arb 在治疗高血压中的器官保护作用

ARB 在治疗高血压中的器官保护作用

北京大学人民医院心内科北京大学人民医院心内科孙宁玲孙宁玲

高血压患者心血管事件危险性增高高血压患者心血管事件危险性增高弗明翰心脏研究弗明翰心脏研究 - - 高血压与正常血压的心血管事件危险性高血压与正常血压的心血管事件危险性

(( 患者年龄患者年龄 35-6435-64 岁，随访岁，随访 3636 年年 ))

9.5

3.3 2.45

2 3.5 2.1

45.4

21.3

12.4

6.29.9

7.3

13.9

6.3

22.7

0

10

20

30

40

50

男女男女男女男女

正常血压高血压

Risk RatioRisk Ratio 2.02.0 2.22.2 3.83.8 2.62.6 2.02.0 3.73.7 4.04.0 3.03.0Excess RiskExcess Risk 22.722.7 11.811.8 9.19.1 3.83.8 4.94.9 5.35.3 10.410.4 4.24.2

冠脉疾病冠脉疾病中风中风外周血管疾病外周血管疾病心衰心衰

Bie

nn

ial

Ag

e-A

dju

sted

Rat

e p

er

Bie

nn

ial

Ag

e-A

dju

sted

Rat

e p

er

100

010

00

Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.Kannel WB JAMA 1996;275(24):1571-1576.

全球血压控制情况全球血压控制情况

美国美国 27%27% (JNC VI, 1997)(JNC VI, 1997)

英国英国 6%6% (J. Hypertension 1998)(J. Hypertension 1998)

中国中国 4.1%4.1% (Chinese J. hypertension, 1991)(Chinese J. hypertension, 1991)

为什么高血压控制率低为什么高血压控制率低 ??

??医生医生

疗效疗效耐受性耐受性

病人病人

血压控制不佳的主要原因血压控制不佳的主要原因

11 、医师对降压需达靶目标值认识不足、医师对降压需达靶目标值认识不足（肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。（肾脏、老年人达标治疗中存在误区）。

22 、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用，、降压药物的不良反应限制了药物的长期应用，病人反复换药，影响到血压的控制。病人反复换药，影响到血压的控制。

33 、药品的价格。、药品的价格。

44 、病人对长期降压的意义认识不足。、病人对长期降压的意义认识不足。

单药治疗的持续性单药治疗的持续性

100100

9090

8080

7070

6060

5050

4040

3030

2020

1010

00

34.434.4

42.042.0**

**43.643.6

**44.744.7

**49.749.7

** 51.351.3++ 60.860.8

持续服用持续服用初始处方初始处方单药治疗单药治疗的患者比的患者比例（例（ %% ））

利尿剂利尿剂（（ n=422)n=422)

血管紧血管紧张素转张素转换酶抑换酶抑制剂制剂

（（ n=333n=333 ））

钙拮抗剂钙拮抗剂（（ n=466n=466 ））

氯沙坦氯沙坦（（ n=188n=188 ））

受体受体阻滞剂阻滞剂

（（ n=441n=441 ））

血管紧张血管紧张素素 IIII 受体受体拮抗剂拮抗剂

（（ n=374n=374 ））

伊贝沙坦伊贝沙坦（（ n=380n=380 ））

单一变量分析单一变量分析P=0.001P=0.001 ；；

• P=0.001P=0.001 ；； + P=0.009,+ P=0.009, 与伊贝沙坦相比与伊贝沙坦相比

除伊贝沙坦以外的血管紧张素除伊贝沙坦以外的血管紧张素 IIII 受体拮抗剂受体拮抗剂 , , 包括氯沙坦包括氯沙坦

Data on file, Sanofi-Synthelabo.Data on file, Sanofi-Synthelabo.

不同的降压药不良反应的发生率不同的降压药不良反应的发生率

11 、、 ACEIACEI ：：咳嗽的发生率约咳嗽的发生率约 20%20% 。。22 、、 -- 阻断剂：阻断剂：无力的发生无力的发生 5-8%5-8% 、心动、心动过缓发生过缓发生 18%18% 、阳痿、阳痿 5%5% 。。33 、钙离子拮抗剂：、钙离子拮抗剂：水肿的发生水肿的发生 15-20%15-20% 。。44 、利尿剂：、利尿剂：低钾的发生低钾的发生 5-20%5-20% 、、痛风的发生痛风的发生 5-20%5-20%

55 、甲基多巴：、甲基多巴：水肿的发生水肿的发生 30%30%

66 、莫索尼定：、莫索尼定：嗜睡的发生嗜睡的发生 20-30%20-30%

高血压治疗中改变方案的原因高血压治疗中改变方案的原因

5050

4040

3030

2020

1010

00

病例病例

（（ %%））

48.448.4

30.130.1

20.020.0

16.816.8

4.94.9

n=1603n=1603 例接受治疗的高血压患者（德国）例接受治疗的高血压患者（德国）

血压控制不佳血压控制不佳不良事件不良事件患者不满意患者不满意依从性差依从性差费用费用

D sing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315.D sing R et al. Blood Pressure. 1998;7:313-315.üü

