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Bol Med Hosp Infant Mex178

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A

Bol Med Hosp Infant Mex 2013;70(3):178-194

Acidosis tubular renal en nios: conceptos actuales de diagnstico y tratamiento

Renal tubular acidosis in children: state of the art, diagnosis and treatment

Ricardo Muoz-Arizpe,1 Laura Escobar,2 Mara Medeiros3

1 Mdico Investigador, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez2 Laboratorio de Canales Inicos y Fisiologa Renal, Departamento de Fisiologa, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Aut-

noma de Mxico3 Laboratorio de Nefrologa, Hospital Infantil de Mxico Federico Gmez

Mxico, D.F., Mxico

Fecha de recepcin: 20-11-12Fecha de aceptacin: 23-04-13

RESUMEN

Recientemente se ha detectado un sobre-diagnstico de acidosis tu-bular renal (ATR) en nios mexicanos, posiblemente por errores de diagnstico y desconocimiento de la fi siopatologa y bioqumica mo-lecular del padecimiento. El objetivo de la presente publicacin es fa-cilitar el conocimiento y la realizacin del diagnstico acertado de la ATR, que es una condicin clnica poco frecuente a escala mundial.La ATR es la alteracin del metabolismo cido-base producida por el defecto de reabsorcin del bicarbonato en los tbulos renales proxi-males (ATRp o proximal tipo 2) o de la excrecin de hidrogeniones en la nefrona distal (ATRd o distal tipo 1). La ATR tipo 4 (hipercali-mica) obedece a alteraciones del metabolismo de la aldosterona. La ATR puede ser primaria, secundaria, adquirida o hereditaria.Las principales alteraciones ocurren en protenas como la an-hidrasa carbnica (AC II y IV), la H+ATPasa, el intercambiador HCO3-/Cl- (AE1) y el cotransportador Na+/HCO3- (NBCe1).El diagnstico debe incluir la demostracin de acidosis metabli-ca hiperclormica con hiato aninico sanguneo normal (en san-gre arterial o arterializada), pH sanguneo menor a 7.35 en pa-cientes con acidosis metablica descompensada (aunque puede encontrarse normal en los casos con compensacin completa), alteracin del hiato aninico urinario y del gradiente urinario/san-guneo de la pCO2. En el caso de la ATR secundaria, es impor-tante determinar el diagnstico de la enfermedad sistmica que la origina. Con frecuencia, los criterios diagnsticos se acompaan de diversos sntomas como anorexia, poliuria, polidipsia, deten-cin del crecimiento, raquitismo, nefrocalcinosis, litiasis renal y sordera temprana o tarda (en la ATRd).El tratamiento alcalino depende del tipo de la ATR: bicarbonato de sodio para la ATRp o bicarbonato o citrato de potasio para la ATRd. La administracin de calcio y vitamina D depende del gra-do de la alteracin sea.

Palabras clave: acidosis, acidosis tubular renal, transportadores transmembranales.

ABSTRACT

Overdiagnosis of renal tubular acidosis (RTA) has been recently detected in Mexican children, perhaps due to diagnostic errors as well as in a lack of knowledge regarding the pathophysiology and molecular biochemistry involved in this illness. The objective of the present study is to facilitate the knowledge and diagnosis of RTA, a clinical condition infrequently seen worldwide. RTA is an alteration of the acid-base equilibrium due to a bicarbonate wasting in the proximal renal tubules (proximal RTA, pRTA or type 2 RTA) or due to a distal nephron hydrogen ion excretion defect (distal RTA, dRTA or type 1 RTA). Hyperkalemic, or type 4 RTA, is due to alterations in aldosterone metabolism.RTA may be primary, secondary, acquired or hereditary and fre-quently presents secondary to an array of systemic diseases, usu-ally accompanied by multiple renal tubular defects. The main defect occurs in the transmembrane transporters such as carbonic anhy-drase (CA I and II), H+-ATPase, HCO3-/Cl- (AE1) exchanger and Na+/HCO3- (NBCe1) cotransporter.Diagnosis should include the presence of hyperchloremic metabolic acidosis with normal serum anion gap (done in an arterial or arteri-alized blood sample), lack of appetite, polyuria, thirst, growth failure, and rickets; nephrocalcinosis and renal stones (in dRTA); abnormal urine anion gap and abnormal urine/serum pCO2 gradient. Diagno-sis of a primary systemic disease must be made in cases of sec-ondary RTA.Bicarbonate or potassium citrate therapy, as well as potassium, cal-cium and vitamin D administration depends on the type and severity of the RTA.

Key words: acidosis, renal tubular acidosis, transmembrane trans-porters.



179Vol. 70, Mayo-Junio 2013


INTRODUCCIN

La acidosis tubular renal (ATR) es la alteracin fi siopa-tolgica del metabolismo cido-base que se caracteriza por la presencia de acidosis metablica hiperclormica ocasionada por la prdida renal de bicarbonato o por la reduccin de la excrecin tubular renal de hidrogeniones.1

En nuestro pas se desconoce la incidencia de ATR, principalmente debido a la falta de un registro de en-fermedades renales. Garca de la Puente inform una prevalencia de 35 casos por cada 10,000 expedientes en el Instituto Nacional de Pediatra.2 Sin embargo, no se mencion la metodologa utilizada para realizar el diag-nstico, ni se muestran los parmetros bioqumicos de los pacientes. En Espaa, con una poblacin de 45 millo-nes de habitantes se han registrado nicamente 50 casos con ATR hereditaria en Renaltube; de estos, solamente 20 son espaoles.3 En la mayora de los pases europeos la incidencia es tambin poco frecuente. Los estudios genticos estiman una relacin de aproximadamente 1 caso por milln de habitantes en el Reino Unido y en Francia.4-6 La poblacin con ATRd se concentra en los inmigrantes de origen rabe.

A pesar de que la ATR es una alteracin poco fre-cuente en el mundo, en los ltimos aos se ha percibido un alarmante sobre-diagnstico en nuestro pas.7 Esto se debe, probablemente, a errores en la interpretacin de la fi siopatologa involucrada en los diferentes tipos de ATR, a la falta de deteccin de la enfermedad primaria causante de la ATR, as como a errores en el diagnstico. El presen-te artculo pretende informar sobre la clasifi cacin, fi sio-patologa, manejo y tratamiento de esta alteracin renal, con el objeto de orientar a pediatras y a otros especialistas sobre las bases fi siolgicas y los complicados procesos bioqumicos involucrados en esta alteracin del metabo-lismo cido-base.

En condiciones fi siolgicas, el espacio extracelular se mantiene con un pH alcalino con una brecha es-trecha, pH 7.40 0.5 que indica una escasa presencia de hidrogeniones libres en dicho espacio corporal ([H+]: 0.0000000398 mmol/l) a pesar de la abundante cantidad de hidrogeniones que se producen diariamente en el or-ganismo, gracias a la capacidad renal de eliminacin de los mismos. La principal fuente de produccin de H+ or-gnicos deriva de la dieta proteica y, por ende, del me-tabolismo de los aminocidos, particularmente de la leu-

cina, la isoleucina, la metionina y la lisina, as como de la formacin de hidroxiapatita a partir de los depsitos de calcio y de fosfato durante el crecimiento seo en la edad peditrica. La produccin de hidrogeniones en el adulto es de 60 a 100 mmol/da, en promedio 1 mmol/kg de peso corporal, mientras que en los nios es de 2 a 3 mmol/kg/da. Con el objeto de lograr el equilibrio cido-base, la eliminacin de hidrogeniones debe igua-lar a la velocidad de produccin, lo cual ocurre durante la regulacin fi na en los tbulos colectores. Ahora bien, para que los riones excreten esa abundante cantidad de hidrogeniones en su forma libre se necesitara reducir el pH urinario a 1.5, lo cual no ocurre porque se ocasionara un dao irreparable a los tejidos del tracto urinario. En cambio, en condiciones fi siolgicas, la orina mantiene un pH cido estable (de 5.5 a 6.5) ya que los hidrogeniones libres se unen a molculas amortiguadoras de amonia-co (NH3) para luego formar amonio (NH4+) y excretarse por esta va. Adems, los hidrogeniones libres se unen a fosfatos (para formar cido fosfrico) y sulfatos (para formar cido sulfrico). La medicin en la orina de los dos ltimos se denomina acidez titulable.

