anexo 1. final draft

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Anexo 1. Final draftEn febrero de 2020 fue publicado el que parece que será el último draft del Anexo 1 GMP y se sometió a consulta restringida a una serie de instituciones y asociaciones de reconocido prestigio. En principio se esperaba cerrar la fase de consultas para el 20 de mayo, sin embargo, la irrupción de la COVID-19 ha retrasado sine die el proceso. Por otra parte, las necesidades de fabricación masiva de la vacuna contra la COVID-19 parecen recomendar mantener el actual statu quo en la fabricación de inyectables, por lo que parece que la publicación del Anexo 1 aún se dilatará más en el tiempo. Sin embargo, está claro que no hay vuelta atrás y antes o después el nuevo Anexo 1 será publicado con todas sus consecuencias.

MIGUEL RUIZ CONSULTOR EN INNTEGRAPHARMA

Si en el draft anterior era interesante com-parar el texto con

las alegaciones presenta-das, ahora es interesante comparar ambos drafts para tener una idea más clara de por dónde puede ir el texto definitivo.

En este artículo se van a tratar únicamen-te las partes más técnicas del Anexo 1, las que se refieren a infraestructuras, ingenie-ría y cualificación de salas, dejando fuera otras partes que requerirían un estudio pormenorizado: procesos, esterilización, filtración esterilizante, media fill, calidad, utilities especiales, cualificaciones, etc.

Ámbito y principios Un cambio importante aparece en el prin-cipio del documento: ahora el Anexo 1 afecta a todos los productos estériles. El borrador anterior solo se refería a produc-tos estériles medicinales; el nuevo borra-dor indica “all sterile products” incluso se-ría de aplicación para otros productos que no son estériles, pero en los que la reduc-ción del bioburden y la carga bacteriana se consideran importantes.

Por tanto, este nuevo Anexo 1 parece es-tar también enfocado a otros productos ta-les como los dispositivos médicos estériles, fabricación de materiales estériles de enva-sado primario, ATMP (terapias avanzadas) que requieren procesos estériles, etc.

Se da una importancia relevante a los principios del QRM (Quality Risk Manage-ment). Cualquier alternativa distinta a las directrices definidas en Anexo 1 debe estar claramente soportada, documentada y jus-tificada por el QRM

Las prioridades del QRM se basan en tres etapas: • Correcto diseño de la planta, equipos

y procesos. • Correcta definición e implementación

de procedimientos.• Adecuados sistemas de monitorización

que demuestren la correcta implemen-tación de los diseños y procedimientos.

No se puede confiar en la esterilidad del sistema solo con los resultados de la mo-nitorización o los controles de esterilidad en el producto final. Sin la validación de las dos primeras etapas (diseño y proce-dimientos) no puede considerarse que el producto se ha fabricado en condiciones de esterilidad.

Por lo que respecta a la ingeniería, el QRM exige mantener una documenta-ción completa y actualizada: descripción, planos, P&ID actualizados de todos los equipos e instalaciones. También se deben documentar y actualizar los regímenes de monitorización y alarmas.

Transferencia de personas y materiales

Esclusas separadas El nuevo Anexo 1 es mucho más incisivo en el hecho de que las esclusas sean dife-renciadas para personas y materiales. Sin embargo, deja una puerta abierta para ca-sos en los que no sea posible esta diferen-ciación de uso, mediante una separación en el tiempo justificando su efectividad mediante el QRM.

Clasificación de las esclusas Se mantiene el concepto de que una es-clusa en reposo debe tener la misma clasi-ficación que la sala a la que conduce y se puntualiza que tanto en partículas viables como no viables.

Pero no se terminan de aclarar las dudas de interpretación que propuso ISPE sobre el hecho de si la comparación es con la sala también en reposo o en actividad. ISPE interpretaba que si la sala es grado B su

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clasificación ISO en actividad es ISO7 y por tanto si la esclusa debe tener en reposo la misma clase (ISO7), eso significaría que la esclusa tendría que ser C (ISO7 en reposo).

