analoghi carbonati delle ipriti: effetto del gruppo

Dipartimento di Scienze Ambientali Informatica e Statistica

Corso di Laurea in Scienze Ambientali

Tesi di Laurea

Analoghi carbonati delle ipriti:

effetto del gruppo uscente e reazioni one-pot

Relatore: Prof. Pietro Tundo

Correlatore: Prof. Fabio Arico’

Laureanda: Carraro Giulia

Matricola: 815596

Anno Accademico 2015 - 2016

Laureanda: Giulia Carraro Matr. 815596

1

INDICE

1. INTRODUZIONE .................................................................................................................. 2

1.1. I principi della Green Chemistry ........................................................................................... 2

1.2. Le ipriti: storia, impiego come armi chimiche e impatto ambientale ............................... 3

1.3. Le ipriti: Reattività ................................................................................................................... 7

1.4. Dimetilcarbonato: sintesi e proprietà ................................................................................... 9

1.5. Reattività del dimetilcarbonato ........................................................................................... 11

1.6 Analoghi carbonati delle ipriti .............................................................................................. 13

1.6.1. Reazioni in autoclave ................................................................................................................ 13

1.6.2 Sintesi di Azacorona impiegando le mostarde carbonate all’azoto..................................... 21

1.6.3. Reazioni in neat ......................................................................................................................... 23

2. SCOPO, METODOLOGIE E RISULTATI ......................................................................... 27

3. RISULTATI E DISCUSSIONE........................................................................................... 29

3.1 Sintesi delle ipriti carbonate allo zolfo ................................................................................ 29

3.2 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in autoclave ........................ 30

3.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in neat ................................. 33

3.3.1 Reazione del 2-(metitio)etil etil carbonato 2 con diversi nucleofili in neat ......................... 36

3.4 Reazioni in neat con il metodo one-pot .............................................................................. 38

3.4.1 Reazioni one-pot in neat: effetto del tipo di alcol sulla carbossimetilazione ...................... 42

3.4.2 Reazioni one-pot in neat impiegando diversi nucleofili ......................................................... 45

4. CONCLUSIONI .................................................................................................................. 47

5 PARTE SPERIMENTALE .................................................................................................. 49

5.1 Strumentazione, reagenti e solventi .................................................................................... 49

5.2 Sintesi dei 2-(metiltio)etil alchil carbonati .......................................................................... 49

5.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in autoclave con fenolo ........................... 52

5.4 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in neat con fenolo ..................................... 53

5.4.1. Reazioni dell’ analogo carbonato dell’ iprite 2 in neat con diversi nucleofili ..................... 53

5.5 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il metodo one-pot in neat ................. 56

5.5.1 Reazioni con il metodo one-pot in neat: sintesi del prodotto alchilato 8 impiegando

diversi catalizzatori ............................................................................................................................... 57

5.6 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi alcol................................... 57

5.7 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi nucleofili ........................... 59

6 APPENDICE ....................................................................................................................... 62


2

1. INTRODUZIONE

1.1. I principi della Green Chemistry

La Green Chemistry è un approccio non solo scientifico, ma anche etico della chimica che

prevede la riduzione dell’uso di reagenti, prodotti o solventi pericolosi per la salute umana

e la sicurezza ambientale.1 I prodotti della chimica verde quindi hanno un potenziale

rischio ambientale basso o nullo.

Nel 1996 Paul Anastas e John Warner identificarono le linee guida sulle quali sono

stati definiti i 12 principi della Green Chemistry i quali prevedono: di evitare la produzione

dei reflui; ridurre lo spreco dei materiali utilizzati nei processi chimici, le sostanze prodotte

ed utilizzate devono essere poco o per nulla tossiche per l’uomo o per l’ambiente; ridurre o

eliminare l’uso di sostanze ausiliarie, minimizzare il fabbisogno energetico dei metodi

utilizzati, privilegiare i reagenti con azione catalitica se possibile, progettare prodotti che

una volta a contatto con l’ambiente si degradano e non permangano, lo sviluppo di

metodiche di analisi che consentano il monitoraggio in tempo reale dei processi con la

possibilità di controllo degli stessi.2

L’applicazione dei principi della Chimica Verde è stato quindi oggetto di un

Convegno dell’Organizzazione internazionale per la Cooperazione e lo Sviluppo

eEonomico (OCSE) tenutosi a Venezia 1998. Durante questo convegno, alla presenza di

rappresentanti dei governi, delle industrie e dell’università di 22 Paesi sono state

individuate sette aree per lo sviluppo della Green Chemistry: l’uso di feedstock alternativi,

l’uso di reagenti innocui, l’utilizzo di processi naturali, l’uso di solventi alternativi, la

progettazione di sostanze chimiche più sicure, lo sviluppo di condizioni di reazione

alternative e la riduzione del consumo energetico.3

Queste aree di ricerca sono ad oggi attualissime e alcune di queste, in particolare la

progettazione di sostanze chimiche più sicure, sono il focus di questo studio di tesi.

1 A. Loupy, A. Petit, J. Hamelin, F. Texier-Bollet, P. Jacquault, D. Mathè, Syntesis, 1998, 9, 1213.

2 P. Anastas, J. Warner, Green Chemistry: Theory and Practise, Oxford University Press, Oxford, 1998.

3 P. Tundo, Introduzione alla Chimica Verde, INCA Press, P. Tundo, 2005.


3

1.2. Le ipriti: storia, impiego come armi chimiche e impatto ambientale

Il bis(ß-cloroetil)solfuro detto anche gas mostarda, appartiene ad una famiglia di sostanze

organiche clorurate tristemente note per essere state usate come armi chimiche. Questo

composto fu sintetizzato per la prima volta nel 1822 dal chimico e fisico francese Despretz

e venne così chiamato a causa dell’odore di rafano che emanano alcuni dei suoi

sottoprodotti. Successivamente, nel 1886 Meyer riportò la sintesi di mostarde allo zolfo

con un alto grado di purezza. Tali prodotti erano economici, facili da produrre, stoccare e

distribuire.4

Figura 1. Struttura chimica delle (half)mostarde allo zolfo e dei loro analoghi all’azoto e all’ossigeno.

Il gas mostarda allo zolfo fu impiegato militarmente per la prima volta durante la Prima

Guerra Mondiale nella notte tra il 12 ed il 13 luglio 1917 in un’offensiva tedesca contro le

truppe franco-britanniche nei pressi di Ypres in Belgio e da questa località prenderà il

nome di iprite.3

Il bis(ß-cloroetil)solfuro fu successivamente utilizzato durante la conquista

dell’Etiopia tra il 1935 e 1936 da parte dell’Italia.

Durante la Seconda Guerra mondiale le ipriti furono impiegate dai Giapponesi in

Cina a Ichang.

4 C.Bismuth, Réanim. Urg. 1993, 625.


4

In Italia, il 2 dicembre 1943, la nave americana John Harvey che trasportava 100

tonnellate di gas mostarda fu colpita durante un bombardamento tedesco al porto di Bari

esponendo lo popolazione ai vapori tossici.6

Tra il 1963 ed 1967 l’Egitto utilizzò le ipriti nella guerra contro lo Yemen. Nel corso

degli anni ’80 nel conflitto Iran-Iraq sono state riscontrate prove del loro impiego: oltre

100.000 Iraniani sono stati colpiti dalle mostarde solforate ed un terzo sta ancora

soffrendo per i loro effetti a lungo termine. Nel 1990-91 i gas mostarda hanno lasciato il

segno anche nella Guerra del Golfo.

Il 13 gennaio 1993 a Parigi la Chemical Weapons Convention (CWC) proibì la

fabbricazione, lo stoccaggio, il trasporto e l’impiego dei gas mostarda come arma chimica.

Venne dato il permesso di preparare questi composti solo in piccola scala ai fini della

ricerca medica e farmaceutica. Attualmente è legata a questi composti la paura di possibili

utilizzi per scopi terroristici.5

Oltre al gas mostarda allo zolfo sono note anche ipriti all’azoto, all’ossigeno (Figura

1) e le half-mostarde, analoghi derivati monoclorurati detti anche ipriti asimmetriche.6

Nonostante il nome col quale sono conosciute, le gas mostarde si presentano come liquidi

inodori, oleosi e di colore giallo. Come già riportato, le ipriti allo zolfo a causa della

presenza di sottoprodotti di sintesi hanno un odore simile a quello dell’aglio o del rafano

mentre quelle all’azoto esalano un olezzo simile al pesce. Le caratteristiche chimico-

fisiche dell’iprite allo zolfo sono riportate in Tabella 1.

Tabella 1. Proprietà chimiche e fisiche delle ipriti allo zolfo.7

Proprietà bis(ß-cloroetil)solfuro

Peso molecolare 159.08

Densità 1.27

Solubilità Molto idrofobico

Punti di congelamento 14.45 °C (HD)

Punto di ebollizione 215-217 °C

Volatilità (mg/m3, 20 °C) 610

Persistenza Alta (giorni-settimane)

5 a) S. Mérat, J.P. Perez , M. Rüttimann , E. Bordier ,A. Lienhard , B. Lenoir , B. Pats. Annales Françaises

d’Anesthésie et de Réanimation 2003, 22, 108; b) J. S. Graham , B. A. Schoneboom. Chem. Biol. Interact.

2013, 206, 512. 6 Q. Wang, R. A. Begum, V. W. Day and K. Bowman-James, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 8786.

7 B.Papirmeister, A. J Feister, S. I. Robinson, R.D. Ford, Medical Defense Against Mustard Gas: Toxic

Mechanisms and Pharmacological Implications, Boca Raton, FL: CRC Press, USA, 1991, pp 2.


5

Le ipriti sono composti estremamente tossici per l’uomo con effetti immediati e a lungo

termine. Nello specifico:

Gli effetti immediati sono dovuti al rilascio di acido cloridrico a contatto con la pelle

che porta alla formazione di vesciche.8 Inoltre possono colpire anche gli occhi e per

inalazione il tratto respiratorio e i polmoni che sono i primi organi ad essere esposti.

La reazione tra l’iprite e l’acqua intrappolata nei polmoni porta alla formazione di

acido cloridrico e conseguentemente alla morte per soffocamento. La quantità

minima di iprite sufficiente a provocare lesioni cutanee negli esseri umani è circa 20

mg cm2.9

A lungo termine tali composti possono provocare danni permanenti agli occhi e alla

pelle, problemi al tratto respiratorio, alla riproduzione, effetti gastrointestinali, effetti

ematologici e cancerogeni. Il meccanismo di tossicità non è ancora del tutto chiaro.

La teoria più credibile è l’alchilazione dei costituenti cellulari; principalmente gli acidi

nucleici, le proteine di membrana e le membrane lipidiche. Tali reazioni

danneggiano e uccidono la cellula (Figura 2).10

Figura 2. Effetti delle ipriti sulla cellula e conseguenze sulle funzioni dell’organismo.

Anche se molto sottovalutato, l’uso militare ed industriale delle ipriti ha provocato molti

danni ambientali a causa della contaminazione del suolo con cui sono venute a contatto.

8 P. Tundo, F. Aricò, M. Chiurato, J. Peltier. Eur. J.Org. Chem. 2012, 3223.

9 R. P. Chilcott, J. Jenner, W. Carrick, S. A. M. Hotchkiss, P. Rice. J. Appl. Toxicol., 2000, 20, 349.

10 K. Kehe, L. Szinicz. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2005, 214, 198.


6

Le ricerche condotte fin ora sono però state effettuate semplificando le condizioni di

contaminazione cioè considerando le ipriti distillate pure in soluzioni acquose semplici,

questo per cercare di spiegare con dei modelli il loro comportamento nella più complessa

matrice ambientale.11

L’effetto immediato è una riduzione del pH di 3 unità rispetto al suolo incontaminato

dovuto alla produzione di acido cloridrico. Nel caso dell’iprite allo zolfo,

contemporaneamente all’acido si forma per idrolisi il tiodiglicole (TDG) in rapporto molare

TDG:HCl 1:2.12 Quest’ultimo può rimanere nel suolo per oltre 60 anni ed è classificato

come inquinante persistente a bassa tossicità. Il TDG inoltre essendo miscibile in acqua

costituisce un rischio per le falde acquifere e le acque costiere. In presenza di acido

cloridrico, il TDG può riconvertirsi in gas mostarda o in altri pericolosi prodotti clorurati.13

Recentemente negli Stati Uniti è stata sperimentata con successo la biodegradazione del

TDG usando diversi ceppi batterici selezionati su terreni contaminati con gas mostarda.14

Altro aspetto da non sottovalutare è il fatto che i le ipriti contengono diverse sostanze

impurità e additivi oltre ad avere delle conseguenze una volta liberate nell’ambiente

possono influenzare la reattività delle ipriti stesse.

Fin ora gli sforzi per decontaminare le aree inquinate da gas mostarda si sono

concentrati sulla valutazione e la gestione basate su più livelli, del rischio per la salute

umana:

1. Livello 1: Risk Screening and Prioritisation che si basa sulla raccolta di

informazioni generali riguardo agli usi precedenti del sito investigato.

2. Livello 2: Generic Quantitative Risk Assessment (GQRA) il quale avanza delle

ipotesi riguardo alla situazione del sito basandosi sulle le proprietà chimiche e

fisiche del contaminante per produrre i Generic Assessment Criteria (GAC) questo

per individuare i livelli di concentrazioni accettabili nel suolo per il sito specifico.

3. Livello 3: Detailed Quantitative Risk Assessment (DQRA) nel quale si raccolgono

dati scientifici specifici sul sito investigato passando quindi ad una fase molto più

realistica e specifica.

Per quanto riguarda la gestione del rischio, la soluzione più consigliata per il trattamento

delle zone contaminate da ipriti è l’incenerimento, ma tale pratica è molto onerosa sia dal

11

M. H. Ashmore, C. P. Nathanail. Environment International, 2008, 34, 1192. 12

R. C. Malhotra, K. Ganesan, K. Sugendran, R. V. Swamy. Def Sci J, 1999, 49,97. 13

S. P. Harvey, L. L. Szafraniec, W. T. Beaudry, Bioremediat J , 1998,3,191. 14

H. Li, R. Muir, N. R. McFarlane, R. J. Soilleux, X. Yu, I. P. Thompson, S. A. Jackman. Biodegradation 2013, 24,125.


7

punto di vista energetico che da un punto di vista economico soprattutto se il sito si trova a

lunga distanza dagli impianti dedicati. Ovviamente una maggior comprensione delle

proprietà chimiche e fisiche delle ipriti porterebbe a migliorare i criteri di valutazione dei siti

contaminati e individuare azioni correttive più specifiche e meno onerose in-situ. Una

possibile alternativa all’incenerimento infatti può essere il metodo dell’Attenuazione

Naturale Monitorata (MNA) nel quale i processi naturali portano alla decontaminazione

purché sia dimostrato in un range di tempo che deve essere accettabile.

1.3. Le ipriti: Reattività

Dal punto di vista chimico, le ipriti allo zolfo e all’azoto ed i loro analoghi monosostituiti

(half-mostarde) sono degli ottimi elettrofili. Questi composti eliminano spontaneamente lo

ione cloruro attraverso una sostituzione nucleofila intramolecolare promossa dall’effetto

anchimerico dell’atomo di zolfo (o azoto) centrale per formare un intermedio ionico ciclico

a tre termini detto rispettivamente episolfonico nel caso dello zolfo ed aziridinico nel caso

dell’azoto. Questo intermedio è altamente reattivo anche in presenza di nucleofili (Nu)

blandi.

Schema 1. Meccanismo di reazione delle ipriti allo zolfo e all’azoto con un generico nucleofilo (Nu).

In particolare il meccanismo di reazione di una generica iprite avviene in 2 steps (Schema

1).