CLASIFICACIN

La clasifi cacin de la ATR ha sufrido cambios a travs del tiempo y en la actualidad se denomina ATR tipo 1 o distal (ATRd) cuando no ocurre la excrecin de hidro-geniones y, por lo tanto, la reabsorcin tubular renal de HCO3-. El defecto se localiza en el tbulo conector, el co-lector inicial y el colector cortical y medular externo. La ATR tipo 2 se caracteriza por una reduccin en la reab-sorcin de bicarbonato (HCO3-) en el tbulo proximal (ATRp).8 La clasifi cacin es confusa, ya que, por lgica de los eventos fi siolgicos involucrados, la ATR tipo 1 debera implicar al tbulo proximal y la ATR tipo 2 a la nefrona distal. Sin embargo, por secuencia cronolgica, la primera forma de ATR que se describi fue la distal (ATRd), por lo que se denomina tipo 1. La ATR tipo 3 consiste en la combinacin de defectos de reabsorcin de HCO3- tanto en el tbulo proximal como en el distal. La ATR tipo 4 o ATRd con hipercaliemia se presenta debido a la resistencia al efecto de la aldosterona o a un dfi cit de esta hormona.

En resumen, la clasifi cacin actual considera tres tipos de ATR: la tipo 2 o acidosis tubular proximal (ATRp), que


Ricardo Muoz-Arizpe, Laura Escobar, Mara Medeiros


obedece a la prdida de bicarbonato por los riones por un defecto en la reabsorcin tubular proximal del mismo; la ATR tipo 1 o acidosis tubular distal (ATRd), tambin denominada ATR tipo clsica, que ocurre por una falla en la excrecin de hidrogeniones en los tbulos distales y co-lectores; y por ltimo, la ATR tipo 4 o ATRd con hiperca-liemia, que se presenta por alteraciones en el metabolismo de la aldosterona.9,10

ETIOLOGA

Acidosis tubular renal proximal (ATRp)Segn la etiologa, la ATRp se clasifi ca de la manera si-guiente:

A. Primaria o aislada Clnicamente se presenta solo con bicarbonaturia, sin

otras alteraciones urinarias. Puede ser espordica o gentica. A su vez, las determinadas genticamente se transmiten en forma autosmica dominante o recesiva. Las enfermedades hereditarias ms frecuentes que se manifi estan con ATRp son las siguientes:

a) ATRp con retardo mental y alteraciones ocularesb) Defi ciencia de la enzima piruvato-carboxilasac) Enfermedades mitocondriales

B. Secundaria Cuando la ATRp no ocurre en forma aislada sino que

se presenta en forma simultnea con otras alteracio-nes tubulares, se denomina sndrome de Toni-Debr-Fanconi y presenta diferentes alteraciones genticas, txicas o inmunolgicas, tales como cistinosis nefro-ptica, galactosemia, sndrome de Lowe, enfermedad de Dent, tirosinemia, intoxicacin por metales pesados (plumbismo), enfermedad de Wilson, hepatitis crnica activa, enfermedades por atesoramiento (glucogeno-sis), sndrome de Sjgren, toxicidad por medicamen-tos (como acetazolamida, gentamicina, cisplatino, lefl uonamida, ciclosporina, etctera). El sndrome de Fanconi (de Toni-Debr-Fanconi) se caracteriza por la presentacin de mltiples alteraciones funcionales del tbulo proximal, como glucosuria, proteinuria tubular, aminoaciduria, fosfaturia, calciuria, citraturia, urico-suria, adems de la acidosis tubular renal. Algunas de las alteraciones mencionadas presentan el riesgo de

progresar a uremia terminal, tales como la tirosinemia y la cistinosis.11

Acidosis tubular renal distal (ATRd)

A. Primaria Se presenta principalmente en nios pequeos y puede

ser espordica o hereditaria. Algunos autores incluyen la ATRd espordica transitoria, pero su existencia es cuestionable.5

B. Secundaria Vasculitis (sndrome de Sjgren, lupus eritematosos

sistmico etctera), enfermedad de Fabry, osteopetro-sis, hepatitis crnica activa, cirrosis heptica, anemia de clulas falciformes, hipertiroidismo, desnutricin, pielonefritis crnica, trasplante renal; administracin de medicamentos como amiloride, anfotericina B, litio, analgsicos antiinfl amatorios no esteroideos, topirama-to, antibiticos macrlidos y txicos, como el tolueno.

C. Hereditaria Mutaciones en dos de las subunidades de la V-ATPasa

(ATPasa vacuolar o H+ATPasa), protena transpor-tadora de hidrogeniones y en el intercambiador de HCO3-/Cl-, AE1.

Acidosis tubular renal tipo 4

A. Hipoaldosteronismo primario, secundario o de origen gentico

B. Pseudohipoaldosteronismo primario, secundario o ge-ntico

C. Alteraciones en la produccin de aldosterona, como en la insufi ciencia suprarrenal, por el uso de -bloquea-dores, inhibidores de sntesis de prostaglandinas, blo-queadores de canales de calcio, etctera.

D. Hipoaldosteronismo hiporreninmico congnito, que con mayor frecuencia se presenta con la hipoplasia suprarrenal congnita por defi ciencia de la 18 o de la 21-hidroxilasa, o adquirido, como ocurre en el lupus eritematoso diseminado, sndrome de Sjgren, crio-globulinemia mixta, amiloidosis, nefrolitiasis, nefro-pata IgA, entre otras.12

E. Medicamentos como inhibidores de la enzima conver-tidora de angiotensina (IECA), esironolactona, tria-mtereno, analgsicos antiinfl amatorios no esteroideos, tacrolimus, etctera.




FISIOPATOLOGA

La acidosis metablica sistmica se defi ne como la alte-racin fi siopatolgica del metabolismo cido-base produ-cida por la ganancia de cidos o por la prdida de bicar-bonato del espacio extracelular.13 La ganancia de cidos (hidrogeniones) ocurre en situaciones clnicas que cursan con una excesiva produccin de los mismos y sobrepasa la capacidad de excrecin renal, tal como sucede durante la cetoacidosis diabtica o el ayuno prolongado (produccin excesiva de cido -hidroxibutrico, acetoactico, etcte-ra), en la intoxicacin por salicilatos o por propilenglicol, en la acidosis lctica por hipoxia celular (estado de cho-que infeccioso, cardiognico, neurognico, hipovolmico, etctera) o bien por una reduccin efectiva de la excrecin renal, como sucede en la insufi ciencia renal aguda o crni-ca por la reduccin de la eliminacin glomerular de cidos sulfrico y fosfrico. La acidosis metablica secundaria a la retencin de hidrogeniones se presenta con una concen-tracin normal de cloro sanguneo y, por lo tanto, con el hiato aninico sanguneo (HAs) elevado.14

Por otra parte, la prdida de bicarbonato (HCO3-) puede ocurrir por la va intestinal o por la va renal. La prdida intestinal de bicarbonato acontece durante episo-dios diarreicos y, con menor frecuencia, por la presencia de fstulas intestinales, duodeno-yeyuno anastomosis o uretero-sigmoidostoma. Cuando la prdida de HCO3- ocurre por la va renal se manifi esta como una acidosis metablica sistmica hiperclormica, con HAs normal y se denomina ATR, en cualquiera de sus formas: tipo I, II o IV. Tanto en la prdida de bicarbonato por la va intes-tinal como por la va renal, el HAs se encuentra normal y ambas se manifi estan como acidosis metablica hiper-clormica, por lo que es importante realizar el diagns-tico diferencial.

