antiinflamatorios
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ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAISESTEROIDAIS
CARLOS DARCY A. BERSOTMÉDICO ANESTESIOLOGISTA
Fisiopatologia do processo inflamatórioFisiopatologia do processo inflamatório
Estímulo lesivoEstímulo lesivo(físico,químico ou biológico)(físico,químico ou biológico)
Liberação:Liberação:HistaminaHistaminaCininasCininasProstaglandinasProstaglandinasLeucotrienosLeucotrienos
Ativação do SistemaAtivação do SistemaComplementoComplemento
Lesão celularLesão celulare liberação e liberação de enzimasde enzimas
intracelularesintracelulares
Reação Inflamatória AgudaReação Inflamatória Aguda(alterações vasculares e exsudativas)(alterações vasculares e exsudativas)
Fisiopatologia do processo inflamatórioFisiopatologia do processo inflamatório
Reação Inflamatória AgudaReação Inflamatória Aguda(alterações vasculares e exsudativas)(alterações vasculares e exsudativas)
EritemaEritemaCalor Calor
Edema Edema DorDor
Perda da funçãoPerda da função
Ácido AraquidônicoÁcido Araquidônico
COX-1COX-1 COX-2COX-2 Constitutiva Indutível por estímulo Constitutiva Indutível por estímulo
inflamatórioinflamatório
ProstaglandinasProstaglandinas ProstaglandinasProstaglandinas
Citoproteção GICitoproteção GIAgregação plaquetáriaAgregação plaquetáriaFunção renalFunção renal
InflamaçãoInflamaçãoDorDorfebrefebre
ácidoaraquidonico Membrana
celular
IsoleucinaArginina Arginina
Valina523
120523
120
COX-1 COX-2
AINESAINESClássicoClássico
Citoplasma
Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2Comparação entre as Propriedades da COX-1 e da COX-2
PropriedadesPropriedades COX-1COX-1 COX-2COX-2
RegulaçãoRegulação Constitutiva Constitutiva InduzidaInduzidaExpressãoExpressão Pode aumentar Pode aumentar Pode aumentarPode aumentar
2 a 4 vezes 2 a 4 vezes 10 a 80 vezes10 a 80 vezes
ExpressãoExpressão Plaquetas, células Plaquetas, células Maioria dos tecidos, mas Maioria dos tecidos, mas tecidualtecidual endoteliais, estômago, endoteliais, estômago, necessita de estimulação necessita de estimulação
rim, músculo liso rim, músculo liso de fatores de crescimento de fatores de crescimento citocinas e hormônioscitocinas e hormônios
Efeitos dos Efeitos dos Pouco ou nenhum Pouco ou nenhum Inibe a expressãoInibe a expressãoglicocorticoidesglicocorticoides
ExpressãoExpressão Gene constitutivo Gene constitutivo Gene resposta Gene resposta gênicagênica inflamatoria inflamatoria
CitocinasCitocinasFatores de crescimento/endotoxinasFatores de crescimento/endotoxinas
COX-2 induzívelCOX-2 induzível GlucocorticóidesGlucocorticóides
PatológiaPatológia Inibidores de COX-2Inibidores de COX-2Prostaglandina Prostaglandina Inflamação articularInflamação articular
Local da InflamaçãoLocal da Inflamação
PGsPGs
Adelta / CAdelta / C
KK++
BKBK
DORDOR
Lesão tecidualLesão tecidual
Efeito analgésico dos AINESEfeito analgésico dos AINES
Ativação PrimáriaAtivação Primária
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
REAÇÃO INFAMATÓRIAREAÇÃO INFAMATÓRIA
MACRÓFAGOSMACRÓFAGOS
IL -1IL -1
HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO PGEPGE22
