinin
değerlendirilmesinde en değerli yöntemdir. Osteoporozda tanı amacıyla kullanımda
yeri yoktur(107).
TEDAVİ
Genel olarak farmakolojik ajanlar ya kemik rezorpsiyonunu azaltıp kemik
kitlesinde sekonder kazanç sağlarlar ya da anabolik etkilidirler ve direk olarak kemik
yapımını uyarırlar. İdeal olarak bu ilaçlar, kemik gücünü ve kalitesini de arttırmalıdır
(114).
Tablo 5.Tedavide Kullanılan İlaçların Sınıflandırılması
Antikatabolik
Estrojen
SERM
Bifosfonatlar
Kalsitonin
Kalsiyum
Anabolik
Fluorid
Paratiroid Hormon
Growth Hormon
IGF-1
Kompleks Etkili
Vit D ve türevleri
Anabolik steroidler
İpriflavon
Tibalone
Pozitif uncoupler?
Stronsiyum
35
Osteoporoz tedavisinde amaç, kemik kitlesini ve kemiğin mikromimari yapısını
geliştirerek kemik gücünü restore etmek ve sonuçta vertebra ve periferik kırık riskini
azaltmaktır. Antirezorptif tedavi ile osteoklastik aktivitenin inhibisyonu sonucu
kemik döngüsü azalır, KMY artar. Yeni vertebral ve/veya periferik kırık riski %20-
50 oranında azalır. Bu etkiler seçilen tedavi ajanına ve tedavi süresine göre değişiklik
gösterir(114).
Bifosfonatlar
Bifosfonatlar, kalsiyum karbonat’ın presipitasyonunu inhibe eden pirofosfat
analoglarıdır. Antirezortif etkilerini; progenitör hücrelerin olgun osteoklastlara
dönüşümünü engelleyerek ve erken apopitoz ile osteoklast sayısında azalmaya neden
olarak ve osteoklast aktivitesini inhibe ederek gösterirler. Bifosfonatların kemik
döngüsü ve kemik yoğunluğundaki değişikliklerin yanısıra kemiğin kalitesi, yapısı ve
direnci üzerine olan etkileri kırık riski üzerindeki olumlu etkilerini açıklamaktadır.
Alendronat ve Risedronat postmenopozal osteoporotik kadınlarda omurga ve kalça
KMY’sini arttırır. Vertebra ve vertebra dışı kırıkların önlenmesinde etkilidir.
Bifosfonatlar postmenopozal osteoporozda olduğu kadar steroide bağlı osteoporoz ve
erkek osteoporozunda da etkili bulunmuştur. Osteoporoz tedavisinde son yıllarda
üzerinde çalışılan diğer bifosfonatlar ise Ibandronat ve Zolendronat’tır(114,115).
Postmenapozal osteoporozu olan 994 kadınla yapılmış bir çalışmada
alendronatın placeboya göre lomber spine, femur boynu ve büyük trokanterde kemik
dansitesini arttırdığı gösterilmiş, ayrıca vertebral farktürlerde azalma sağladığı da
gözlenmiştir.(123)
Alendronatla yapılmış 11 çalışmanın meta analizinde vertebral ve non vertebral
kırıkların anlamlı derecede azaldığı, kemik yoğunluğundaki artışın kullanılan doz ve
süre ile arttığı gösterilmiştir.(124)
İki yıl boyunca yapılan randomize bir çalışmada günlük 10 mg alendronatla
haftada 1 kez 70 mg alendronat karşılaştırılış etkinlik ve yan etki bakımından anlamlı
farklılıklar saptanmamıştır. (125)
Risedronatın KMY arttırdığı, kırık riskini azalttığı, iyi tolere edildiği klinik
çalışmalarla gösterilmiştir.(126,127)
Postmenapozal osteoporozu olan 2458 kadına günlük 5 mg risedronat veya
placebo 3 yıl boyunca verilmiş yapılan degerlendirmede risedronat kolunda kemik
36
yoğunluğunun femur boynunda, lumber spinede ve büyük trokanterde anlamlı olarak
arttığı; vertebral ve non vertebral kırık riskinin anlamlı olarak azaldığı gösterilmiştir.
Her iki kolda yan etkiler benzer oranda bulunmuştur. (128)
Risedronatın günlük 5 mg kullanımı ile haftada tek doz 35 mg kullanımının
etkinlik açısından eşdeğer yan etki profili açısından haftalık dozun daha iyi tolere
edildiği yapılan klinik çalışmalarla gösterilmiştir. (129, 130, 131)
Kalsiyum ve D vitamini
Kalsiyum ve D vitamini kombinasyonu osteoporoz tedavisinin temelini
oluşturur. Özellikle zayıf olan kişilerde koruyucu özelliğe sahiptir. Vücutta
kalsiyumun %99’u hidroksiapatit tuzu şeklinde bulunurken, %1’lik kısmı ise
ekstrasellüler sıvıda bulunmaktadır. Kalsiyum emilimi ve atılımını, kan ile kemik
arasındaki kalsiyum dengesini sağlayan D vitamini ve paratiroid hormondur. PTH
renal distal tübüler kalsiyum reabsorpsiyonunu, kemik rezorpsiyonunu ve 1–25
(OH)2D vitamine bağlı intestinal kalsiyum absorpsiyonunu arttırarak serum kalsiyum
seviyelerini düzenlemektedir. Yapılan çalışmalarda kalsiyum desteği ile kemik kayıp
hızında azalma ve kemik yoğunluğunda artış bildirilmiştir. D3 vitamini güneş ışınının
etkisiyle deride sentezlenen steroid yapısında bir hormondur. Vit D ayrıca diyetteki
hayvansal ve bitkisel kaynaklı besinler aracılığıyla alınır. Vit D karaciğer ve böbrekte
iki hidroksilasyon basamağıyla aktif hormon (1–25 (OH)2D3) haline dönüşür. D
vitaminin hedef organları barsak, kemik ve paratiroid bezidir. Barsaklarda kalsiyum
absorpsiyonunu arttırır, PTH salınımını inhibe eder. Kemikte ise mineralizasyonu ve
hücre farklılaşmasını stimüle eder. PTH gibi kemik üzerine karmaşık etkileri vardır.
Bir taraftan kemik rezorpsiyonunu arttırırken, bir taraftan da osteoblastların
maturasyonuna katkıda bulunur. Osteoporoz tedavisinde kalsiyum ve D vitamini
diğer ajanlarla birlikte kullanılmalıdır(107,114).
Kalsitonin
Tiroid bezinin parafolliküler veya C hücrelerinden salınan peptid yapısında bir
hormondur. Kalsitonin, tübüler kalsiyum geri emilimini inhibe ederek serum
kalsiyum seviyesini düşürür. Osteoklast formasyonunu azaltarak kemik
rezorpsiyonunu inhibe eder. Subkütan enjeksiyon ve nazal sprey formu vardır.
QUEST çalışmasında lomber KMY üzerine küçük bir etkisi olmasına rağmen 200
İÜ/gün salmon kalsitonin ile postmenopozal kadınlarda yeni vertebral kırık oluşumu
%33 oranında azalmıştır. Bu etki kemik kalitesi üzerine olan olumlu etkilerine
37
bağlanmıştır. Kalsitonin akut ağrılı vertebra fraktürlerinde analjezik etkiye
sahiptir(107, 114, 116)
Hormon replasman tedavisi (HRT)
Osteoporozlu kadınlarda kırık riskini azaltmada bu tedavi şekli halen
tartışmalıdır. Uzun süreli kullanımda yan etkiler özellikle artan meme kanseri riski
kullanımını sınırlamaktadır. Bu nedenle erken postmenopozal dönemde klimakterik
semptomların kontrolü HRT için birincil endikasyondur. Kemik koruyucu etkisi
sadece ek bir fayda olarak görülmeli ve tedavi süresi 5 yılı aşmamalıdır(107,114)
SERM (Selektif Östrojen Reseptör Modülatörleri)
SERM’ler östrojen reseptörlerindeki yapısal değişmeyi bloke ederler. Kemik ve
kardiyovasküler sistemde östrojen agonisti, uterus ve meme dokusunda ise östrojen
antagonisti olarak etki ederler. Raloksifen ile tedavi edilen postmenopozal kadınlarda
3 yılda vertebral kırık insidansı %30 azalırken vertebra dışı kırıklarda anlamlı
değişme gözlenmemiştir(115).
Ek olarak yeni meme kanseri olgularında belirgin azalma(%72) ve riskli
kadınlarda kardiyovasküler olaylarda belirgin azalma bulunmuştur(107,114,117)
OSTEOPOROZDA YENİ TEDAVİ YAKLAŞIMLARI
Paratiroid Hormon (PTH)
PTH, plazma iyonize Ca seviyelerinde düşmeye yanıt olarak salgılanan bir
hormondur. Normokalsemiyi sağlamak için kemikte kalsiyum mobilizasyonunu ve
renal kalsiyum reabsorpsiyonunu arttırır. Ayrıca 1α-hidroksilaz aktivitesini arttırarak
1.25 (OH)2 D3 sentezine ve intestinal kalsiyum absorpsiyonunda artışa yol açar.