Como se mencion, la etiologa de la acidosis metab-lica en la insufi ciencia renal, aguda o crnica, es debido a la retencin de hidrogeniones por reduccin de la tasa de fi ltracin glomerular, mientras que en la ATR la acidosis sistmica es secundaria a prdidas de bicarbonato por un defecto de reabsorcin tubular proximal, o bien por un de-fecto en la excrecin distal de hidrogeniones, que a su vez redunda en la prdida de bicarbonato.

Los pulmones son los rganos responsables del com-ponente respiratorio, mientras que los riones contribuyen a la reabsorcin y produccin de bicarbonato en el tbu-

lo proximal y en la reabsorcin de bicarbonato en el asa gruesa de Henle y en los tbulos colectores, adems de la eliminacin de cidos titulables y del amonio en los tbu-los distales, para mantener el equilibrio cido-base. Con el objeto de lograr la excrecin de hidrogeniones prove-nientes del metabolismo de aminocidos y de la formacin de hidroxiapatita durante el crecimiento y la remodelacin sea en la edad peditrica, la excrecin de los hidrogenio-nes se acopla a la eliminacin renal de cidos fosfrico y sulfrico (acidez titulable) y, en forma ms abundante, con la produccin tubular proximal de amonio NH4+ (amonio-gnesis) y la excrecin del mismo en los tbulos dista-les y colectores. Por lo tanto, la excrecin neta de cidos (ENA) considera la excrecin de hidrogeniones en forma de acidez titulable y de amonio, restando la excrecin de bicarbonato, de acuerdo con la frmula:

ENA: ([H2SO4] + [H2PO4-]) + [NH4+] [HCO3-], dondeENA: excrecin neta de cido[H2SO4]: concentracin de cido sulfrico[H2PO4-]: concentracin de cido fosfrico[NH4+]: concentracin de amonio[HCO3-]: concentracin de bicarbonato

La funcin de recuperacin del bicarbonato fi ltrado se enlaza con la reabsorcin tubular de sodio en los tbulos proximales, el asa de Henle, los tbulos distales y en la porcin cortical de los tbulos colectores, mientras que la excrecin de hidrogeniones ocurre en la porcin medular de los tbulos colectores y es independiente del metabolis-mo de sodio. La reabsorcin tubular de sodio requiere de produccin de energa y consumo de oxgeno y ocurre en vinculacin con la reabsorcin de otras substancias, tales como glucosa, aminocidos, uratos, fosfatos, sulfatos, etctera.15 El transporte tubular de sodio es facilitado por la accin de protenas transportadoras en las membranas luminal y basolateral de las clulas tubulares renales, as como por la diferencia del potencial elctrico transmem-branal.16 La reabsorcin de HCO3- en el tbulo proximal, as como de la mayor parte de los solutos, est acoplada a la reabsorcin de sodio, que ocurre ms o menos en partes iguales por la va paracelular y por la va transcelular.

La fi siopatologa de cada tipo de ATR se describe a continuacin, iniciando con la ATRp, seguida de la ATRd y la ATR tipo 4, de acuerdo con el orden consecutivo de los fenmenos fi siolgicos normales de reabsorcin tubu-




lar renal y con la descripcin de los fenmenos fi siopa-tolgicos involucrados.

Acidosis tubular renal proximal (ATRp)Los tbulos proximales recuperan la mayor parte del bi-carbonato fi ltrado por los glomrulos ( 70%) como re-sultado de la excrecin de protones. Si se considera que la tasa de fi ltracin glomerular (VFG) promedio en la edad adulta es de 125 ml/min, equivalente a 180 l/da, y con una concentracin normal de bicarbonato plasmtico en el adulto de 24-26 mmol/l, tenemos que el bicarbonato fi ltra-do (VFG x pHCO3-) es de aproximadamente 4500 mmol/da, que se perderan por la orina en caso de existir una falla tubular proximal.

El proceso de acidifi cacin urinaria inicia en el borde en cepillo del tbulo proximal y contina en todo el trayec-to de la nefrona. A pesar de que la mayor parte del HCO3- fi ltrado se reabsorbe en el tbulo proximal, el grado de acidifi cacin en este sitio de la nefrona es mnimo, con reduccin del pH de 7.40 a 6.7 o 6.8 que, en relacin con el pH del fi ltrado glomerular, es apenas una diferencia de 0.6 a 0.7. Esto indica que la tarea principal de los tbulos proximales es la recuperacin del bicarbonato fi ltrado. La acidifi cacin mayor ocurre al fi nal de los tbulos distales, principalmente en los tbulos colectores, debido a la ex-crecin de los hidrogeniones en forma de cidos titulables, aunque en mayor proporcin como amonio, con la conse-cuente formacin de 4 a 5% de bicarbonato, que regresa al espacio extracelular para ejercer su accin amortiguadora del equilibrio-cido base a nivel sistmico.

Por lo tanto, en los tbulos proximales se recupera 80% del bicarbonato fi ltrado y, adems, se produce bicar-bonato (55 mmol/da) en el proceso de amoniognesis, mientras que en los tbulos colectores se reabsorbe bicar-bonato (4%) durante el proceso de acidifi cacin urinaria.

Cabe recordar que el umbral de reabsorcin tubular proximal de una sustancia se defi ne como la concentracin plasmtica mxima al momento en que la sustancia inicia su aparicin en la orina. Cada sustancia tiene un umbral de reabsorcin especfi co. En la edad peditrica, el umbral de reabsorcin tubular proximal de HCO3- es dependiente de la edad y menor en los lactantes, razn por la cual la concentracin plasmtica de bicarbonato se encuentra re-ducida en los nios en condiciones normales.17 Este es un factor de confusin en el diagnstico de ATR en los ni-os, al considerar errneamente que la concentracin de

HCO3- es igual que la de los adultos (Cuadro 1). Tam-bin es importante considerar la altura sobre el nivel del mar, como la de la Ciudad de Mxico que es considerable, donde la pCO2 es menor que la pCO2 a nivel del mar.

Los conocimientos actuales de biologa molecular apoyan a la comprensin de la fi siologa tubular proximal y se explican a continuacin. La va transcelular de reab-sorcin, transporte citoplsmico y secrecin de diferentes molculas, requiere de la accin de protenas transpor-tadoras que utilizan energa (ATP, ADP) y consumo de oxgeno en el proceso. El fi ltrado glomerular que llega al tbulo proximal contiene H2O y electrolitos (Na+Cl-, K+Cl-, Na+HCO3-, Ca2+, H2PO4-, SO42-), as como gluco-sa, uratos, citrato y algunos aminocidos.14 El transporte transcelular (reabsorcin) de Na+ se realiza a travs de las membranas apicales y basolaterales del tbulo proximal. Adems, se secreta oxalato, aniones orgnicos, amonio, toxinas y Na+ hacia la luz tubular. A su vez, la reabsorcin del 70 a 80% del HCO3- en el tbulo proximal se acopla con la secrecin de H+ en el lumen por la accin concer-tada del intercambiador de Na+/H+ (NHE3) y la ATPasa de H+ (o V-ATPasa vacuolar) en la membrana apical. Las molculas de bicarbonato de sodio no se reabsorben tal cual, sino que se desdoblan en la luz tubular en molculas de Na+ y de HCO3- y luego en CO2 y H2O por la accin catalizadora de la enzima anhidrasa carbnica IV, presente en la membrana luminal o apical de las clulas del borde en cepillo (Figura 1). Aproximadamente 60% del CO2 se difunde hacia el citoplasma de los tbulos proximales a travs de canales de gas y canales de agua (acuaporinas AQP1).18 Una vez en el citoplasma, la anhidrasa carbni-ca II cataliza la hidratacin del CO2, se revierte la reaccin bioqumica y se forma de nuevo la molcula de HCO3-. El transporte transcelular de NaHCO3 fi naliza en la mem-