ELEVAÇÃO DA TEMPERATURA
PGsPGs FunçãoFunção Efeitos dos AINES Efeitos dos AINES
PGEPGE22 Sensibilização das terminações Sensibilização das terminações
PGIPGI22 nervosas das fibras nociceptoras nervosas das fibras nociceptoras
(A(A e C) e C)
PGEPGE22 Centro termo-regulador febre Centro termo-regulador febre
PGs Mediad. do processo inflamatorioPGs Mediad. do processo inflamatorio
TXA2 potente agregante plaquetárioTXA2 potente agregante plaquetário
AnalgésicoAnalgésico(dor leve a moderada)(dor leve a moderada)
AntipiréticoAntipirético
Anti-inflamatórioAnti-inflamatório
Anti-agreganteAnti-agregante plaquetárioplaquetário
Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINESFuncões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES
PGsPGs FunçãoFunção Efeitos dos AINES Efeitos dos AINES
PGEPGE22 Mucosa gátricaMucosa gátrica citoprotetor citoprotetor
PGIPGI2 2 Secre. HCl e Secr. MucoSecre. HCl e Secr. Muco
PGEPGE22 Renal:Renal: Vasodilatação Vasodilatação
FSR FGFSR FG
PGE2 PGE2 Útero gravídeo:Útero gravídeo: contrações contraçõesPGF2PGF2 Útero não - grávido:Útero não - grávido:
DismenorréiaDismenorréia
Epigastralgia, náuseasEpigastralgia, náuseasgastrite, Sangram. GIgastrite, Sangram. GIúlcera pépticasúlcera pépticas
Retenção de Na/fluídosRetenção de Na/fluídos(edema)(edema)
Prolongamento daProlongamento dagestaçãogestação
Funcões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINESFuncões fisiopatológicas das PGs e efeitos dos AINES
• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba vulgaris) • 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina• 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas• 1900: BAYER produz 4,2 toneladas• 1919: marca pasaa domínio público• 1994: consumo de 50 mil toneladas
Antiinflamatorios não hormonaisAntiinflamatorios não hormonais
SalicilatosSalicilatosAspirinaAspirinaSalicilatos não-acetilados: Salicilatos não-acetilados: Salicilato de sódioSalicilato de sódio
Derivados de PirazolonaDerivados de PirazolonaFenibutazonaFenibutazonaOxifenbutazonaOxifenbutazona
Ácidos arilpropiônicosÁcidos arilpropiônicosNaproxenoNaproxenoIbuprofenoIbuprofenoCetoprofenoCetoprofeno
Ácidos antranílicosÁcidos antranílicosÁcido mefenâmicoÁcido mefenâmicoÁcido meclofenâmicoÁcido meclofenâmico
Antiinflamatorios não esteroidalAntiinflamatorios não esteroidal
Ácidos indolacéticosÁcidos indolacéticosIndometacinaIndometacina
Ácidos heteroarilacéticosÁcidos heteroarilacéticos
DiclofenacoDiclofenacoAceclofenacoAceclofenaco
Antiinflamatorios não esteroidalAntiinflamatorios não esteroidal
Ácidos enólicosÁcidos enólicosPiroxicamPiroxicamTenoxicamTenoxicamMeloxicamMeloxicam
OutrosOutrosNimesulidaNimesulida
Antiinflamatorios não esteroidalAntiinflamatorios não esteroidal
Inibidores seletivos da COX-2Inibidores seletivos da COX-2
CelecoxibCelecoxib
RofecoxibRofecoxib
ValdecoxibValdecoxib
NimesulideNimesulide
MeloxicamMeloxicam
FlosulideFlosulide
Inibidores seletivos da COX-2Inibidores seletivos da COX-2
Celecoxcibe (Celebra)Celecoxcibe (Celebra)
Valdecoxibe(Bextra)Valdecoxibe(Bextra)