1. Nello stadio più lento della reazione si forma l’anello a tre membri grazie all’effetto

anchimerico dello zolfo e dell’azoto liberando l’anione cloruro.

2. Il nucleofilo attacca l’intermedio ciclico formando il prodotto alchilato.

L’intermedio ciclico a tre termini essendo molto reattivo ed instabile può anche

polimerizzare o idrolizzarsi (Schema 2) attaccando per esempio le molecole biologiche.15

15

Y. C. Yang, L. L. Szafraniec, W. T. Beaudry and J. R. Ward, J. Org. Chem., 1988, 53, 3293.


8

Il meccanismo del processo di idrolisi delle ipriti allo zolfo prevede:

1. la formazione all’equilibrio del catione episolfonico II (Schema 2);

2. il catione si idrolizza per formare il relativo alcol III (Schema 2) tramite un altro

processo di equilibrio;

3. oppure, reagisce con altri nucleofili circostanti per dare prodotti dimerizzati IV e V

(Schema. 2).6

Schema 2. Reazioni di idrolisi e polimerizzazione delle ipriti allo zolfo.

Gli analoghi all’ossigeno sono meno reattivi e meno tossici in quanto privi di effetto

anchimerico. Le ipriti essendo buoni elettrofili sono largamente impiegate sia in sintesi

organiche che inorganiche ed in preparazioni di intermedi farmaceutici.16 Sono anche

utilizzate come intermedi per altri impieghi come tinture tessili, inchiostri, solventi per

stampe.17

16

a) M. C. S. Barnes, H. J. Dennison, S. S. Flack, J. A. Lumley, P. S. Pang, K. C. Spencer, WO2011/27156, 2011; b) S.A. Laufer, S. Margutti, J. Med. Chem. 2008, 51, 2580; c) D. M. Goldstein, M. Rueth, US2007/219195A1, 2007; d) A. M. Birch, I. Simpson, A. Stocker, P. R. O. Whittamore, WO2005/20987, 2005; e) G. Ahn, A. Couture, P. Grandclaudon, A. Ryckebusch, N. Schifano Faux, J. F. Goossens, B. Baldeyrou, A. Lansiaux, Med. Chem. Lett. 2011, 21, 2259; f) C. B. Phippen, C. S. P. McErlean, Tetrahedron Lett., 2011, 52, 1490. 17

Toups M, Wubbeler JH, Steinbuchel A Biodegradation, 2010, 21,309.


9

1.4. Dimetilcarbonato: sintesi e proprietà

Il dimetilcarbonato (DMC) sta acquistando un ruolo sempre più importante nell’industria

chimica principalmente per la sua versatilità come solvente e reagente e per la sua non-

tossicità verso l’uomo e l’ambiente.18 Nello specifico la Tabella 2 riporta le caratteristiche

chimico-fisiche principali del DMC.

Tabella 2. Proprietà chimico-fisiche del DMC.19

Temp. di fusione (°C) 4.6

Temp. di evaporazione (°C) 90.3

Densità 1.07

Azeotropo Acqua, alcoli

Solubilità in acqua (g\100g) 13.9

Costante dielettrica (ε) 3.087

Momento dipolare (μ, D) 0.91

Il DMC è considerato un reagente “green” in quanto è biodegradabile ed ha un basso

tasso di bioaccumulo e persistenza. Inoltre questo composto è 1000 volte meno tossico

del fosgene20 del quale è considerato il più valido sostituto nelle reazioni di

metossicarbonilazione.21

Il fosgene è un composto estremamente tossico impiegato per diversi anni come

arma chimica. Gli usi principali del fosgene riguardano la produzione di isocianati (usati

come materia prima per poliuretani e prodotti farmaceutici) e policarbonati. A causa

dell’elevata pericolosità il suo impiego è sempre più ristretto da misure di sicurezza da

adottare durante i processi produzione, trasporto e stoccaggio. Inoltre lo smaltimento dei

rifiuti comporta costi sempre più elevati.

Altro motivo per rimpiazzare il fosgene è la produzione di grandi quantità di

sottoprodotti alogenati anch’essi pericolosi e tossici i quali spesso si trovano in reflui

acquosi difficili da smaltire. Inoltre, le reazioni che coinvolgono il fosgene spesso

18

a) F. Rivetti, U. Romano, D. Delledonne in Dimethyl carbonate and its production technology, Green Chemistry, P. T. Anastas and T. C. Williamson Eds., ACS Symposium Series Vol. 626, 1996, pp. 70; b) F. Rivetti, P.T. Anastas, P. Tundo in Challenging Pespectives, Green Chemistry, Casa Ed. Oxford University Press, Oxford, 2001, pp. 201. 19

P. Tundo, M. Selva, Acc. Chem. Res., 2002,35,9, 706. 20

N. Keller, G. Rebmann, V. Keller J. Mol. Catal. A: Chem., 2010, 1, 317 21

P. Tundo, L. Rossi, A. Loriz. J. Org. Chem. 2005, 70, 2219


10

richiedono l'uso di solventi alogenati, come CH2Cl2, cloro e diclorobenzene, che rischiano

di aumentare i problemi ambientali.22

In questo contesto la sostituzione del fosgene con il DMC in reazioni di

carbossimetilazione è particolarmente auspicabile. Inizialmente il DMC veniva sintetizzato

utilizzando come reagenti fosgene e metanolo in presenza di idrossido di sodio come base

o di un’ammina terziaria (Schema 3). Questo processo è rischioso in quando prevede

l’utilizzo del fosgene che, come già accennato in precedenza, è una sostanza fortemente

tossicità e irritante.

Schema 3. Uso del fosgene per la sintesi del DMC.

Dal 1984 la sintesi del DMC è stata resa più “Green” in quanto si iniziarono ad utilizzare

processi innovativi che non prevedevano l’uso del fosgene (Schema 4).

Nel 1983 Enichem ha sviluppato la sintesi del DMC operando attraverso la

carbonilazione ossidativa del metanolo in presenza catalitica di sali di rame (eq. 1,

Schema 4). I reagenti impiegati sono economici e inoltre viene aumentata la capacità

produttiva rispetto alla reazione con il fosgene.23

Nel 1993, in Giappone, il DMC ha cominciato ad essere sintetizzato attraverso il

processo UBE (eq. 2, Schema 4) che prevede due steps ovvero formazione del metilnitrito

e successivamente reazione con il monossido di carbonio impiegando catalizzatori

metallici. La formazione di monossido di azoto non è un problema in quando viene riciclato

essendo esso stesso un reagente.

Successivamente la sintesi del DMC è stata condotta con l’utilizzo di metanolo e

biossido di carbonio in condizioni supercritiche ad una temperatura di 50-70 °C (eq. 3,

Schema 4). In questo processo si impiegano membrane idrolitiche che catturano l’acqua

formatasi nella reazione di equilibrio per permettere di incrementare la resa del DMC.

L’equazione 4 dello Schema 4 illustra un’altra via sintetica, brevettata dalla Asahi

Kasei Chemicals Corporation in Cina, la quale utilizza gli epossidi come precursori del

DMC. Gli epossidi vengono fatti reagire con il biossido di carbonio utilizzando MgO come

catalizzatore per la preparazione di un carbonato ciclico. Questo poi viene transesterificato

22

F. Rivetti C. R. Acad. Sci. Paris, Se´rie IIc, Chimie / Chemistry 3, 2000, 497,503. 23

U. Romano, F. Vimercate, S. Rivetti, P. Nicola Di Muzio, Appl. Catal., A, 2001,221, 241.


11

con metanolo (o un qualsiasi alcol di interesse) impiegando come catalizzatori le zeoliti per

produrre DMC.24 In questo processo non si forma l’azeotropo metanolo\DMC che è difficile

da separare ed è per questo che risulta molto più economico rispetto ai precedenti.25

Schema 4. Sintesi alternative per il DMC.

Le applicazioni industriali del DMC coprono molti campi; i suoi impieghi principali sono :

come additivo nei carburanti e nelle vernici;

nella sintesi di policarbonati aromatici;

agente metilante e metossicarbonilante;

solvente.

1.5. Reattività del dimetilcarbonato

Il dimetilcarbonato ha tre centri reattivi che possono interagire con i nucleofili:

uno sul carbonio carbonilico (Figura 3);

due sui carboni alchilici (Figura 3).

Tali centri possono essere classificati secondo il principio della teoria Hard-Soft Acid-Base

di Pearson la quale afferma che un acido hard reagisce preferibilmente con una base hard

mentre un acido soft reagisce preferibilmente con una base soft.26 La distinzione tra

composti hard e soft non è netta, esistono infatti anche sostanze “borderline”, nella Tabella

3 sono riportate le caratteristiche che in genere distinguono le due categorie.

24

Asahi Kasei Chemicals Corporation Patent, WO2007/34669 A1, 2007. 25

F. Wang, N. Zhao, F. Xiao, W. Wei, Y. Sun., Ind. Eng. Chem. Res., 2007, 46 (26), 8975. 26

R. G. Pearson. J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3533.


12

Tabella 3. Caratteristiche generali dei composti Hard e Soft.

HARD SOFT

Bassa polarizzabilità

Piccole dimensioni

Alto stato di ossidazione

Carica più concentrata

Specie solvatabile

Alta polarizzabilità

Grandi dimensioni

Basso stato ossidazione

Poca carica positiva dispersa

Poco solvatabile

Figura 3. Struttura del DMC

Il gruppo carbonilico, quindi è un sito elettrofilo hard come conseguenza della sua carica

positiva polarizzata e dell’ibridazione dell’orbitale sp2. I due gruppi metilici invece, sono

due centri soft, per via degli orbitali ibridati sp3 e i loro atomi di carbonio saturi hanno una

carica positiva meno concentrata e un basso grado di polarizzazione.27

Nella doppia reattività del DMC la temperatura gioca un ruolo discriminante (Figura

3). Infatti, a temperatura di reflusso (T = 90 °C), il DMC agisce come agente

metossicarbonilante nei confronti di un nucleofilo hard attraverso un meccanismo di

27

P. Tundo, L. Rossi, A. Loris, J. Org. Chem., 2005, 70, 2219.


13

reazione BAc2. Questa reazione è di equilibrio e come sottoprodotto si forma solo una

molecola di metanolo (eq.1, Schema 5). A temperature maggiori di 150 °C il DMC agisce

da agente metilante (sostituto di metil ioduro o dimetilsolfato) con un nucleofilo soft

attraverso un meccanismo di reazione BAl2. In questo caso si formano come sottoprodotti

metanolo e biossido di carbonio in una reazione irreversibile in quanto sotto controllo

cinetico (eq.2, Schema 5)

Schema 5. Meccanismo di reazione BAc2 e BAl2 del DMC.

1.6 Analoghi carbonati delle ipriti

I gas mostarda, malgrado la loro tossicità, sono ancora molto utilizzati sia in sintesi

organiche che inorganiche a causa della loro reattività come elettrofili. Recentemente il

gruppo di ricerca del Prof. Tundo ha sintetizzato una nuova classe di composti analoghi

carbonati delle ipriti. In questi composti, gli atomi di cloro delle mostarde sono stati

sostituiti con delle unità di tipo alchil carbonato. Le ipriti quindi vengono rese sostanze

innocue grazie al chimismo del DAC. La sintesi e conseguentemente la reattività di questa

nuova famiglia di composti è stata inoltre studiata per determinare se l’effetto anchimerico

tipico di questi composti, fosse preservato eliminando contemporaneamente la tossicità

degli analoghi clorurati.28

1.6.1. Reazioni in autoclave

In studi precedenti a questo lavoro di tesi sono stati sintetizzati analoghi carbonati

asimmetrici delle ipriti sia allo zolfo che all’azoto attraverso meccanismo BAc2. In una tipica

reazione l’alcol o il diolo precursori dell’iprite è stato fatto reagire con il corrispondente

dialchil carbonato (DAC) in presenza di una quantità catalitica di carbonato di potassio

28

F. Aricò,M. Chiurato, J. Peltier, P. Tundo. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3223.


14

(Schema 6). Impiegando questo metodo sintetico è stata preparata una libreria di analoghi

carbonati delle ipriti all’ossigeno (1), allo zolfo (2-5) e all’azoto (6-7) (Figura 4).

Schema 6. Meccanismo di sintesi delle ipriti carbonate.

Questi composti sono stati successivamente purificati attraverso distillazione sotto vuoto o

mediante colonna cromatografica.

Figura 4. Struttura degli analoghi carbonati asimmetrici delle ipriti

Le sostanze così ottenute (Figura 4) sono risultate stabili, inodori, non vescicanti e

maneggiabili senza particolari precauzioni.

Per studiare le loro proprietà di elettrofili le mostarde carbonate all’azoto e allo zolfo

sono state fatte reagire in autoclave con un generico nucleofilo (il fenolo) a una

temperatura di 180 °C usando come solvente l’acetonitrile e senza l’ausilio di catalizzatori

o basi. Inizialmente è stata condotta una reazione tra il fenolo ed il dietilcarbonato (DEC)

usato sia come reagente sia come solvente (# 1, Tabella 4) ottenendo come unico

prodotto etossibenzene 13, tuttavia la conversione del fenolo è risultata modesta (33%).

Ripetendo la reazione in presenza di base K2CO3 (# 1 nota c, Tabella 4) il fenolo viene

invece quantitativamente convertito in etossibenbene.


15

Schema 7. Reazioni dei carbonati in autoclave.

Analogamente, in assenza di base, il fenolo non è in grado di reagire con la mostarda

carbonata all’ossigeno etil 2-metossietil carbonato 1 (# 2, Tabella 4). La stessa reazione

condotta in presenza di carbonato di potassio porta principalmente alla formazione di

etossibenzene 13 insieme a piccole quantità di (2-metossietossi) benzene 8 (# 3, Tabella

4). Questo dimostra che l’effetto anchimerico nelle ipriti all’ossigeno è quasi assente e che,

sebbene la base aumenti la reattività del nucleofilo, quest’ultimo reagisce preferibilmente

con il gruppo alchilico meno ingombrato (il metile) attraverso un meccanismo di reazione

BAl2.

Successivamente il fenolo è stato fatto reagire in autoclave con gli analoghi

carbonati delle half-mostarde allo zolfo 2 e 3 in assenza di base nelle stesse condizioni di

temperatura e diluzione. In questo caso si è osservata la formazione quantitativa del metil

2-fenossietil solfato 9, il prodotto alchilato promosso dall’effetto anchimerico (# 4-5,

Tabella 4). La reazione del fenolo con l’etil 2-(metiltio)etil carbonato 3 è stata ripetuta in

presenza di base risultando nella formazione di una discreta quantità di etossibenzene 13

(41%) (# 6, Tabella 4). Questo dimostra che l’effetto anchimerico, in queste condizioni di

reazione, non necessita della presenza della base che anzi si rivela controproducente, in

quanto aumenta la reattività del nucleofilo, ma diminuisce la selettività della reazione

verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico.

La reazione dell’iprite carbonata 3 è stata studiata con diversi solventi quali il

cicloesano, la N,N-dimetilformamide (DMF), il dimetilsolfossido, il tetraidrofurano ed il

toluene, tuttavia l’acetonitrile è risultato in ogni caso il migliore solvente per la reazione.

Anche gli alchil 2-(feniltio)etil carbonati 4 e 5 sono stati fatti reagire con il fenolo (#

7-8, Tabella 4), ma in questo caso è stata osservata una conversione minore del

carbonato di partenza (36-50%) ed una modesta selettività verso il prodotto alchilato


16

tramite l’effetto anchimerico dello zolfo (16-45%). Tale risultato può essere spiegato dalla

presenza del gruppo fenilico che diminuisce la nucleofilicità dello zolfo.