Cuadro 1. Valores normales de gasometra de acuerdo con la edad13,50

Edad pHPaO2

(mmHg)PaCO2(mmHg)

HCO3-

(mEq/l)

Recin nacidoPrematuro 7.20-7.25 50-60 50-55 16-18Trmino 1 da 7.26-7.27 60 55 13-22< 28 das 7.37 70 33 20

Lactante1-24 meses 7.40 90 34 20

2-18 aos 7.39 96 37 22-24Adulto 7.35-7.45 90-110 35-45 24-26




Este documento es elaborado por Medigraphic

brana basolateral por actividad concertada de la bomba de sodio-potasio (Na+K+ATPasa) y del cotransportador de Na+/HCO3- (NBCe1). Estos mecanismos de transporte mantienen la fuerza electromotriz necesaria para la reab-sorcin de los dems solutos en el tbulo proximal.

El NBCe1 se identifi c, por primera vez, en los t-bulos de la salamandra.19 El gen SLC4A4 que codifi ca al transportador NBCe1 se aisl tambin en estos tbulos.20

Se han identifi cado cinco variantes del transportador NBCe1 (A-E). El transportador NBCe1-A se expresa abundantemente en el rin.21 El transportador NBCe1-A comprende 14 segmentos transmembranales. La regin N-terminal tiene 8 segmentos que son homlogos al inter-cambiador de Cl-/HCO3-(AE1); en contraste, la regin del C-terminal tiene 6 segmentos transmembranales que difi eren del intercambiador AE1.22 El transportador NB-Ce1-B se distribuye en varios tejidos y es ms abundante en el pncreas.23 Tanto el transportador NBCe1 como el intercambiador AE1 facilitan el transporte de bicarbonato hacia el torrente sanguneo, a travs de la membrana baso-lateral de la clula tubular renal (Figura 1).

Las mutaciones en el gen SLC4A4 se asocian con la ATRp autosmica recesiva. Los pacientes pueden pre-sentar defectos oculares y dentales, estatura baja y retar-do mental. La fi siopatologa de la ATRp se explica por el papel del transportador NBCe1-A en el epitelio tubular proximal. Las mutaciones del NBCe1-A provocan la eli-minacin o la disminucin de su actividad. Hasta ahora, se han identifi cado 12 mutaciones en el gen SLC4A4 en pacientes con ATRp.24-30 Con excepcin de la mutacin p.Asn29X, la cual afecta solo a la variante NBCe1-A, to-das las mutaciones de la ATRp alteran las cinco variantes del transportador NBCe1. Se desconoce hasta qu grado los sntomas extra renales se deben a defectos en la ex-presin de los transportadores NBCe1-B-E o a los efectos secundarios de la acidosis sistmica como resultado de la falta de actividad del transportador NBCe1-A.

Es importante subrayar que la V-ATPasa (H+ATPasa) del tbulo proximal expresa la subunidad B2, a diferencia de la V-ATPasa de los tbulos colectores y de los epite-lios del odo interno que solo expresan la subunidad B1.31

En teora, las alteraciones de cada uno de los me-canismos que participan en la reabsorcin del bicarbo-nato de sodio (NHE3, AC II, AC IV, NBCe1, AE1 y la Na+K+ATPasa), tanto hereditarias como adquiridas, po-dran ocasionar una reduccin en la reabsorcin de HCO3-

y dar lugar al desarrollo de ATRp. Sin embargo, hasta el momento, solamente se han detectado dos blancos mole-culares cuyas mutaciones producen ATRp, que son el co-transportador Na+/HCO3- (NBCe1) y la AC II intracelular. Este ltimo origina una ATR combinada proximal y distal, ya que la AC II se localiza funcionalmente tanto en el t-bulo proximal como en la ltima parte del tbulo distal.32 Algunos autores consideran esta combinacin de defectos de transporte inico como la ATR tipo 3 o mixta.32

La ATRp se caracteriza, por lo tanto, por una reduc-cin en la capacidad tubular proximal de la reabsorcin de bicarbonato, con un aumento importante del aporte dis-tal del mismo y prdida por la orina con la elevacin del pH urinario, debido a que los tbulos distales tienen una limitada capacidad fi siolgica para reabsorber al bicarbo-nato. Generalmente es causada por un defecto hereditario o adquirido que impide mantener la concentracin normal de bicarbonato plasmtico en presencia de una produccin normal de cidos provenientes de la dieta y del metabolis-mo orgnico normal.

Conforme la acidosis metablica sistmica incremen-ta, disminuye proporcionalmente el bicarbonato plasm-tico que se fi ltra por los glomrulos, de manera que, en forma relativa, aumenta la capacidad de reabsorcin del bicarbonato fi ltrado. Este proceso contina hasta que el HCO3- plasmtico se reduce por debajo del umbral y la reabsorcin tubular proximal se incrementa a su capaci-dad mxima, lo cual disminuye la carga distal de bicarbo-nato y, debido a que la funcin tubular distal se encuentra intacta, el pH urinario se reduce por debajo de 5.5. Por esta razn, los nios con ATRp con acidosis sistmica grave o durante perodos clnicos agudos, son capaces de acidifi car la orina. Sin embargo, la orina se vuelve alcalina despus de la administracin de bicarbonato.

En la ATRp no se presenta la hipocitraturia, por lo que generalmente no se acompaa de litiasis renal y nefrocal-cinosis.33 Adems, el aporte de calcio distal se encuentra aumentado, la reabsorcin tubular distal del mismo tam-bin se encuentra aumentada y se reduce el riesgo de ne-frocalcinosis.

Aparte de la presencia de la acidosis metablica sist-mica, la ATRp se presenta clnicamente con vmitos fre-cuentes, episodios de diarrea, detencin del crecimiento e hipocaliemia. Los vmitos y la detencin del crecimiento se explican por la acidosis metablica persistente, la falta de apetito y la polidipsia y poliuria secundaria a la prdida




urinaria de sodio y de bicarbonato. La prdida de sodio implica la contraccin del volumen del espacio extracelu-lar y, como respuesta, se incrementa la secrecin de renina y aldosterona y se facilita la prdida urinaria de potasio y la reduccin de la concentracin plasmtica del mismo. En la forma aislada de ATRp, el metabolismo de calcio y vitamina D se conserva normal, pero ocurren alteraciones en presencia del sndrome de Fanconi, con importante de-tencin del crecimiento y raquitismo.

Acidosis tubular renal distal (ATRd)En los tbulos distales y en los colectores se realiza la re-gulacin fi nal del metabolismo cido-base, a pesar de que en esta seccin de la nefrona la reabsorcin del bicarbona-to fi ltrado es solamente de 5 a 10%, a diferencia del tbulo proximal donde se reabsorbe la mayor parte (70-80%) y la rama ascendente del asa de Henle (20-30%). Esto ocurre debido a la regulacin hormonal (angiotensina II y aldos-terona) de la secrecin de protones, con reduccin del pH urinario hasta 4.0-4.5 en condiciones extremas de acidosis sistmica aguda.