PTH’nın kemik üzerine hem anabolik, hem de katabolik etkileri vardır. PTH’nın
devamlı yüksek seviyesi kemik rezorpsiyonunu attırıken, düşük dozlarda aralıklı
olarak verilmesi kemik formasyonunu arttırır. Anabolik etkisini osteoblastlar için
mitojenik olan IGF-1 ve TGF-β ile gösterir. rhPTH 1-34 (Teriparatide)’in subkütan
günlük enjeksiyonları osteoporozda değerlendirilmiş ve prevalan vertebral fraktürleri
olan postmenopozal kadınlarda 21 aylık sürede yeni vertebral fraktür insidansında
%65-69 azalma ve vertebra-dışı fraktürlerde ise %53-54 azalma yaptığı bulunmuştur.
PTH bugün için özellikle diğer ilaçlara cevap vermeyen ya da yan etkiler nedeniyle
diğer ilaçların kullanılamadığı şiddetli osteoporoz olgularında yeni bir tedavi
seçeneği gibi gözükmektedir (107,114,118)
38
Strontium Ranelate
Strontium Ranelate, 2 stabil stronsiyum atomu ve bir molekül ranelik asitten
oluşur. Stronsiyumun etki mekanizması çift yönlüdür. Preosteoblastların
osteoblastlara replikasyonunu ve osteoblast aktivitesini arttırarak kemik yapımını
attırır, osteoklast oluşumunu ve aktivitesini azaltarak kemik yıkımını baskılar.
Stronsiyum, trabeküler mikromimariyi iyileştirmekte, kortikal hacmi ve kalınlığı
arttırmaktadır. SOTİ ve TROPOS çalışmalarında Stronsiyum ile 3 yıllık tedavinin
sonunda yeni vertebral kırık riskinde %41, major periferik kırık riskinde %35, kalça
kırığı riskinde ise %41 azalma bulunmuştur. KMY’de ise lomber vertebrada %14,
femurda %8.3 artış sağlamıştır(119,120).
Osteoprotogerin
Osteoprotogerin, TNF reseptör ailesinden solübl bir protein olup kemik
homeostazında yer almakta ve osteoklastogenez üzerinde potent inhibitör etki
göstermektedir. RANKL, hemopoetik prekürsör hücrelerinde bir transmembran
reseptörü olan RANK’a bağlanır. RANK-RANKL etkileşimi ile osteoklast
prekürsörlerinin osteoklasta değişimi ve maturasyonu başlar. OPG, RANKL’a
bağlanarak RANK-RANKL etkileşimini bloke ederek osteoklast farklılaşmasını ve
kemik rezorpsiyonunu engellemektedir(121).
Diğerleri: Katepsin-K inhibitörü(AAE581), Growth hormon, IGF–1,
İzoflavonlar, Leptin, K vitamini, Anabolik steroidler, Statinler, Flor tuzlarıdır(45,46).
39
MATERYAL METOD
Çalışmamıza T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi
dahiliye ve endokrinoloji polikliniklerine Ocak – Nisan 2008 tarihleri arasında
başvuran,18 ila 50 yaş arasında menapoza girmemiş ve daha önceden tedavi
görmemiş subklinik hipertiroidi tespit edilen 43 kadın hasta alındı. 50 yaşın üzerinde,
menapoza girmiş olan, endojen veya egzojen cushing sendromlu, hipogonadizm
tespit edilen, hiperprolaktinemi, primer hiperparatiroidi, diabetes mellitus, kronik
böbrek yetmezliği, kronik karaciğer hastalığı, romatoid artrit, subtotal gastrektomi ve
malabsorbsiyon sendromu saptanan, miyelo-lenfoproliferatif hastalığı olan, yoğun
alkol kullanımı -tiroid hormonu-heparin-antikonvulzan ilaç ve kemoterapötik ilaç
kullanımı öyküsü olan hastalar çalışmaya alınmadı. Kontrol grubu olarak 15 sağlıklı
premenapozal kadın çalışmaya dahil edildi.
Hastaların detaylı anamnez ve fizik muayeneleri yapıldı. Fizik muayene
sırasında hastaların boyları ve vucut ağırlıkları ölçülerek kaydedildi. Beden kitle
indeksleri aşağıdaki formüle göre hesaplandı.
Beden kitle indeksi(BKİ): Kilo(kg)/ boy² (m²)
Ayrıca tüm hastaların açlık kan örnekleri alındı. Alınan kanda serbest T4,
serbest T3, TSH, antitiroglobulin antikor, anti tiroid peroksidaz antikor, tiroglobulin,
kalsiyum, fosfor, intakt parathormon, prolaktin, ALT, AST, glukoz, 25-OH-vitamin
D değerleri bakılarak kaydededildi. fT3, fT4, TSH, glukoz, kreatinin, Ca, P, ALT,
AST düzeylerine Abbott C 16000 cihazında kemiluminesans yöntemi ile prolaktin
düzeyine Abbott İ 2000 cihazında kemiluminesans yöntemi ile iPTH, anti-TG, anti-
TPO, tiroglobulin düzeyine İmmulite 2500 cihazında kemiluminesans yöntemi ile
25-OH vitamin D düzeyine İsodata cihazında radyoimmun assay yöntemi ile bakıldı.
Tüm hastalara tiroid ultrasonografisi yapıldı.
Gerekli görülen hastalara tiroid bezi sintigrafisi uygulandı.
Hastaların lomber 1–4. vertebra ve femur boynu kemik yoğunlukları Lunar
DEXA DPX-IQ 4,8 ile bakılarak kaydedildi. T skor değerlerine göre -1’in üstü
normal, -1 ve -2,5 arası osteopeni, -2,5’den küçük değerler osteoporoz olarak
değerlendirildi.
40
Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for windows 16.0 istatistik paket programı
kullanıldı. Karşılaştırmalarda student’s t, Mann whitney u, fisher exact test ve
pearson korelasyon kullanıldı. p<0.05 anlamlı kabul edildi.
41
BULGULAR
Çalışmamıza 43 adet endojen subklinik hipertiroidisi olan hasta alındı. Kontrol
grubu benzer özelliklere sahip sağlıklı kadınlardan oluşturuldu. Çalışma grubunun
yaş ortalaması 33,28±9,55 (19–49) ,kontrol grubunun 31,07±10,05 (18–45) idi.
Gruplar arasında yaş, kilo boy ve BMI değerleri bakımından istatistiksel olarak bir
farklılık yoktu. (p> 0.05)
Tablo 6. Çalışma ve kontrol grubunun genel özellikleri.
Çalışma grubu
(n=43)
Kontrol grubu
(n=15)
p
YAŞ 33,28±9,55 31,07±10,05 0,449
BOY 162,47±4,92 161,53±4,94 0,531
KILO 67,87±14,34 61,87±9,01 0,135
BMI 25,78±5,59 23,76±3,81 0,202
Çalışma grubunun fT4 değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak
anlamlı derecede daha yüksek idi. (p<0.05)
Kontrol grubunun TSH değerleri Çalışma grubuna göre istatistiksel olarak
anlamlı derecede daha yüksek idi. (p<0.001)
Çalışma grubunun fT3 değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel olarak
anlamlı derecede daha yüksek idi. (p<0.01)
42
Tablo 7. Grupların tiroid hormon düzeylerinin karşılaştırması.
Çalışma grubu Kontrol grubu p
fT4 1,1102±0,1554 1,0007±0,1054 0,019
fT3 2,8849±0,4636 2,5247±0,8150 0,006
TSH 0,1727±01067 1,6687±0,8150 0,000
Şekil 5-6-7 Grupların tiroid hormon düzeylerinin karşılaştırması
Kontrol grubuÇalışma grubu
TSH
3,0
2,5
2,0
1,5
1,0
,5
0,0
Kontrol grubuÇalışma grubu
fT4
1,8
1,6
1,4
1,2
1,0
,8
,6
43
Kontrol grubuÇalışma grubu
fT3
4,0
3,5
3,0
2,5
2,0
1,5
Çalışma grubunun tiroglobulin değerleri kontrol grubuna göre istatistiksel
olarak anlamlı derecede daha yüksekdi. (p<0.001)
Gruplar arasında Anti TG ve Anti TPO değerleri bakımından istatistiksel olarak
bir farklılık saptanmadı. (p> 0.05)
Tablo 8. grupların tiroglobulin ve tiroid otoantikor düzeylerinin karşılaştırması.
Çalışma grubu Kontrol grubu p
Tiroglobulin 23,7360±22,0991 7,76±6,6199 0,001
Anti –TG 52,4±120,44 26,35±16,20 0,595
Anti -TPO 54,33±156,92 11,26±3,34 0,228
Çalışma grubunun tiroid loblarının boyutları (sağ ve sol en büyük boyut)
kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede daha büyükdü. (p<0.001)
Ayrıca ultrasonografik görüntüde tiroid parankim heterojenitesi istatisitiksel olarak
anlamlı derecede fazla idi. (p<0.001)
44
Her iki grup arasında 25-OH vitamin D, iPTH, kalsiyum, fosfor, glukoz,
prolaktin ve kreatinin değerleri bakımından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu.