La nueva redacción del Anexo 1 no aclara este punto y se limita a decir que “tendrá en reposo el mismo “grado de limpieza” que la sala”. La interpretación más lógica sería que ambas salas deben tener el mis-mo grado, pero que en el caso de la esclu-sa, solo se controla en reposo, no en ope-ración. Posiblemente, porque un vestuario en operación puede tener un incremento de generación de partículas mucho mayor que una zona en operación.

Transferencia de personas En general, la transferencia de personas a zona estéril ha quedado bastante clara y racional en este último draft. Es una lás-tima que se utilicen aun términos ambi-guos como “deseable” cuando sería más efectivo declarar claramente obligatoria la separación de accesos al grado B y dejar

en manos del QRM la justificación y ges-tión de las excepciones. Es interesante ver cómo va cambiando el grado de “desea-ble”. En 2009 se consideraba que “a veces es deseable”, en el draft de 2017 se consi-deraba que “generalmente es deseable” y en el último draft simplemente se dice que “es deseable”.

Separación de vestuarios de entrada y salida En el nuevo draft detalla con más preci-sión la separación de vestuarios de entra-da y salida. En principio se considera como “deseable” para el acceso a grado B y para aquellas zonas donde el QRM indique que hay riesgo alto de contaminación.

Es interesante que se remarque que el doble vestuario se refiere al acceso a zonas grado B, por lo que, en principio, el acceso a zonas C o D puede seguir siendo a través de vestuarios de entrada/salida (aunque en caso de zonas de especial riesgo queda supedi-tado a un análisis del riesgo según el QRM).

También se deja una puerta abierta a la utilización del mismo vestuario para en-trada y salida cuando “no sea práctico mantener la separación”, utilizando una separación procedimentada en el tiempo de las actividades de entrada y salida. Esto es realmente útil para pequeñas zonas estériles donde trabajan solo una o dos personas con actividades y horarios muy concretos y en las que un doble vestuario incrementaría la complejidad del layout.

Clasificación de los vestuarios Otro punto donde se ha ganado en preci-sión es en el concepto de escalonamiento de grados en los vestuarios. Se indica que los vestuarios deben ir de grado en grado, sin saltos: de CNC a D, de D a C, de C a B, pero se puntualiza que esta secuencia es para la entrada, por lo que para la sa-lida queda abierta la posibilidad de evitar pasos, por ejemplo, evitar el paso C y salir de un B de solo salida a un D común. Esto simplificaría bastante el layout de vestuario

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de zona estéril con el consiguiente ahorro de espacio, construcción, instalaciones etc.

Transferencia de materiales El nuevo draft reconoce que “la transfe-rencia de materiales y equipos hacia y des-de las zonas limpias es una de las mayores fuentes potenciales de contaminación”. Este párrafo ya figura en el actual Anexo 1 (2009) pero solo aplicado a aisladores; en el draft anterior solo lo aplicaba a las “Tecnologías de Barrera”. Ahora este con-cepto es parte fundamental del control de la contaminación e implica que todas las actividades con potencial de contamina-ción deben ser evaluadas y, si no pueden ser eliminadas, deben implementarse con-troles adecuados.

Conceptos generales La transferencia de materiales y equipos a una zona aséptica debe ser realizada mediante un proceso unidireccional con esterilización (autoclave de doble puerta o horno) sellados con la pared.

Cuando no es posible realizar una este-rilización de los equipos o materiales debe establecerse, validarse y documentarse un procedimiento que consiga el mismo ob-jetivo de no introducir contaminantes en la zona aséptica (desinfección, sistemas de transferencia rápida aséptica o filtración esterilizante de líquidos y gases).

SAS Pasa-materiales SAS pasa-materiales, los denominados ‘pass through hatches’, que englobaría

a todos los SAS que son tipo “caja”, son un mueble de pequeñas dimensiones y no una sala propiamente dicha integrada en el layout de arquitectura.