病人服药的顺应性病人服药的顺应性

Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681

利尿剂利尿剂(n=5226)(n=5226)

64%64%58%58%

50%50%

43%43%38%38%

-- 阻断剂阻断剂(n=4994)(n=4994)

ARBARB(n=1567)(n=1567)

ACEIACEI(n=5842)(n=5842)

CCBCCB(n=5094)(n=5094)

P <0.007P <0.007

血管紧张素血管紧张素 IIII 受体拮抗剂受体拮抗剂 (ARB)(ARB)作为一类新药作为一类新药

1. 1. 长期降压疗效如何长期降压疗效如何 ??

2. 2. 长期治疗其耐受性是否好长期治疗其耐受性是否好 ??

3. 3. 是否能够改善心衰症状是否能够改善心衰症状 ,, 提高生存提高生存 ,, 降低死亡降低死亡

4. 4. 对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处对糖尿病或伴有肾病患者是否带来益处 ??

5. 5. 是否减少脑卒中的发生及死亡是否减少脑卒中的发生及死亡 ??

提出问题一：

ARB 已作为一线降压药，但为什么目前临床没有作为降压的第一首选药物？

ARBARB 有较好的降压疗效及耐受性有较好的降压疗效及耐受性

可能的原因：可能的原因：

1 、降压有效，但并不比其他药物有更高的有效性。

2 、由于 ARB 是一类新药，医师的临床应用经验不足。

3 、一些医师对降压药降压以外的器官保护作用的意义认识不足。

ICEICE ：：降低血压的幅度降低血压的幅度

与氯沙坦比较与氯沙坦比较

与其它对照药与其它对照药物比较，伊贝物比较，伊贝沙坦降压幅度沙坦降压幅度的增加值（的增加值（ mm

mHgmHg ））

P=0.022 ；

* 包括血管紧张素转换酶抑制剂（包括血管紧张素转换酶抑制剂（ nn=116=116 ）；氯沙坦（）；氯沙坦（ nn=62=62 ）；利尿剂（）；利尿剂（ nn=119=119 ）；）；受体阻滞剂（受体阻滞剂（ nn=131=131 ）；钙拮抗剂（）；钙拮抗剂（ n=124n=124 ）；及血管紧张素）；及血管紧张素 IIII 受体拮抗剂，受体拮抗剂，伊贝沙坦和氯沙坦除外（伊贝沙坦和氯沙坦除外（ n=47n=47 ））


收缩压收缩压

舒张压舒张压

+

P=0.053 ；

§ P=0.090 ，

与伊贝沙坦相比

00

-6-6

-5-5

-4-4

-3-3

-2-2

-1-1

++

与其它各种类型抗与其它各种类型抗高血压药物比较高血压药物比较

§§

ICEICE ：：治疗治疗 11 年时，需联合用药的患年时，需联合用药的患者者

在初始处方的单药治疗基础上，需加用其它抗高血压药物的患者比例（ % ）

0

10

20

30

16.1

25.3*

24.5+

伊贝沙坦其它各种抗高血压药物

氯沙坦

PP=0.001=0.001 ；； PP=0.016,=0.016, 与伊贝沙坦相比与伊贝沙坦相比单一变量分析单一变量分析**

包括血管紧张素转换酶抑制剂、包括血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素 IIII 受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）


++

ICEICE ：：治疗治疗 11 年时，需换药的患者年时，需换药的患者

PP=0.013, =0.013, 与伊贝沙坦相比与伊贝沙坦相比单一变量分析单一变量分析*

包括血管紧张素转换酶抑制剂、包括血管紧张素转换酶抑制剂、受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素 IIII 受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）

Data on file, Sanofi-SynthelaboData on file, Sanofi-Synthelabo..

00

55

1010

1515

99

13.613.6**

88需要更换初始需要更换初始

处方药物的患处方药物的患

者比例者比例

（（ %% ））

伊贝沙坦伊贝沙坦其它各种其它各种抗高血压抗高血压药物药物

氯沙坦氯沙坦++

+

ICE:ICE: 治疗治疗 11 年时，单药治疗的持续性年时，单药治疗的持续性 100100

9090

8080

7070

6060

5050

4040

3030

2020

1010

00

34.434.4

42.042.0**

**43.643.6

**44.744.7

**49.749.7

** 51.351.3++ 60.860.8持续服用持续服用

初始处方初始处方单药治疗单药治疗的患者比的患者比例例（（ %% ））

利尿剂利尿剂（（ nn=42=4222 ））

血管紧血管紧张素转张素转换酶抑换酶抑制剂制剂nn=3 33=3 33 ））

钙拮抗剂钙拮抗剂（（ nn=466=466 ））

氯沙坦氯沙坦（（ nn=188=188 ））

ββ受体受体阻滞剂阻滞剂

（（ nn=441=441 ））

血管紧血管紧张素张素 IIII受体拮受体拮抗剂抗剂

（（ nn=374=374 ））

伊贝沙坦伊贝沙坦

（（ nn=380=380 ））


T/PT/P Ref.Ref.Losartan 50mgLosartan 50mg

SBPSBP 0.520.52 Current TherapeuticCurrent TherapeuticDBPDBP 0.570.57 Research 1999;60:195Research 1999;60:195