Infine è stata testata la reattività degli analoghi carbonati all’azoto alchil 2-

(dimetilamino)etil carbonati 6-7 (# 9, Tabella 4) con il fenolo. In queste reazioni si è

osservato come unico prodotto la dimetil(2-fenossietil)ammina 11 formatasi in resa

quantitativa in un tempo di reazione di sole 5 ore. Questi risultati dimostrano che l’azoto ha

un effetto anchimerico maggiore rispetto allo zolfo.

In conclusione, nelle reazioni condotte in autoclave, le ipriti carbonate 2-7 zolfo hanno

dimostrato di mantenere l’effetto anchimerico delle ipriti clorurate.

L’ordine di reattività osservato negli esperimenti eseguiti per le ipriti carbonate è N>S>>O.

Tabella 4. Reazioni degli analoghi carbonati in autoclave con il fenolo.a

# Carbonato Solvente Tempo

[h]

Conv.b

[%]

Prodotto

resa[%]

1c DEC DEC 24 33 13(100)

2 1 CH3CN 24 0 8(0)

3c 1 CH3CN 24 97 13(72) 8(28)

4 2 CH3CN 24 100 9(100)

5 3 CH3CN 24 81 9(100)

6d 3 CH3CN 24 100 9(58)

7 4 CH3CN 24 36 10(45)

8 5 CH3CN 24 50 10(16)

9 6 CH3CN 5 100 11(100)

aCarbonato (1.0 mol. eq.) e fenolo (3.0 mol. eq.) in acetonitrile (100 ml) a 180 °C in autoclave.

bCalcolato

tramite analisi GC-MS usando p-xylene come standard interno.c La reazione avviene in presenza di 1.0 mol.

eq. di K2CO3, producendo una conversione del 100% verso l’etossibenzene (13) dopo 2 h. d La reazione è

svolta in presenza di 1.0 mol. eq. di K2CO3. L’analisi GC-MS della miscela di reazione mostra la presenza di etossibenzene (41%).

L’etil 2-(dimetilamino)-etil carbonato 7 è stato inoltre fatto reagire con diversi nucleofili

quali composti organici CH2-acidi, sali, acidi carbossilici ed ammine. In Tabella 5 sono

riportati i risultati ottenuti conducendo la reazione in autoclave con acetonitrile a 180 °C

senza base. Le reazioni sono state monitorate fino alla completa conversione del

carbonato di partenza 7 (usato in difetto) mostrando la formazione del prodotto alchilato

con una piccola quantità di sottoprodotti. Un caso particolare è la dimetil[2-(N-

metilanilino)etil]ammina 17 che si forma con una resa modesta probabilmente a causa


17

della bassa solubilità del cianuro di potassio nella miscela di reazione.

Tabella 5. Reazione del carbonato 7 con diversi nucleofili in assenza di base.a

# Nucleofilo Tempo

[h]

Prodotto

[%]

GC-MS

Resa isolata [%]

1

7

14

81

2 KCN 4

15

40

3 CH3COOH 4

16

28

4 CH3COOK 3

16

40

5

3

17

30

a Nucleofilo:Carbonato = 3:1 in acetonitrile a 180 °C in autoclave. La conversione del carbonato 7 è stata

monitorata con GC-MS usando come standard interno il p-xylene.29

In seguito è stata studiata anche la reattività di analoghi carbonati delle ipriti asimmetrici

che incorporano diversi gruppi alchilici 18-21 (Schema 8) e di mostarde carbonate

simmetriche 22-24 (Schema 9). Le mostarde carbonate simmetriche 22-24 e

asimmetriche 18-21 sono state sintetizzate con una buona resa (54-75%) facendo reagire

l’alcol precursore con il DMC in presenza di potassio carbonato come catalizzatore. I

prodotti ottenuti sono stati purificati attraverso distillazione sotto vuoto o colonna

cromatografica.

29

F. Aricò, M. Chiurato, J. Peltier, P. Tundo. Eur. J. Org. Chem. 2012, 3223.


18

Schema 8. Sintesi di ipriti carbonate asimmetriche.

Schema 9. Sintesi di ipriti carbonate simmetriche.

La reattività delle mostarde carbonate 18-24 è stata investigata in autoclave a 180 °C

usando acetonitrile come solvente in assenza di base e impiegando il fenolo come

nucleofilo.

Come riportato nella Tabella 6 il 3-(metiltio)propil metil carbonato 19 non reagisce

con il fenolo anche dopo 24 ore (# 1, Tabella 6). Il 4-(metiltio)butil metil carbonato 21

invece ha portato al prodotto alchilato con una buona resa (90%) (# 2, Tabella 6). Il 3-

(N,N-dimetilamino)propil metil carbonato 18 ha mostrato un’ottima reattività con il fenolo

formando il prodotto alchilato 27 con una selettività quasi quantitativa (94%) (# 3, Tabella).

I composti 22 e 23 essendo bidentati subiscono una doppia alchilazione con una

conversione quantitativa e un’alta resa isolata (90%) (# 4-5,Tabella 6). Invece il bis-

(metilcarbonato)etil solfato 24 non reagisce con il nucleofilo neanche quando la reazione

viene condotta a 200 °C; questa mancanza di reattività è probabilmente dovuta al

maggiore ingombro sterico dell’atomo di zolfo.

La diversa reattività di questi composti è imputabile alla formazione più o meno

facile dei relativi intermedi ciclici ad opera dell’effetto anchimerico dello zolfo e dell’azoto

(Schema 10).


19

Tabella 6. Reazioni del fenolo con le ipriti carbonate allo zolfo e all’azoto.

# Carbonato Tempo

(h)

Conv.b

(%)

Prodotto

GC-MS %b

1a

19 24 0

25(85)

2a

21 8 90

26(85)b

3a

18 6 80

27(94)

4c

22

5 100

28(90)

5c

23

6 100

28(90)

6c

24 24 0

29(0)

aCondizioni di reazione: Nucleofilo:carbonato = 1:1 in acetonitrile a 180 °C

bGC-MS le analisi mostrano il 13% di anisolo;

cCondizioni di reazione: Nucleofilo:carbonato 2:1 in acetonitrile a 180°C

In particolare, i composti 18 e 19 si forma un intermedio ciclico a quattro termini; tuttavia

nel caso della mostarda carbonata allo zolfo 19 questo è talmente instabile che la reazione

non procede. Al contrario l’iprite carbonata all’azoto 18 porta alla formazione del composto

alchilato 27. Nel caso dell’iprite carbonata 20 si forma come prodotto l’intermedio ciclico a

cinque termini e la reazione di alchilazione non procede. Questo prova la forte stabilità

dell’intermedio (Schema 10) che può essere isolato come prodotto stabile in quanto sale di

ammonio quaternario.


20

Schema 10. Meccanismo di reazione delle half-mostarde 6 e 18-21 con un generico nucleofilo.

Tabella 7. Reattività delle mostarde carbonate con diversi nucleofili.a

# Nucleofilo Iprite

carb.

Tempo

(h)

Conv.

(%)

Sel. GC-MS

(R. isolata %)

1

20 5 45

30(Tracce)b

2

21 8 100

31(60)

3

22 7 100

32(60)c

aCondizioni di reazione. Nucleofilo:carbonato = 1:1 in acetonitrile a 180 °C.

b La GC-MS mostra diversi

sottoprodotti non identificabili. c La GC-MS mostra 35% del prodotto monometilato e diversi sottoprodotti non

identificati.


21

Anche le ipriti carbonate 18-24 sono state fatte reagire con diversi nucleofili per testare la

reattività degli analoghi carbonati delle ipriti Alcuni esempi sono riportati in Tabella 7.

Utilizzando un nucleofilo debole come la N-metilanilina con l’iprite carbonata 20 si ottiene

una conversione mediocre verso il prodotto alchilato 30 (# 1, Tabella 7). Mentre il 4-

(metiltio)butil metil carbonato 21 reagendo con il fenilsulfonil acetonitrile dimostra una

buona conversione e selettività (# 2, Tabella 7). 30

Per quanto riguarda le ipriti carbonate simmetriche è interessante il risultato della

reazione tra il composto 22 il fenilsulfonil acetonitrile a 180 °C in autoclave. Come si può

osservare nella Tabella 7 (#3) si forma come unico prodotto la piperidina sostituita 32

attraverso una ciclizzazione intramolecolare con una conversione del 100% ed una

selettività del 60% al posto del prodotto bis-alchilato.27

1.6.2 Sintesi di Azacorona impiegando le mostarde carbonate all’azoto

Una nuova serie di macrocicli del tipo azacorona è stata preparata tramite una reazione di

policondensazione tra la mostarda carbonata all’azoto 22 con dioli aromatici operando in

condizioni di diluizione come riportato nello Schema 11. Precedentemente a questo studio,

gli azacorona venivano sintetizzati esclusivamente usando le ipriti clorurate (i gas

mostarda), dei composti estremamente tossici e per questo motivo di difficile

manipolazione.31

In questa nuova metodologia sintetica, l’iprite carbonata 22 è stata fatta reagire con

il bifenil-2,2’-diolo in presenza di nitrato di potassio (usato come templante) in autoclave a

180 °C per 24 ore (Schema 11). La miscela degli azocorona così ottenuta è stata

purificata via colonna cromatografica. Si sono così isolati due composti: i macrocicli 33 e

34 con il 17% ed il 23% di resa. Per il composto 34 è stato possibile anche ottenere la

relativa struttura cristallografica tramite raggi X.

Impiegando una simile metodologia sono stati ottenuti anche i macrocicli 35 e 36

per reazione di una miscela racemica di 1,1’-bis-2-naftolo con l’iprite carbonata 22

(Schema 11). Il macrociclo 35 è stato isolato con una resa del 19% tramite colonna

cromatografica,e i cristalli ottenuti tramite lenta evaporazione di una soluzione

diclorometano/esano analizzati via raggi X. Sono stati isolati cromatograficamente due

composti addizionali dalla miscela di reazione, uno cristallino (resa 5%) e un olio (resa

17%). Analisi tramite spettrometria di massa ad alta risoluzione e spettroscopia NMR

30

F.Arico’, S. Evaristo, P. Tundo, ACS Sustainable Chem. Eng., 2013, 1, 1319. 31

F.Aricò, I. Udrea, M. Crisma, P. Tundo, ChemplusChem, 2015, 80, 471.


22

hanno mostrato in entrambi i casi spettri compatibili con la formula chimica dell’azocorona

36 (Schema 11). Determinazione della struttura molecolare del composto cristallino via

raggi X ha dimostrato che i due composti erano infatti due stereoisomeri, uno (R,S)

cristallino ed uno (R,R) non cristallino (forma meso).

Schema 11. Sintesi degli azacorona.

La sintesi di azacorona con ipriti carbonate è stata investigata anche con altri dioli

aromatici (caltecolo, resorcinolo e idrochinone) portando alla formazione di diversi

macrocicli, quali 18-, 20- e 22- diazocorona-6 37-39 (Schema 12). Questi macrocicli sono

stati ottenuti e isolati via colonna cromatografica in una resa del 18%, 12% e 12%

rispettivamente. La struttura cristallografica di questi composti è stata ottenuta tramite

analisi a raggi X.

Schema 12. Sintesi di azocorona in reazioni one-pot.


23

1.6.3. Reazioni in neat

Studi sulla reattività delle mostarde carbonate sono stati condotti anche impiegando

condizioni neat e a pressione atmosferica, in assenza di solvente e in presenza di una

quantità catalitica di base.32 In questo caso sono stati studiati solo mostarde carbonate allo

zolfo in quanto meno reattive e più stabili di quelli all’azoto in queste condizioni di

reazione.

Per confermare la presenza della predominanza dell’effetto anchimerico anche in

queste condizioni di reazione è stata inizialmente condotta una reazione tra il fenolo ed il

2-(metossi)etil metil carbonato 1 prima in assenza e successivamente in presenza di base

(K2CO3). I risultati ottenuti sono stati quindi confrontati con quelli ottenuti impiegando il 2-

(metiltio)etil metil carbonato 2 (Schema 13, #1-4 Tabella 8).

Per quanto riguarda il carbonato 1 in assenza del catalizzatore non si osserva alcun

prodotto di reazione, ma solo i composti di partenza (# 1, Tabella 8), mentre in presenza di

K2CO3 si forma principalmente l’anisolo 12 e solo in piccola parte il prodotto alchilato 8 (#

2, Tabella 8), Probabilmente a causa dell’assenza di effetto anchimerico nel carbonato 1, il

nucleofilo attacca preferibilmente il gruppo sterico meno ingombrato.33

Invece nel caso del composto allo zolfo 2 la reazione con il fenolo già in assenza di

base produce una discreta conversione del nucleofilo (56%) (# 3, Tabella 8) e una

selettività quasi quantitativa verso il prodotto alchilato. Inoltre in presenza di K2CO3 si

osserva una conversione completa della mostarda 2 e una selettività quasi quantitativa

(90%) verso il prodotto alchilato 9 (# 4, tabelle 8) a conferma della presenza dell’effetto

anchimerico nell’iprite allo zolfo 2.

Schema 13. Reazione del fenolo con le ipriti carbonate 1 e 2.

32

F. Arico, S. Evaristo, P. Tundo. RSC Adv.,2014, 4, 31071. 33

A. Perosa, M. Selva, P. Tundo and F. Zordan.Synlett, 2000, 1, 272.


24

Al fine di ottimizzare le condizioni di reazione in neat il carbonato 2 è stato fatto reagire

con diverse basi (Tabella 8). Oltre al carbonato di potassio (# 4) sono state usate delle

basi forti quali il metossido di sodio (# 6) ed il tert-butossido di potassio (#5), l’ammina 1,5-

diazobiciclo[5.4.0]undec-5-ene (#7), l’allumina basica (#8), l’idrotalcite (#9) e dei

catalizzatori metallici omogenei (# 10 e 11).

Si è osservato che per tutte le basi oltre alla buone conversione del fenolo la

selettività della reazione è in ogni caso molto alta verso il prodotto alchilato 9, l’anisolo

compare solo in piccole quantità. Tuttavia i risultati dimostrano che il carbonato di potassio

è il miglior catalizzatore (#4, Tabella 8) con una conversione quantitativa ed una resa del

90%.

E’ interessante notare che catalizzatori acidi di Lewis (# 11, Tabella 8) o composti

anfoteri (# 9, Tabella 8) che presentano siti acidi hanno portato ad una conversione solo

modesta del substrato. Questi dati confermano che il catione intermedio episolfonico è la

chiave della reazione. Infatti la presenza di siti acidi sfavoriscono la formazione

dell’intermedio episolfonico.

Tabella 8. Reazioni con il fenolo dei carbonati 1 e 2 con diversi catalizzatori in neata

# Cataliz. Carb. Conv.

(%)

Selettività (% GC-MS)

PhO(CH2)2XCH3 PhOCH3

1 None 1 0 0 0

2 K2CO3 1 100 19 81

3 None 2 56b 86 6

4 K2CO3 2 100b 90 0

5 t-BuOK 2 100b 79 7

6 NaOMe 2 80b 87 2

7 DBUc 2 75 92 6

8 Al2O3 2 66b 85 3

9 KW2000d 2 64b 86 4

10 Zn(Ac)2 2 83 97 0

11 Sn(OBu)2 2 61b 87 1

a Condizioni di reazione:fenolo:carbonato:base = 1:2:0.2, neat a 150 °C per 5 ore.

b Alcuni prodotti non

identificati nella miscela di reazione. c 1,5-diazobiciclo[5.4.0]undec-5-ene.

d Idrotalcite 0.2% in peso.