El draft anterior hacía una referencia cla-ra a que deberían de tener un suministro activo de aire filtrado. El nuevo draft ha suprimido esa mención explícita, pero se indica que los SAS pasa materiales deben ser diseñados para proteger el grado más alto, “por ejemplo, mediante un barrido efectivo con aire ultra-filtrado”. Tambien el primer párrafo del punto 4 ‘Premises’ indica que “los controles y la monitoriza-ción deben ser capaces de evaluar las con-diciones ambientales de las salas limpias, airlocks y pass-trhoughs”;

Por tanto, si las condiciones de un SAS pass-through tienen que ser controladas y además tiene que evitar la contaminación de la zona de “grado más alto”, la única forma es mediante aire ultrafiltrado en su interior y en el caso de acceso a zona esté-ril con sanitización activa

Zonas conectadas a través de SAS El nuevo draft no impide, al menos explí-citamente, la conexión de zona estéril con una zona CNC (controlada no clasificada) a través de un solo SAS. Solo indica que “el movimiento de material desde una zona de menor grado o no clasificada a una zona de mayor grado debe de estar sujeta a procesos de limpieza y desinfec-ción proporcionales a los riesgos y en línea con la estrategia de control de la contami-nación (CCS)”.

También es interesante observar que en el nuevo draft ha desaparecido el requeri-miento de que la “continuidad del grado A debe ser mantenida cuando se transfieren materiales desde grado B”. Lo que ahora se indica con más precisión es que los ma-teriales que van a entrar al área grado A “deben ser protegidos cuando transitan por el grado B”. Este concepto se desarro-lla con más profundidad en el apartado de esterilización, donde se indica la necesidad de realizar una sanitización externa de los paquetes sellados cuando entran a la zona A

Conceptos clean room La definición de grados A, B, C y D básica-mente no cambia, pero es interesante no-tar que se establecen dos nomenclaturas distintas: para los grados D, C y B habla de “área”: área grado C, área grado B… Sin embargo, para el grado A habla de “zona”: zona grado A. Con esto parece in-dicar una diferencia entre un “área”, que se asimilaría a una sala o recinto cerrado, y una “zona”, que sería el volumen barri-do por un flujo unidireccional en un RABS, aislador o similar.

Grado A Aparece un concepto interesante, el de ‘First Air’, para el grado A. Este concepto ya se había definido en algunos documen-tos de FDA hace unos años (por ejemplo, en la USP 797 ‘Pharmaceutical Compun-ding Sterile preparations 2008’ y en su nuevo draft de 2017). El concepto de ‘First Air’ que podría traducirse por ‘Primer Aire’ o ‘Aire Virgen’, se define en el nuevo dra-ft como “aire ultrafiltrado que no ha sido interrumpido por elementos (como el ope-rario) con el potencial de añadir contami-nación a este antes de que alcance la zona critica”. En USP se define como “el aire saliente de un filtro HEPA en una corriente unidireccional que esta esencialmente libre de partículas”.

En cualquier caso, con este nuevo con-cepto de ‘First Air’ parece que se intenta reforzar la exclusividad del aire grado A y su incompatibilidad con la presencia de un operador. Por tanto, refuerza la idea de que la única posibilidad de tener “‘First Air’” es en interior de un aislador o de un RABS, donde el aire que sale de un filtro HEPA no tiene la posibilidad de contami-


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narse por la interrupción de un elemento, como es un operario.

Por tanto, las operaciones manuales en una zona grado A, no tendrían razón de ser, puesto que el contacto potencial con la persona invalidaría la característica de ‘First Air’ y ya no podría ser considerado aire apto para la zona crítica.

Esto queda reforzado dentro de la defini-ción de grado A, por la obligación de mini-mizar la intervención humana dentro de la zona A “sin la protección de una barrera o un paso de guantes”.

Todos estos conceptos refuerzan más la idea de que el grado A es incompatible con el personal y cualquier intervención manual que no pueda hacerse a través de un paso de guantes debería ser automatizada.

Grado B En el draft anterior, en la definición del grado B se deslizaba una frase críptica que despertó muchas dudas y comenta-rios: “En general solo salas limpias clase C

pueden interactuar con el grado B”. Esta frase fue criticada tanto por ISPE como por PDA, porque no tenía en cuenta si la in-teracción con el grado B era de entrada o de salida. Además, suponía un problema conceptual para los ‘mouse holes’ utiliza-dos para la salida en línea de viales desde una zona de llenado (A/B) hacia la zona de inspección/secundario (generalmente gra-do D o CNC). El nuevo draft ha omitido totalmente la frase y el concepto y lo ha sustituido por una mención explícita a los ‘mouse holes’ (los llama ‘transfer holes’), exigiendo su validación por visualización del flujo (test de humo) y la monitorización continua de la presión de la zona B.