(p>0,05)
Tablo 9. Grupların biyokimyasal ve hormonal değerlerinin karşılaştıması
Çalışma grubu Kontrol grubu p
25(OH) Vitamin D 18,126±10,677 19,173±9,6224 0,546
iPTH 67,15±19,33 55,79±27,17 0,143
Ca 9,191±0,328 9,18±0,367 0,922
Fosfor 3,63±0,63 3,413±0,336 0,387
Glukoz 91,58±7,19 89,87±7,6 0,522
Prolaktin 13,89±6,02 14,26±4,06 0,36
kreatinin 0,7553±0,1206 0,7053±0,09 0,2
Gruplar arasında lomber 1-4 vertebra ve femur boynu T ve Z skorları açısından
istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. (p>0,05)
Tablo 10. Grupların lomber vertebra ve femur boynu kemik yoğunluklarının
karşılaştırması.
Çalışma grubu Kontrol grubu p
L 1-4 vertebra T skoru -0,2858±0,9702 -0,5040±1,0678 0,399
L 1-4 vertebra Z skoru -0,1788±0,9633 -0,447±0,9679 0,36
Femur bonu T skoru -0,5781±0,9686 -0,5453±0,9814 1
Femur boynu Z skoru -0,84±1,1363 -0,1773±0,8814 0,638
45
Şekil 8-9-10-11 Grupların lomber vertebra ve femur boynu kemik
yoğunluklarının karşılaştırması.
Kontrol grubuÇalışma grubu
L1-4
t sk
oru
3
2
1
0
-1
-2
-3
Kontrol grubuÇalışma grubu
L1-4
z s
koru
3
2
1
0
-1
-2
46
Kontrol grubuÇalışma grubu
Fem
ur b
oynu
t sk
oru
2
1
0
-1
-2
-3
-4
Kontrol grubuÇalışma grubu
Fem
ur b
oynu
z s
koru
3
2
1
0
-1
-2
-3
-4
Çalışma grubunda yer alan hastaların 48,8 % ‘ine Basedow-Graves (n=21), 27,9
% ‘ine multipl nodüler guatr (n=12), 20,9 %’ine solid nodül (n=9) ve 2,3%’ine
subakut tiroidit tanısı kondu.
47
Grafik 1. Çalışma grubunda yer alan hastaların tanıları.
GravesMNGSolid nodülSubakut tiroidit
Tablo 11. Gruplar arasında osteopeni sıklığı.
Çalışma grubu Kontrol grubu
n % n % p
L 1-4 T skoru
Normal 40 93,0 12 80,0
Osteopeni 3 7,0 3 20,0 0,172
L1-4 Z skoru
Normal 42 97,7 13 86,7
Osteopeni 1 2,3 2 13,3 0,161
48
Çalışma grubu Kontrol grubu
n % n % p
Femur boynu
T skoru
Normal 36 83,7 12 80,0
Osteopeni 7 16,3 3 20,0 0,708
Femur boynu
Z skor
Normal 39 90,7 14 93,3
Osteopeni 4 9,3 1 6,7 0,614
Gruplar arasında L 1-4. vertebra T ve Z skorlarına göre ve femur boynu T ve Z
skorlarına göre osteopeni sıklığı bakımından istatistiksel olarak bir farklılık yoktu.
(p> 0.05)
Tablo 12. Gruplar arasında osteomalazi sıklığı.
Çalışma grubu Kontrol grubu
n % n % p
D
vitamini
Normal 35 81,4 13 86,7
Düşük 8 18,6 2 13,3 0,491
Gruplar arasında osteomalazi sıklığı bakımından istatistiksel olarak bir farklılık
yoktu. (p> 0.05)
49
Tablo 13. Gruplar arasında herhangibir düzeyde osteopeni sıklığı
Çalışma grubu Kontrol grubu
n % n % p
Normal 34 79,1 11 73,3
Osteopeni 9 20,9 4 26,7 0,724
Gruplar arasında herhangi bir düzeyde osteopeni sıklığı bakımından istatistiksel
olarak bir farklılık yoktu.(p> 0.05)
Tablo 14. Çalışma grubunda yaş, boy, kilo ve BMI ile kemik yogunluğu
korelasyonu
L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma
grubu r p r p r p r p
YAŞ ,125 ,425 ,132 ,399 ,354 ,020 ,531 ,000
BOY ,286 ,063 ,253 ,102 ,040 ,797 -,003 ,983
KILO ,153 ,327 ,170 ,277 ,347 ,022 ,395 ,009
BMI ,045 ,777 ,072 ,648 ,329 ,031 ,389 ,010
Çalışma grubunda femur boynu T ve Z skorları ile yaş, kilo ve BMI değerleri
arasında anlamlı derecede pozitif korelasyon varken bu bulgu Lomber 1-4 vertebra
için geçerli değildi.
Çalışma grubunda fT4,fT3 ve TSH ile lomber vertebra T-Z skorları v e femur
boynu T ve Z skorları arasında anlamlı korelasyon saptanmadı.
Çalışma grubunda tiroglobulin, anti TPO ve anti TG düzeyleri ile kemik
yoğunlukları arasında korelasyon yoktu.
50
Tablo 15. Çalışma grubunda D vitamini, iPTH , Ca, Fosfor, glukoz,prolaktin
ve kreatinin düzeylerinin kemik yoğunluğu ile ilişkisi
L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma
grubu r p r p r p r p
D vitamini ,195 ,211 ,192 ,218 ,000 ,999 -,072 ,648
iPTH -,336 ,028 -,317 ,038 -,195 ,211 -,086 ,582
Ca ,146 ,349 ,147 ,346 ,082 ,602 ,047 ,765
Fosfor -,206 ,184 -,207 ,184 -,462 ,002 -,430 ,004
Glukoz -,096 ,539 -,081 ,605 ,207 ,183 ,263 ,088
Prolaktin -,300 ,051 -,240 ,121 -,145 ,354 -,129 ,408
Kreatinin -,269 ,081 -,238 ,124 -,054 ,732 -,036 ,820
Çalışma grubunda femur boynu T ve Z skorları ile fosfor değerleri arasında
anlamlı derecede negatif korelasyon saptandı.
D viatmini, iPTH , Ca , glukoz , prolaktin ve kreatinin düzeyleri ile kemik
yoğunluğu arasında korelasyon yoktu.
Ayrıca tiroid bezinin boyutları ile femur boynu ve lomber vertebra kemik
yoğunlukları arasında ilişki mevcut değildi. (Tablo 16)
Tablo 16. Tiroid bezinin boyutları ile femur boynu ve lomber vertebra kemik
yoğunlukları arasındaki ilişki
Çalışma grubunda D vit ve BMI ayarlı olarak TSH, fT4 ve fT3 ile kemik
yoğunluk değerleri arasında arasında anlamlı korelasyon bulunmadı. (tablo 17)
L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma
grubu r p r p r p r p
Sağ boyut ,053 ,736 ,078 ,619 -,045 ,774 -,013 ,934
Sol boyut -,015 ,923 ,015 ,923 -,070 ,655 -,032 ,840
51
Tablo 17.
L14Tskoru L14zskoru Fem.t skoru Fem.z skoru Çalışma
grubu r p r p r p r p
FT4 0,09 0,566 0,07 0,542 0,03 0,879 -0,04 0,803
TSH 0,17 0,288 0,16 0,325 0,09 0,581 0,10 0,522
FT3 -0,11 0,487 -0,11 0,492 -0,01 0,945 -0,10 0,532
Kontrol grubunda yapılan istatistiksel analizlerde :
1. yaş, boy, kilo,BMI ile lomber vertebra ve femur boynu kemik
yoğunluğu arasında korelasyon yoktu
2. fT3,fT4,TSH ile lomber vertebra ve femur boynu kemik yoğunluğu
arasında korelasyon yoktu
3. tiroid otoantikorları ve tiroglobulinle lomber vertebra ve femur boynu
kemik yoğunluğu arasında korelasyon yoktu
4. D viatmini, iPTH , Ca , fosfor , glukoz , prolaktin ve kreatinin düzeyleri
ile kemik yoğunlukları arasında korelasyon yoktu.
5. tiroid bezi boyutlarıyla lomber vertebra ve femur boynu kemik
yoğunluğu arasında korelasyon yoktu.
6. D vitamini ve BMİ ’e göre düzeltilmiş fT3,fT4,TSH düzeyleriyle
lomber vertebra ve femur boynu kemik yoğunluğu arasında korelasyon
olmadığı saptandı.