25

Un altro aspetto interessante di queste reazione è l’assenza di solvente che influenza

l’esito della reazione (Figura 5). Infatti, nelle reazioni in neat dove non si impiega alcun

mezzo di reazione, lo ione episolfonico è intrappolato un una gabbia molecolare sotto

forma di coppia ionica intima (I).34 Lo ione episolfonico I è in equilibrio con il carbonato di

partenza 2 in accordo con la costante k-1 (eq. 1, Figura 5). Una volta che l’intermedio si

libera dalla gabbia del solvente (II secondo la costante k2) può reagire con il nucleofilo o,

in assenza di nucleofili ed anione CH3OCOO- si può decomporre in altri prodotti (secondo

kd; eq. 3, Figura 5).

In presenza di base il nucleofilo viene deprotonato (eq 2, Figura 5) e può reagire

con l’intermedio. Tuttavia il catione episolfonico può anche reagire in assenza di base con

un nucleofilo neutro con la formazione del prodotto alchilato protonato (eq. 5, Figura 5).

Questa reazione è simile alla sostituzione acido catalizzata degli epossidi (eq. 6, Figura 5).

Figura 5. Possibile meccanismo di reazione per l’alchilazione promossa dalla base del 2-(metiltio)etil metil carbonato 2.

La reattività del 2-(metiltio)etil metil carbonato è stata studiata con vari nucleofili con

diversa acidità: alcol aromatici, dioli aromatici e composti –CH2 acidi. Tutti hanno una

buona conversione e presentano una selettività maggiore verso il prodotto alchilato.

34

a) S. Winstein, E. Clippinger, A. H. Fainberg, R. Heck, G. C. Robison. J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 328. b) H. Kessler, M. Feigel. Acc. Chem. Res., 1982, 15, 2. c) J. L. Fry, C. J. Lancelot, L. K. M. Lam, J. M. Harris, R. C. Bingham, D. J. Raber, R. E. Hall, P. V. R. Schleyer. J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 2538.


26

Il risultato più interessante si è ottenuto con il p-cianofenolo (successivamente fatto

reagire in condizioni neat anche con diverse half-mostarde carbonate come si può

osservare nello Schema 14), il quale è molto reattivo a causa dell’effetto eletronattrattore

del gruppo ciano e reagisce efficientemente anche in assenza di base.

I risultati degli studi fin ora condotti dimostrano che seguendo i principi della Green

Chemistry si possono detossificare sostanze pericolose ed inquinanti come le ipriti. Infatti

gli loro analoghi carbonante conservano la reattività di questi composti senza però avere

la tossicità dei relativi composti clorurati.

Schema 14. Reazione del p-cianofenolo con diverse mostarde carbonate allo zolfo in neat


27

2. SCOPO, METODOLOGIE E RISULTATI

SCOPO: questo lavoro di tesi, diviso in due parti, prevede l’applicazione dei principi della

green chemistry perché rende sicuri per l’operatore composti molto tossici e pericolosi

come i gas mostarda sostituendo i clori con dei gruppi carbonati:

1. Un primo obiettivo è stato quello di studiare per la prima volta l’influenza del gruppo

uscente delle ipriti allo zolfo sull’effetto anchimerico sia in autoclave che in

condizioni neat.

2. Nella seconda parte di questa tesi, partendo dai risultati migliori ottenuti nel punto 1

si è studiata per la prima volta la reattività delle ipriti carbonate mediante il metodo

one-pot. In questa metodologia l’iprite carbonata viene sintetizzata in situ e fatta

reagire direttamente con il nucleofilo selezionato. Il vantaggio di questa metodologia

sintetica consiste nell’impiegare solo quantità stechiometriche di reagenti evitando

sia eccessi di solventi/reagenti che la purificazione degli intermedi.

METODOLOGIE: il primo scopo è stato raggiunto sintetizzando gli analoghi carbonati

delle ipriti allo zolfo (CH3SCH2CH2OCOOR) che incorporano diversi gruppi uscenti (R =

Me; Et, Ph, i-Pro, sec-But e tert-But) attraverso reazioni di alcossicarbonilazione del

relativo alcol con un dialchilcarbonato in presenza di una quantità catalitica di base. Dopo

opportuna purificazione gli analoghi carbonati così ottenuti, sono stati fatti reagire con un

classico nucleofilo: il fenolo, sia in autoclave a 180 °C con acetonitrile sotto pressione sia

in neat a 150 °C con quantità catalitica di base. In entrambi i casi le reazioni sono state

eseguite per 8 e 24 ore.

I risultati migliori ottenuti ci hanno permesso di proseguire gli studi per raggiungere

il secondo obiettivo investigando la reazione di alchilazione favorita dall’effetto

anchimerico in one-pot. Una miscela di dietilcarbonato e di alcol precursore dell’iprite è

stata messa a reagire in neat a 120 °C fino alla conversione quantitativa dell’alcol nella

mostarda carbonata. Successivamente, nello stesso vessel di reazione, è stato aggiunto il

nucleofilo e la temperatura alzata a 150 °C e monitorata fino a completa conversione del

carbonato nel relativo composto alchilato.

RISULTATI: Nella prima parte del lavoro di tesi i risultati hanno permesso di stilare una

scala di reattività degli analoghi carbonati delle ipriti che è stata poi confermata eseguendo

tramite reazioni di competizione.


28

I risultati hanno mostrato che il 2-(metiltio)etil metil carbonato è l’iprite carbonata più

reattiva in condizioni di autoclave mentre in reazioni neat il 2-(metiltio)etil etil carbonato è

risultato il composto più reattivo.

La generale applicabilità della metodologia sintetica in neat è stata studiata facendo

reagire l’iprite etil carbonata con diversi nucleofili con buoni risultati di conversione del

nucleofilo e selettività verso il prodotto alchilato per effetto anchimerico.

Nella seconda parte del lavoro di tesi è stato impiegato nelle reazioni one-pot il 2-

(metiltio)etil etil carbonato, il quale si è dimostrato il composto più reattivo negli studi

precedenti in neat. La reazione di alchilazione è stata eseguita in un unico step facendo

reagire l’acol 2-(metiltio)etanolo il dietilcarbonato ed il nucleofilo nello stesso vessel di

reazione in presenza di una quantità catalitica di base. Si sono quindi ottimizzate le

condizioni di reazione e si è studiata l’applicabilità generale di questo metodo sintetico

impiegando sia diversi alcol precursori delle ipriti carbonate sia diversi nucleofili. Questo ci

ha permesso di ottenere il prodotto alchilato per effetto anchimerico con una buona resa

minimizzando l’eccesso di reagenti e solventi e per semplice estrazione, senza impiegare

ulteriori tecniche di purificazione quali la colonna cromatografica.

Il metodo one-pot rispetto a quello in due steps ha permesso quindi di impiegare

quantità minori di solventi in quanto effettuato in neat e di risparmiare anche da un punto

di vista energetico seppur ottenendo delle rese leggermente inferiori.

Per investigare fino in fondo l’efficienza del metodo sarebbe opportuno studiarne le

relative green metrics per questa sintesi.


29

3. RISULTATI E DISCUSSIONE

3.1 Sintesi delle ipriti carbonate allo zolfo

Lo Schema 15 riporta la sintesi dei diversi analoghi carbonati delle ipriti allo zolfo 1-7

impiegati in questo studio di tesi. I carbonati 1-7 incorporano gruppi alchilici diversamente

ingombrati e sono stati sintetizzati dalla per reazione tra il 2-(metiltio)etanolo con diversi

dialchilcarbonati opportunamente scelti.

Schema 15. Sintesi degli analoghi carbonati della mostarde allo zolfo.

Nello specifico, le mostarde carbonate 1-7 sono state sintetizzate per reazione di

alcossicarbonilazione attraverso un meccanismo BAc2 dell’alcol precursore 2-

(metiltio)etanolo (disponibile in commercio) con diversi dialchilcarbonati sia simmetrici che

asimmetrici in presenza di una quantità catalitica di base (K2CO3). Gli analoghi carbonati

1-7 delle ipriti sono stati tutti ottenuti come composti puri con rese variabili tra il 17 ed il

93% (Tabella 9).

Per la sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti 1 e 2 sono stati utilizzati

rispettivamente il dimetilcarbonato (DMC) ed il dietilcarbonato (DEC) i quali sono reperibili

in commercio. Gli altri dialchilcarbonati quali il DBC (dibenzilcarbonato), il DOC

(diottilcarbonato), l’i-PMC (isopropilmetilcarbonato), l’i-BMC (isobutilmetilcarbonato) e il t-

BMC (tertbutilcarbonato) sono stati ottenuti tramite transesterificazione del DMC con il

rispettivo alcol (Sezione 5).

L’iprite carbonata 2 è stata ottenuta come pura semplicemente per evaporazione

del solvente in eccesso. I composti 1, 3-7, invece, sono stati purificati tramite colonna

cromatografica su gel di silice. I carbonati 1-7 ottenuti attraverso questa metodologia

sintetica, sono liquidi, inodore e trasparenti. La loro struttura è stata confermata tramite

analisi via Gas-Massa e spettroscopia NMR.


30

Tabella 9. Ipriti carbonate allo zolfo.a

Carbonato

(mol. eq)

Temp.

(°C)

Tempo

(h)

Iprite carbonata

(resa%)

DMC (20) 90 45 1 (93)

DEC (20) 130 22 2 (88)

DBC (2) 100 2 3 (46)

DOC (2) 100 21 4 (44)

i-PMC (5) 120 10 5 (37)

i-BMC (5) 100 24 6 (17)

t-BMC (3) 100 51 7 (37)

a Condizioni di reazione: 2-(metiltio)etanolo : DAC = 1 : 2-20,

3.2 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in

autoclave

La reattività delle ipriti carbonate allo zolfo è stato studiata in autoclave in presenza di

fenolo ad una temperatura di 180 °C utilizzando come solvente l’acetonitrile (Schema 16).

La conversione del fenolo e la selettività verso il prodotto alchilato (2-(fenossi)etil metil

solfuro 8 è stata analizzata via GC-MS. La resa del prodotto alchilato 8 è stata calcolata

tramite una retta di taratura via HPLC (Appendice).

Schema 16. Reazione in autoclave degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo.

In queste condizioni di reazione, l’efficienza dell’effetto anchimerico, come dimostrano i

risultati in Tabella 10, dipende dall‘ingombro sterico del gruppo uscente dell’analogo


31

carbonato. Infatti, la reazione tra fenolo e l’iprite carbonata 1, che incorpora il gruppo

metile, è risultata nella formazione del prodotto alchilato metil (2-fenossietil) solfuro 8 con

resa più alta. Mentre il l’iprite carbonata tert-butilata 7 più ingombrata stericamente non

reagisce con il nucleofilo. Dai risultati ottenuti nelle reazioni in autoclave degli analoghi

carbonati delle ipriti promosse dall’effetto anchimerico dello zolfo si può stilare la seguente

scala di reattività.

-CH3 >>-C2H5 ~ -CH2C6H5 >> -C8H17 >-i-C3H7 >> -i-C4H9 > -t-C4H9

Tabella 10. Reazione delle ipriti carbonate con il fenolo in autoclave.

Iprite carbonata Conv.a

Selett.%

metil (2-fenossietil) solfuro

(8)b

Resa %

(HPLC)

8

CH3S(CH2)2OCOOR % % %

1 R1= CH3 100 77 77

2 R1= C2H5 86 75 44

3 R1= CH2C6H5 100 52c 46

4 R1= C8H17 68 78d 36

5 R1= i-C3H7 74 78 40

6 R1= i-C4H8 73 49 13

7 R1= t-C4H9 0 0 0

aCondizioni di reazione : fenolo:analogo carbonato ipriti (3:1), Temp. 180 °C, p = 10 bar, Tempo di reazione

24 h; bAnalisi con GC-MS;

cAnalisi con GC-MS mostrano la presenza di dibenzil carbonato (12 %);

dAnalisi

GC-MS mostrano la presenza di diottil carbonato (4%).


32

È stato inoltre studiato l’effetto della concentrazione del fenolo sulla selettività della

reazione di alchilazione promossa dall’effetto anchimerico delle ipriti carbonate allo zolfo.

La mostarda carbonata 1 è stata fatta reagire con il fenolo in diversi rapporti molari

(Tabella 11). Incrementando la concentrazione del nucleofilo da 1 a 3 equivalenti molari

rispetto al carbonato 1 la resa del prodotto 8 aumenta dal 23% al 77% (# 1-3 Tabella 11).

Tuttavia, continuando ad incrementare la quantità di fenolo non si osserva alcun aumento

della resa del prodotto 8 (# 4 Tabella 11).

Successivamente è stata studiata l’influenza della diluizione dell’acetonitrile

sull’effetto anchimerico. In questo set di reazioni è stato impiegata una miscela di fenolo e

analogo carbonato 2-(metitio)etil metil carbonato 1 in un rapporto molare di 3:1. La

reazione è stata ripetuta utilizzando tre diverse quantità di acetonitrile: 100 mL, 50 mL e 25

mL (# 3, 5 e 6, Tabella 11). Nelle reazioni dove si è impiegata una minore quantità di

acetonitrile (# 5 e 6, Tabella 11) il prodotto 8 è stato ottenuto in rese del 45% e del 48%.

Da questi risultati è evidente che il solvente gioca un ruolo importante sull’effetto

anchimerico delle ipriti carbonate. Probabilmente la solvatazione del carbonato favorisce

la formazione dell’intermedio ciclico carico positivamente.

Tabella 11. Reazioni con diversi rapporti molari del fenolo e di acetonitrile con le ipriti carbonate.a

# Fenolo: Iprite Carb. 1

(mol. ratio)

Acetonitrile

(ml)

8 Resa

(HPLC)

%b

1 1 : 1 100 23

2 2 : 1 100 57

3 3 : 1 100 77 (78)c

4 4 : 1 100 77 (71)c

5 3 : 1 50 45

6 3 : 1 25 48

aCondizioni di reazione: 180 °C, 10 bar per 24 h;

bCalcolata retta di taratura ( vedi Appendice);

cResa isolata

ottenuta dall’estrazione con il 4% di NaOH/CH2Cl2 .


33

3.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il fenolo in neat

Lo studio dell’influenza del gruppo uscente sull’effetto anchimerico è stato condotto anche

in condizioni neat, ovvero in assenza di solvente in presenza di una quantità catalitica di

base K2CO3.

Studi precedenti condotti in questo gruppo di ricerca hanno dimostrato che gli

analoghi carbonati delle ipriti tendono a decomporsi in presenza della base. Per ovviare a

questo problema, le mostarde carbonate 1-7 sono state impiegate in eccesso rispetto al

fenolo (2 eq. molari). I risultati riportati nella Tabella 12 mostrano che le reazioni portano

tutte alla formazione del prodotto 8 con una buona selettività.

Tabella 12. Reazioni in neat tra fenolo e mostarde carbonate. a

#

Iprite carbonate

Conv.

%

Selettività GC-MS %b

Resa %

(HPLC)

8

Prodotto (8)

metil (2-fenossietil) solfuro

C6H

5OR

1 1 (R = CH3) 100 76 24 77

2 2 (R = C2H

5) 100 91 9 99

3 3 (R = CH2C

6H

5) 100 53 47 62

4 4 (R = C8H

17) 77 85 15 74

5 5 (R = i-C3H

7) 82 95 5 83

6 6 (R = i-C4H

8) 100 100 0 90

7c 7 (R = t-C4H

9) 54 58 28 35

a Condizioni di reazione: Fenolo : iprite carbonata : K2CO3 = (1 : 2 : 0.2), 150 °C per 7 h;

b Calcolato con GC-

MS; c GC-MS: sottoprodotti non identificabili.