Vantagens:Vantagens: PGs envolvida no processo inflamatório PGs envolvida no processo inflamatórioSem interferir com as funções fisiológicas dasSem interferir com as funções fisiológicas das
menor incidência de efeitos colaterais menor incidência de efeitos colaterais
AnalgésicoAnalgésico Anti-térmicoAnti-térmico Antiinflamat.Antiinflamat.DROGADROGA
SALICILATOSSALICILATOSASPIRINAASPIRINA ++ + + ++DIFLUNISALDIFLUNISAL ++ + + ++++
Á. PROPIÔNICOÁ. PROPIÔNICONAPROXENONAPROXENO ++ + + ++++IBUPROFENOIBUPROFENO ++ + + ++FLURBIPROFENOFLURBIPROFENO ++ + + ++FENOPROFENOFENOPROFENO ++ + + ++CETOPROFENOCETOPROFENO ++ + + ++Á FENÂMICOÁ FENÂMICOÁ MEFENÂMICOÁ MEFENÂMICO ++ - - +/-+/-
AnalgésicoAnalgésico Anti-térmicoAnti-térmico Antiinflamat.Antiinflamat.DROGADROGA
FENAZONAFENAZONADIPIRONADIPIRONA ++ + + ++
Á. ACÉTICOÁ. ACÉTICODICLOFENACODICLOFENACO ++ + + ++++INDOMETACINAINDOMETACINA ++ + + ++++++KETORALACKETORALAC ++ + + ++Á ENÓLINICOÁ ENÓLINICOPIROXICAMPIROXICAM ++ + + ++++TENOXICAMTENOXICAMFENIBUTAZONAFENIBUTAZONA +/-+/- - - +/-+/-ALCANOMASALCANOMASNABUMETONANABUMETONA ++ + + ++
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOSEFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS
FORTEFORTEINDOMETACINAINDOMETACINAPIROXICAMPIROXICAM
MODERADOMODERADO NAPROXENONAPROXENOIBUPROFENOIBUPROFENONABUMETONANABUMETONA
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
CICLOXIGENASECICLOXIGENASE COX-1COX-1
INDOMETACINAINDOMETACINASULINDACOSULINDACOASPIRINAASPIRINA
PIROXICAMPIROXICAMIBUPROFENOIBUPROFENOFLURBIPROFENOFLURBIPROFENOÁ. MEFENÂMICOÁ. MEFENÂMICO
SELETIVOSSELETIVOS
MENOSMENOSSELECTIVOSSELECTIVOS
SELETIVIDADE PARA A COX - 2
Pressão IntrapiélicaPressão Intrapiélica
Síntese de Síntese de Prostaglandina EProstaglandina E22
Vasodilatação capilarVasodilatação capilarglomerularglomerular
Fluxo sanguíneo renalFluxo sanguíneo renal
Pressão IntrapiélicaPressão Intrapiélica
- Inibição H. Antidiurética- Inibição H. Antidiurética
CÓLICA RENALCÓLICA RENAL
Secreção de MucoSecreção de Muco
Secreção de ácido Secreção de ácido gástricogástrico
Secreção de Secreção de bicarbonatobicarbonato
Vasodilatação Vasodilatação da mucosada mucosa
PGEPGE22
A AA A
COX1COX1
Aspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezesAspirina perda 2-6 ml de sangue por dia na fezes(ação ciclooxigensase da mucosa gástrica e efeito(ação ciclooxigensase da mucosa gástrica e efeitoantiagregante plaquetário)antiagregante plaquetário)
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
RISCO DO SANGRAMENTORISCO DO SANGRAMENTOGÁSTRICOGÁSTRICO
MAIOR
MENORMENOR
PIROXICAM PIROXICAM
NAPROXENONAPROXENOIBUPROFENOIBUPROFENODICLOFENACODICLOFENACO
PGEPGE11
PGEPGE22
BroncodilataçãoBroncodilatação BroncoconstriçãoBroncoconstrição
PGFPGF11
PGFPGF22LTLT
AINESAINESAsmaAsma
LeucotrienesLeucotrienesCOX2COX2
Fluxo sangüíneo renal Fluxo sangüíneo renal PGEPGE2 2 PGIPGI22
Taxa de filtração Taxa de filtração glomerular: glomerular: PGEPGE2 2 PGIPGI22
Natrurético: Natrurético: PGEPGE2 2 PGIPGI2 2 PGDPGD22
Reabsorção de água:Reabsorção de água:((diurético PGEdiurético PGE22 ))
Renina:Renina:PGEPGE2 2 PGIPGI2 2 PGDPGD22
(COX1)(COX1)
(COX1)(COX1)
(COX1 e COX2 ?)(COX1 e COX2 ?)
(COX1 e COX2?)(COX1 e COX2?)
(COX2?)(COX2?)