52
TARTIŞMA VE SONUÇ
Hipertiroidinin iskelet üzerindeki olumsuz etkileri yeterli tedavinin
yapılamadığı yıllardan itibaren bilinmektedir. Hipertiroid kemik hastalığı ile ilgili ilk
bildiriyi 1891 yılında hipertiroidi nedeniyle ölen genç bir kadında uzun kemiklerdeki
‘kurt yeniği’ manzarasını göstererek von Recklinghausen yapmıştır. 1940 lı yıllarda
antitiroid ilaçlar ve radyo aktif iyot tedavisinin klinik olarak kullanıma girmesiyle
aşikar hipertiroid kemik hastalığı oldukça azalmıştır.(1)
Hipertiroidide kemik kaybı uniform niteliktedir. İliak krest biyopsisi ile yapılan
histomorfometrik çalışmalar tiroid hormonunun trabeküler ve kortikal kemik üzerine
olan etki farklarını ortaya koymuştur. (132) Hipertiroid hastalarda trabeküler kemik
volümünde 2,7 % azalma saptanırken, kortikal kemikte osteoklastik rezorpsiyon
alanlarında 40 % ve kortikal kemik porozitesinde 32 % artış olmuştur. Osteoid
oranında ise değişiklik saptanmamıştır. (132)
Hipertiroid hastalarda yapılmış birçok çalışmada kemik yoğunluğunun yüzde
10–20 azaldığı tespit edilirken yapılan tedavilerle kemik kaybının revesibilitesi halen
çok açık değildir. İki eski çalışmada foton absorpsiyometri yöntemiyle kemik
dansitesinde yüzde 12-28 kayıp bulunmuş ve bunun tedaviyle normalize olduğu
gösterilmiştir.(133,134) Bunlardan Nielsen ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada tedavi
edilmemiş 20 hipertiroid hasta ile 33 adet tedavi altındaki hastanın kemik
yoğunluları karşılaştırılmış ve tedavisiz kolda anlamlı olarak düşük
saptanmıştır.(133) Linde ve arkadaşlarının yapığı çalışmada 96 adet tedavi görmemiş
hipertiroidik hasta alınmış, hastaların ön kol ve kalkaneus kemik yoğunlukları
ölçülmüş. Hastalar karbimazol ile tedaviye alındıktan sonra 3-6 ayda kalkaneus
kemik yoğunluğunda yüzde 12 distal ön kolda 1,5 artış saptanmış bu artışın 3 yıl
sonunda sırasıyla yüzde 33 , 31 olduğu ve normal değerlere geldiği gösterilmiştir.
(134)
İki retrospektif Danimarka çalışmasında Langdahl ve arkadaşları hipertiroidi
nedeniyle cerrahi tedavi uygulanan 55 hasta ile medikal tedavi uygulanan hastaları
benzer yaş ve cinsteki sağlıklı kişilerle karşılaştırmış ve her iki grupta da kemik
yoğunluklarında anlamlı fark saptanmamıştır. (135,136)
Karga ve arkadaşlarının hipertiroidi nedeniyle tedavi edilen 164 kadın üzerinde
yaptığı cross –sectional çalışmada kemik yoğunluğundaki azalmanın tanı ve
53
tedavinin ilk 3 yılında meydana geldiği daha sonraki yıllarda lomber vertabra ve
femur boynu kemik yoğunluklarının kontrol grubuyla benzer olduğu gösterilmiş. Bu
durum kemik yoğunluğundaki azalmanın reversibl olduğunu düşündürmektedir.
(137)
Krolner ve arkadaşları ile Diamond ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarında
hipertiroidik hastalarda lomber vertebrada kemik yoğunluğunun yüzde 12–13 düşük
olduğunu belirlemişler fakat yapılan 1 yıllık antitiroid tedavi ile düzelmenin
inkomplet olduğunu göstermişlerdir, öyleki kemik yoğunluklarındaki artış yüzde 3,7
ila 6,6 arasında bulunmuştur. (138,139)
Bunun dışında Toh ve arkadaşlarının, Rosen ve arkadaşlarının ve Grant ve
arkadaşlarının yapmış oldukları çalışmalarda da tedavinin kemik yoğunluğu üzerine
olan etkisinin inkomplet olduğunu desteklemekteyken Karga ve arkadaşlarının daha
öncede bahsettiğimiz çalışmasında farklı bulgular saptanmıştır.(137,140–142)
Görüldüğü gibi yapılan klinik çalışmalarda aşikar hipertiroidisi olan vakalarda
kemik yoğunluğunun azaldığı konusunda bir fikir birliği olmasına rağmen tedaviye
cevap konusunda farklı sonuçlara ulaşan yayınlar bulunmaktadır.
Subklinik hipertiroidi burada karşımıza farklı bir antite olarak çıkmaktadır ve
gerçekten subklinik hipertiroidide de kemik yoğunluğunda azalma olup olmadığı
artan tanı imkanları nedeniyle son yıllarda araştırma konusu olmuştur.
Mudde AH ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarında bu konuyu araştırmışlardır.
Çalışma grubuna tedavi edilmemiş subklinik hipertiroidisi ve multinodüler guatrı
olan hastaları almışlar kontrol grubu olarak MNG’ı olan ve ötiroid olan hastaları
almışlar. Kemik ölçümlerini distal ön kolda yapmışlar, sonuç olarak subklinik
hipertiroidi kolunda fT4 anlamlı olarak yüksek saptanmış ve kemik yoğunluklarının
fT4 düzeyi ile ters orantılı olarak anlamlı düzeyde azaldığı gösterilmiş.(39)
Foldes J ve arkadaşları soliter nodüle bağlı endojen subklinik hipertiroidi de
kemik yoğunluklarını araştırmışlar. Çalışmaya premenapozal ve postmenapozal
kadınlar dahil edilmiş. Hastalar kendi içlerinde 3 gruba ayrılmışlar ,non toksik guatr
(n=32),subklinik hipertiroidi (n=37) ve toksik otonomi gösteren solid nodül (n=22)
kontrol grubu olarak da aynı yaş ve cinsten sağlıklı insanlar alınmış. Lomber
vertebra, femur boynu ve radius’ dan DEXA ile kemik yoğunlukları kaydedilmiş.
Non toksik tiroid nodülü olan grupta tüm alanlarda kemik yoğunlukları sağlıklı
bireylere benzer saptanmış. Femur boynu ve radius değerleri postmenapozal
54
subklinik hipertiroidik grupta anlamlı fakat hafif oranda düşük bulunmuş (p<0,01),
fakat premenapozal grupta kemik yoğunlukları normal gözlenmiş, toksik adenom
grubunda ise hem premenapozal hem de postmenapozal dönemde femur boynu ve
radius değerleri düşük saptanmış. Bu çalışma solid adenoma bağlı endojen subklinik
hipertiroidide premenapozal dönemde kemik yoğunluğunun değişmediğini
göstermiştir. (40)
Mudde AH ve arkadaşları yine yaptıkları diğer bir çalışmada endojen subklinik
hipertiroidisi olan 16 postmenapozal kadını 2 yıl boyunca takip etmişler, hastaların 8
tanesi metimazolle tedavi edilirken diğer 8 tanesi tedavisiz izlenmiş, 2 yıl sonunda
tedavi edilen grupta distal ön kol kemik yogunluğunun anlamlı oranda arttığı
gösterilmiştir. (4)
Faber J ve arkadaşları nodüler guatra bağlı subklinik hipertiroidisi olan
postmenapozal hastalarda uygulanan radyoaktif iyot tedavisi sonrasında yapılan 2
yıllık izlem sonunda tedavi edilen grupta tedavi edilmeyen gruba göre femur boynu
ve lomber vertebrada kemik yoğunluklarını anlamdı derecede yüksek bulmuşlar,
TSH değerinin tedaviyle normalizasyonunun kemik erimesindeki ilerlemeyi azatlığı
sonucuna varmışlar. (5)
Lee WY ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada subklinik tiroid hastalıklarının
kemik üzerine olan etkilerini araştırmışlar. 413 kadını çalışmalarına almışlar.
Hastaların yaş ortalamaları 52,2+/-6,6 ‘mış. Subklinik hipertiroidisi olan grupta
ötiroid olan gruba göre femur boynu kemik yoğunluğu anlamlı derecede düşük
saptanırken lomber vertebranın normal olduğu bulunmuş. Hastaların menapozal
durumları değerlendirilmemiş. (143)
Ayrıca eksojen subklinik hipertiroidisi olan hastalar üzerinde yapılmış bir çok
çalışmada kemik yoğunluklarının azaldığı gösterilmiştir.
Ross ve arkadaşları guatr nedeniyle L4 supresyon tedavisi uygulanan 28
premenapozal kadında 5 yıl sonunda distal önkolda kemik yoğunluğunun yüzde 5 10
yıl sonunda yüzde 9 azaldığını göstermişlerdir. (144)
Paul TL ve arkadaşlarının yaptıkları benzer çalışmada 31 premenapozal
kadında suprafizyolojik dozlarda verilen L-tiroksin tedavisinin femur boynu ve kolda
kemik yoğunluğunu anlamlı düzeyde azalttığını fakat lomber vertebranın normal
kaldığını göstermişlerdir. (145)
55
Fakat daha sonra yapılan cross-sectional çalışmalarda T4 le tedavi edilen
premenapozal kadınlarda kemik yoğunluğunda azalma olduğu gösterilememiştir.