Valsartan 80mgValsartan 80mgSBPSBP 0.650.65 Current TherapeuticCurrent TherapeuticDBPDBP 0.620.62 Research 1999;60:195Research 1999;60:195

Eprosartan 600mgEprosartan 600mgDBPDBP 0.670.67 J Hypertens 1999;17:129J Hypertens 1999;17:129

Irbesartan 150mgIrbesartan 150mgDBPDBP 0.650.65 Am J Hypertens 1998;11:46Am J Hypertens 1998;11:46

2 2 Candesartan 16mgCandesartan 16mg

SBPSBP 0.900.90 Am J Hypertens 1997;10(pAm J Hypertens 1997;10(part2):85art2):85

DBPDBP 0.900.90Telmisartan 40mgTelmisartan 40mg

SBPSBP 0.660.66 Advance in Therapy 1998;1Advance in Therapy 1998;15:2065:206

ARBsARBs 降压降压 T/PT/P 比值比值

Mulcahy, Blood Pressure Monitoring 1998Mulcahy, Blood Pressure Monitoring 1998

Transient Transient ischemiaischemiaRocco 1987Rocco 1987

Sudden deathSudden deathWillich 1992Willich 1992

Myocardial Myocardial infarctioninfarctionWillich 1992Willich 1992

SleepSleep

Time of wakingTime of waking

= = first 3 hours after first 3 hours after wakingwaking

Hours after Hours after wakingwaking

ICE ：单药治疗的持续性沙坦药物的比较

44.7

氯沙坦0

10

20

30

40

50

60

70

60.8

44.2* *

伊贝沙坦其它各种抗高血压药物

+

持续服用初始处方单药治疗的患者比例（ % ）

单一变量分析单一变量分析

PP=0.001, =0.001, 与伊贝沙坦相比与伊贝沙坦相比*

包括血管紧张素转换酶抑制剂、包括血管紧张素转换酶抑制剂、 ββ受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素受体阻滞剂、钙拮抗剂、利尿剂、血管紧张素 IIII 受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）受体拮抗剂（伊贝沙坦除外）

Data on file, Sanofi-SynthelaboData on file, Sanofi-Synthelabo..

+

ARBARB 有较好的降压疗效及耐受性有较好的降压疗效及耐受性

提出问题二：提出问题二：

ARBARB 作为一类降压的新药，是否比其作为一类降压的新药，是否比其他的降压药物有更多的有益作用？他的降压药物有更多的有益作用？

血压升高的主要机制血压升高的主要机制

血压血压

直接机制直接机制 (( 自动调节自动调节 ))

肾上腺素能机制肾上腺素能机制(( ，， ))

盐机制盐机制 (( 氯化钠氯化钠 ))

体液体液 //激素机制激素机制(( 血管紧张素血管紧张素 IIII 、去甲、去甲

肾上腺素、内皮素肾上腺素、内皮素 ))

DirectDirect

AdrenergicAdrenergic

SaltSalt

HumoursHumours

快速强效，控制血压快速强效，控制血压

血管紧张素血管紧张素 IIII 的作用模式的作用模式

器官器官

血压调节血压调节

血管紧张素血管紧张素 IIII组织组织

钙离子内流钙离子内流平滑肌收缩平滑肌收缩

细胞细胞

促进血管及促进血管及平滑肌生长平滑肌生长

Star JM et al, ACE Inhibitor Central Actions, New York, NY: Raven Press; 1994: ch3Star JM et al, ACE Inhibitor Central Actions, New York, NY: Raven Press; 1994: ch3

AT1AT1 和和 AT2AT2 受体的作用受体的作用

血管收缩血管收缩血管增殖血管增殖醛固酮分泌醛固酮分泌心肌细胞增殖心肌细胞增殖交感神经活性增加交感神经活性增加

血管舒张血管舒张抗增殖抗增殖细胞凋亡细胞凋亡

ATAT11 ATAT22

血管紧张素血管紧张素 IIII

血管紧张素血管紧张素 II

血管紧张素原血管紧张素原(( 肝脏肝脏 ))

AT1 AT2

血管紧张素血管紧张素 IIII

ACEIACEI

AT1 受体拮抗剂

肾素抑制剂

缓激肽

羧氨酸

胃促胰酶胃促胰酶

局部的血管紧张素局部的血管紧张素 IIII 分泌不依赖于血管紧张素转换分泌不依赖于血管紧张素转换酶酶

阻断 RAS 系统

angiotensin I

angiotensin II

bloodvessels

heart kidney

adrenals

ACE

angiotensin I

angiotensin II

bloodvessels

heart kidney

adrenals

ACE chymase

Why might ARBs be more efficacious than ACE inhibitors?