Una modificación de cierto interés es que desaparece la imprecisión de recomendar entre 10 y 15 Pa de salto de presión entre zonas contiguas de distinta clasificación. El nuevo draft concreta este valor en un mí-nimo de 10Pa.

También se añade más precisión en las ca-racterísticas de las zonas estériles en con-

tención (radiofármacos, tóxicos, patóge-nos…). En el antiguo draft solo se indicaba que en estos casos podría ser aceptable un régimen de direccionalidad de presiones diferentes. El nuevo draft da indicaciones más concretas y estrictas, tales como el uso de airlocks con presurización positiva o negativa (sumidero o burbuja) y la obli-gatoriedad de que el aire que ingresa en la zona critica por el régimen de contención provenga de un área del mismo grado. Es decir, una zona crítica que se mantiene en presión negativa por contención debe es-tar rodeada de una zona limpia en sobre-presión con el mismo grado.

Sistemas de barreraYa en el preámbulo del capítulo 4 ‘Premi-ses’, se indica que RABS y aisladores “pre-vienen de la contaminación generada por la intervención humana en la zona crítica y cualquier otro sistema alternativo debe ser justificado por la Estrategia de Control de la Contaminación”. Es decir, desaparecen

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los flujos unidireccionales clásicos de cor-tinas de lamas.

La clave de RABS y aisladores es la pro-tección de la zona grado A. En ese sentido, la entrada de materiales se considera una operación crítica y se debe minimizar la entrada de materiales durante el proceso crítico o después de la descontaminación. Se recomienda el uso de sistemas de trans-ferencia rápida o aisladores de transferen-cia. Esto puede ser un problema, porque la mayor parte de las líneas de llenado traba-jan en continuo, por lo que necesitan un flujo constante de envases y producto.

Flujo unidireccional en el grado AEl anterior borrador se especificaba que tanto RABS como aisladores deberían te-ner flujo unidireccional en su zona A, y solo “bajo ciertas circunstancias” (que no se especificaban) se permitiría la ausencia de flujo unidireccional en un aislador. El nuevo draft es más claro en este aspecto: solo RABS y aisladores abiertos están obli-gados a demostrar flujo unidireccional en su zona grado A, los aisladores cerrados solo deben garantizar condiciones gra-do A y “adecuada protección durante el proceso”.

Aisladores abiertos y cerradosEl nuevo borrador también aclara la di-ferencia entre aislador abierto y aislador cerrado. El aislador cerrado permanece totalmente cerrado durante el proceso y las entradas y salidas de materiales se rea-lizan a través de conexiones asépticas. El

aislador abierto permite un flujo continuo de entrada y/o salida de materiales y pro-ducto a través de aberturas permanentes y la protección de la zona crítica se produce por la sobrepresión interior que se mantie-ne de forma continua para evitar la entra-da de contaminantes a la zona crítica.

En este punto surge la duda sobre la dife-rencia entre un aislador abierto y un RABS. De las definiciones de ambos en el glosario se deduce que un aislador (abierto o ce-rrado) provee de “aislamiento continuo y asegurado” a su zona crítica, mientras que un RABS provee de un “ambiente cerrado, pero no sellado” a su zona crítica. Es de-cir, se supone que un aislador abierto solo tiene fugas por sus aberturas controladas, de forma que cerrando estas de forma her-mética, el aislador debería cumplir unos requisitos de estanqueidad (por ejemplo, los indicados en ISO 10648-2), algo que un RABS, por muy cerrado que esté nun-ca llegaría a cumplir. Esta sería la prueba adecuada para diferenciar un RABS con “aspecto de aislador” de un aislador real.

Entorno para RABS y aisladoresLa diferencia entre aislador abierto y ais-lador cerrado no afecta solo a sus condi-ciones interiores, también a la clasificación del entorno requerido. Así, un aislador ce-rrado requiere como mínimo un entorno grado D, mientras que un aislador abierto requiere un análisis de riesgos para definir si el entorno debe ser C o D. En el caso de RABS no hay duda y el entorno debe ser obligatoriamente grado B.