(146–152) Bu çalışmalardaki L-tiroksin dozu diğer çalışmalara göre düşüktür.
Garton ve arkadaşları premenapozal kadınlardaki bu bulgunun ilaç dozuyla anlamlı
olarak korele olduğunu göstermişlerdir. (151)
Yakın zamanda Faber ve arkadaşları tarafından eksojen subklinik hipertiroidisi
olan kadınlarda yapılan meta-analizde sadece postmenapozal dönemde kemik
yoğunluklarında anlamlı düşüş saptanmışken (153) Uzzan ve arkadaşlarının yaptığı
meta-analizde premenapozal dönemde de kemik yoğunluğunda azalma bulunmuştur.
(154)
Sonuç olarak ister endojen ister eksojen olsun subklinik hipertiroidisi olan
hastalar üzerinde yapılmış çalışmalarda çelişkili sonuçlar saptanmıştır.
Bizde endojen subklinik hipertiroidisi olan premenapozal kadınlarda kemik
yoğunluğunu değerlendirmeyi uygun bulduk. Çalışmamıza 43 premenapozal
subklinik hipertiroidi hastası aldık. Kontrol grubu olarak aynı yaş ve cinsten sağlıklı
15 premenapozal kadın aldık.
Sonuçta çalışma grubunda fT4 ve fT3 değerlerini kontrol grubuna göre anlamlı
olarak daha yüksek saptadık. Çalışma grubunda fT3, fT4 ve TSH düzeylerine göre
ister lomber vertebra isterse de femur boynunda kontrol grubuna göre anlamlı kemik
yoğunluğu düşüşü saptamadık. Diğer çalışmalarda genel anlamda göz ardı edilen 25-
OH- vitamin D düzeylerini de çalışmamızda değerlendirdik. D vitamini düzeyine
göre düzeltilmiş olarak bakılan kemik yoğunluğu değerleri ile fT3,fT4 ve TSH
düzeyleri arasında korelasyon saptamadık.
Aşikar hipertiroidinin kemik yoğunluğu üzerine olan etkileri açıkken biz bu
çalışma sonunda premenapozal dönemde endojen subklinik hipertiroidinin femur
boynu ve lomber vertebra üzerine olumsuz bir etkisini saptamadık.
Bu sonuç endojen subklinik hipertiroidinin en azından premenapozal dönemde
kemikler üzerine olumsuz bir etkisi olmadığını göstermekle beraber, yapılan diğer
klinik çalışmaların da ışığında menapoz sonrası dönemde diğer faktörlerle birlikte
osteoporoz için bir risk faktörü olduğu görülmektedir. Biz ister premenapozal isterse
postmenapozal dönemde endojen veya eksojen subklinik hipertiroidinin osteoporoz
için bir risk faktörü olarak kabul edilmesi ve tedavinin bu bağlamda değerlendirmeler
yapılarak yönlendirilmesi kanaatindeyiz. Ayrıca bu çalışma hastaların subklinik
56
hipertiroidi evresinde uzun süre kalmadıklarını, hipertiroidik evreye ilerlediklerini ve
bu nedenle bu evrede osteoporoz gelişmesi için yeterli sürenin oluşmadığını
düşündürmektedir. Ancak tiroid hormonunun osteoporoz yapıcı etkisinin bilinen bir
gerçek olduğu ve bu konuda daha fazla sayıda hastayı içeren çalışmalar yapılmasının
osteoporotik etkiyi gösterebileceği kanaatindeyiz.
57
ÖZET Osteoporoz en sık rastlanan kemik hastalığıdır. Kemik kırıkları için major bir
risk faktörü olup buna bağlı olarak ciddi bir morbidite ve mortaliteye yol açar.(2) Bu
haliyle osteoporoz ciddi bir halk sağlığı problemidir ve olmaya devam edecektir.
Osteoporozdan korunma bu yüzden günümüzde önemli hale gelmiş durumdadır. Bu
sebeple osteoporoza yol açan sekonder sebepler iyi tespit edilmeli ve gerekli tedbirler
alınmalıdır. Sekonder osteoporoz sebepleri içinde endokrinolojik hastalıklar ve
bunların da içinde tiroid hastalıkları önemli bir yer tutmaktadır. Hipertiroidinin tedavi
edilmediği takdirde ciddi kemik kayıplarına yol açtığı yapılan klinik çalışmalarla
gösterilmiştir (1, 133–142). Artan tanı olanakları sayesinde bazı hastalar aşikar
hipertiroidik döneme gelmeden subklinik hipertiroidi döneminde tanılanmaktadır.
Subklinik hipertiroidinin iskelet sistemi üzerine olan etkileri birçok klinik çalışmada
araştırılmış etyoloji ister endojen isterse eksojen olsun postmenapozal dönemde
kemik yoğunluklarının anlamlı düzeyde azaldığı gösterilmiş fakat premenapozal
dönemde çelişkili sonuçlar elde edilmiştir. Ayrıca yapılan bu klinik çalışmaların
çoğunda osteomalazi değerlendirilmemiştir. (4, 5, 39, 40, 143, 144, 146–154)
Bizde bu bilgiler ışığında endojen subklinik hipertiroidisi olan premenapozal
kadınlarda kemik yoğunluğunu değerlendirmeyi uygun bulduk. Çalışmamıza 43
premenapozal subklinik hipertiroidi hastası alındı. Kontrol grubu olarak aynı yaş ve
cinsten sağlıklı 15 premenapozal kadın alındı. Çalışma grubunda fT4 ve fT3
değerlerini kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksek saptandı. Çalışma
grubunda fT3, fT4 ve TSH düzeylerine göre ister lomber vertebra isterse de femur
boynunda kontrol grubuna göre anlamlı kemik yoğunluğu düşüşü saptanmadı, D
vitamini düzeyine göre düzeltilmiş olarak bakılan kemik yoğunluğu değerleri ile
fT3,fT4 ve TSH düzeyleri arasında korelasyon saptanmadı.
Bu sonuç endojen subklinik hipertiroidinin en azından premenapozal dönemde
kemikler üzerine olumsuz bir etkisi olmadığını göstermekle beraber, yapılan diğer
klinik çalışmaların da ışığında menapoz sonrası dönemde diğer faktörlerle birlikte
osteoporoz için bir risk faktörü olduğu görülmektedir. Biz ister premenapozal isterse
postmenapozal dönemde endojen veya eksojen subklinik hipertiroidinin osteoporoz
için bir risk faktörü olarak kabul edilmesi ve tedavinin bu bağlamda değerlendirmeler
yapılarak yönlendirilmesi kanaatindeyiz.
58
KAYNAKLAR
1. Von Recklinghausen, FD. Die Fibröse oder deformierende Ostitis, die
Osteomalazie und die osteoplastische Carzinose in ihren gegenseitigen
Beziehungen. Festchrift Rudolf Virchow. George Reimer, Berlin 1891. p.1.
2. Wolinsky, FD, Fitzgerald, JF, Stump, TE. The effect of hip fracture on mortality,
hospitalization, and functional status: a prospective study. Am J Public Health
1997; 87:398.
3. Földes, J, Tarján, G, Szathmari, M, et al. Bone mineral density in patients with
endogenous subclinical hyperthyroidism: Is this thyroid status a risk factor for
osteoporosis? Clin Endocrinol 1993; 39:521.
4. Mudde, AH, Houben, JHM, Kruseman, ACN. Bone metabolism during anti-
thyroid drug treatment of endogenous subclinical hyperthyroidism. Clin Endocrinol
1994; 41:421.
5. Faber, J, Jensen, IW, Petersen, L, et al. Normalization of serum thyrotropin by
means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: Effect on bone loss
in postmenopausal women. Clin Endocrinol 1998; 48:285.
6. Pankow, BG, Michalak, J, McGee, MK. Adult human thyroid weight. Health Phys
1985; 49:1097.
7. Hegedus, L. Thyroid size determined by ultrasound. Influence of physiological
factors and non-thyroidal disease. Dan Med Bull 1990; 37:249.
8. Caldwell, KL, Jones, R, Hollowell, JG. Urinary iodine concentration: United States
National Health and Nutrition Examination Survey 2001-2002. Thyroid 2005;
15:692.
9. Becker, DV, Braverman, LE, Delange, F, et al. Iodine supplementation for
pregnancy and lactation-United States and Canada: recommendations of the
american thyroid association. Thyroid 2006; 16:949.
10. Utiger, RD. Iodine nutrition more is better. N Engl J Med 2006; 354:2819.
11. Spitzweg, C, Heufelder, AE, Morris, JC. Thyroid iodine transport. Thyroid 2000;
10:321.
12. Arvan, P, Di Jeso, B. Thyroglobulin structure, function, and biosynthsesis. In: The
Thyroid: Fundamental and Clinical Text, 8th ed, Braverman, LE, Utiger, RD (Eds),
Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005. p. 77.