Sorprendentemente la reazione che utilizza come reagente l’iprite carbonata 2 (#2,

Tabella 12) è risultata la più efficiente; infatti in questa reazione il prodotto alchilato via

effetto anchimerico si è formato con una resa quasi quantitativa (91%). Una ragione

plausibile potrebbe essere che l’intermedio episolfonico sia intrappolato in una gabbia

molecolare sotto forma di coppia ionica intima (Schema 14). Conseguentemente


34

l’intermedio ciclico potrà interagire con il nucleofilo (o eventualmente decomporsi) solo una

volta uscito dalla gabbia molecolare grazie all’ausilio del solvente.

Dal momento che nelle reazioni neat, gli analoghi carbonati delle ipriti hanno il ruolo sia di

elettrofilo che di solvente, probabilmente il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 è il miglior mezzo

di reazione per la solvatazione della coppia ionica (Schema 17).

Schema 17. Meccanismo di formazione della coppia ionica intima nella gabbia molecolare.

Analisi via GC-MS dimostrano chiaramente, che le ipriti carbonate 4-7 che incorporano i

gruppi alchilici ottil, isopropil, iso e tert-butil reagiscono con un tempo di reazione più lungo

(#4-7), infatti dopo 7 ore la conversione del nucleofilo non è ancora completa. Questo

risultato è imputabile al fatto che gli analoghi carbonati delle ipriti 4-7 incorporano gruppi

alchilici molto ingombrati e quindi la formazione dell’intermedio ciclico può risultare più

lenta. A conferma di questa ipotesi, il carbonato 2-(metiltio)etil tert-butil carbonato 7, il più

ingombrato stericamente, porta ad una conversione del substrato e una selettività verso il

prodotto alchilato per effetto anchimerico solo modeste.

In conclusione, anche per le reazioni in neat si può stilare una scala di reattività

nella quale l’ordine di reattività delle ipriti carbonate si discosta da quello ottenuto in

autoclave.

C2H5 > i-C4H9 > i-C3H7 > CH3 > C8H17 > CH2C6H5 > t-C4H9

Per confermare questi risultati è stata condotta una reazione di competizione

facendo reagire contemporaneamente le ipriti carbonate 2 e 7 con il fenolo in presenza di

K2CO3 (Schema 18). Come previsto il 2-(metitio)etil etil carbonato 2 si è dimostrato più

efficiente nel reagire con il fenolo rispetto all’analogo carbonato 7 (dati ottenuti via GC-

MS).

La Figura 6 riporta la conversione dei carbonati 2 e 7 durante la reazione di competizione


35

e mostra infatti che il 2-(metiltio)etil etilcarbonato è più reattivo in quanto si converte più

rapidamente.

Figura 6. Cinetica della reazione di competizione tra iprite carbonata 2 e 7.

Schema 18. reazione di competizione tra gli analoghi carbonati delle ipriti 2 e 7.

Al fine di ottimizzare le condizioni di reazione è stato studiato anche l’effetto della quantità

della base nella reazione di alchilazione. Il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 ed il fenolo sono

stati quindi fatti reagire anche con diverse quantità di K2CO3 (Tabella 13). Come riportato

nella Tabella 13, è possibile diminuire la quantità di base fino al 5% molare senza

intaccare la selettività verso il composto alchilato 8 o la conversione del substrato (# 1-3,

Tabella 13).

Al fine di confermare i dati ottenuti, la reazione tra l’analogo carbonato 2 ed il fenolo

è stata eseguita in larga scala. Il prodotto 8 è stato isolato via colonna cromatografica


36

ottenendo una resa del 90% (#3, Tabella 13).

La reazione è stata quindi ripetuta per confronto in assenza di base, ottenendo una

conversione bassa dopo 24 ore (#4, Tabella 13).

L’analogo 2-(metitio)etil etil carbonato 2 è stato anche fatto reagire con un eccesso di

fenolo (3 eq. mol.) in quanto nelle reazioni in autoclave l’aumento della quantità di

nucleofilo ha avuto un effetto positivo sulla resa della reazione. In questo caso si è

ottenuta una conversione quantitativa dell’iprite carbonata 2 (#5, Tabella 13).

Successivamente la reazione è stata condotta su larga scala in presenza di

carbonato di potassio in 5% molare (#6, Tabella 13) osservando come unico prodotto il

composto metil (2-fenossietil) solfuro 8, il quale puro risulta facilmente isolabile attraverso

semplice estrazione liquido/liquido.

Tabella 13. Reazione dell’iprite carbonata 2 con fenolo variando la quantità di K2CO3 in neat.a

# K2CO3

(mol.eq.)

Conv.

%

Selettività %

Resa %

(HPLC)

Prodotto 8 %

metil (2-fenossietil)

solfuro

C2H5OC6H5

%

1 0.2 100 91 9 99

2 0.1 100 91 9 90

3 0.05 100 91 9 99 (90)c

4 0 37

(57)d 100 0 23 (37)d

5b 0 100 74 0 75

6c 0.05 100 100 0 91 (86)e

aCondizioni di reazione: fenolo : analogo carbonato 2 =1:2, a 150 °C per 7 ore;

bCondizioni di reazione:

fenolo : analogo carbonato 2 =3:1, a 150 °C per 7 ore; cProdotto isolato attraverso colonna cromatografica;

d24 ore;

eProdotto isolato attraverso estrazione.

3.3.1 Reazione del 2-(metitio)etil etil carbonato 2 con diversi nucleofili in neat

Per studiare la generalità di questa metodologia sintetica, una serie di nucleofili sono stati

fatti reagire in condizioni neat con l’analogo carbonato 2 (Schema 19) alla temperatura di

150 °C in presenza di carbonato di potassio come base in quantità di 5-10% molare. Nello

Schema 19 sono riportati i fenoli e bisfenoli selezionati per questo studio insieme ai relativi

prodotti di alchilazione: nel caso dei bisfenoli lo Schema 19 riporta solo i prodotti di

alchilazione osservati via GC-MS e non tutti quelli possibili.


37

Impiegando le condizioni di reazioni in neat è stata ottenuta una buona resa per i prodotti

Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido 9, Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido 10,

Metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido 13, 1,4-bis-[2-(metiltio)etossi]benzene 15, 2,2’-

[(metiltio)etossi]bifenile 17 e 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile 20 alchilati (# 1-6 Tabella 14).

Osservando i dati della Tabella 14 si può notare che i nucleofili p-bromofenolo (#1,

Tabella 14), ß-naftolo (#3, Tabella 14), idrochinone (#4, Tabella 14) e bifenil-2,2-diolo (#5,

Tabella 14) hanno portato alla formazione in resa quantitativa del relativo prodotto. Anche

per il p-metossifenolo (#2, Tabella 14) ed il bifenil-4-4’-diolo (#6, Tabella 14) si è osservata

una selettività molto alta verso l’alchilazione.

Schema 19. Utilizzo di diversi nucleofili con l’iprite carbonata 2 in neat.

In tutte le reazioni l’etossi-benzene si forma con una resa molto bassa (10-13%).

I prodotti alchilati 9, 10, 13, 15, 17,e 20 sono stati isolati come puri via colonna

cromatografica e la loro struttura molecolare è stata confermata attraverso la spettroscopia

NMR e GC-MS.


38

Tabella 14. Utilizzo di diversi nucleofili con l’analogo carbonato 2.a

# Nucleofilo Conv.

%

Selet. % PhO(CH2)2SCH3

35 PhO(CH2)2SCH3 PhOCH2CH3

1b

100 9 90 (91)c 11 10 9 57

2b,d

100 10 85 (76)c 12 10 /

3b

100 13 90 (70)c 14 10 13 55

4

100 15 88 (55)c 16 12 15 63

5d

100 17 72 (69)c

18 11 19 13 17 62

6d

100 20 84 (77)c 21 10 /

aCondizioni di reazione: nucleofilo : analogo carbonato 2 : K2CO3 = 1:4:0.1;

bCondizioni di reazione:

nucleofilo : analogo carbonato 2 : K2CO3 = 1:2:0.05; cResa isolata;

dLe analisi GC-MS rivelano la presenza di

prodotti non identificati nella miscela di reazione (3-6%).

3.4 Reazioni in neat con il metodo one-pot

Nello studio sulla reattività degli analoghi carbonati delle ipriti fin ora discusso le reazioni

sono state eseguite in due step: sintesi dell’iprite carbonata a reflusso (inclusa eventuale

purificazione) e reazione con il nucleofilo selezionato in autoclave o in condizioni neat.

In questo lavoro di tesi si è anche investigata la possibilità di eseguire la reazione di

alchilazione in one-pot tramite la sintesi dell’iprite carbonata in situ e successiva reazione

con il nucleofilo nello stesso vessel di reazione.

Dal momento che il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 è risultato l’analogo carbonato

delle ipriti più reattivo in queste condizioni, questo studio preliminare è stato condotto

impiegando come reagenti il 2-metiltioetanolo, il dietilcarbonato e un nucleofilo.

In una tipica reazione il 2-metiltioetanolo ed il DEC sono stati fatti reagire in quantità

stechiometriche in presenza di una quantità catalitica di K2CO3 ad una temperatura di

120°C sotto agitazione magnetica (Schema 20). La conversione dell’alcool è stata seguita

via GC-MS fino a scomparsa del reagente. Quindi un generico nucleofilo, in questo caso il

fenolo, è stato aggiunto alla miscela e la temperatura di reazione è stata portata a 150 °C

(Schema 20).

Questo metodo one-pot non impiega solventi, eccesso di DEC o di potassio

carbonato ed è un classico esempio in cui gli scarti di reazioni vengono minimizzati (waste

minimization).

35

Dati da ref. 27


39

Schema 20. Reazione one-pot in neat di sintesi degli analoghi carbonati delle ipriti e studio della loro reattività con fenolo.

In un primo set di esperimenti si è cercato di ottimizzare le condizioni di reazione variando

la quantità di carbonato di potassio impiegato nella reazione come catalizzatore (Tabella

15).

Il rapporto molare della base rispetto all’alcol è stato variato senza tuttavia arrivare

mai ad impiegarne una quantità stechiometrica (0.1-0.4 mol). Dai risultati ottenuti si può

notare come le reazioni condotte impiegando 0.4 e 0.2 eq. mol. di K2CO3 (#1-2, Tabella

15) siano risultate in una completa conversione dell’alcol nel relativo carbonato e una

buona resa finale del prodotto alchilato 8. Quest’ultimo è stato facilmente isolato come

pure attraverso una estrazione liquido/liquido usando etere etilico e acqua.

La resa migliore maggiore del prodotto alchilato 8 si è ottenuta impiegando 0.2 eq.

mol. di K2CO3 (65%) (#2, Tabella 15). Diminuendo ulteriormente gli equivalenti molari a

0.1 mol. sia la conversione del fenolo che la resa sono invece diminuite (#3, Tabella 15).

Per confermare che i risultati ottenuti siano dovuti alla presenza dell’effetto anchimerico, la

reazione è stata ripetuta impiegando l’alcol 2-metossietanolo (Schema 21). In questo caso

la selettività verso il prodotto alchilato 22 osservata via GC-MS è risultata più bassa

rispetto all’analogo allo zolfo (50%) (#4, Tabella 15).

Schema 21. Reazione del 2-metossietanolo con il DEC ed il fenolo.


40

Tabella 15. Effetto della concentrazione della base usata come catalizzatore per la carbossimetilazione.a

#

K2CO3

Eq. mol.

tempob

(h)

Conv.% PhOH

(GC-MS)

Selettiv.% (GS-MS)

Prodotto

alchilato

1 0.4 4 100 90 (8) 10

2 0.2 6 100 100 (8) 0

3 0.1 2 70 100 (8) 0

4 0.2 2 95 50 (22) 50

a Condizioni di reazione: 2-metiltio-etanolo : DEC = 1:1 a 120 °C per un tempo variabile e successiva

aggiunta di PhOH : 2-metiltio-etanolo = 1:1 per 18 ore a 150 °C; b

Tempo relativo alla reazione di carbossimetilazione.

Per ottimizzare ulteriormente le condizioni di reazione si è inoltre studiato l’effetto della

concentrazione relativa dei reagenti (Alcol + DEC/nucleofilo) sulla formazione del

composto alchilato per effetto anchimerico (Tabella 16). In particolare, impiegando 1.5 e 1

eq. mol. di fenolo rispetto al 2-metiltioetanolo, la resa verso prodotto alchilato metil (2-

fenossietil) solfuro 8 è risultata solo discreta (52 e 65%) (#1-2, Tabella 16). Tuttavia,

diminuendo la concentrazione del nucleofilo a 0.8 eq. mol. rispetto al 2-metiltioetanolo, la

resa del prodotto 8 aumenta notevolmente arrivando all’86% (#8, Tabella 16). Infine,

analisi tramite HPLC hanno dimostrato che utilizzando 0.7 eq. mol. di fenolo il prodotto

alchilato si forma con una resa quantitativa (95%) (#4, Tabella 16).

Infine diminuendo ulteriormente gli equivalenti molari di nucleofilo a 0.5 la resa si

riduce al 70% (#5,Tabella 16). E’ da notare che la discrepanza tra selettività osservata alla

GC-MS e resa isolata può essere dovuta alla volatilità dell’etossibenzene che in alcuni

casi può aver falsato le analisi condotte alla GC-MS.


41

Tabella 16. Effetto della concentrazione del fenolo sull’alchilazione promossa dall’effetto anchimerico.a

# PhOH

Eq. mol.

Conv.%

(GC-MS)

Conv.%

(GC-MS)

fenolo

Selettiv.%

(GS-MS)

Resa %

isolata

8 8

1 1.5 100b 67 100 0 52

2 1 100 100 100 0 65

3 0.8 100 100 90 19 86

4 0.7 100 100 88 12 95

5 0.5 82 100 80 20 70c

aCondizioni di reazione : 2 metiltio-etanolo : DEC : K2CO3 1 : 1 : 0.2 a 120 °C per 6 h e successiva aggiunta

di PhOH in quantità variabile per 18 ore a 150 °C. b Conversione degli intermedi di reazione

c Resa ottenuta

con retta di taratura via HPLC.

Oltre al carbonato di potassio sono stati testati diversi tipi di catalizzatori. In queste

reazioni si è mantenuto costante il rapporto molare 2-metiltioetanolo:DEC:fenolo (1:1:0.7),

utilizzando 0.2 eq. mol. di diverse basi.

Nello specifico, quando è stata impiegata come base il carbonato di cesio (Cs2CO3)

si è osservata una resa minore del prodotto 8 (20%) rispetto al K2CO3.(#1-2, Tabella 17).

Sono state inoltre studiate delle basi forti quali il metossido di sodio ed il tert-butossido di

potassio. Nel primo caso dopo l’estrazione in etere è stata ottenuta una buona resa del

solfuro 8 (#3, Tabella 17).

Sono state studiate anche quattro basi azotate: il triazobiciclodecene (TBD), il

diazobicicloundecene (DBU), la dimetil-aminopiridina (DMAP) e il diazo-biciclottano

DABCO (#4-5-6-7, Tabella 17). Per quanto riguarda le prime tre il fenolo non si è

convertito totalmente e le rese, calcolate via NMR, dopo l’estrazione in etere sono state

rispettivamente del 45%, 34% e 30%. Mentre quando si è impiegato il DABCO come

catalizzatore, la resa isolata ottenuta per il prodotto alchilato per effetto anchimerico è

stata molto bassa (13%) (#7, Tabella 17).

Figura 7. Basi azotate.


42

Usando invece l’idrotalcite, un catalizzatore anfotero, la resa isolata del prodotto

desiderato 8 è stata del 56% (#8, Tabella 17).

Infine impiegando un catalizzatore acido come l’amberlite (#9) non si sono

osservate ne la conversione dell’alcol, ne la formazione del prodotto. Questo può essere

imputato all’acidità del catalizzatore che interferisce con la formazione dell’intermedio

ciclico anch’esso carico positivamente.