A(I-VI)/III/IVA(I-VI)/III/IV

Working hypothesis of the influences of AT2 and AT1 receptors in the cardiac and vascular systems

KininogenKininogen

kininogenasekininogenase

InactiveInactive KininsKininsfragmentsfragments

ACE inhibitorsACE inhibitors

22-receptor-receptor

NO/EDHFNO/EDHFeicosanolds/tPAeicosanolds/tPA

Depressor/natriureticDepressor/natriureticantitrophicantitrophic

AngiotensinogenAngiotensinogen

AIAI

AIIAII

ATAT11-receptor-receptor

Pressor/antinatriureticPressor/antinatriuretictrophictrophic

ReninRenin

ACEACEInhibitorsInhibitors

ATAT11

antagonistantagonist

CytokinesCytokines

OO22+NO+NO

CellCell deathdeath

ATAT2h2h-receptor-receptor

(-)(-)

Aldosterone/catecholamineAldosterone/catecholamineendothelin/adhesion moleculeendothelin/adhesion moleculegrowth factors/PAI-1growth factors/PAI-1

Sun Ning lingSun Ning ling

ARB 可能的作用模式

ARBARB

缓激肽一氧化氮合酶一氧化氮

环磷酸鸟苷

ATAT22 受体受体

增生，血管收缩

ATAT11 受体受体

抗增生，血管扩张

血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ血管紧张素Ⅱ

ARB 对血管紧张素 II 拮抗作用

Belz GG et al. Clin Pharmacol. Ther. 1999;66:367-373.

In vivoIn vivo

DR-1DR-1

(DBP)(DBP)

at Day 8at Day 8

3030

2525

2020

1515

1010

55

00

00 1010 2020 3030 4040 5050

时间时间 ((小时小时 ))

伊贝沙坦伊贝沙坦 150 mg150 mg

缬沙坦缬沙坦 80 mg80 mg

氯沙坦氯沙坦 50 mg50 mg

AT1-receptor blockers Pharmacodynamics

CandesartanCandesartan Losartan Valsartan IrbesartanLosartan Valsartan Irbesartancilexetilcilexetil [E-3174][E-3174]

Binding profileBinding profile Insurmountable Surmountable Intermediate IntermediateInsurmountable Surmountable Intermediate Intermediate

Relevant dosagesRelevant dosages 4, 8, 16,(32)4, 8, 16,(32) 50, 10050, 100 80, 160 75, 150, 30080, 160 75, 150, 300(mg)(mg)

Dose-responseDose-response (32>)16>8>4(32>)16>8>4 50=10050=100 80=160 300>150>7580=160 300>150>75

DDBP, high doseDDBP, high dose 88 4-54-5 4-54-5 66(mm Hg)(mm Hg)

T/P-ratio (%)T/P-ratio (%) 80-10080-100 60-7060-70 70 60-7070 60-70

鉴于鉴于 ARBARB 的独特的病理生理机制血管的独特的病理生理机制血管

紧张素紧张素 IIII 受体拮抗剂降压的同时能否有受体拮抗剂降压的同时能否有

较好的器官保护作用？是否带来益处？较好的器官保护作用？是否带来益处？

心 ( 肾 ) 血管疾病的发展的不同阶段

危险因素阶段靶器官损害阶段危险因素阶段靶器官损害阶段临床疾病阶段临床疾病阶段终末疾病阶段终末疾病阶段（中间终点）（中间终点）

高血压高血压左室肥厚左室肥厚冠心病冠心病 (MI(MI、心绞痛、心绞痛 )) 心力衰竭心力衰竭

血脂紊乱血脂紊乱颈动脉增厚颈动脉增厚肾脏损害肾脏损害肾功能衰竭肾功能衰竭

糖尿病糖尿病微蛋白尿微蛋白尿脑卒中脑卒中卒中后的完全卒中后的完全

吸烟吸烟血管斑块形成血管斑块形成性功能障碍性功能障碍

血管顺应性及血管顺应性及

弹性降低弹性降低

ARB 对心血管事件的影响

反映心血管事件的终点事件包括反映心血管事件的终点事件包括 22 类：类：

11 、中间终点：、中间终点： cardiac hypertrophycardiac hypertrophy

carotid hypertrophycarotid hypertrophy

microalbuminuriamicroalbuminuria

22 、、终末终点：（以死亡率为代表的指标）终末终点：（以死亡率为代表的指标）

ARBARB 对对左室肥厚左室肥厚的逆转作用的逆转作用

抗高血压治疗逆转左心室肥厚的作用

经治疗时间校正的均值和 95% 可信限。*p<0.01, 不同类型药物之间。† p<0.10, 不同类型药物之间。 Schmieder RE et al. JAMA. 1996;275:1507?513.