Test de integridad La integridad del aislador debe ser tes-tada en periodos definidos, al menos al inicio y final de cada lote. También parece entenderse que los guantes de los RABS también deben ser testados de la misma forma.

DescontaminaciónLos métodos de descontaminación de aisladores y RABS deben estar validados. En el caso de los aisladores el sistema de descontaminación debe ser automático.

Producción estéril (con y sin esterilización final y finishing) No hay grandes cambios o modificaciones en los procesos con esterilización final. Sin embargo, en la producción aséptica si hay cambios relevantes.

Se ha ampliado el listado de “ejemplos” de actividades a realizar en cada grado.

Grado A • Ensamblado aséptico del equipo de

llenado. • Conexiones realizadas bajo condicio-

nes asépticas. Se refiere a conexiones después del filtro esterilizante, las cua-les deberían ser esterilizadas con vapor antes de su uso.

• Formulación y mezclado aséptico. • Reposición de producto estéril en bulk,

envases y tapones. • Retirada y enfriado de elementos des-

protegidos a la salida de esterilizado-res.

• Movimiento y espera de componentes de envasado primario (se supone que abiertos y estériles).

• Llenado aséptico, sellado de envases tales como ampollas, cerrado de viales y transferencia de viales abiertos o par-cialmente cerrados.

• Carga de un liofilizador (pero no men-ciona la descarga).

Grado B • Entorno para la zona grado A (cuando

esta zona no está en un aislador).• Transporte de equipos, componen-

tes y complementos, protegidos del ambiente circundante, para su intro-ducción en la zona grado A. Es decir, elementos estériles protegidos por una capa protectora.


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Grado C • Preparación de soluciones para ser

filtradas, incluso pesadas. Es decir, la pesada de productos para ser incluidos en una solución debe ser en grado C.

Grado D• Limpieza de equipos. • Manejo de componentes después del

lavado. • Ensamblado de componentes antes de

esterilización. • Ensamblado de elementos estériles y

cerrados de Single Use con conexiones intrínsecamente estériles.

Una ausencia significativa con respecto al draft anterior es que en los ejemplos de actividades a realizar en zona A ha desapa-recido la descarga de liofilizadores. El dra-ft anterior incluía “la carga y descarga de liofilizadores”, sin embargo, el nuevo draft solo se menciona “carga de liofilizadores”.

Capsulado de viales Es significativo que tanto en el draft ante-rior como en este ha desaparecido el punto 118 del actual anexo 1 (2009): “el sistema de cerrado para viales llenados aséptica-mente no está totalmente terminado hasta que la cápsula de aluminio ha sido sellada en el tapón del vial”. Hay que recordar que este punto fue uno de los cambios signifi-cativos que se produjeron en 2009 sobre el primer Anexo 1 de 2003 y que obligo a remodelar todas las líneas de estériles para cubrir con flujo unidireccional el camino de los viales tapados hasta la capsuladora.

A pesar de la desaparición expresa de este punto, las consecuencias siguen vi-gentes en el nuevo draft con una redac-ción similar a la de 2009: los viales deben ser mantenidos en “condiciones grado A” hasta que la capsula es instalada en condi-ciones asépticas, o protegidos por un “su-ministro de aire grado A” cuando la cáp-sula se coloca fuera de la zona aséptica. En el primer caso, “condiciones grado A” parece indicar todas las prerrogativas del grado A (flujo unidireccional, ausencia de intervención humana…), mientras que en el segundo caso parece que solo es nece-sario que el aire cumpla las características de grado A (partículas viables y no viables).

La única deferencia con la edición de 2009 es que en el nuevo draft se indica que, para operaciones de capsulado ma-

nual, es obligatorio realizar estas en condi-ciones asépticas, ya sea bajo flujo unidirec-cional y entorno B o dentro de un aislador.

Producción estéril sin filtración final En el anexo 1 de 2009 se indicaba, en general, que todas las actividades de un proceso estéril sin filtración final deben ser realizados en grado A con entorno grado B. En el nuevo borrador se mantie-ne el mismo concepto, pero se enumeran explícitamente una serie de procesos y operaciones: • Todos los productos y componentes en

contacto con el producto deben ser es-terilizados antes de su uso.