Tabella 17. Effetto del tipo di base usata come catalizzatore per la carbossimetilazione e la successiva alchilazione promossa dall’effetto anchimerico.a

# Cataliz.

Conv.%

(GC-MS)

Conv.%

(GC-MS)

Fenolo

Selettiv.%

(GS-MS) Resa%

isolata 8

1 K2CO3 100 100 88 12 95

2 Cs2CO3 100 45 83 17 20b

3 MeONa 100 100 100 0 79b

4 TBD 100 74 93 7 45b

5 DBU 100 84 75 25 34b

6 DMAP 100 80 83 17 30b

7 DABCO 80 100 100 0 13

8 KW2000 100 100 93 7c 56b

9 Amberlite 0 0 0 0 0

aCondizioni di reazione: 2 metiltio-etanolo : DEC : Base 1 : 1 : 0.2 a 120 °C per 6 h e successiva aggiunta di

PhOH in quantità variabile per 18 ore a 150 °C. bResa isolata via NMR.

c Prodotti non identificati.

3.4.1 Reazioni one-pot in neat: effetto del tipo di alcol sulla carbossimetilazione

Per testare l’efficienza e la generalità del metodo one-pot si è deciso di studiare anche la

reattività di diversi alcol precursori di ipriti carbonate impiegando le migliori condizioni di

reazione in neat (Schema 22).


43

Schema 22. Reazioni one-pot utilizzando diversi alcol.

Come si può osservare nella Tabella 18 e nello schema 22, gli alcol selezionati per questo

studio sono stati: il 3-metiltiopropanolo, il 2-feniltioetanolo, il ditioetanolo ed il

dimetil(amino)etanolo.

Nel caso del 3-metiltiopropanolo e del 2-feniltioetanolo le rese isolate dei prodotti

alchilati sono state mediocri (15% e 26 % rispettivamente) sebbene analisi via GC-MS

abbiano mostrato un’ottima selettività (#2-3, Tabella 18). Nel caso del 3-metiltiopropanolo

questo probabilmente è dovuto alla maggiore stabilità dell’intermedio ciclico a tre termini

rispetto al ciclo a quattro termini.

La reattività del 2-(feniltio)etil etil carbonato è invece probabilmente inibita dalla

presenza del fenile che rende lo zolfo un nucleofilo meno efficiente oltre che stericamente

ingombrato intaccando l’efficienza dell’effetto anchimerico. Infine per quanto riguarda il

ditioetanolo (#4) ed il dimetil(amino)etanolo (#5) non si è osservato la formazione di alcun

prodotto di reazione. Infatti nel primo caso l’alta concentrazione dell’alcol porta ad una

probabile reazione di polimerazione mentre nel secondo caso l’ammino alcol è molto

reattivo ed è possibile che si formino dei sali di ammonio quaternari o dei prodotti di

decomposizione che non fanno procedere la reazione. La formazione dei prodotti alchilati

23 e 24 è stata inoltre confermata tramite spettroscopia NMR.


44

Tabella 18. Effetto del tipo di alcol usato nella carbossimetilazione e la successiva alchilazione promossa dall’effetto anchimerico.a

# Alcol

Conv.%

(GC-MS)

Alcol

Conv.%

(GC-MS)

Fenolo

Selettiv.%

(GS-MS)

Prodotto

alchilato

1 100 100 8 88 12

2 89 100 23 100 0

3

50 100 24 100 0

4 0 0 25 0 0

5

0 0 26 0 0

aCondizioni di reazione: Alcol: DEC : Base 1 : 1 : 0.2 a 120 °C per 6 h e successiva aggiunta di PhOH in

quantità variabile per 18 ore a 150 °C.


45

3.4.2 Reazioni one-pot in neat impiegando diversi nucleofili

Gli studi sull’efficienza del metodo one-pot sono proseguiti impiegando diversi nucleofili al

posto del fenolo nelle migliori condizioni in neat. Come si può osservare nello Schema 23

abbiamo utilizzato sia nucleofili aromatici monofunzionali (il p-metossifenolo, il ß-naftolo, il

p-cianofenolo e la fenilmetilanilina) sia bifunzionali (l’idrochinone, 2-2’-diidrossibifenile ed il

bis-fenolo a) (Schema 23).

Nel caso dei dioli aromatici si è osservato tramite analisi alla GC-MS la formazione

di diversi prodotti oltre a quello alchilato grazie all’assistenza anchimerica.

Schema 23. Utilizzo di diversi nucleofili nelle reazioni one-pot.

I dati ottenuti impiegando le migliori condizioni di reazione sono riportati nella Tabella 19.

Per quanto riguarda gli alcoli aromatici monofunzionali si può osservare che il p-

metossifenolo (#1, Tabella 19) ed il ß-naftolo (#2, Tabella 19) hanno reagito efficacemente

formando i prodotti alchilati 10 e 13 con alte rese isolate (80% e 62%) ( analogamente a

quanto osservato nelle reazioni in neat a due step vedi sezione 3.3.4).


46

Al contrario il p-cianofenolo e la metilanilina hanno dato una selettività più bassa

verso il relativo prodotto alchilato 28. Nel caso del p-cianofenolo il risultato osservato può

essere dovuto alla sua elevata acidità che in presenza della base è ulteriormente

aumentata a discapito della selettività. Invece nel caso della metilanilinia la scarsa

nucleofilicità del substrato ha portato alla formazione del prodotto alchilato 29 solo in

tracce. Tutti i prodotti alchilati 10, 13, 27 e 29 sono stati isolati come puri e la loro struttura

è stata confermata tramite spettroscopia NMR e GC-MS.

Tabella 19. Effetto del tipo di nucleofilo usato nella carbossimetilazione e la successiva alchilazione promossa dall’effetto anchimerico.a

# Nucleofilo Conv.% (GC-MS)

Nu

Selettiv.% (GS-MS)

Nu-(CH2)2SCH3 Nu-CH2CH3

1c

100 10 80 (80)d 12 20

2b

100 13 93 (62)d 14 7

3b

62 27 40 (25)d 28 60

4b

53 29 11

(Tracce)d --

5c

100 15 82 16 13 30 5

--

6c

83 17 26 18 49

31 25

7c

96 32 60 (13)d

33 40 (tracce)d --

aCondizioni di reazione: 2 metiltio-etanolo : DEC : K2CO3 = 1 : 1 : 0.2 : a 120 °C per 7 h e successiva

aggiunta di Nu a 0.7 eq. mol. per 18 ore a 150 °C. bConversione 2(metiltio)etanolo = 93%.

cConversione

2(metiltio)etanolo = 90%. dResa isolata.

Per quanto riguarda i dioli aromatici, l’idrochinone (#5, Tabella 19) e il 2-2’-diidrossibifenile

(#6, Tabella 19) si è osservata per entrambi un’alta percentuale di alchilazione promossa

dall’effetto anchimerico (91% e 50%).

Il bis-fenolo A (#7, Tabella 19) in particolare ha mostrato una discreta selettività

verso il prodotto bi-alchilato 32, il quale è stato isolato puro e la sua struttura è stata

isolata tramite GC-MS e spettroscopia NMR.


47

4. CONCLUSIONI Nella prima parte di questo lavoro di tesi è stata studiata l’influenza del gruppo uscente

sull’effetto anchimerico per gli analoghi carbonati delle ipriti allo zolfo 1-7. Sono quindi

state sintetizzate le ipriti carbonate allo zolfo che incorporano diversi gruppi alchilici quali il

metile 1, l’etile 2, il benzile 3, l’ottile 4, l’isopropile 5, l’isobutile 6 e il tert-butile 7. Di questi

composti ne è stata studiata la reattività sia in autoclave sia in neat con un nucleofilo.

L’effetto dell’ingombro sterico dovuto al gruppo uscente influenza l’andamento della

reazione in autoclave. L’alchilazione assistita dall’effetto anchimerico è favorita dai gruppi

uscenti stericamente meno ingombrati. Questo ci ha permesso di stilare la seguente scala

di reattività verso il prodotto alchilato 8:

-CH3 >>-C2H5 ~ -CH2C6H5 >> -C8H17 >-i-C3H7 >> -i-C4H9 > -t-C4H9

In queste condizioni di reazione la formazione del prodotto alchilato metil (2-fenossietil)

solfuro 8 viene promossa impiegando un eccesso di nucleofilo. Aumentando invece la

concentrazione di reagenti si influenza in modo negativo la selettività verso il prodotto

desiderato. Questo presumibilmente è dovuto ad una scarsa solvatazione dell’intermedio

episolfonico.

Successivamente gli analoghi carbonati delle ipriti 1-7 sono stati studiati anche in

condizioni neat. In assenza di solvente ed in presenza di base il meccanismo di reazione è

più complicato anche per via della formazione di sottoprodotti e delle reazioni di

transesterificazione.

Da questa serie di reazioni sono stati ottenuti i risultati più interessanti si sono ottenuti con

il 2-(metiltio)etil etil carbonato 2 come riportato nella scala di reattività:

-C2H5 > -i-C4H9 > -i-C3H7 > -CH3 > -C8H17 > -CH2C6H5 > -t-C4H9

L’alta selettività dell’analogo carbonato 2 potrebbe essere dovuta alla sua maggiore

efficienza sia come solvente che come reagente. Questo potrebbe influire sulla facilità con

cui l’intermedio ciclico riesce a liberarsi dalla gabbia molecolare e reagire di conseguenza

con il nucleofilo. Si è provato sperimentalmente che riducendo la quantità di base


48

(carbonato di potassio) fino al 5% la selettività non cambia.

Alla fine è stata fatta una serie di reazioni in neat facendo reagire diversi nucleofili

con l’analogo carbonato 2 in presenza di quantità catalitica di base. In tutta questa serie di

esperimenti la reazione di alchilazione assistita dall’effetto anchimerico è favorita rispetto

alla reazioni SN2. Questo evidenzia l’importanza dell’effetto anchimerico negli analoghi

carbonati delle ipriti, quale facilita le reazioni di alchilazione, confermando la versatilità di

tali composti che, assieme alla loro non tossicità ne fa dei composti con numerose

possibilità di applicazione.

Nella seconda parte di questo lavoro di tesi si sono utilizzati i risultati ottenuti per

investigare la reazione di alchilazione favorita dall’effetto anchimerico con il metodo one-

pot. In questo caso la sintesi dell’analogo carbonato delle ipriti e la sua reazione con il

nucleofilo avvengono in un unico stept.

Per iniziare sono state perfezionate le condizioni di reazione individuando la

concentrazione più efficiente sia di base catalizzatrice (carbonato di potassio), sia di

nucleofilo (fenolo). Mantenendo le condizioni di reazione così migliorate sono state testati

vari catalizzatori con proprietà diverse: il carbonato di cesio (Cs2CO3), due basi forti quali il

metossido di sodio ed il tert-butossido di potassio, delle basi azotate cioè il

triazobiciclodecene (TBD), il diazobicicloundecene (DBU), la dimetil-aminopiridina (DMAP)

e il diazo-biciclottano DABCO, l’amberlite che è acido e l’idrotalcite che ha proprietà

anfotere. Tra tutte il carbonato di potassio si è confermata la base migliore.

Per testare l’efficienza e la generalità del metodo sono stati testati sia diversi alcol

precursori delle ipriti sia diversi nucleofili. Tra gli alcoli testati il 2-metiltio etanolo si è

dimostrato il più reattivo. Per quanto riguarda i nucleofili, in genere i fenoli e i bisfenoli

sono risultati i più reattivi formando il prodotto (di)alchilato grazie ad assistenza

anchimerica con resa a volte quasi quantitativa. E’ importante notare che con questo

nuovo metodo sintetico si applicano i principi fondamentali della Green Chemistry

promossi anche dall’OECD. In particolare la detossificazione delle ipriti clorurate

attraverso la chimica del dimetilcarbonato è un lampante esempio di progettazione di

sostanze chimiche più sicure.

Inoltre la metodologia sintetica one-pot è una reazione modello per lo sviluppo di

condizioni di reazione alternative e la riduzione del consumo energetico.


49

5 PARTE SPERIMENTALE

5.1 Strumentazione, reagenti e solventi

I solventi e reagenti per le reazioni sono stati forniti dall’azienda Sigma-Aldrich senza poi

essere stati ulteriormente purificati.

Gli strumenti impiegati per il monitoraggio durante le reazioni ed l’analisi dei prodotti sono

stati:

un GC-MS Agilent Technologies (GC System 6890N; Agilent Technologies Mass

Selective Detector 5973) che usa una colonna di silice (HP-5MS). Per iniettare i

composti è stata utilizzata una micro siringa Hamilton (10 μL).

un HPLC Shimadzu modello LC20A, software LCSOLUTION, pompe 2LC-10AT,

detector SPD-20A, colonna a fase inversa C18. Come sistema eluente/carrier è

stata usata una miscela di acetonitrile e acqua (0.1% di acido trifluoroacetico). I

campioni sono stati iniettati tramite una micro siringa Hamilton da100 μL.

uno spettrometro Bruker 300 MHz in CDCl3 è stato impiegato per registrare gli

spettri NMR.

Per condurre le reazioni ad alta pressione è stata adoperata un’autoclave di acciaio

inossidabile della capacità di 220 mL con termocoppia e termostato e riscaldata attraverso

un fornetto coibentato sotto agitazione magnetica.

5.2 Sintesi dei 2-(metiltio)etil alchil carbonati

Gli analoghi carbonati delle ipriti sono stati sintetizzati partendo sia da carbonati simmetrici

che carbonati asimmetrici. Per le iprite carbonate 1, 2, 3 e 5 le quali incorporano

rispettivamente il gruppo –metil, -etil, -benzil e –isopropil sono stati impiegati i carbonati

simmetrici: DMC (dimetilcarbonato), DEC (dietilcarbonato), diisopropilcarbonato e

dibenzilcarbonato. Mentre le ipriti carbonate 6 e 7 con il gruppo -isobutil e -tert-butil -

isobutil derivano dai carbonati asimmetrici metil tert-butil carbonato e metil isobutil

carbonato. L’analogo carbonato 4 è stato ottenuto attraverso due vie di sintesi: prima con il

carbonato simmetrico diottilcarbonato, poi con il carbonato asimmetrico metil ottil

carbonato.

In una tipica reazione vengono miscelati il 2-(metiltio)etanolo (1 eq. mol.) ed il

carbonato di potassio K2CO3 (1.2 equivalenti molari) in una soluzione nel rispettivo DAC

(1.5-20 eq. mol.). Durante la reazione è stata mantenuta le temperatura di reflusso tra 90-

100 °C. Per allontanare l’alcol che si è formato come sottoprodotto della


50

transesterificazione dall’ambiente di reazione è stato utilizzato l’apparato Dean Stark,

facendo eccezione per l’iprite carbonata 4 ovvero il 2-(metiltio)etil ottil carbonato e l’iprite

carbonata 3 il 2-(metiltio)etil benzil carbonato.

La reazione è stata monitorata attraverso analisi GC-MS fino al raggiungimento

dell’equilibrio. Successivamente dopo esser stata raffreddata a temperatura ambiente la

miscela è stata filtrata per rimuovere il carbonato di potassio in eccesso. Il filtrato è stato

concentrato al rotavapor. La purificazione del grezzo di reazione è stata eseguita con

colonna cromatografica per tutti i carbonati (1 e 3-7) tranne per il 2-(metiltio)etil etil

carbonato (2) che si è ottenuto puro per semplice evaporazione del carbonato in eccesso.