左心室重量指数的变化

(%)

0

-5

-10

-15

-20

-25

利尿剂利尿剂 -- 阻滞剂阻滞剂钙拮抗剂钙拮抗剂 ACEACE 抑制剂抑制剂

*

7%6%

9%

13%

†

伊贝沙坦与阿替洛尔对高血压和左室肥厚的作用左心室重量指数的下降

**pp<0.05, <0.05, 与基线值相比与基线值相比

Kahan T et al. Kahan T et al. J Am Coll Cardiol.J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A):212A. 1998;31(suppl A):212A.

Kahan T. Kahan T. J Hypertens. J Hypertens. 1998;16(suppl 7):S23-S29.1998;16(suppl 7):S23-S29.

左室重量指数左室重量指数

变化值变化值(g/m(g/m22))

伊贝沙坦伊贝沙坦

周周 1212

n=49n=49周周 2424

n=49n=49周周 4848

n=45n=45

阿替洛尔阿替洛尔

周周 1212

n=56n=56周周 2424

n=56n=56周周 4848

n=50n=50

**

**

**

-30-30

-25-25

-20-20

-15-15

-10-10

-5-5

00

-3.8%-3.8% -6.1%-6.1% -13.2%-13.2% -0.3%-0.3% -3.2%-3.2% -8.6%-8.6%

ARBARB 在肾脏中的可能益处在肾脏中的可能益处

2 型糖尿病同时存在高血压和蛋白尿，增加其死亡率

22 型糖尿病患者中高血压型糖尿病患者中高血压 (H)(H) 和蛋白尿和蛋白尿 (P)(P) 情况情况

标准化标准化死亡率死亡率

1,001,0000

500500

00P- P- H-H-

P- P- H+H+

P+ P+ H-H-

P+ P+ H+H+

P- P- H-H-

P- P- H+H+

P+ P+ H-H-

P+ P+ H+H+

男性男性女性女性

Wang SL et al. Wang SL et al. Diabetes CareDiabetes Care 1996;19:305-312. 1996;19:305-312.

2型糖尿病患者尿蛋白与中风及冠心病的关系

U-ProtU-Prot：：尿白蛋白浓度尿白蛋白浓度Miettinen H et al. Miettinen H et al. Stroke.Stroke. 1996;27:2033 1996;27:2033––2039.2039.

1.01.0

0.90.9

0.80.8

0.70.7

0.60.6

0.50.5

0000 1010 2020 3030 4040 5050 6060 7070 8080 9090 中风中风冠心病冠心病

PP<0.001<0.001

发生率发生率(%)(%)

CVCV生存曲线生存曲线

月月

AA

BB

CCOverall: Overall: PP<0.001<0.001

00

1010

2020

3030

4040

A: U-Prot <150 mg/LA: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/LB: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/LC: U-Prot >300 mg/L

ARB 降蛋白尿效应

**pp<0.01 vs Day 0.<0.01 vs Day 0.††pp<0.05 vs Day 0.<0.05 vs Day 0.Perico N et al. Perico N et al. J Am Soc Nephrol.J Am Soc Nephrol. 1998;9:2308-2317. 1998;9:2308-2317.

尿蛋白排泄尿蛋白排泄(Day -7)(Day -7)

(%)(%)

140140

120120

100100

8080

6060

4040

2020

0000 1414 2828

天天00 1414 2828

天天

依那普利依那普利清洗清洗伊贝沙坦伊贝沙坦清洗清洗

****

††

伊贝沙坦在高血压并伊贝沙坦在高血压并 22 型糖尿病患型糖尿病患者者

肾脏保护中的作用肾脏保护中的作用

% REDUCTION% REDUCTION

STUDY STUDY BP fall BP fall strokestroke mortalitymortality

UKPDSUKPDS 10/510/5 4444 1818HOTHOT 4/44/4 3030 4343ABCDABCD 6/86/8 5151SHEPSHEP 9/29/2 2222 2626SYST-EURSYST-EUR 8/38/3 8686 6464

TRIALS IN DIABETICS

Scope of the PRIME program in relation to the time-course of type 2 diabetes

IRMA 2IRMA 2 IDNTIDNT ESRDESRD

MicroalbuminuriaMicroalbuminuria(PREVENTION)(PREVENTION)

ProteinuriaProteinuria(PROTECTION)(PROTECTION)