En cambio, en presencia de alcalosis sistmica, se se-creta bicarbonato en los tbulos colectores por las clulas -intercaladas, resultando un pH urinario de hasta 8.0-8.5. Por lo tanto, la parte fi nal de la nefrona, principalmente en los tbulos colectores, se realizan las funciones de co-rreccin y compensacin de las alteraciones sistmicas del metabolismo cido-base.8

En los tbulos colectores, la acidifi cacin depende del transporte de sodio en las clulas principales y se encuen-tra sujeta al voltaje transepitelial. La reabsorcin activa de sodio genera una diferencia de potencial elctrico negati-vo que facilita la secrecin de hidrogeniones. Este meca-nismo se incrementa por la accin de la aldosterona, que aumenta an ms la diferencia negativa transepitelial del voltaje con un aumento en la acidifi cacin (Figura 2). La acidifi cacin urinaria en el tbulo colector medular ocurre gracias al gradiente elctrico, que facilita la secrecin de hidrogeniones y de potasio. La secrecin de protones en la porcin medular de los tbulos colectores es mayor que en la porcin cortical. La secrecin de hidrogeniones en la porcin medular de los tbulos colectores ocurre por la accin de dos protenas transportadoras, tambin llama-das bombas de hidrogeniones, localizadas en las clulas -intercaladas, la H+ATPasa (V-ATPasa), regulada por la aldosterona y la H+K+ATPasa, que responde en forma in-

versa a la concentracin plasmtica de K+. Las molculas de H+ que se secretan hacia el lumen se unen a diferentes sistemas amortiguadores, principalmente fosfatos (acidez titulable) y amonio (NH4+), para fi nalmente excretarse en la orina.34 La reabsorcin fi nal del NaHCO3- celular ha-cia el torrente sanguneo la realiza el intercambiador Cl-/HCO3- (AE1) localizado en la membrana basolateral. La H+K+ATPasa expresa trece subunidades y numerosas iso-formas, responde a la concentracin de potasio extracelu-lar y regula su metabolismo. Adems, secreta hidrogenio-nes en intercambio por iones de potasio en la membrana apical de las clulas -intercaladas (Figura 3).34

El mecanismo fi siolgico que posee el organismo para eliminar los hidrogeniones es por la va renal y su forma ms efi ciente de excrecin radica en la formacin de la solucin amortiguadora amonio/amonaco (NH3/NH4+). El NH3 se produce en las clulas tubulares proximales a partir del metabolismo de la glutamina y se excreta a la luz tubular en forma de NH4+, que se recicla en el asa de Henle y se elimina por la orina en los tbulos colectores (Figura 4).

Cualquier alteracin de los mecanismos fi siolgicos de acidifi cacin urinaria en los tbulos distales y colecto-res puede dar origen a la ATRd, la cual, en la mayora de los casos, se considera una enfermedad hereditaria en la que no se pueden eliminar los hidrogeniones.35

En esta entidad tambin se presenta poliuria, prdida urinaria de potasio con reduccin de la concentracin san-gunea del mismo, as como prdida de calcio por la orina, que favorece el retraso de crecimiento y la aparicin de raquitismo. Adems, se presenta hipocitraturia, que des-encadena frecuentemente la produccin de litiasis y nefro-calcinosis, complicaciones que potencialmente presentan el riesgo de progresar a uremia terminal.36

A continuacin se presenta informacin reciente so-bre biologa molecular de transportadores y canales de las clulas -intercaladas secretoras de cido localizadas en el tbulo colector, que consideramos pertinente para un mejor entendimiento de la ATR.

La secrecin de hidrogeniones (H+) en la orina se lleva a cabo en las clulas -intercaladas de los tbulos colec-tores corticales y medulares. La V-ATPasa (H+ATPasa) cataliza el paso de H+ del citoplasma a la luz tubular. La anhidrasa carbnica ACII cataliza la produccin de H+ y HCO3-; este ltimo se reabsorbe a travs del intercambiador de Cl-/HCO3- AE1 en la membrana basolateral (Figura 2).




Lumen Intersticio

UC

UC

Na+Na+ Na+

NHE3 NBCE1

H+

H+

HCO3-

H2CO3-

V-ATPasa

AC IV

H2O CO2

H+

H+ HCO3-

AC II

H2O CO2

2 K+

3 Na+

Na+K+ATPasa

Figura 1.

Tbulo proximal. Esque-ma de la reabsorcin del bicarbonato de sodio (Na+HCO3-) en el tbulo proximal. El bicarbonato que se fi ltra en el glom-rulo se combina con los hidrogeniones (H+) que son secretados por el intercambiador de Na+/H+ (NHE3) y por la V-ATPasa. La anhidrasa carbnica AC IV, presente en la membrana apical, cataliza la formacin de dixido de carbono (CO2). El CO2 se difunde hacia el citoplasma en forma pasi-va a travs de canales (no se muestran). La anhidra-sa carbnica AC II genera el HCO3- y H+. El HCO3- se transporta al espacio in-tersticial por el cotranspor-tador NBCe1 presente en la membrana basolateral.

Figura 2.

Clula principal. La aldosterona ejerce su accin en la clula principal de los tbulos distales despus de unirse a su receptor y estimula la sntesis de la bomba sodio/potasio (Na+K+ATPasa) y los canales de sodio (ENaC). Estas ac-ciones fi siolgicas facilitan la reabsor-cin de sodio y la excrecin de potasio y protones en la nefrona distal.

IntersticioLumen

Na+K+ATP1asa

Na+ Na+Na+

K+ K+

Glucocorticoides

ENaC

Aldosterona

RNA

Transcripcin

Sntesis proteica

Na+,Cl-,K+,Mg++Va paracelular

DPM-40/-60

11-HSOReceptor

3HCO3-




CO2 H2O

Lumen Intersticio

HCO3-

H2O + CO2CO2

H+

HCN2

NH4+

K+Cl-

NH4+

H+

H2O

KCC4

Rhcg

AE1Slc26a7

AC II

H+ + HCO3-

NH3

NH4+

RhcgNH3

NH4+

H+

V-ATPasa

Figura 3.

Tbulo colector de la clula -intercalada. Modelo de la excrecin de la carga cida en la orina y la reabsorcin de Na+HCO3- en una clu-la intercalada secretora de cido. El transporte trans-celular de amonio (NH4+) se lleva a cabo desde el espacio intersticial hacia el lumen a travs de tres vas. El amonio puede captarse por el transportador KCC4, el canal de amonaco Rhcg y el canal de amonio HCN2. El HCO3- se reabsorbe a travs del intercambiador AE1. La aldosterona es-timula la produccin de H+ATPasa (efecto indepen-diente del metabolismo de Na+), que transporta los H+ al lumen y produce los ci-dos titulables, en tanto que los canales de amonaco Rhcg transportan y excre-tan el amonaco en la orina.

Figura 4.

Secrecin de hidrogeniones en la clula a-intercalada. Se mues-tra la accin de la aldosterona sobre la H+ATPasa. En cambio, la H+K+ATPasa se regula por la [K+] del espacio extracelular. Los protones secretados a la luz tu-bular de los tbulos colectores se unen a fosfatos y sulfatos para formar la acidez titulable, as como al amonaco para eli-minarse por la orina en forma de amonio (NH4+).