59
13. Van Herle, AJ, Vassart, G, Dumont, JE. Control of thyroglobulin synthesis and
secretion. N Engl J Med 1979; 301:239.
14. Kopp, P. Thyroid hormone synthesis. In: The Thyroid: Fundamental and Clinical
Text, 9th ed, Braverman, LE, Utiger, RD (Eds), Lippincott Williams and Wilkins,
Philadelphia 2005. p. 52.
15. Bianco, AC, Larsen, PR. Intracellular pathways of iodothyronine metabolism. In:
The Thyroid: Fundamental and Clinical Text, 9th ed, Braverman, LE, Utiger, RD
(Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005. p. 109.
16. Bianco, AC, Kim, BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid
hormone action. J Clin Invest 2006; 116:2571.
17. Engler, D, Burger, AG. The deiodination of the iodothyronines and of their
derivatives in man. Endocr Rev 1984; 5:151.
18. Benvenga, S. Thyroid hormone transport proteins and the physiology of hormone
binding. In: The Thyroid: Fundamental and Clinical Text, 9th ed, Braverman, LE,
Utiger, RD (Eds), Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia 2005. p. 97.
19. Bartalena, L. Recent achievements in studies on thyroid hormone-binding proteins.
Endocr Rev 1990; 11:47.
20. Magner, JA. Thyroid-stimulating hormone: biosynthesis, cell biology, and
bioactivity. Endocr Rev 1990; 11:354.
21. Jackson, IM. Thyrotropin-releasing hormone. N Engl J Med 1982; 306:145.
22. Koloğlu Endokrinoloji (temel ve klinik) editör:Prof.Dr. Gürbüz Erdoğan MN
Medikal ve Nobel 2005 s.169-172
23. Carr, D, McLeod, DT, Parry, G, Thornes, HM. Fine adjustment of thyroxine
replacement dosage: comparison of the thyrotropin releasing hormone test using a
sensitive thyrotropin assay with measurement of free thyroid hormones and clinical
assessment. Clin Endocrinol 1988; 28:325.
24. Cecil Textbook of medicine 23. ed. Goldman,Ausiello,Arend,Armittage Elsevier –
Saunders 2008 p.1703
25. De Whalley, P. Do abnormal thyroid-stimulating hormone level values results in
treatment changes? A study of patients on thyroxine in one general practice. Br J
Gen Pract 1995; 45:93.
26. Diez, JJ. Hyperthyroidism in patients older than 55 years: an analysis of the
etiology and management. Gerontology 2003; 49:316.
60
27. Rieu, M, Bekka, S, Sambor, B, et al. Prevalence of subclinical hyperthyroidism
and relationship between thyroid hormonal status and thyroid ultrasonographic
parameters in patients with non-toxic nodular goitre. Clin Endocrinol 1993; 39:67.
28. Charkes, ND. The many causes of subclinical hyperthyroidism. Thyroid 1996;
5:391.
29. Kasagi, K, Hatabu, H, Tokuda, Y, et al. Studies on thyrotrophin receptor antibodies
in patients with euthyroid Graves' disease. Clin Endocrinol (Oxf) 1988; 29:357.
30. Murakami, M, Koizumi, Y, Aizawa, T, et al. Studies of thyroid function and
immune parameters in patients with hyperthyroid Graves' disease in remission. J
Clin Endocrinol Metab 1988; 66:103.
31. Goodwin, TM, Montoro, M, Mestman, JH, et al. The role of chorionic
gonadotropin in transient hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum. J Clin
Endocrinol Metab 1992; 75: 1333.
32. Parle, JV, Franklyn, JA, Cross, KW, et al. Prevalence and follow-up of abnormal
thyrotrophin (TSH) concentrations in the elderly in the United Kingdom. Clin
Endocrinol (Oxf) 1991; 34:77.
33. Sawin, CT, Geller, A, Kaplan, MM, et al. Low serum thyrotropin (thyroid
stimulating hormone) in older patients without hyperthyroidism. Arch Intern Med
1991; 151:165.
34. Hollowell, JG, Staehling, NW, Flanders, WD, et al. Serum TSH, T4 and thyroid
antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and
Nutrition Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:489.
35. Belin, RM, Astor, BC, Powe, NR, Ladenson, PW. Smoke Exposure Is Associated
with a Lower Prevalence of Serum Thyroid Autoantibodies and Thyrotropin
Concentration Elevation and a Higher Prevalence of Mild Thyrotropin
Concentration Suppression in the Third National Health and Nutrition Examination
Survey (NHANES III). J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:6077.
36. Eggertsen, R, Petersen, K, Lundberg, PA, et al. Screening for thyroid disease in a
primary care unit with a thyroid stimulating hormone assay with a low detection
limit. BMJ 1988; 297:1586.
37. Sandrock, D, Olbricht, T, Emrich, D, et al. Long-term follow-up in patients with
autonomous thyroid adenoma. Acta Endocrinol (Copenh) 1993; 128:51.
61
38. Ross, DS. Hyperthyroidism, thyroid hormone therapy, and bone. Thyroid 1994;
4:319.
39. Mudde, AH, Reijnders, FJL, Nieuwenhuijzen Kruseman, AC. Peripheral bone
density in women with untreated multinodular goitre. Clin Endocrinol 1992; 37:35.
40. Földes, J, Tarjan, G, Szathmari, M, et al. Bone mineral density in patients with
endogenous subclinical hyperthyroidism: is this thyroid status a risk factor for
osteoporosis? Clin Endocrinol 1993; 39:521.
41. Faber, J, Perrild, H, Johansen, JS. Bone Gla protein and sex hormone-binding
globulin in nontoxic goiter: parameters for metabolic status at the tissue level. J
Clin Endocrinol Metab 1990; 70:49.
42. Bauer, DC, Ettinger, B, Nevitt, MC, Stone, KL. Risk for fracture in women with
low serum levels of thyroid-stimulating hormone. Ann Intern Med 2001; 134:561.
43. Baldini, M, Gallazzi, M, Orsatti, A, et al. Treatment of benign nodular goitre with
mildly suppressive doses of L-thyroxine: effects on bone mineral density and on
nodule size. J Intern Med 2002; 251:407.
44. Faber, J, Galloe, AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical
hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: a meta-analysis. Eur J Endocrinol
1994; 130:350.
45. Ross, DS, Ardisson, LJ, Nussbaum, SR, Meskell, MJ. Serum osteocalcin in patients
taking L-thyroxine who have subclinical hyperthyroidism. J Clin Endocrinol Metab
1991; 72:507.
46. Harvey, RD, McHardy, KC, Reid, IW, et al. Measurement of bone collagen
degradation in hyperthyroidism and during thyroxine replacement therapy using
pyridinium cross-links as specific urinary markers. J Clin Endocrinol Metab 1991;
72:1189.
47. Krakauer, JC, Kleerekoper, M. Borderline-low serum thyrotropin level is
correlated with increased fasting urinary hydroxyproline excretion. Arch Intern
Med 1992; 152:360.
48. Loviselli, A, Mastinu, R, Rizzolo, E, et al. Circulating telopeptide type I is a
peripheral marker of thyroid hormone action in hyperthyroidism and during
levothyroxine suppressive therapy. Thyroid 1997; 7:561.
62
49. Mikosch M, Obermayer-Pietsch B, Jost R, et al. Bone metabolism in patients with
differentiated thyroid carcinoma receiving suppressive levothryoxine treatment.
Thyroid 2003;13:347.
50. Leese, GP, Jung, RT, Guthrie, C, et al. Morbidity in patients on L-thyroxine: a
comparison of those with a normal TSH to those with a suppressed TSH. Clin
Endocrinol 1992; 37:500.
51. Sawin, CT, Geller, A, Wolf, PA, et al. Low serum thyrotropin concentrations as a
risk factor for atrial fibrillation in older persons. N Engl J Med 1994; 331:1249.
52. Auer, J, Scheibner, P, Mische, T, et al. Subclinical hyperthyroidism as a risk factor
for atrial fibrillation. Am Heart J 2001; 142:838.
53. Cappola, AR, Fried, LP, Arnold, AM, et al. Thyroid status, cardiovascular risk, and
mortality in older adults. JAMA 2006; 295:1033.
54. Bell, GM, Sawers, JSA, Forfar, JC, et al. The effect of minor increments in plasma
thyroxine on heart rate and urinary sodium excretion. Clin Endocrinol 1983;
18:511.
55. Biondi, B, Fazio, S, Carella, C, et al. Cardiac effects of long term thyrotropin-
suppressive therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77:334.
56. Biondi, B, Fazio, S, Coltorti, F, et al. Reentrant atrioventricular nodal tacycardia
induced by levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2643.
57. Tseng, KH, Walfish, PG, Persaud, JA, Gilbert, BW. Concurrent aortic and mitral
valve echocardiography permits measurement of systolic time intervals as an index
of peripheral tissue thyroid functional status. J Clin Endocrinol Metab 1989;
69:633.