• Todos los materiales de partida deben ser esterilizados y añadidos aséptica-mente o esterilizados posteriormente por filtración.

• Las soluciones en bulk deben ser este-rilizadas mediante un proceso validado (esterilización química, por calor o fil-tración estéril).

• Todos los materiales añadidos al bulk estéril deben ser esterilizados antes de su adición.

• El desembolsado, ensamblado, prepa-ración de equipo o componentes este-rilizados y llenado de productos estéri-les debe ser tratado como un proceso aséptico y realizado en zona grado A con entorno B (excepto si se realiza en aislador).

Operaciones durante el proceso Por último, pero también importante; debe existir una lista de intervenciones permitidas, tanto inherentes al proceso como correctivas, y los procedimientos se-gún deben ser llevadas a cabo. En el caso de que se requiera una intervención no autorizada en esa lista se deben registrar todos los detalles de la intervención para ser analizados bajo las premisas del PQS.

Liofilización

Carga y descargaEn la descripción de operaciones a realizar en grado A ya se había eliminado la men-ción a la descarga del liofilizador. En el ca-pítulo específico de liofilización se vuelve a hacer una diferenciación entre carga y des-carga, se indican una serie de puntos a te-ner en cuenta, pero estos puntos solo son

de aplicación para la carga y únicamente para la descarga “cuando el material liofili-zado no está en un contendor sellado, por ejemplo, materiales en bandejas abiertas”

También se añade un punto en el que se indica que “cuando el taponado de los via-les no se ejecuta antes de la abertura de la cámara, los productos extraídos del liofili-zador deben permanecer bajo condiciones grado A durante el manejo posterior”. Es decir, en el caso de que no haya sistema de taponado automático en el interior de la cámara.

Si se suma el hecho de la desaparición del punto 118 (los viales no se consideran cerrados hasta que la capsula de aluminio esta insertada) a la diferenciación entre carga y descarga, se podría llegar a deducir que la descarga de viales taponados no tie-ne por qué seguir las mismas condiciones estrictas de grado A que la carga de viales abiertos. Sin embargo, en otros puntos del draft se mantiene el requerimiento de que los viales taponados deben mantenerse en condiciones grado A hasta que la capsula de aluminio esté insertada. Por tanto, sería interesante una aclaración más concreta de las condiciones exigibles en la descar-ga de viales taponados en el documento definitivo.

Esterilización de la cámara En el draft anterior se especificaba la es-terilización de la cámara antes de cada lote. Esto provocó algunas observaciones de fabricantes y usuarios, en el sentido de que una esterilización tan frecuente podría afectar a la estanqueidad de la cámara y envejecer prematuramente los equipos. En nuevo draft se elimina la obligato-riedad de la esterilización en cada lote y deja la frecuencia de la esterilización en función de la Estrategia de Control de la Contaminación.

Carga y descarga manual En principio, al menos la carga del liofili-zador no debería ser manual. Está claro que debe ser realizada en estrictas condi-ciones grado A, y a lo largo del draft se repite varias veces la incompatibilidad de la actividad humana con el mantenimiento del grado A. En el capítulo de liofilización se añade un punto donde se reitera que “envases no sellados (tales como viales pretaponados), deben mantenerse bajo


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condiciones grado A y deben estar nor-malmente separados de los operadores por tecnologías de barrera u otras medi-das apropiadas”. Es decir, mientras el vial no está sellado debe estar separado de la intervención manual.

Sin embargo, en el apartado dedicado a la frecuencia de esterilización de la cá-mara se desliza una frase confusa que da lugar a dudas: “Los liofilizadores que son cargados o descargados manualmente de-ben ser esterilizados antes de cada carga”. ¿Esto significa que se permite la carga y/o descarga manual? ¿Qué tiene que ver la esterilización de la cámara con la posible contaminación del producto generada du-rante la manipulación manual?

Este punto puede tener una cierta justifi-cación si se aplica a liofilizadores de labo-ratorio o liofilizadores piloto en los que las operaciones automatizadas son más com-plejas y difíciles de implementar.