Cardiovascular complicationsCardiovascular complications

DeathDeath

PRIMEPRIME

PRIME PROGAM目的

IRMA 2IRMA 2

伊贝沙坦能否阻止伊贝沙坦能否阻止 22型糖尿病伴微蛋白尿型糖尿病伴微蛋白尿者发展成明显的糖尿病肾病？者发展成明显的糖尿病肾病？

IDNTIDNT

伊贝沙坦能否保护伊贝沙坦能否保护 22型糖尿病伴明显糖尿型糖尿病伴明显糖尿病肾病者的肾功能？病肾病者的肾功能？

双盲治疗双盲治疗

55 周周

筛选筛选 //入选入选

Irbesartan 150 mg*Irbesartan 150 mg*

Irbesartan 300 mg*Irbesartan 300 mg*

随访随访 : 2 : 2 年年

Control group*Control group*

IRMA 2: 研究设计 590 590 名高血压患者名高血压患者 , 2, 2型糖尿病型糖尿病 , , 微白蛋白微白蛋白尿尿 (20–200 µg/min), (20–200 µg/min), 及肾功能正常及肾功能正常

* * 为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI(ACEI 、、 ATAT11RARA和钙拮抗剂除外和钙拮抗剂除外 ))

Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001Parving: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001

IRMA 2: Blood Pressure Response

002020404060608080

100100120120140140160160180180200200

ControlControl IrbesartanIrbesartan 150mg150mg

BaselineBaseline

On TreatmentOn Treatment8484

153153 153153145145 143143 142142

9090 8484 9090 8484 9191

153153

IrbesartanIrbesartan 300mg300mg

N=201N=201 N=195N=195 N=194N=194

mm

Hg

mm

Hg


IRMA 2: 初级终点

14.914.9

9.79.7

5.25.2

00

22

44

66

88

1010

1212

1414

1616

临床蛋白

尿百

分比

临床蛋白

尿百

分比

ControlControl Irbesartan 150mgIrbesartan 150mg Irbesartan 300mgIrbesartan 300mgn=201n=201 n=195n=195 n=194n=194

33 个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益个月内开始获益并在整个研究过程中持续获益


RRR=Relative risk reductionRRR=Relative risk reduction

39% 39% RRRRRRP =0.085P =0.085

70% 70% RRRRRRP =0.0004P =0.0004

IDNT: 研究设计

1,715 1,715 名高血压患者名高血压患者 , 2, 2型糖尿病型糖尿病 , , 及蛋白尿及蛋白尿 900 mg/d900 mg/d

双盲治疗双盲治疗

55 周周

筛查筛查 //入选入选

Control group*Control group*

Amlodipine*Amlodipine*

最短随访约最短随访约 22 年（平均年（平均 2.8 2.8 年年 ))

Irbesartan*Irbesartan*

** 为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药为使血压达靶目标水平，可加用其他降压药 (ACEI(ACEI 、、 ATAT11RARA和钙拮抗剂除外和钙拮抗剂除外 ))

Collaborative Study GroupCollaborative Study Group

Rodby RA et al. Rodby RA et al. Nephrol Dial TransplantNephrol Dial Transplant. 2000;15:487-497.. 2000;15:487-497.

Collaboratory Study GroupCollaboratory Study Group

IDNTChanges in proteinuria

-1.5-1.5

-1.3-1.3

-1.1-1.1

-0.9-0.9

-0.7-0.7

-0.5-0.5

-0.3-0.3

-0.1-0.1PlaceboPlaceboIrbesartanIrbesartan AmlodipineAmlodipine

-1.1-1.1 2.7 2.7

-0.1-0.1 2.9 2.9-0.3-0.3 4.3 4.3

P<0.0001P<0.0001 P=NSP=NS

P<0.0001P<0.0001

ProteinuriaProteinuria

g/24h)g/24h)

IDNT: IDNT: 初级终点初级终点

20% 20% RRRRRRP =0.0237P =0.0237

23% 23% RRRRRRP =0.0062P =0.0062

初级终点初级终点 = = 肌酐加倍肌酐加倍 , , 终末肾病或各种原因的死亡终末肾病或各种原因的死亡

0%0%5%5%

10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%40%40%45%45%

%

% P

atie

nts

Rea

chin

g P

rim

ary

Pat

ien

ts R

each

ing

Pri

mar

y E

nd

po

int

En

dp

oin

t

ControlControl IrbesartanIrbesartan AmlodipineAmlodipineN=569N=569 N=579N=579 N=567N=567

Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001Lewis: Oral Presentation, ASH, May 19, 2001

RRR=Relative risk reductionRRR=Relative risk reduction

IDNT

血清肌酐倍增时间血清肌酐倍增时间0.60.6

0.50.5

0.40.4

0.30.3

0.20.2

0.10.1

Fra

ctio

n f

aile

dF

ract

ion

fai

led

66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848

MonthMonth0.00.0

IrbesartanIrbesartan

AmlodipineAmlodipine PlaceboPlacebo

RRRR p valuep valueI vs P 0.67I vs P 0.67 0.0030.003I vs A 0.63I vs A 0.63 <0.001<0.001A vs P 1.06A vs P 1.06 nsns