58. Jennings, PE, O'Malley, BP, Griffin, KE, et al. Relevance of increased serum
thyroxine concentrations associated with normal serum triiodothyronine values in
hypothyroid patients receiving thyroxine: a case for "tissue thyrotoxicosis". Br Med
J (Clin Res Ed) 1984; 289:1645.
59. Banovac, K, Papic, M, Bilsker, MS, et al. Evidence of hyperthyroidism in
apparently euthyroid patients treated with levothyroxine. Arch Intern Med 1989;
149:809.
60. Biondi, B, Palmieri, EA, Fazio, S, et al. Endogenous subclinical hyperthyroidism
affects quality of life and cardiac morphology and function in young and middle-
aged patients. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:4701.
63
61. Biondi, B, Fazio, S, Cardella, C, et al. Control of adrenergic overactivity by ß-
blockade improves the quality of life in patients receiving long term suppressive
therapy with levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78:1028.
62. Biondi, B, Fazio, S, Cuocolo, A, et al. Impaired cardiac reserve and exercise
capacity in patients receiving long term thyrotropin suppressive therapy with
levothyroxine. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:4224.
63. Smit, JW, Eustatia-Rutten, CF, Corssmit, EP, et al. Reversible diastolic dysfunction
after long-term exogenous subclinical hyperthyroidism: a randomized, placebo-
controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:6041.
64. Mercuro, G, Panzuto, MG, Bina, A, et al. Cardiac function, physical exercise
capacity, and quality of life during long-term thyrotropin-suppressive therapy with
levothyroxine: effect of individual dose tailoring. J Clin Endocrinol Metab 2000;
85:159.
65. Franklyn, JA, Daykin, J, Betteridge, J, et al. Thyroxine replacement therapy and
circulating lipid concentrations. Clin Endocrinol (Oxf) 1993; 38:453.
66. Volzke, H, Alte, D, Dorr, M, et al. The association between subclinical
hyperthyroidism and blood pressure in a population-based study. J Hypertens 2006;
24:1947.
67. Parle, JV, Maisonneuve, P, Sheppard, MC, et al. Prediction of all-cause and
cardiovascular mortality in elderly people from one low serum thyrotropin result: a
10-year cohort study. Lancet 2001; 358:861.
68. Brennan, MD, Powell, C, Kaufman, KR, et al. The impact of overt and subclinical
hyperthyroidism on skeletal muscle. Thyroid 2006; 16:375.
69. Schlote, B, Schaaf, L, Schmidt, R, et al. Mental and physical state in subclinical
hyperthyroidism: investigations in a normal working population. Biol Psychiatry
1992; 32:48.
70. Kalmijn, S, Mehta, KM, Pols, HA, et al. Subclinical hyperthyroidism and the risk
of dementia. The Rotterdam study. Clin Endocrinol (Oxf) 2000; 53:733.
71. Roberts, LM, Pattison, H, Roalfe, A, et al. Is subclinical thyroid dysfunction in the
elderly associated with depression or cognitive dysfunction? Ann Intern Med 2006;
145:573.
64
72. Gow, SM, Caldwell, G, Toft, AD, et al. Relationship between pituitary and other
target organ responsiveness in hypothyroid patients receiving thyroxine
replacement. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:364.
73. Bartalena, L, Martino, E, Pacchiarotti, A, et al. Factors affecting suppression of
endogenous thyrotropin secretion by thyroxine treatment: retrospective analysis in
athyreotic and goitrous patients. J Clin Endocrinol Metab 1987; 64:849.
74. Yavuz, DG, Yuksel, M, Deyneli, O, et al. Association of serum paraoxonase
activity with insulin sensitivity and oxidative stress in hyperthyroid and TSH-
suppressed nodular goitre patients. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:515.
75. Dorr, M, Robinson, DM, Wallaschofski, H, et al. Low serum thyrotropin is
associated with high plasma fibrinogen. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91:530.
76. Papini E, Petrucci L, Guglielmo R, et al. Long term changes in nodular goiter: a 5
year prospective randomized trial of levothyroxine suppressive therapy for benign
cold nodules. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:780.
77. Koc, M, Ersoz, HO, Akpinar, I, et al. Effect of low- and high-dose levothyroxine
on thyroid nodule volume: a crossover placebo-controlled trial. Clin Endocrinol
(Oxf) 2002; 57:621.
78. Papi, G, Pearce, EN, Braverman, LE, et al. A clinical and therapeutic approach to
thyrotoxicosis with thyroid-stimulating hormone suppression only. Am J Med
2005; 118:349.
79. Mudde, AH, Houben, AJ, Nieuwenhuijzen Kruseman, AC. Bone metabolism
during antithyroid drug treatment of endogeneous subclinical hyperthyroidism. Clin
Endocrinol 1994; 41:421.
80. Faber, J, Jensen, IW, Peterson, L, et al. Normalization of serum thyrotropin by
means of radioiodine treatment in subclinical hyperthyroidism: effect on bone loss
in postmenopausal women. Clin Endocrinol 1998; 48:285.
81. Sgarbi, JA, Villaca, FG, Garbeline, B, et al. The effects of early antithyroid
therapy for endogenous subclinical hyperthyroidism in clinical and heart
abnormalities. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:1672.
82. Surks, MI, Ortiz, E, Daniels, GH, et al. Subclinical thyroid disease: scientific
review and guidelines for diagnosis and management. JAMA 2004; 291:228.
83. Osteoporosis prevention, diagnosis, and therapy. JAMA 2001;285(6):785-95.
84. Kutsal-Gökçe Y. Osteoporoz. 1998, İstanbul
65
85. Göksoy T. Osteoporozda Tanı ve Tedavi, 2000. İstanbul
86. Riggs BL, Khosla S, Melton III LJ. Type I / Type II Model for involutional
osteoporosis. In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,
Academic Press, 2001:(Vol 2) 49-58
87. Schneider A, Shane E. Osteoporosis secondary to illnesses and medications.
In:Marcus R, Feldman DD, Kelset J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic
Press, 2001:(Vol 2)303-26
88. Melton LJ III. How many women have osteoporosis now ? J Bone Miner Res 1995;
10:175-77
89. Melton J, Cooper C. Magnitude and impact of osteoporosis and fractures.
In:Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego: Academic
Press, 2001:(Vol 1)557- 567
90. Lindsay R, Silverman SL, Cooper C, Hanley DA et all. Risk of new vertebral
fracture in the year following a fracture. JAMA 2001; 285:320 –23
91. Geusens P. Geometric characteristics of proksimal femur and hip fracture risk.
Osteoporos Int 1996; 6:27-30
92. Kanis JA, Johnell O. Ten Year Risk of Osteoporotik Fracture and the Effect of Risk
Factors on Screening Strategies. Bone 2002; 30(1): 251-58
93. Laet C, Reeve J. Epidemiology of osteoporotic fractures in Europe. In: Marcus R,
Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic Press, 2001:(Vol
1)585-97
94. O’neill TW, Silman AJ. Definiton and diagnosis of vertebral fracture. The J
Rheumatol 1997; 247(6):1208-11
95. Mallmin H, Ljunghall S. Risk factors for fractures of distal forearm: a population-
based case-control study. Osteoporos Int 1994; 4:298-304
96. Lunt M, Masaryk P. The effects of lifestyle, dietary dairy intake, and diabetes on
bone density and vertebral deformity prevalance: The EVOS study,Osteoporos İnt
2001; 12: 688-698
97. Aliye T, Bölükbaşı N. Osteoporoz ve egzersiz. Türkiye Klinikleri Fiziksel Tıp ve
Rehabilitasyon, 2004; 4: 7-9
98. Sinaki M. Critical appraisal of physical rehabilitation measures after osteoporotic
vertebral fracture. Osteoporos Int 2003; 14:773-79
66
99. Cortet B, Houvenagel E, Puisieux F, Roches E, Garnier P, Delcambre B. Spinal
curvatures and quality of life with women with vertebral fractures secondary to
osteoporosis. Spine 1999; 24:1921-25
100. Karataş G, Gürsel G, Koca N. Osteoporozu olan hastalarda torakal kifozun
pulmoner fonksiyonlarla ilişkisi. Romatizma 2002;17(1):17-23
101. Schlaich C, Minne HW, Brucker T. Reduced pulmonay functions in patients with
spinal osteoporotik fractures. Osteoporosis Int 1998; 8:261-67
102. Harry K, Gennant MD. Vertbral fractures in osteoporosis: A new method for
clinical assesment. Bone Miner Res 1999; 14(S1):S138
103. Kannus P, Parkari J, Niemi S, et al. Prevention of hip fracture in elderly people
with use of a hip protector. New Engl J Med 2000; 343:1506-13
104. Sepici V. Osteoporoz tanısında laboratuvar testleri. Osteoporoz 2002, İstanbul
105. Delmas PD, Eastell R, Garnero P. The use of biochemical markers of bone
turnover in osteoporosis. Osteoporos Int 2000 supp.(6),2-17
106. Kanis JA, Gluer CC. An update on the diagnosis and assesment of osteoporosis
with densitometry. Osteoporos Int. 2000; 11:192-202
107. Gökçe-Kutsal Y. Osteoporozda kemik kalitesi. Güneş Kitabevi, Ankara, 2004
108. Garnero P, Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover in osteoporosis.
In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis. San Diego, Academic
Press, 2001:(Vol 2)459-78
109. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Science Ltd. 3rd Edition, 1998 Sindel D.