También podría tener una cierta lógica si se refiriese a la descarga manual de viales taponados. El draft parece hacer una dife-renciación entre las condiciones de carga y las condiciones de descarga, por lo que se podría entender que es posible una des-carga manual de viales cerrados. En ese caso, la esterilidad de la cámara se vería comprometida por la intervención humana y sería lógico exigir una esterilización de la cámara antes de cargar (de forma automá-tica) un nuevo lote.

Es de esperar que el documento defini-tivo clarifique sin lugar a dudas las con-diciones de carga y descarga y cuáles son realmente las excepciones en las que se permite una intervención manual.

Por último, un detalle que puede ser útil en algunas situaciones: el Anexo 1 de 2009 permite que los viales pretaponados circulen por el grado B, siempre que va-yan en bandejas herméticamente cerradas que luego se abran bajo grado A antes de ser cargadas al liofilizador. Esta parte había desaparecido del anterior draft y la única posibilidad de movimiento de viales pretaponados desde la llenadora hasta el liofilizador era bajo condiciones grado A. El nuevo draft ha rescatado la posibilidad del movimiento en bandejas selladas a tra-vés del grado B. Esto es interesante para producciones comerciales a pequeña esca-la que no pueden permitirse instalaciones de fabricación de tipo industrial.

Cualificación • A rasgos generales, sin entrar en exce-

sivos detalles: • La cualificación debe ser considerada

un proceso totalmente diferente de la monitorización.

• En la cualificación debe considerarse como mínimo: test de fugas en filtros (DOP) , velocidad aire, caudal, presión, dirección y visualización (airflow pat-terns en todos los grados, antes solo se pedía en A y B), contaje de partículas, microbiología (aire y superficies), test recuperación, test de fugas en la envol-vente (en instalaciones en contención), temperatura y humedad.

• Para la clasificación se debe utilizar la metodología de ISO 14644-1. Ya no se recomienda que se tomen más puntos de los que indica ISO, pero sí se indica que en grado A y B al menos se tomen puntos en las zonas críticas: llenado, tolva de tapones etc.

• Los tamaños a medir serán 0,5 y 5μ, pero de acuerdo a ISO 14644-1 no se consideran las partículas de 5μ para los grados A y B. Se recomienda conside-rar el tamaño de 1 μ para grados A y B (aceptado por ISO para ISO5), aunque los tamaños realmente obligatorios y que figuran en la tabla del del draft son 0,5 μ en grado A y B y 0,5 y 5μ en C y D.

• En cualquier caso, el contaje de 1μ (832 partículas para ISO 5), no incre-mentaría tiempos de contaje, requiere solo 24 litros. Por tanto, con un minuto

de contaje por posición sería suficien-te. No sería una situación tan desfa-vorable como el contaje actual de 5μ en grado A, que requiere más de 30 minutos por punto de contaje.

• El control microbiológico no cambia, ex-cepto en grado A, donde ahora se pide: “no crecimiento”, con lo que se evitan las situaciones ambiguas anteriores que indicaban <1cfu o 1 cfu pero “se espera que el recuento sea 0 cfu”.

• En los flujos unidireccionales la velo-cidad se sigue manteniendo en 0,36-0,54m/s, pero debe medirse en la ‘working position’. El borrador anterior era mucho más benévolo, ya permitía elegir el punto de medida entre la cara del filtro o a la altura de trabajo. De todas formas, dada la dificultad de medir velocidades a la altura de tra-bajo (es decir, en las proximidades del equipo de llenado), el anexo puntua-liza la importancia de validar el flujo unidireccional mediante test de visua-lización del flujo, para asegurar que no hay puntos muertos o sombras y que toda la zona critica es barrida de forma efectiva con ‘First Air’.

• Por lo que respecta a las recualifica-ciones, se especifican recualificaciones periódicas cada 6 meses para grado A y B y cada 12 meses para grado C y D. En estas recualificaciones se realizarán como mínimo los test de fugas en fil-tros, contaje de partículas (viables y no viables), ediciones de caudales y medi-ciones de presiones diferenciales


anexo 1. final draft

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