COX2:Podócitos glomerulares, COX2:Podócitos glomerulares, vasculatura renal e mácula densavasculatura renal e mácula densa
Complicações agudas eComplicações agudas ecrônicas* do Uso AINEcrônicas* do Uso AINE
- Insuficiência renal aguda- Insuficiência renal aguda
- Retenção de sódio, potássio- Retenção de sódio, potássio e água livree água livre
- Nefrite intersticial- Nefrite intersticial
- Glomerulonefrite por- Glomerulonefrite por lesões mínimaslesões mínimas
-Necrose papilar*-Necrose papilar*- Insuficiência renal crônica*- Insuficiência renal crônica*
Inibidores seletivos COX2:Inibidores seletivos COX2:efeitos colaterais de menorefeitos colaterais de menorintesidadeintesidade
Rim: Prostaglandinas e AINESRim: Prostaglandinas e AINES
Derivados do ácido salicílicoDerivados do ácido salicílico
Ácido SalicílicoÁcido SalicílicoAcetil -Salicílico (aspirina) Acetil -Salicílico (aspirina)
Inibição irreversível da COXInibição irreversível da COX
Usos terapêuticosUsos terapêuticos
Antiplaquetario:Antiplaquetario: Tratamento e profilaxia de doenças Tratamento e profilaxia de doenças tromboembôlicas Dose: 40- 325 mg/diatromboembôlicas Dose: 40- 325 mg/diaAntipirético:Antipirético: Adulto: 325-650mg oral 4x4 h Adulto: 325-650mg oral 4x4 h Crianças: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (não > 3,6g)Crianças: 50-74 mg/kg/oral 4-6/d* (não > 3,6g)Analgésico:Analgésico: dor leve / moderada dor leve / moderadaAnti-inflamatorio:Anti-inflamatorio: Doenças reumáticas (4g/d) Doenças reumáticas (4g/d)
AspirinaAspirina
Ácido orgânico fracoÁcido orgânico fraco
Inibidor irreversível da ciclooxigenase Inibidor irreversível da ciclooxigenase (COX1-COX2)(COX1-COX2)
Efeitos: antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticosEfeitos: antiinflamatórios, analgésicos, antipiréticos e antiagregante plaquetário e antiagregante plaquetário
Outros Usos:Outros Usos: Profilaxia do Câncer de cólonProfilaxia do Câncer de cólon
PGIPGI22
NONOTXATXA22
Angiotensina IIAngiotensina II
VasolilataçãoVasolilatação VasoconstriçãoVasoconstrição
PGIPGI22
NONOTXATXA22
Angiotensina IIAngiotensina II
PreeclampsiaPreeclampsiaPAPA
absorção : estômagoabsorção : estômago e duodenoe duodeno
Aspirina Aspirina (oral)(oral)
80-90%80-90%Ác salicílicoÁc salicílico
Conjugação comConjugação comGlicina (ác. Saliciúrico)Glicina (ác. Saliciúrico)ou Ác Glucurónico.ou Ác Glucurónico.Ou oxidado (ac gentísico)Ou oxidado (ac gentísico)
T1/2~4hT1/2~4h
Ác salicílico (10%)Ác salicílico (10%)Á Saliciúrico (75%)Á Saliciúrico (75%)Glicuronídeos salicílato (15%)Glicuronídeos salicílato (15%)Ácido gentísico (<1%)Ácido gentísico (<1%)Influência do pH da urinaInfluência do pH da urina
Aspirina: farmacocinéticaAspirina: farmacocinética
Analgesésico , antipirético, antiagrganteAnalgesésico , antipirético, antiagrgante
AntiinflamatórioAntiinflamatório
Tinito, hiperventilação central Tinito, hiperventilação central ModeradaModerada
SeveraSevera
LetalLetal
Febre, desidratação acidose metabólicaFebre, desidratação acidose metabólica
Colapso vasomotor,coma, convulsãoColapso vasomotor,coma, convulsão
Insuficiência renal e respiratoriaInsuficiência renal e respiratoria
Co
nc
entr
aç
ão p
las
má
tic
a d
e s
alic
ilato
(m
g/d
l)C
on
cen
tra
ção
pla
sm
áti
ca
de
sa
licila
to (
mg
/dl)
Efeitos dose-dependentes da aspirinaEfeitos dose-dependentes da aspirina
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS COLATERAISEFEITOS COLATERAIS
A)A) INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA INIBIÇÃO DA AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA
B)B) IRRITAÇÃO E ULCERAÇÃO DO TRATO IRRITAÇÃO E ULCERAÇÃO DO TRATO GASTROINTESTINALGASTROINTESTINAL
C)C) ALTERAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL ALTERAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL INCLUINDO :INCLUINDO : VERTIGENS, CEFALÉIA, TINIDO, SURDEZ, VERTIGENS, CEFALÉIA, TINIDO, SURDEZ, HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NÁUSEAS, HIPER-HIDROSE, NERVOSISMO, NÁUSEAS, CONVULSÕES E COMACONVULSÕES E COMA
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS COLATERAISEFEITOS COLATERAIS