Osteoporozda Tanı Yöntemleri. Türkiye Klinikleri Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon
2002; 2:17-27
110. Sindel D. Osteoporozda Tanı Yöntemleri. Türkiye Klinikleri Fiziksel Tıp ve
Rehabilitasyon 2002; 2:17-27
111. Kenneth GF. Clinical use of bone densitometry. In: Marcus R, Feldman DD,
Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic Press, 2001:(Vol 2)433-458
112. Sinaki M. Prevention and treatment of osteoporosis. Braddom RL(Ed): Physical
Medicine and Rehabilitation, Philedelphia, Saunders, 2000: 894-912
113. Kleerekoper M. Evaluation of patient with osteoporosis or at risk for
osteoporosis. In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,
Academic Press, 2001:(Vol 2)403-9
114. Hatemi HH, Tüzün F. Osteoporoz Sempozyumu. 2005 İstanbul
67
115. Papapoulos SE. Bisphosphonates in the management of postmenopausal
osteoporosis.In: Marcus R, Feldman DD, Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,
Academic Press, 2001:(Vol 2)631-50
116. Civitelli R. Calcitonin for treatment of osteoporosis. In: Marcus R, Feldman DD,
Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego, Academic Press, 2001:(Vol 2)651-73
117. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, et all: Reduction of vertebral fracture risk in
postmenopausal women with osteoporosis treated with Raloksifene: Results from a
3 year randomized clinical trial. JAMA 1999; 282:637-45
118. Mosekilde L, Reeve J.Treatment with PTH peptides.In: Marcus R, Feldman DD,
Kelsey J (Eds): Osteoporosis, San Diego,Academic Press, 2001:(Vol 2)725-46
119. Meunier PJ. Strontium ranelate reduces the vertebral fracture risk in women with
postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2002; 13:045
120. Reginster JY. Strontium ranelate reduces the risk of hip fracture in women with
ostmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2002; 13:014
121. Lacey DL. Osteoprotogerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast
differientiation and activation. Cell 1998; 93:165-76
122. İç hastalıkları Ed: Kemalettin Büyüköztürk;Nobel tıp kitapevi 2007 cilt 1 sy:408-
409
123. Liberman, UA, Weiss, SR, Broll, J, et al. Effect of oral alendronate on bone
mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis. N
Engl J Med 1995; 333:1437.
124. Cranney, A, Wells, G, Willan, A, et al. Meta-analyses of therapies for
postmenopausal osteoporosis. II. Meta-analysis of alendronate for the treatment of
postmenopausal women. Endocr Rev 2002; 23:508.
125. Rizzoli, R, Greenspan, SL, Bone G, 3rd, et al. Two-year results of once-weekly
administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal
osteoporosis. J Bone Miner Res 2002; 17:1988.
126. Cranney, A, Tugwell, P, Adachi, J, et al. Meta-analysis of risedronate for the
treatment of postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002; 23:517.
127. Heaney, RP, Zizic, TM, Fogelman, I, et al. Risedronate reduces the risk of first
vertebral fracture in osteoporotic women. Osteoporos Int 2002; 13:501.
128. Harris, ST, Watts, NB, Genant, HK, et al. Effects of risedronate treatment on
vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: a
68
randomized controlled trial. Vertebral Efficacy With Risedronate Therapy (VERT)
Study Group. JAMA 1999; 282:1344.
129. Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The Efficacy and Tolerability of
Risedronate Once a week for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis.
Calcif Tissue Int 2002.
130. Gordon, MS, Gordon, MB. Response of bone mineral density to once-weekly
administration of risedronate. Endocr Pract 2002; 8:202.
131. Delaney MF, Hurwitz S, Shaw J, Leboff MS. Bone Density Changes with Once-
Weekly Risedronate in Postmenopausal Women. J Clin Densitom 2003.
132. Meunier, PJ, S-Bianchi, GG, Edouard, CM, et al. Bony manifestations of
thyrotoxicosis. Orthop Clin North Am 1972; 3:745.
133. Nielsen, HE, Mosekilde, L, Charles, P. Bone mineral content in hyperthyroid
patients after combined medical and surgical treatment. Acta Radiol Oncol Radiat
Phys Biol 1979; 18:122.
134. Linde, J, Friis, T. Osteoporosis in hyperthyroidism estimated by photon
absorptiometry. Acta Endocrinol (Copenh) 1979; 91:437.
135. Langdahl, BL, Loft, AG, Eriksen, EF, et al. Bone mass, bone turnover, calcium
homeostasis, and body composition in surgically and radioiodine-treated former
hyperthyroid patients. Thyroid 1996; 6:169
136. Langdahl, BL, Loft, AG, Eriksen, EF, et al. Bone mass, bone turnover, body
composition, and calcium homeostasis in former hyperthyroid patients treated by
combined medical therapy. Thyroid 1996; 6:161.
137. Karga, H, Papapetrou, PD, Korakovouni, A, et al. Bone mineral density in
hyperthyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61:466.
138. Krolner, B, Jorgensen, JV, Nielsen, SP. Spinal bone mineral content in
myxoedema and thyrotoxicosis. Effects of thyroid hormone(s) and antithyroid
treatment. Clin Endocrinol 1983; 18:439.
139. Diamond, T, Vine, J, Smart, R, Butler, P. Thyrotoxic bone disease in women: a
potentially reversible disorder. Ann Intern Med 1994; 120:8.
140. Toh, SH, Claunch, BC, Brown, PH. Effect of hyperthyroidism and its treatment
on bone mineral content. Arch Intern Med 1985; 145:833.
69
141. Rosen, CJ, Adler, RA. Longitudinal changes in lumbar bone density among
thyrotoxic patients after attainment of euthyroidism. J Clin Endocrinol Metab 1992;
75:1531.
142. Grant, DJ, McMurdo, MET, Mole, PA, Paterson, CR. Is previous
hyperthyroidism still a risk factor for osteoporosis in post-menopausal women?
Clin Endocrinol 1995; 43:339.
143. Lee WY, Oh KW, Rhee EJ, Jung CH, Kim SW, Yun EJ, Tae HJ, Baek KH, Kang
MI, Choi MG, Yoo HJ, Park SW. Arch Med Res. 2006 May;37(4):511-6.
144. Ross, DS, Neer, RM, Ridgway, EC, Daniels, GH. Subclinical hyperthyroidism
and reduced bone density as a possible result of prolonged suppression of the
pituitary-thyroid axis with L-thyroxine. Am J Med 1987; 82:1167.
145. Paul, TL, Kerrigan, J, Kelly, AM, et al. Long-term L-thyroxine is associated with
decreased hip bone density in premenopausal women. JAMA 1988; 259:3137.
146. Diamond, T, Nery, L, Hales, I. A therapeutic dilemma: Suppressive doses of
thyroxine significantly reduce bone density measurements in both premenopausal
and postmenopausal women with thyroid carcinoma. J Clin Endocrinol Metab
1991; 72:1184.
147. Lehmke, J, Bogner, U, Felsenberg, D, et al. Determination of bone mineral
density by qualitative computed tomography and single photon absorptiometry in
subclinical hyperthyroidism: a risk of early osteopaenia in post-menopausal
women. Clin Endocrinol 1992; 36:511.
148. Gonzalez, DC, Mautalen, CA, Correa, PH, et al. Bone mass in totally
thyroidectomized patients. Role of calcitonin deficiency and exogenous thyroid
treatment. Acta Endocrinol (Copenh) 1991; 124:521.
149. Stepan, JJ, Limanova, Z. Biochemical assessment of bone loss in patients on
long-term thyroid hormone treatment. Bone Miner 1992; 17:377.
150. Marcocci, C, Golia, F, Bruno-Bossio, G, et al. Carefully monitored levothyroxine
suppressive therapy is not associated with bone loss in premenopausal women. J
Clin Endocrinol Metab 1994; 78:818.
151. Garton, M, Reid, I, Loveridge, N, et al. Bone mineral density and metabolism in
premenopausal women taking L-thyroxine replacement therapy. Clin Endocrinol
1994; 41:747.
70
152. Fish, LH, Schwartz, HL, Cavanaugh, J, et al. Replacement dose, metabolism, and
bioavailability of levothyroxine in the treatment of hypothyroidism. Role of
triiodothyronine in pituitary feedback in humans. N Engl J Med 1987; 316:764.
153. Faber, J, Galloe, AM. Changes in bone mass during prolonged subclinical
hyperthyroidism due to L-thyroxine treatment: A meta analysis. Eur J Endocrinol
1994; 130:350.
154. Uzzan, B, Campos, J, Cucherat, M, et al. Effects on bone mass of long term
treatment with thyroid hormones: a meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab 1996;
81:4278.
top related