Lumen Sangre

HCO3-H+

Aldosteronay AG II

H+ATPasa

H2CO3-

AE1

CI-

HPO42- NH3

H2PO4-

Acideztitulable

NH4+

Amonio

NH3

Cl-




El gen SLC4A1 codifi ca el intercambiador AE1, una glucoprotena dimrica con 12-14 dominios transmem-branales.37,38 AE1 participa en la regulacin del pH, del volumen celular y del transporte transcelular de cido y de base en las clulas epiteliales.39,40 AE1 presenta una isoforma especfi ca de los eritrocitos y una isoforma cor-ta especfi ca del rin. En los eritrocitos, AE1 tiene un papel estructural porque interacciona con protenas del citoesqueleto. En el rin, AE1 lleva a cabo la reabsor-cin del HCO3- hacia el espacio intersticial y los vasos sanguneos.41,42

Existe un grupo de mutaciones en AE1 que producen deformaciones del eritrocito y cuyo origen es de tipo here-ditario autosmico dominante: la anemia esferoctica he-reditaria, la ovalocitosis del sur de Asia y otras estomaci-tosis con funcin renal normal.43 Sin embargo, existe otra serie de mutaciones en AE1 que generan acidosis tubular renal distal (ATRd), ya sea aislada o ATRd acompaada de alteraciones en los eritrocitos.4

La V-ATPasa es una enzima compleja multimrica que consta de 14 subunidades. Posee dos dominios, uno en el citoplasma (V1) y otro en la membrana (V0). V1 es el dominio cataltico y consta de 8 subunidades (A-H). El dominio V0 abarca 6 subunidades (a, c, c, d, e, y Ac45) y transloca los H+ a travs de la membrana.44 Los sitios catalticos estn en la subunidad A1 y la interfase entre las subunidades A-B regula la actividad de la enzima. La subunidad a en V0 permite el acceso a los hemicanales por los que se exportan los hidrogeniones H+ al espacio luminal.45

En las clulas -intercaladas de los tbulos distales, la V-ATPasa se localiza en las membranas apicales y secreta cido en la orina (Figura 3). Las subunidades B1 y a4 de la V-ATPasa son especfi cas de las clulas -intercaladas. Los defectos en cualquiera de estas dos subunidades dan lugar a la ATRd.46 Como la subunidad B1, adems, se expresa en las clulas ciliares del odo interno,3 las mu-taciones en la subunidad B1 producen ATRd con sor-dera. Existen otros sistemas de transporte en las clulas -intercaladas de la nefrona distal que tambin participan en la homeostasis cido-base, como son la anhidrasa car-bnica II,44 los cotransportadores de K-Cl KCC4,47 los ca-nales de amonaco Rhcg,48,49 y el canal de amonio HCN2 (Figura 3).50,51 La H-K-ATPasa no parece participar en la secrecin de cido sino en la reabsorcin de K+ en condi-ciones de hipocaliemia.40

El mecanismo de excrecin del amonio NH4+ se lleva a cabo en dos etapas. Primero se captura del espacio inters-ticial al citoplasma de las clulas intercaladas por canales de amonio activados por el voltaje HCN2 o por canales de amonaco Rhcg. Los canales HCN2 son constitutivos y se localizan solamente en las membranas basolaterales; pueden captar ya sea amonio o sodio y no se regulan por acidosis metablica. En contraste, los canales de amona-co Rhcg se localizan en el citoplasma y su trfi co a las membranas apicales como a las membranas basolaterales se regula por acidosis metablica.47,48 Es importante su-brayar que la transcripcin, la traduccin y el trfi co a la membrana de la mayora de los transportadores descritos dependen de las condiciones metablicas sistmicas.

Los ensayos de microperfusin de los tbulos y los modelos de eliminacin de algunos de los transportadores en ratn (knockout) han ayudado a dilucidar las vas de transporte que participan en la homeostasis cido-base en las clulas -intercaladas. El ratn que no expresa KCC4 desarrolla sordera neurosensorial, adems de ATRd.49 Existe otro intercambiador de Cl/bicarbonato que opera tambin como canal de Cl-, el Slc26a7. El ratn Slc26a7 -/- presenta ATRd completa. Los ratones sin el canal de amonaco Rhcg -/- tienen problemas para excretar el amo-nio solo en condiciones de acidosis metablica, como en el caso de una ATRd incompleta.50 El canal de amonio HCN2 es un canal inico constitutivo que participa en la excrecin basal de amonio pero no parece regularse por la acidosis metablica.51,52

Acidosis tubular renal tipo 4La ATR tipo 4 se asocia con alteraciones de la aldosterona o del sistema renina-angiotensina. La renina se produce en el aparato yuxtaglomerular y en el hgado se convierte en angiotensina I (Ang I) por accin de angiotensingeno. En los pulmones, la Ang I se convierte en angiotensina II (Ang II) por accin de la enzima convertasa.5 La Ang II ejerce un poder vasoconstrictor en el sistema arteriolar sistmico y estimula la produccin de aldosterona, cuya funcin es la reabsorcin tubular distal de sodio y el intercambio por hidrogeniones o por iones potasio, de manera que contri-buye a la expansin del espacio extracelular y a elevar la presin arterial sistmica. A diferencia de otros tipos de ATR, la tipo 4 se caracteriza por la tendencia a presentar hipercaliemia. Es la forma de ATR ms frecuente, tanto en nios como en adultos,53 quiz por la asociacin de la




misma con numerosas entidades clnicas, principalmente uropata obstructiva, comn en todas las edades, aunque en los nios, la etiologa ms frecuente de ATR tipo 4 es la gentica. La principal alteracin fi siopatolgica en esta entidad consiste en la defi ciencia en la produccin y en la secrecin de aldosterona (hipoaldosteronismo) o la re-sistencia tubular renal a la accin de la misma (pseudohi-poaldosteronismo).10,52

La aldosterona se produce en la zona glomerulo-sa de la corteza suprarrenal a partir de sus precursores (colesterol, pregnenolona y desoxicorticosterona, 18-OH corticosterona). Se estimula por la accin del siste-ma renina-angiotensina (angiotensinas II y III) y por la concentracin de iones K+ en el espacio extracelular. La aldosterona acta en las clulas principales de los tbulos distales, facilitando la reabsorcin de sodio en intercam-bio por iones potasio que se excretan en la orina, as como en las clulas -intercaladas de los tbulos colectores, estimulando la secrecin de hidrogeniones. La produc-cin de aldosterona estimula la bomba de sodio-potasio (Na+K+ATPasa) y la expresin de los canales epiteliales de sodio (ENaC) en las clulas principales de los tbulos distales (Figura 4). Como se mencion, la aldosterona fa-cilita la reabsorcin de Na+ en las clulas principales y la excrecin de H+ en las clulas -intercaladas, lo que au-menta la electronegatividad del lumen tubular y la excre-cin de K+ en las clulas principales. A su vez, estimula la produccin de amonio en los tbulos proximales y la car-ga distal del mismo. En presencia de hipoaldosteronismo o pseudohipoaldosteronismo se reduce la formacin de NH4+ y la reabsorcin de HCO3- con desarrollo de acido-sis metablica.40 Tambin se reduce la excrecin de K+, lo que explica la hipercaliemia.53

Los pacientes con ATR tipo 4 presentan una reduccin en la excrecin neta de cido, secundaria a una disminu-cin en la produccin y excrecin tubular distal de NH4+. La reabsorcin de bicarbonato tambin se encuentra re-ducida y se produce bicarbonaturia. Sin embargo, cuando la acidosis metablica se agrava, ya sea por diarrea o por estrs, el bicarbonato plasmtico se reduce por debajo de su umbral de reabsorcin y se logra acidifi car la orina con reduccin del pH urinario 5.5, similar a lo que ocurre en la ATRp. El diagnstico diferencial se deduce por la presencia de hipercaliemia en el caso de la ATR tipo 4, cuya etiologa es el hipoaldosteronismo o pseudohipoal-dosteronismo.54,55

DIAGNSTICO

La sospecha de ATR se basa en la presentacin clnica y se corrobora con los datos de laboratorio en presencia de acidosis metablica hiperclormica sistmica. Para deter-minar el tipo de ATR es necesaria la medicin del hiato aninico urinario (HAu) y de la excrecin de amonio, as como con la diferencia de la presin parcial de bixido de carbono (pCO2) en sangre y en orina.