Lewis. Data presented at Lewis. Data presented at ASH 2001ASH 2001

Collaboratory Study Group

PRIME: 结论

伊贝沙坦对伊贝沙坦对 22型糖尿病肾病患者型糖尿病肾病患者有肾脏保护作用有肾脏保护作用

这种保护作用不依赖其降压作用这种保护作用不依赖其降压作用

ARBARB 在脑卒中预防中的作用在脑卒中预防中的作用

随访期血压控制情况

月月0 0 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454

mm

Hg

mm

Hg

180180170170160160150150140140130130120120110110100100909080807070606050504040

阿替洛尔阿替洛尔科素亚科素亚

收缩压收缩压

平均动脉压平均动脉压

舒张压舒张压

ARB 显著降低主要终点

阿替洛尔阿替洛尔科素亚科素亚

1616

1414

1212

1010

88

66

44

22

00

出现

第一次

事件

的出现

第一次

事件

的患

者人数百

分比

患

者人数百

分比

(%

)(%

)

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454 6060 6666

校正后的危险减少校正后的危险减少 : 13.0%, p=0.021: 13.0%, p=0.021未校正的危险减少未校正的危险减少 : 14.6%, p=0.009: 14.6%, p=0.009

ARB 显著降低脑卒中的发生危险

88

77

66

55

44

33

22

11

00

脑卒中脑卒中 ((致死和非致死性致死和非致死性 ))

校正后的危险减少校正后的危险减少 : 24.9%, p=0.0010: 24.9%, p=0.0010未校正的危险减少未校正的危险减少 : 25.8%, p=0.0006: 25.8%, p=0.0006

出现

第一次

事件

的出现

第一次

事件

的患

者人数百

分比

患

者人数百

分比

(%

)(%

)

ARBARB 在在心力衰竭心力衰竭中的治疗作用中的治疗作用

伊贝沙坦对心力衰竭患者血流动力学的作用： 12 周时左心室射血分数的变化

00

-1-1

11

22

33

44

55

左心室射血分数左心室射血分数的平均变化的平均变化

12.5 mg12.5 mgn = 39n = 39

37.5 mg37.5 mgn = 32n = 32

75 mg75 mgn = 40n = 40

150 mg150 mgn = 40n = 40

剂量相关趋势剂量相关趋势 , , pp=0.088 =0.088 。。Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.Havranek EP et al. J Am Coll Cardiol. 1999;33:1174-11811.

ELITEIIELITEII ：：主要结果主要结果

ELITE I : ELITE I : 心脏的猝死的率明显下降心脏的猝死的率明显下降

ELITE II : ELITE II : 对心衰患者与卡托普利比较对心衰患者与卡托普利比较总死亡率无显著性总死亡率无显著性

ELITEIIELITEII ：：主要结果主要结果31523152 名充血性心力衰竭的老年患者随机分组，名充血性心力衰竭的老年患者随机分组，

服用氯沙坦服用氯沙坦 (50mg, (50mg, 每日每日 11次）或卡托普利次）或卡托普利 (50mg,(50mg, 每日每日 33次）次）

支持卡托普利支持卡托普利

比数比比数比

所有原因的死亡率所有原因的死亡率(15.9%(15.9% 比比 17.7%,p=0.16)17.7%,p=0.16)

猝死猝死 // 复苏停搏复苏停搏(7.3%(7.3% 比比 9.0%,p=0.08)9.0%,p=0.08)

所有原因的死亡率所有原因的死亡率 //住院率住院率(44.9%(44.9% 比比 47.7%, p=0.21)47.7%, p=0.21)

撤药率撤药率(14.5%(14.5% 比比 9.4%, p<0.001)9.4%, p<0.001)

支持氯沙坦支持氯沙坦

Lancet 2000; 355:1582-87Lancet 2000; 355:1582-87

0.50.5 1.01.0 1.251.25

Val-HeFTVal-HeFT ：：一级终点一级终点

死亡率与病残死亡率与病残率联合终点率联合终点

事件缬沙坦

(N = 2,511)安慰剂安慰剂

((N = 2,499)N = 2,499)

PP 值值

723723(28.8%)(28.8%)

495495(19.7%)(19.7%)

0.009*0.009*

0.8010.801

801 801 (32.1%)(32.1%)

484 484 (19.4%)(19.4%)

13.2%13.2%

——

RRRR

0.87 0.87 (0.77, 0.97)(0.77, 0.97)

1.02 1.02 (0.88, 1.18)(0.88, 1.18)

降低降低

所有原因的所有原因的死亡率死亡率

Cohn et al. NEJM 2001;345:1667 *Log-rank test.