2-(metitio)etil metil carbonato: è stato ottenuto purificando

il grezzo di reazione attraverso colonna cromatografica su gel

di silice. Il sistema eluente impiegato è stato

esano:etilacetato (1:1). La resa del prodotto isolata è del 95%

m/z GC-MS (M+): calcolato 150.19 trovato 150.10

1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.0.1 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 3.63 (s. 3H), 4.14 (t, 2H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.59, 32.22, 54.59, 66.26, 155.43 ppm

2-(metitio)etil etil carbonato: è stato ottenuto puro con

una resa isolata pari all’88% attraverso la distillazione

del DEC via rotavapor.


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.30 (t, 2H), 2.14

(s,3H), 2.74 (t, 2H), 4.23 (m, 4H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 14.56,16.09, 30.71, 64.42, 66.47, 155.31 ppm

2-(metiltio)etil benzil carbonato: è stato

purificato tramite purificazione con colonna

cromatografica su gel di silice. È stato utilizzato

come sistema eluente esano:etilacetato (9:1).

La resa di prodotto puro è stata del 46%.


51


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.17 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 4.32 (t, 2H), 5.19 (s, 3H), 7.40

(s, 3H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.15, 32.70, 68.85, 70.08, 128.68, 128.92, 128.95,

135.51, 155.33 ppm

2-(metiltio)etil ottil carbonato: è stato

sintetizzato attraverso due diverse vie. Nella

prima impiegando il diottilcarbonato si è ottenuta

una resa del 44%. Nella seconda si è usato il

metil ottil carbonato che è asimmetrico ottenendo

una resa isolata del 5%. Il prodotto è stato isolato attraverso colonna cromatografica su

gel di silice con sistema di eluizione esano: etil acetato (95:5).


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 0.88 (t, 3H), 1.19 (s, 10H), 1.60 (t, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.76

(t, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.29 (t, 2H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 14.40,16.11, 22.95, 26.01, 28.97, 29.47, 29.49, 32.08,

32.73, 66.49, 68.67, 155.47 ppm

2-(metiltio)etil isopropil carbonato: per ottenere il

diisopropilcarbonato necessario per questa sintesi è

stato trans esterificato il metil isopropilcarbonato in

eccesso di isopropanolo e in presenza di K2CO3 come

base. Successivamente il carbonato è stato isolato via

distillazione frazionata.

L’iprite carbonata è stata sintetizzata attraverso la procedura generale, successivamente

poi purificata su colonna cromatografica su gel di silice con sistema di eluizione

esano:etilacetato (9:1). La resa isolata è stata del 37%.


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.32 (d, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 4.90

(m, H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.73, 21.72, 32.37, 65.92, 72.06, 154.47 ppm.


52

2-(metiltio)etil isobutil carbonato: il prodotto è

stato ottenuto puro via colonna cromatografica su

gel di silice utilizzando come sistema di eluizione

esano:diclorometano (1:1) con una resa del 17%.


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 0.97 (d, 6H), 2.02, m 1H), 2.08 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.95

(d, 2H), 4.31 (t, 2H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.88, 19.09, 27.99, 31.01, 32.59, 66.30, 74.43, 155.38

ppm.

2-(metiltio)etil tert-butil carbonato: per isolare il

prodotto è stata impiegata la tecnica della colonna

cromatografica su gel di silice utilizzando come

sistema di eluizione esano:diclorometano (1:1). Il

prodotto è stato isoalto con una resa del 37%.


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.51 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 4.24 (s, 2H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.95, 27.96, 32.62, 65.56, 82.48, 153.48 ppm

5.3 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in autoclave con fenolo

Per sintetizzare il metil (2-fenossietil) solfuro le ipriti carbonate sono state fatte reagire con

il fenolo in eccesso.

In una tipica reazione l’etil 2-(metiltio)etil carbonato (0.3 g, 18

mmol) e il fenolo (0.50 g, 53 mmol) sono stati fatti reagire in in

100 mL di CH3CN in un’autoclave.

Attraverso un flusso di azoto viene resa inerte l’atmosfera, in seguito la temperatura viene

portata a 180 °C attraverso un mantello riscaldante munito di termostato. La reazione si è

svolta per un tempo di 8 e 24 ore. Alla fine la miscela di reazione è stata trasferita in un

matraccio ed è stata iniettata alla GC-MS per il controllo. Per determinare la resa all’HPLC

è stata preparata una soluzione con concentrazione inferiore a 1 mg/ml. Per il controllo


53

della resa è stata costruita una retta di taratura (costruzione riportata in Appendice).

La reazione tra metil 2-(metiltio)etil carbonato e fenolo è stata ripetuta variando le quantità

di acetonitrile impiegando:

1. 50 ml di CH3CN ad una temperatura di 150 °C;

2. 25 ml di CH3CN ad una temperatura di 150 °C;

3. 100 ml di CH3CN ad una temperatura di 180 °C.

Le condizioni di reazione, la conversione e la selettività del metil (2-fenossietil)solfuro sono

specificate nella Tabella 10 sezione 3.2.

Il prodotto purificato è stato caratterizzato:


Le analisi NMR del campione sono in accordo con quelle riportate in letteratura.3637

5.4 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti in neat con fenolo

In condizioni neat gli analoghi carbonati delle ipriti ed il fenolo sono stati fatti reagire

usando come base K2CO3 in difetto di fenolo ad una temperatura di 150 °C.

Attraverso queste reazioni si è sintetizzato il metil (2-fenossietil) solfuro 8.

Un esempio di sintesi del metil (2-fenossietil) solfuro è riportato inseguito utilizzando il 2-

(metiltio)etil carbonato.

Il 2-(metiltio)etil carbonato (0.26 g 1.77 mmol), il fenolo (0.8 g 0.9 mmol) sono stati

messi in un vessel di reazione munito di ancoretta magnetica in presenza di K2CO3 (0.024

g 0.2 mmol). La miscela di reazione è stata posta in un bagno a sabbia alla temperatura

portata a 150 °C grazie all’uso di una piastra riscaldante. Anche in questo caso la reazione

è stata condotta sia a 8 che a 24 ore. A reazione terminata la miscela è stata filtrata. Di

seguito usando l’acetonitrile come solvente è stata preparata una soluzione madre per poi

essere iniettata alla GC-MS. Per il calcolo della resa la soluzione madre è stata diluita in

un’altra soluzione di concentrazione inferiore a 1 mg/ml per essere iniettata all’HPLC. Il

metodo della retta di taratura ha permesso il controllo della resa (Appendice).

5.4.1. Reazioni dell’ analogo carbonato dell’ iprite 2 in neat con diversi nucleofili

È stata preparata una soluzione di analogo carbonato 2 (1.77mmol) e nucleofilo (0.85

mmol) in presenza di carbonato di potassio come base (0.044 mmol) in un vessel in una

tipica reazione in neat. Questa viene eseguita ad un temperatura di 150 °C sotto

36

F. Aricò, M. Chiutato, J. Perltier, P. Tundo Eur. J. Org. Chem. 2012, 3223. 37

N.E.Shevchenko, V.G. Nenajdenko, E.S. Balenkova, Synthesys, 2003, 8,1191.


54

agitazione magnetica ed è stata monitorata via GC-MS. Quando il nucleofilo èscomparso

la reazione è stata fermata e portata a temperatura ambiente. Dopo filtrazione la miscela

di reazione viene filtrata e concentrata al rotavapor. Il prodotto grezzo è stato purificato

attraverso colonna cromatografica su supporto di gel di silice.

Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido: Dopo 9

ore di reazione, il grezzo è stato purificato attraverso

colonna cromatografica su supporto di gel di silice in

cui il sistema eluente utilizzato è stato

esano:etilacetato (9:1). Il composto è stato ottenuto puro come liquido incolore con una

resa del 91% (0,21 g).

1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.23 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.81 (dd, 2H), 7.40

(dd,2H) ppm.

13C-NMR : dati di letteratura.32

Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido: La

reazione ha avuto una durata di 27 ore. Il prodotto

grezzo è stato purificato mediante colonna

cromatografica su supporto di gel di silice

impiegando come sistema eluente

esano:etilacetato (9:1) ed ha la consistenza di un liquido incolore con una resa del 76 %

(0.14 g).

m/z GC-MS (M+): calcolato 198.3 trovato 198.

1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.22 (s, 3H), 2.87 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.13 (t, 2H), 6.79-

6.94(m,4H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.51, 33.50, 56.08, 68.39, 114.91, 115.90, 152.86,

154.34 ppm


55

Metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido: La

reazione è avvenuta in 8 ore, al termina delle quali il

grezzo è stato purificato attraverso colonna

cromatografica su gel di silice in cui il sistema di

eluizione impiegato è stato esano:etilacetato (7 : 3).

Si è ottenuto così dei cristallio di colore bianco con una resa pari al 70% (0.134 g).

1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.27 (s, 3H), 2.98 (t, 2H), 4.31 (t, 2H), 7.11-7.24 (m, 2H),

7.32-7.42 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.69-7.87 (m, 3H) ppm.


1,4-bis-[2-(metiltio)etossi]benzene: La reazione è

avvenuta in un tempo di 32 ore. Il grezzo di reazione è stato

purificato tramite colonna cromatografica su supporto in gel

di silice con sistema di eluizione esano : etilacetato (9 : 1).

La resa ottenuta è del 55 % (0.13 g).

1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 4.37 (s, 6H), 2.88 (t, 4H), 4.13 (t, 4H), 6.84-6.89 (m, 4H)

ppm.


2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile: La reazione è avvenuta in

un tempo di 41 ore. Il prodotto è stato purificato attraverso

colonna cromatografica su supporto di silice impiegando

come sistema di eluizione diclorometano:esano (6: 4). Il

prodotto ottenuto puro si presente come un olio

trasparente isolato con una resa del 69% (0,21 g).

1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.98 (s, 6H), 2.72 (t, 4H), 4.13 (t, 4H), 6.92-7.08 (m, 4H),

7.23-7.37 (m,4H) ppm



56

4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile: La reazione è

terminata in 54 ore. Il prodotto è stato purificato

attraverso colonna cromatografica su supporto di gel

di silice in cui si è utilizzato come sistema di eluizione

diclorometano:esano (6 : 4). Il prodotto puro è stato

ottenuto con una resa del 77% (0.23 g).


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.24 (s, 6H), 2.93 (t, 4H), 4.22 (t, 4H), 6.98 (dd, 4H), 7.49

(dd,4H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.43, 33.55, 67.88, 115.21, 127.93, 133.92, 158.06 ppm.

5.5 Reazioni degli analoghi carbonati delle ipriti con il metodo one-pot

in neat

Attraverso questa reazione si è sintetizzato il metil(2-fenossietil)solfuro 8. In una tipica

reazione il 2-(metiltio)etanolo ed il DEC sono stati messi a reagire in presenza di una

quantità catalitica di base (K2CO3) alla temperatura di 120 °C. Una volta raggiunta la

conversione quantitativa dell’alcol monitorata via GC-MS è stato aggiunto nello stesso

vessel di reazione un classico nucleofilo: il fenolo aumentando la temperatura a 150 °C

per 18 ore.

Al fine di migliorare la condizioni di reazione è stata eseguita una serie di reazioni

variando la quantità di base e in seguito un’altra serie di reazioni cambiando la quantità di

nucleofilo.

Si riporta di seguito la procedura sperimentale di sintesi del metil (2- fenossietil)solfuro.

In un vessel munito di ancoretta magnetica, viene preparata una soluzione di 2-

(metiltio)etanolo (1.00g 10.85mmol) e DEC (1.28g 10.85mmol) in presenza di K2CO3

(0.15g 1.09mmol). Il vessel viene immerso in un bagno ad olio portato a 120 °C mediante

l’impiego di una piastra riscaldante. Una volta avvenuta la conversione quantitativa

dell’alcol monitorata via GC-MS viene aggiunto il fenolo senza cambiare sito di reazione e

la temperatura alzata a 150 °C per un tempo di 18 ore. Una volta terminata la reazione il

metil(2-fenossietil)solfuro è stato estratto con dietiletere (50ml) e acqua (3 aliquote da

50ml) in imbuto separatore. L’acqua in eccesso viene eliminata dall’etere con solfato di

sodio anidro (Na2SO4) poi rimosso mediante filtrazione. Tramite iniezione GC-MS abbiamo


57

verificato la presenza di fenolo e in caso affermativo lo si estrae con tre aliquote da 50ml di

una soluzione acquosa di NaOH (5%). Successivamente è stata rimossa nuovamente

l’acqua con Na2SO4 che poi viene nuovamente filtrato.

Il solvente e gli eventuali sottoprodotti volatili sono stati allontanati al rotavapor.

Specifiche su condizioni di reazione, conversione e selettività del metil (2-

fenossietil)solfuro sono riportate nella Tabella 15 (Sezione 3).

Successivamente il metil(2-fenossietil)solfuro è stato sintetizzato seguendo la stessa

procedura delle reazioni precedenti ma tenendo costante la quantità di base K2CO3 (0,3g

2.17mmol) e cambiando la quantità di fenolo cioè utilizzando 0.51g (5.43mmol), 0.71g

(7.6mmol), 0.82g (8.68mmol), 1.021g (10.85mmol) e 1.53g (16.28mmol).

Specifiche su condizioni di reazione, conversione e selettività del metil (2-

fenossietil)solfuro sono riportate nella Tabella 16 (Sezione 3).

5.5.1 Reazioni con il metodo one-pot in neat: sintesi del prodotto alchilato 8

impiegando diversi catalizzatori

Le reazioni con il 2-(metiltio)etanolo ed il il DEC per la sintesi del metil(2-fenossietil)solfuro

sono state ripetute mantenendo fissa anche la quantità di fenolo a 0.71g (7.6mmol).

In questo caso però impiegando diversi catalizzatori cioè: il tert-butossido di

Potassio (KtBuO, 0.24g 2.2mmol), l’Amberlite (0.20g, 20% p/p), il metossido di Sodio

(MeONa, 0.12g, 2.2mmol), il triazobiciclodecene (TBD) (0,30g, 2.2mmol), il

diazobicicloundecene (DBU) (0.33g, 2.2mmol), il diaziobiciclottano (DABCO) (0.24g,

2.2mmol), la dimetilamminopiridina (DMAP) (0.26g, 2.2mmol), l’idrotalcite (0.20g, 20% p/p)

ed il Cs2O3 (0.71g, 2.2mmol). Specifiche su condizioni di reazione, conversione e

selettività del metil (2-fenossietil)solfuro sono riportate nella Tabella 17 sezione (Sezione

3).

5.6 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi alcol

In una tipica reazione in neat, in un vessel munito di ancoretta magnetica, viene preparata

una soluzione di un alcol precursore delle ipriti carbonate (10.85mmol) e il DEC (1.28g

10.85mmol) in presenza di una quantità catalitica di base K2CO3 (0,3g 2.17mmol).

Il vessel viene immerso in un bagno ad olio portato a 120 °C mediante l’impiego di

una piastra riscaldante. Una volta avvenuta la conversione quantitativa dell’alcol

monitorata via GC-MS si aggiunge il fenolo (7.71g 7.6mmol) senza cambiare sito di


58

reazione e la temperatura alzata a 150 °C per 18 ore. Una volta terminata la reazione la

miscela è stata filtrata su gel di silice o carta da filtro e lavata con diclorometano

successivamente rimosso via rotavapor. Il prodotto così ottenuto è stato purificato

attraverso colonna cromatografica su gel di silice.

metil (3-fenossi)propil solfuro: il grezzo di reazione dopo

filtrazione su carta da filtro è stato purificato attraverso

colonna cromatografica su gel di silice, utilizzando come

sistema di eluizione esano:diclorometano (6:4). Il prodotto

puro si presenta con una resa del 15% (0.20g).

Il prodotto puro è caratterizzato:


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.15 (s, 3H), 2.72 (t, 2H), 4.10 (t 2H), 6.92-6.98 (m, 3H),

7.28-7.33 (m, 2H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 15.61, 30.90, 66.12, 114.52, 120.72, 129.46, 158.88 ppm.