En algunos casos de difcil diagnstico se puede utili-zar la prueba de acidifi cacin sistmica con titulacin del bicarbonato urinario. Sin embargo, es una prueba en desu-so ya que implica riesgos para el paciente.

A. Manifestaciones clnicas

a) En la ATR primaria o aislada se presenta anorexia, sed, poliuria, detencin del crecimiento, episodios de vmitos y de diarrea, con tendencia a cuadros de deshidratacin y raquitismo (Cuadro 2). La ne-frolitiasis y la nefrocalcinosis estn generalmente ausentes en la ATRp y se presentan con mayor fre-cuencia en la ATRd y en la ATR tipo 4.

b) En la ATRp secundaria a enfermedades sistmicas suelen predominar los sntomas de la enfermedad sistmica y, generalmente, se acompaa de mlti-ples defectos de reabsorcin tubular proximal.

Cuadro 2. Diagnstico de la acidosis tubular renal primaria

1. Presentacin clnica: detencin del crecimiento, poliuria, sed, anorexia, raquitismo, litiasis, nefrocalcinosis

2. Acidosis metablica hiperclormica en ausencia de prdida extra renal de bicarbonato (por diarrea o fstulas intestinales)

3. El pH sanguneo (pHs) generalmente se encuentra normal debi-do a la presencia de alcalosis respiratoria compensadora. Puede estar reducido en perodos de agudizacin de la acidosis meta-blica por diarrea aguda o estrs fsico. La concentracin de bi-carbonato generalmente est reducida

4. El pH urinario (pHu) persistentemente >6.5, excepto en la ATRp y en la ATR tipo 4, durante episodios agudos de acidosis meta-blica por estrs o diarrea, cuando la concentracin de bicarbo-nato es menor que el umbral de reabsorcin tubular proximal de bicarbonato

5. El hiato aninico sanguneo (HAs) o fraccin R (residual), tambin llamada fraccin aninica indeterminada: HAs: [Na+] ([Cl-] + [HCO3-]) = 10 5 HAs 15 acidosis metablica por retencin de hidrogeniones

(acidosis lctica, cetoacidosis, retencin de cidos sulfrico y fosfrico en la insufi ciencia renal, intoxicacin por salicilatos)




B. Hallazgos de laboratorio56,57

a) pH en orina. El pH urinario interpretado en forma aislada no es de utilidad para realizar el diagns-tico de ATR. Sin embargo, es de indudable apoyo cuando se interpreta en el contexto del resto de los exmenes de laboratorio. En presencia de ATR, el pH urinario es generalmente mayor a 5.5 (prome-dio 6.5-7.5). Sin embargo, puede ser menor en la ATRp y en la ATR tipo 4 cuando la acidosis sis-tmica se agudiza y el bicarbonato plasmtico se reduce por debajo del umbral de la reabsorcin tu-bular, lo cual puede ocurrir durante situaciones de estrs y de episodios de diarrea. En ambos tipos de ATR la acidifi cacin distal se encuentra intacta, por lo que al reducirse el aporte distal de bicarbonato la reabsorcin distal es completa, con posibilidad de acidifi cacin de la orina y reduccin del pH urina-rio 180 mg/g de creatinina; la excrecin de calcio es




y, actualmente, se considera el mtodo diagns-tico ms sensible para detectar alteraciones en la secrecin de hidrogeniones en el tbulo colector. En la ATRd, el gradiente orina/plasma de la pCO2 (pCO2u-pCO2s) es 20 mmHg.58,59

h) La determinacin del hiato urinario (HU) se uti-liza con el objeto de diagnosticar ATR versus la presencia de acidosis metablica de cualquier otra etiologa (Cuadro 3). Consiste en medir la con-centracin de electrolitos en la orina y aplicar la frmula: [Cl-] ([Na+] + [K+]. En este caso, el anin indeterminado es el amonaco (NH4-). Se interpreta que la excrecin de protones y amonaco se encuentra normal cuando el resultado es igual o menor de 50 mmol/l y diagnstico de ATR cuan-do la cifra es mayor de 50 mmol/l, con lo que se descartan otras causas de acidosis metablica. La determinacin del HU se utiliza con menor fre-cuencia en la actualidad debido a que los resulta-dos no son siempre confi ables.

i) Pruebas de acidifi cacin con estmulo de cloruro de amonio o furosemida. Las pruebas de acidifi cacin fueron durante una poca el estndar de oro en el diagnstico de acidosis tubular renal distal.60 Ac-tualmente, solo se realizan cuando existe un defecto asintomtico en la acidifi cacin de la orina sin aci-dosis sistmica (condicin conocida como acidosis tubular renal distal incompleta), y se han propuesto como medida de diagnstico que permita instaurar un tratamiento oportuno, as como para detectar una alteracin parcial de los mecanismos de regulacin del equilibrio cido base (Cuadro 4).61

La tcnica de diagnstico original consiste en lo si-guiente:

1) Admisin del paciente sin preparacin previa, rgi-men de alimentacin normal.

2) Se obtiene una muestra de orina de 3 horas para deter-minar pH, acidez titulable y amonio.

3) A las 8 am se administra cloruro de amonio en jarabe (75mEq/m2SC o 4 g/m2SC), teniendo en cuenta que 1 gradiente de cloruro de amonio contiene 19.2 mEq de amonio y cloro.

4) Se toman muestras de sangre y orina a las 11:00 am, 14:00 pm y 17:00 pm para pH, acidez titulable y amonio.

Sin embargo, esta tcnica ha cado en desuso ya que dura 8 horas y los pacientes presentan con frecuencia nu-sea, vmito e irritacin gstrica.

Una variante de esta prueba es la administracin de fu-rosemida oral, con el objeto de aumentar la carga de sodio en la nefrona distal, llevando previamente el bicarbonato plasmtico a cifras normales Los cambios en el pH uri-nario son ms notorios en pacientes con deplecin de so-dio o con la administracin de mineralocorticoides, por lo

Cuadro 3. Diagnstico diferencial de acidosis tubular renal

1. Hiato aninico urinario (HAu). En el hiato urinario, el anin inde-terminado es el amonio (NH4+). La mayor parte de los hidrogenio-nes se unen al NH4- para ser excretados por la orina. El HAu es til para detectar reduccin en la excrecin de amonio debido a un defecto tubular distal en la secrecin de protones y se calcula de la siguiente manera:

HAu: [Cl-] ([Na+] + [K+]): normal = 50

2. HAu resultado positivo > 50 indica la presencia de ATR. Con resultado positivo, junto con una excrecin urinaria reducida de pCO2 se descartan otras causas de acidosis metablica que no sean ATR

3. Fraccin excretada de bicarbonato fi ltrado (FEBi) Es til para clasifi car el tipo de ATR, siempre y cuando se tenga

el diagnstico de acidosis metablica sistmica con hipercloremia (concentracin reducida de bicarbonato plasmtico) y HAs = 15 5

FEBi: 100 x (U/P)HCO3-/(U/P)CrFEBi > 15 % : ATRp

FEBi < 5% : individuos normales y ATRd4. Excrecin urinaria de pCO2. Este es un mtodo muy til para

diagnosticar ATRd de cualquier etiologa, una vez que se ha de-terminado la presencia de acidosis metablica hiperclormica

5. pCO2 upCO2 sIndividuos normales y ATRp: > 20 mmHg

ATRd: < 20 mmHg

Cuadro 4. Eliminacin normal de hidrgeno en estado de acidifi cacin srica mxima segn la edad