D)D) SÍNDROMES ALÉRGICAS COM BRONCOES- SÍNDROMES ALÉRGICAS COM BRONCOES- PASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTI-PASMO, RINITE, POLIPOSE NASAL E URTI- CÁRIACÁRIA
E)E) PIORA DE ASMA BRÔNQUICA PIORA DE ASMA BRÔNQUICA
F)F) DIMINUIÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR DIMINUIÇÃO DA FILTRAÇÃO GLOMERULAR
G)G) EDEMA EDEMA
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDESANTIINFLAMATÓRIOS NÃO-ESTERÓIDES
EFEITOS COLATERAISEFEITOS COLATERAIS
H)H) TRABALHO DE PARTO PROLONGADO TRABALHO DE PARTO PROLONGADO
J)J) FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO FECHAMENTO PRECOCE DO DUCTO ARTERIOSOARTERIOSO
K)K) HEPATOTOXICIDADE REVERSÍVEL HEPATOTOXICIDADE REVERSÍVEL
I)I) HIPOGLICEMIA HIPOGLICEMIA
M)M) PERDA DA VISÃO A CORES PERDA DA VISÃO A CORES
Localização das duas isoformas de ciclooxigenaseLocalização das duas isoformas de ciclooxigenase(COX)(COX)
EstímuloEstímuloEstímuloEstímulo
fisiológicofisiológicoinflamatórioinflamatório
COX-1COX-1 Macrófagos e Macrófagos e outras célulasoutras células
(constitucional)(constitucional) COX-2 COX-2
(induzida)(induzida)
TXATXA22 PGI PGI22 PGE PGE22 Proteases PGS Proteases PGS
OutrosOutros(Plaquetas) (endotelio (rim etc)(Plaquetas) (endotelio (rim etc)
mediadoresmediadores mucosas etc)mucosas etc)
InflamaçãoInflamação
CelecoxibCelecoxib
RofecoxibRofecoxib
NimesulideNimesulide
MeloxicamMeloxicam
FlosulideFlosulide
COX2COX2
COX2COX2
COX1COX1 DoseDose
Não inibe COX1 nas doses terapêuticasNão inibe COX1 nas doses terapêuticas
inibiçãoinibição
inibiçãoinibição
Inibidores seletivos da COX-2Inibidores seletivos da COX-2
375 vezes375 vezes
>800 Vezes>800 Vezes
seletividadeseletividade
ParacetamolParacetamol
Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado para-Paracetamol ou acetaminofeno, um derivado para-aminofenol, é principal metabólito ativo da fenacetinaaminofenol, é principal metabólito ativo da fenacetina
Tem ações analgésicas e antipiréticas, porem com Tem ações analgésicas e antipiréticas, porem com fracos efeitos antiinflamatóriosfracos efeitos antiinflamatórios
Absorção:Absorção: Rápida e completa trato gastrointestinal Rápida e completa trato gastrointestinalníveis plasmáticos máximos dentro 30-60 minutosníveis plasmáticos máximos dentro 30-60 minutosMedia vida é de cerca de 2 horas Media vida é de cerca de 2 horas
Metabolismo e excreção:Metabolismo e excreção: 80-90% são conjugados com 80-90% são conjugados com ácido glicorônico ou sulfúrico no fígado e excretado pela ácido glicorônico ou sulfúrico no fígado e excretado pela urina, 3% são excretados de modo inalterado.urina, 3% são excretados de modo inalterado.Alta dose: Um metabólito forma N-acetil-p-benzoquinona Alta dose: Um metabólito forma N-acetil-p-benzoquinona (hepatotoxicidade)(hepatotoxicidade)
Paracetamol: efeitos adversosParacetamol: efeitos adversosDose terapêuticas:Dose terapêuticas:- Erupção cutânea e febre medicamentosa (alergia)- Erupção cutânea e febre medicamentosa (alergia)- Discrasias sangüíneas (raros casos)- Discrasias sangüíneas (raros casos)- Necrose tubular renal e insuficiência renal- Necrose tubular renal e insuficiência renal- Coma Hipoglicêmico- Coma HipoglicêmicoSuperdosagemSuperdosagem15 g no adulto e cerca de 4 g na criança15 g no adulto e cerca de 4 g na criançaHepatotoxicidade grave:Hepatotoxicidade grave:Decorrência da saturação das enzimas de conjugação normais, Decorrência da saturação das enzimas de conjugação normais, fazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de funçãofazendo com que a droga seja convertida, por oxidases de funçãomista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta última , se formista, em N- acetil-p-Benzoquinona imina. Esta última , se forinativada por conjugação com glutation, reage com proteínas inativada por conjugação com glutation, reage com proteínas celulares e mata a célula.celulares e mata a célula.Agentes que aumentam o glutation (acetilcisteína IV ou metioni-Agentes que aumentam o glutation (acetilcisteína IV ou metioni-na por via oral) podem impedir a lesão se foram administrados na por via oral) podem impedir a lesão se foram administrados precocementeprecocemente
Obrigado...