2-(fenossi)etil fenil solfuro: dopo la filtrazione del

grezzo di reazione su gel di silice, il prodotto è stato

purificato impiegando come sistema eluente

esano:diclorometano (6:4) e si è ottenuta una resa del

26% (0.28g).


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 3.22 (t, 2H), 4.06 (t, 2H), 6.79(d, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.35 (d,

1H) ppm

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 30.75, 32.99, 53.42, 66.19, 76.70, 77.02, 77.33, 114.63,

121.10, 126.62, 129.52 ppm.


59

5.7 Reazioni con il metodo one-pot in neat impiegando diversi nucleofili

In una tipica reazione in neat, in un vessel munito di ancoretta magnetica, viene preparata

una soluzione di 2-(metiltio)etanolo (1.00g 10.85mmol) e DEC (1.28g 10.85mmol) in

presenza di quantità catalitica di base K2CO3 (0.15g 1.09mmol; 0,30g 2.17mmol).

La miscela viene posta in un bagno ad olio portato a 120 °C mediante l’impiego di

una piastra riscaldante. Una volta avvenuta la conversione quantitativa dell’alcol

monitorata via GC-MS viene aggiunto il nucleofilo (7.6mmol) senza cambiare sito di

reazione e la temperatura alzata a 150 °C per i 18 ore. Una volta terminata la reazione la

miscela è stata filtrata su gel di silice e lavata con etere dietilico o diclorometano

successivamente rimosso via rotavapor. Se il prodotto non è stato ottenuto puro il grezzo

di reazione è stato purificato via colonna cromatografica su gel di silice.

Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido: il

prodotto è stato ottenuto puro semplicemente dopo

aver fatto evaporare al rotavapor il diclorometano

usato per la filtrazione. La resa del prodotto isolata

ottenuta è dell’80% (1.23g).

Metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido: il grezzo di

reazione è stato purificato attraverso colonna

cromatografica su gel di silice, utilizzando come

sistema di eluizione esano:diclorometano (6:4). Il

prodotto puro si presenta in forma di cristallo bianco

con una resa del 62% (1.07g).

4-(2-(metiltio)etossi)benzonitrile: Il prodotto è stato estratto

con una soluzione da 200ml di idrossido di Sodio (NaOH 5%) in

acqua deionizzata e 150ml di diclorometano. Quest’ultimo è

stato raccolta in una beuta dove è stato aggiunto solfato di

Sodio per eliminare l’acqua in eccesso. Successivamente il

diclorometano è stato allontanato tramite rotavapor. Il prodotto

puro si presenta come un grosso cristallo rombico trasparente è stato ottenuto con una

resa del 25% (0.58g).


60


1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 2.15 (s 3H), 2.83 (t 2H),.4.13 (t 2H), 6.88 (d 2H), 7.52 (d

2H).


N-metil-N-(2-(metiltio)etil)anilina: attraverso analisi

GC-MS del grezzo di reazione si è rivelata la presenza

in tracce del prodotto.


13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 13C-NMR : dati di

letteratura.8

1,4-bis-[2-(metiltio)etossi]benzene: il grezzo di reazione

è stato analizzato tramite GC-MS che ha mostrato una

selettività verso il prodotto bialchilato grazie all’assistenza

anchimerica 15 dell’82%.

2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile: il grezzo di reazione dopo

microfiltrazione è stato analizzato tramite GC-MS che ha

mostrato una una selettività verso il prodotto bialchilato grazie

all’assistenza anchimerica 17 del 26%.

2,2 del bis(metil-bis(fenossietil)solfuro)etano: il

grezzo di reazione è stato purificato tramite colonna

cromatografica su gel di silice usando come

sistema eluente esano:tetraidrofurano (9:1) Il

prodotto bisostituito si presenta come un solido

cristallino bianco con una resa del 13% (0.37g).


61

m/z GC-MS (M+): calcolato 376.15 trovato 376.20.

1H-NMR (300 MHz , CDCl3): δ = 1.53 (s 6H), 2.06 (s 6H), 2.74 (t 4H), 4.02 (t 4H), 6.70 (d

4H), 7.03 (d 4H).

13C-NMR (75 MHz, CDCl3): δ = 16.25, 31.13, 33.19, 41.76, 67.47, 114.01, 127.82, 143.42,

156.41.


62

6 APPENDICE

6.1 Spettri NMR e analisi GC-MS

6.2 Retta di taratura


63

6.1 Spettri NMR e analisi GC-MS

1H-NMR spettro del 2-(metiltio)etil metil carbonato

13C-NMR spettro del 2-(metiltio)etil metil carbonato


64

GC-MS analisi del 2-(metiltio)etil metil carbonato


65

1H-NMR del 2-(metitio)etil etil carbonato


66

GC-MS del 2-(metitio)etil etil carbonato

4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

Time-->

Abundance

60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

2200000

2400000

2600000

2800000

m/z-->

Abundance 74

61

91 120 164 105 207 281 136 267 355 191


67

1H-NMR del 2-(metiltio)etil benzil carbonato

13C-NMR del 2-(metiltio)etil benzil carbonato


68

GC-MS del 2-(metiltio)etil benzil carbonato

4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

7000000

8000000

9000000

1e+07

1.1e+07

1.2e+07

1.3e+07

1.4e+07

1.5e+07

1.6e+07

1.7e+07

1.8e+07

1.9e+07

2e+07

2.1e+07

2.2e+07

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

6000000

6500000

m/z-->

Abundance

74

91

47

108 135 182 207 281 226 164 355 327 446 401 251


69

1H-NMR del 2-(metiltio)etil ottil carbonato

13C-NMR del 2-(metiltio)etil ottil carbonato


70

GC-MS del 2-(metiltio)etil ottil carbonato

5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00

2000000

4000000

6000000

8000000

1e+07

1.2e+07

1.4e+07

1.6e+07

1.8e+07

2e+07

2.2e+07

2.4e+07

2.6e+07

2.8e+07

Time-->

Abundance

50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 0

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

7000000

8000000

m/z-->

Abundance

74

47

204 113 175 135 281 446 248 355 327 413 535 503


71

1H-NMR del 2-(metiltio)etil isopropil carbonato

13C-NMR del 2-(metiltio)etil isopropil carbonato


72

GC-MS del 2-(metiltio)etil isopropil carbonato

5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

6000000

6500000

7000000

7500000

8000000

8500000

9000000

9500000

1e+07

1.05e+07

1.1e+07

1.15e+07

1.2e+07

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

6000000

m/z-->

Abundance

74

47

119 91

207 178 281 136 355 446 249


73

1H-NMR del 2-(metiltio)etil isobutil carbonato

13C-NMR del 2-(metiltio)etil isobutil carbonato


74

GC-MS del 2-(metiltio)etil isobutil carbonato

4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

2200000

2400000

2600000

m/z-->

Abundance

74

57

92 119 207 148 341 281 429


75

1H-NMR del 2-(metiltio)etil tertbutil carbonato

13C-NMR del 2-(metiltio)etil tertbutil carbonato


76

GC-MS del 2-(metiltio)etil tertbutil carbonato

4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00

5000000

1e+07

1.5e+07

2e+07

2.5e+07

Time-->

Abundance

50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 0

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

6000000

6500000

7000000

7500000

m/z-->

Abundance

74

47 119

207 94

281 341 415 177 148 251 446 311 503


77

1H-NMR del Metil (2-fenossietil)solfuro

1H-NMR del Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido


78

GC-MS Metil 2-[4-(bromo)fenossietil] solfossido

4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

6000000

6500000

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

2200000

2400000

2600000

2800000

3000000

3200000

m/z-->

Abundance

75

143 61 248 157 172 119 92 185 198 217 281 232 355 341


79

1H-NMR del Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido

13C-NMR del Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido


80

GC-MS del Metil 2-[4-(metossi)fenossietil] solfossido

5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

2200000

2400000

2600000

2800000

m/z-->

Abundance

75

198

123

95 59

155 139 182 281 355 401 221 327


81

1H-NMR del metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido


82

GC-MS del metil 2-(naftalen-2-ossi)etil solfossido

5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

400000

450000

500000

550000

m/z-->

Abundance

75

115

218

144

51 170 281 98 355 191 429 327


83

1H-NMR del 1,4-bis-[2-(metiltio)etossi] benzene


84

GC-MS del 1,4-bis-[2-(metiltio)etossi] benzene

4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

2200000

2400000

2600000

2800000

3000000

3200000

3400000

3600000

3800000

4000000

4200000

4400000

4600000

4800000

5000000

5200000

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

2200000

2400000

2600000

2800000

3000000

m/z-->

Abundance

75

258

54 109 92 207 135 281 184 230 355 153 446 429 327


85

1H-NMR del 2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile


86

GC-MS del 2,2’-[(metiltio)etossi]bifenile

5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00

500000

1000000

1500000

2000000

2500000

3000000

3500000

4000000

4500000

5000000

5500000

6000000

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 0

200000

400000

600000

800000

1000000

1200000

1400000

1600000

1800000

2000000

2200000

2400000

2600000

2800000

m/z-->

Abundance

75

334

212 139 168

115 260 185 286 51 92 306 355 229 429 446


87

1H-NMR del 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile

13C-NMR del 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile


88

GC-MS del 4,4’-[(metiltio)etossi]bifenile

5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00

100000

200000

300000

400000

500000

600000

700000

800000

900000

1000000

1100000

1200000

1300000

Time-->

Abundance

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 0

50000

100000

150000

200000

250000

300000

350000

400000

450000

500000

m/z-->

Abundance

75

334

139 207 157 102 281 186 51 355 446 260 306 429 119 238


89

1H-NMR del metil(3-fenossipropil)solfuro

13C-NMR del metil(3-fenossipropil)solfuro


90

GC-MS del metil(3-fenossipropil)solfuro

4 . 0 0 6 . 0 0 8 . 0 0 1 0 . 0 0 1 2 . 0 0 1 4 . 0 0 1 6 . 0 0 1 8 . 0 0 2 0 . 0 0 2 2 . 0 0 2 4 . 0 0 2 6 . 0 0

5 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0

2 5 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0

3 5 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0 0

4 5 0 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0 0

5 5 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0 0

T im e - ->

A b u n d a n c e

T I C : A M 4 1 . 4 . D \ d a t a . m s

4 0 6 0 8 0 1 0 0 1 2 0 1 4 0 1 6 0 1 8 0 2 0 0 2 2 0 2 4 0 2 6 0 2 8 0 3 0 0 3 2 0 3 4 0 3 6 0 3 8 0 4 0 0 4 2 0

0

1 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0

7 0 0 0 0 0

8 0 0 0 0 0

9 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0

1 1 0 0 0 0 0

1 2 0 0 0 0 0

1 3 0 0 0 0 0

1 4 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0 0

1 6 0 0 0 0 0

1 7 0 0 0 0 0

m / z - - >

A b u n d a n c e

S c a n 2 1 7 2 ( 1 4 . 5 0 9 m in ) : A M 4 1 . 4 . D \ d a t a . m s

8 9

6 1

1 8 2

1 3 31 0 7

2 0 7 2 8 1 3 4 11 6 6 4 1 53 2 5


91

1H NMR del 2-fenossietil(fenil)solfuro

13C NMR del 2-fenossietil(fenil)solfuro


92

GC-MS del 2-fenossietil(fenil)solfuro

4 . 0 0 6 . 0 0 8 . 0 0 1 0 . 0 0 1 2 . 0 0 1 4 . 0 0 1 6 . 0 0 1 8 . 0 0 2 0 . 0 0 2 2 . 0 0 2 4 . 0 0 2 6 . 0 0 2 8 . 0 0 3 0 . 0 0

5 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0

2 5 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0

3 5 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0 0

4 5 0 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0 0

5 5 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0 0

6 5 0 0 0 0 0

7 0 0 0 0 0 0

7 5 0 0 0 0 0

8 0 0 0 0 0 0

8 5 0 0 0 0 0

T i m e - - >

A b u n d a n c e

T I C : A M 5 8 . 2 . D \ d a t a . m s

5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0 5 0 0

0

5 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0

2 5 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0

3 5 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0

4 5 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0

5 5 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0

m / z - - >

A b u n d a n c e

S c a n 3 0 2 5 ( 1 9 . 3 9 0 m i n ) : A M 5 8 . 2 . D \ d a t a . m s

1 3 7

1 0 9

6 5

2 3 0

2 0 7 2 8 18 9 1 7 3 3 5 5 4 2 93 2 7 5 0 34 0 12 5 1


93

1H NMR del 4-(2-(metiltio)etossi)benzonitrile

GC-MS del 4-(2-(metiltio)etossi)benzonitrile

5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0 5 0 0

0

2 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0

8 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0

1 2 0 0 0 0 0

1 4 0 0 0 0 0

1 6 0 0 0 0 0

1 8 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0

2 2 0 0 0 0 0

2 4 0 0 0 0 0

2 6 0 0 0 0 0

m / z - - >

A b u n d a n c e


7 5

1 0 2

1 9 35 11 3 2

2 8 11 6 2 3 5 5 4 2 93 2 72 2 1 3 8 42 5 1 5 0 3


94

GC-MS del N-metil-N-(2-(metiltio)etil)anilina

4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00

1000000

2000000

3000000

4000000

5000000

6000000

7000000

8000000

Time-->

Abundance

TIC: AM54.2.D\ data.ms

15.197

5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0 5 0 0

0

5 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0

1 5 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0

2 5 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0

3 5 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0

4 5 0 0 0 0

5 0 0 0 0 0

5 5 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0

6 5 0 0 0 0

m / z - - >

A b u n d a n c e


1 2 0

7 7 1 8 1

5 12 0 7

2 8 1 3 4 11 4 79 7 4 2 92 4 9 5 0 33 9 9


95

1H NMR del 2,2-bis-[p-(2-metiltioetil)fenossi]propano

13C del 2,2 del bis(metil-bis(fenossietil)solfuro)etano


96

GC-MS 2,2 del bis(metil-bis(fenossietil)solfuro)etano

5 0 1 0 0 1 5 0 2 0 0 2 5 0 3 0 0 3 5 0 4 0 0 4 5 0 5 0 0

0

2 0 0 0 0 0

4 0 0 0 0 0

6 0 0 0 0 0

8 0 0 0 0 0

1 0 0 0 0 0 0

1 2 0 0 0 0 0

1 4 0 0 0 0 0

1 6 0 0 0 0 0

1 8 0 0 0 0 0

2 0 0 0 0 0 0

2 2 0 0 0 0 0

2 4 0 0 0 0 0

2 6 0 0 0 0 0

2 8 0 0 0 0 0

3 0 0 0 0 0 0

3 2 0 0 0 0 0

m / z - - >

A b u n d a n c e


7 5

3 0 2

1 3 51 0 7 1 6 9

2 1 22 3 95 1 2 5 9 2 8 11 9 1 3 5 5 4 2 93 2 7 4 0 1 5 0 3


97

6.2 Retta di taratura

La retta di taratura utilizzata per il metil (2-fenossietil)solfuro 8 è stata costruita via HPLC

utilizzando come standard esterno il p-xilene.

La resa del prodotto 8 è stata calcolata seguendo l’equazione:

m8 = 1.532 ∙ mp-xilene ∙ A8 /A p-xIlene

dove m8 e mp-xilene indicano rispettivamente la massa in grammi del prodotto 8 e la massa

dello standard, p-xilene appunto, aggiunto.

A8 e Ap-xilene indicano invece rispettivamente le aree dei picchi del prodotto 8 e dello

standard registrati via HPLC.

analoghi carbonati delle ipriti: effetto del gruppo

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