Recin nacidos de trmino 1-12 meses 2-16 aos

pH urinario 5.0 5.0 5.0Amonio 55.8 57 73(uEq/min/1.73m2) (56-68) (42-79) (46-100)Acidez titulable 32.4 62 52(uEq/min/1.73m2) (25-50) (43-11) (33-71)




que, adems, se ha propuesto una prueba que contempla el uso de furosemida 1-2 mg/kg, agregando fl udrocortisona como una alternativa sencilla y segura de diagnstico.62

Cabe mencionar que es importante realizar un ultraso-nido renal para detectar hidronefrosis y malformaciones congnitas, as como nefrocalcinosis. Esta ltima tambin se puede detectar con radiografa simple de abdomen, to-mografa computada o resonancia magntica de las reas lumbares. El ultrasonido es ms sensible que la radiografa simple y la tomografa es ms especfi ca que el ultrasoni-do, pero implica mayor exposicin a radiaciones. Se clasi-fi ca segn el rea afectada en medular, cortical o difusa.63

TRATAMIENTO

El tratamiento de la acidosis tubular renal depende del tipo de acidosis y de la etiologa. El objetivo del tratamiento es corregir la acidosis y otras alteraciones hidroelectrolti-cas y bioqumicas que pudiesen acompaar a la acidosis, como hipocaliemia, hipercaliemia, hipocitraturia, hiper-calciuria, hipofosfatemia, con lo cual se logra mejorar el crecimiento y prevenir el desarrollo de nefrocalcinosis.64 En presencia de hipocaliemia grave primero se debe co-rregir la defi ciencia de potasio y posteriormente corregir la acidosis.

Cuadro 5. Tratamiento alcalinizante

Nombre Formulacin Aporte de lcali y electrolitos

CitratosSolucin de citratos8 Citrato de sodio 98 g 1 ml = 1 mEq Na, 1 mEq K, 2 mEq HCO3

Citrato de potasio 108 gcido ctrico 70 gAgregar 200 ml de jarabe* y aforar a 1000 ml con agua bidestiladaNombres comerciales: Polycitra, Tricitrates, Cytra 3

Solucin de citrato de potasio Nombre comercial en solucin: Uroclasio NF 5 ml = 14 mEq K, 14 mEq HCO3Nombre comercial: Polycitra K, Cytra K

Cristales en polvo Nombre comercial: Polycitra K cristals, Cytra K cristals, 1 sobre = 30 mEq K, 30 mEq NaSolucin de citrato SIN potasio8 Citrato de sodio 90 g 1 ml = 1 mEq HCO3, 1 mEq Na(Solucin de Shohl) cido ctrico 140 g

Agregar 200 ml de jarabe* y aforar a 1000 ml con agua bidestilada

BicarbonatoSolucin de bicarbonato8 Bicarbonato de sodio 43 g 1 ml= 1 mEq Na, 1 mEq K, 2 mEq HCO3

Bicarbonato de potasio 53 gAforar a 500 ml con agua y jarabe*

Bicarbonato de sodio Cristales en polvo 1 g = 12 mEq HCO3Bicarbonato de potasio Cristales en polvo 1 g = 10 mEq HCO3

* El sabor del jarabe depender del gusto del paciente. Los ms utilizados son de grosella, uva, limn y mandarina. Algunos pacientes prefi eren la solucin sin la adicin de jarabe.

El tratamiento alcalinizante se logra con la adminis-tracin de citratos o con bicarbonato de manera que se alcance a compensar la produccin endgena de hidro-geniones y se incremente el bicarbonato sanguneo a las cifras normales para la edad (Cuadro 5).64

Los pacientes con acidosis tubular renal distal gene-ralmente requieren una dosis de lcali de 1-3 mEq/kg/da, requiriendo ajustes de la dosis hasta normalizar la hiper-calciuria y la hipocitraturia, mientras que los pacientes con acidosis tubular proximal necesitan dosis mayores, usualmente entre 10 y 15 mEq/kg/da. La dosis total se divide en tres o cuatro tomas diarias y se recomienda la administracin de una mayor dosis nocturna.

Adems del tratamiento alcalinizante, los pacientes que presentan sndrome de Fanconi secundario a cisti-nosis deben recibir fosfocisteamina, aporte de fosfatos y vitamina D.11 De igual manera, los nios con raquitismo e hipofosfatemia deben recibir suplementos de calcio, vi-tamina D y fosfatos.65

El citrato es til en presencia de hipocitraturia en con-junto con hipercalciuria, como sucede en algunos casos de ATRd. Se prefi ere el citrato de potasio en lugar del citrato de sodio, ya que este ltimo favorece la hipercalciuria. El citrato se convierte en bicarbonato en el hgado al ingresar al ciclo de Krebs. La alcalinizacin de la orina reduce la




reabsorcin de citrato y aumenta la solubilidad de cistina, oxalato de calcio y cido rico, con tendencia a reducir el desarrollo de nefrolitiasis y nefrocalcinosis. Sin embargo, se debe tener la precaucin de no alcalinizar demasiado el pH urinario debido a que se puede favorecer la precipita-cin de fosfato de calcio.66

En casos de ATR tipo 4 (hipercalimica), se recomien-da el uso de soluciones alcalinizantes sin potasio. Se puede requerir el tratamiento con mineralocorticoides.67 En algu-nos casos con hipercaliemia de difcil control se encuen-tra indicado el uso de diurticos o resinas de intercambio catinico como Resincalcio, que intercambia calcio por potasio en la luz intestinal, as como el Kayexalate, que intercambia sodio por potasio tambin en el intestino.62

Es frecuente el uso de formulaciones que combinan citrato de sodio con citrato de potasio en dosis menores de cada uno de los componentes, tales como la solucin de citratos Trycitrate o Polycitra, ya que el citrato de potasio en altas dosis puede ser irritante para la mucosa del tubo digestivo. Tambin se puede administrar citrato como Solucin de Shohl, que no contiene potasio o bien como citrato en cristales (Cuadro 5).

Es recomendable la administracin del alcalinizante despus de la ingestin de alimentos, con agua o algn otro lquido, como leche o jugo, ya que se tolera mejor. Los efectos adversos ms frecuentes del tratamiento son en la va gastrointestinal, incluyendo meteorismo, males-tar estomacal, nusea, vmitos y diarrea. La correccin rpida de la acidosis metablica hiperclormica puede conducir al desarrollo de hipocalcemia o hipocaliemia, principalmente cuando no se administran concomitante-mente sales de potasio.

Por razones obvias, las sales con potasio no se deben prescribir en presencia de insufi ciencia suprarrenal (enfer-medad de Addison), hipercaliemia pre-existente, anuria o pacientes con insufi ciencia cardaca que reciben digitli-cos, ya que se incrementa el riesgo de intoxicacin, as como con el uso de otros frmacos que incrementan el potasio plasmtico, tales como los diurticos ahorrado-res de potasio (espironolactona, eplerenona y amiloride), los inhibidores de la enzima convertasa de angiotensina, como el captopril y lisinopril, as como bloqueadores del receptor de angiotensina (losartan).

En algunos casos, la hipercalciuria y la hipocitraturia son de difcil correccin, an despus de corregir la acido-sis, por lo que se recomienda la administracin de hidro-

clorotiazida a dosis de 0.5-1 mg/kg/da, en dosis divididas cada 12 horas. Con la presente medida se logra la deple-cin del volumen del espacio extracelular y el aumento en la reabsorcin tubular proximal de calcio. Los efectos adversos del tratamiento incluyen hipotensin, hiponatre-mia, hiperglucemia e hipocaliemia.

En cuanto a la dieta, se recomienda aumentar la inges-ta de frutas y verduras, que proporcionan una dieta alca-linizante.68

Autor de correspondencia: Dr. Ricardo Muoz-ArizpeCorreo electrnico: ricmunoz1@hotmail.com

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