Val-HeFT Val-HeFT 病死率和病残率联合终点病死率和病残率联合终点

随机分组的时间（月）随机分组的时间（月）

1.01.0

0.90.9

0.80.8

0.60.6

危险降低危险降低 13.3%13.3%P= 0.009P= 0.009

00

无事

件发

生率

无事

件发

生率

缬沙坦缬沙坦安慰剂安慰剂

33 66 99 1212 212118181515 2424 2727

0.70.7

Val-HeFT Val-HeFT 经治疗心衰住院危险降低经治疗心衰住院危险降低


1.01.0

0.90.9

0.80.8

0.70.7

危险减少危险减少27.5%27.5%P =0.00001P =0.00001

缬沙坦缬沙坦安慰剂安慰剂

无事

件发

生率

无事

件发

生率

33 66 99 1212 212118181515 2424 272700

Cohn et al. AHA Scientific Sessions 2000*Censored for death

次级终点 : 第一次因心衰住院的时间

提出问题三：提出问题三：

如何认识如何认识 ACEIACEI 和和 ARBARB 在高血压治疗中的器官在高血压治疗中的器官保护作用？保护作用？

11 、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？、在降压中是否需要联合应用，以增加疗效？22 、在心衰治疗中能否联合应用？、在心衰治疗中能否联合应用？

伊贝沙坦与双氢克尿噻伊贝沙坦与双氢克尿噻单一用药和联合用药的剂量效应单一用药和联合用药的剂量效应

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

谷值谷值

坐位舒张压坐位舒张压(mm Hg)(mm Hg)

-16

-14

-12

-10

-8

-6

-4

-2

0

-5.1

-8.2

-9.7

-12.0

-3.5

-6.2

-10.2

-15.0

n=120 例 / 组。

Weber M et al. J Hypertens. 1998;16(suppl 2):S129.

n＝ 40 例 / 组。

Kochar M et al. Am J Hypertens. 1999;12:797-805.

安慰剂双氢克尿噻 12.5 mg

伊贝沙坦 150 mg

伊贝沙坦 150 mg/双氢克尿噻 12.5 mg

安慰剂双氢克尿噻 12.5 mg

伊贝沙坦 300 mg

伊贝沙坦 300 mg/双氢克尿噻 12.5mg

亚组病死率和病残率联合终点分析：亚组病死率和病残率联合终点分析：基础治疗不包括基础治疗不包括 ACEI ACEI 组组


1.01.0

0.80.8

0.60.6

0.40.4

危险降低危险降低44.5%44.5%P = 0.0002P = 0.0002

无事

件发

生率

无事

件发

生率

33 66 99 1212 212118181515 2424 272700

缬沙坦缬沙坦 (N = 185) (N = 185) 安慰剂安慰剂 (N = 181)(N = 181)

ARBARB 与与 ACEIACEI 合用治疗心衰患者合用治疗心衰患者对心脏血流动力学参数的影响对心脏血流动力学参数的影响

用药用药 1212 小时后小时后肺毛细血管楔压肺毛细血管楔压 (mmHg)(mmHg) 用药当天与基础水平比较用药当天与基础水平比较

安慰剂安慰剂+ACEI+ACEI

缬沙坦缬沙坦80mg Bid80mg Bid

+ACEI+ACEI


+ACEI+ACEI安慰剂安慰剂+ACEI+ACEI


+ACEI+ACEI


+ACEI+ACEI

Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664

用药用药 4-84-8 小时后小时后

*P= 0.05

比安慰剂*P= 0.05

比安慰剂

-3.72-3.72

-5.62-5.62** -5.15-5.15

**

-2.16-2.16

-2.96-2.96-2.77-2.77

ARBARB 与与 ACEIACEI 合用治疗心衰患者合用治疗心衰患者对神经激素的影响对神经激素的影响

去甲肾上腺素醛固酮去甲肾上腺素醛固酮

第 0天第 28天第 0天第 28天

Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664Baruch et al. Circulation 1999;99:2658-2664

Val-HeFT一级终点的相对危险度

Cox Cox 回归模型回归模型

Cohn et al. NEJM 2001;345:1667Cohn et al. NEJM 2001;345:1667

高血压、糖尿病及肾病发病机制的共同点

11 、局部组织（肾脏、心脏、血管）存在着、局部组织（肾脏、心脏、血管）存在着 RASRAS

的激活及高表达，这是疾病发展的基础。的激活及高表达，这是疾病发展的基础。

22 、、 ACEIACEI 及及 ARBARB 在器官保护的保护方面，无论是在器官保护的保护方面，无论是基础研究还是临床试验均证明具有良好的基础研究还是临床试验均证明具有良好的疗效，并显示了降压以外的器官保护作用。疗效，并显示了降压以外的器官保护作用。

33 、而、而 ARBARB 比比 ACEIACEI 更具有良好的耐受性及依从性更具有良好的耐受性及依从性。。

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arb 在治疗高血压中的 器官保护作用

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arb 在治疗高血压中的器官保护作用