avaliação de dessincronia atrioventricular em portadores ... · bloqueio atrioventricular de...

ANDRÉS DI LEONI FERRARI

Avaliação de dessincronia atrioventricular em portadores de

marca-passo bicameral devido à doença do nó sinusal e

bloqueio atrioventricular de primeiro grau

Tese apresentada ao Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia - Entidade Associada da Universidade de São Paulo, para obtenção do título de Doutor em Ciências Programa de Medicina, Tecnologia e Intervenção em Cardiologia Orientador: Prof. Dr. José Carlos Pachón Mateos

(Versão corrigida. Resolução CoPGr 6018/11, de 1 de novembro de 2011. A

versão original está disponível na Biblioteca do IDPC)

São Paulo 2017

Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (CIP)

Preparada pela Biblioteca do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

©reprodução autorizada pelo autor

Ferrari, Andrés Di Leoni

Avaliação de dessincronia atrioventricular em portadores de marca-passo

bicameral devido à doença do nó sinusal e bloqueio atrioventricular de primeiro

grau / Andrés Di Leoni Ferrari. -- São Paulo, 2017.

Tese(doutorado)--Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia Universidade

de São Paulo

Área de Concentração: Medicina, Tecnologia e Intervenção em

Cardiologia

Orientador: Prof. Dr. José Carlos Pachón Mateos

Descritores: 1. Estimulação Cardíaca Artificial. 2. Bloqueio

Atrioventricular. 3. Marca-Passo Artificial. 4. Dissociação Atrioventricular.

USP/IDPC/Biblioteca/070/17

Para meus filhos, que, com paciência e coragem, souberam dividir o tempo para eu

atingir este objetivo.

Ser um bom exemplo para eles é a chama que energiza meu dia... todos os dias.

AGRADECIMENTOS

Aos pacientes que fizeram parte deste estudo. Sem sua contribuição

desinteressada, nada teria valido a pena.

Ao hoje doutorando, futuro colega Médico Matheus Bom Fraga, pela

dedicação e pelo envolvimento, fundamentais para o sucesso desta Tese.

Sem sua entrega, a tarefa teria sido muito árdua.

Ao Dr. Fábio Michalski Velho, pelo afinco e pela qualidade dedicada aos

exames que sustentam esta pesquisa.

Ao Dr. Eduardo Bartholomay, pelas inteligentes contribuições à idéia

original do projeto, e valiosas sugestões ao longo do andamento.

Ao Dr. Anibal Pires Borges. Seu empenho e sua extrema qualidade

foram essenciais ao resultado.

A Sergio Freitas de Siqueira, por acreditar, desde o início, na ideia, e

pela fundamental participação na elaboração do projeto.

Aos Professores integrantes da Banca, titulares e suplentes, pelo tempo

dispendido para aprimorar o fruto de tanto trabalho.

A todos os que de uma forma ou outra colaboraram. Pela compartilhada

curiosidade para que este projeto hoje seja realidade.

Em especial, ao Prof. Dr. José Carlos Pachón Mateos, por estar sempre

presente. Fonte inesgotável de talento acadêmico, paciência e sabedoria.

Na busca do caminho pela Excelência:

muitas batalhas, algumas vitórias... grandes conquistas.

NORMALIZAÇÃO ADOTADA

Esta tese está de acordo com as seguintes normas, em vigor no momento desta publicação: Referências: adaptado de International Committee of Medical Journals Editors (Vancouver). Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina. Divisão de Biblioteca e Documentação. Guia de apresentação de dissertações, teses e monografias. Elaborado por Anneliese Carneiro da Cunha, Maria Julia de A. L. Freddi, Maria F. Crestana, Marinalva de Souza Aragão, Suely Campos Cardoso, Valéria Vilhena. 3a ed. São Paulo: Divisão de Biblioteca e Documentação; 2011. Abreviaturas dos títulos dos periódicos de acordo com List of Journals Indexed in Index Medicus.

SUMÁRIO

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

LISTA DE FIGURAS

LISTA DE QUADROS

LISTA DE TABELAS

RESUMO

ABSTRACT

1 APRESENTAÇÃO ....................................................................................... 2

1.1 Importância dos tempos do ciclo cardíaco .......................................... 2

2 INTRODUÇÃO ............................................................................................. 5

2.1 Justificativa do estudo e definição do problema ................................. 5

3 OBJETIVOS ................................................................................................ 8

3.1 Objetivos gerais ...................................................................................... 8

3.2 Objetivos específicos ............................................................................. 8

4 REVISÃO DA LITERATURA ..................................................................... 11

4.1 Eletrofisiologia e estimulação cardíaca artificial ............................... 11

4.1.1 Fisiologia do sistema de condução e o eletrocardiograma .................. 11

4.1.2 A estimulação cardíaca artificial ........................................................... 12

4.1.3 Sistema, programação e operação dos marca-passos definitivos ....... 12

4.1.4 Doença do nó sinusal .......................................................................... 14

4.1.5 Bloqueio AV de 1o grau ........................................................................ 16

4.2 Intervalo PR longo ................................................................................ 20

4.2.1 Estimulação cardíaca artificial “fisiológica” na doença do nó inusal ......................................................................................................... 20

4.2.2 Minimização da estimulação cardíaca artificial ventricular ................... 20

4.2.3 Sequência AV é diferente de sincronia AV; o PR longo e o limite de 300ms ......................................................................................................... 24

4.2.4 Minimização da estimulação artificial do VD e resultados clínicos ....... 26

4.2.5 Intervalos PR longos artificiais pela minimização da ECA do VD e consequências eletrônicas ............................................................................ 29

4.3 QRS largo .............................................................................................. 32

4.3.1 A estimulação cardíaca artificial do ventrículo direito .......................... 32

4.3.2 Otimização do Intervalo AV para correção da dissincronia associada ao iPR longo – BAV1oG ..................................................................................... 37

4.4 Qualidade de vida em pacientes com doença binodal portadores de MPd ............................................................................................................ 43

4.4.1 Instrumento de análise da qualidade de vida para pacientes portadores de MPd: escore AQUAREL ........................................................................... 43

5 METODOLOGIA ........................................................................................ 46

5.1 Delineamento e local de realização do projeto .................................. 46

5.2 Tamanho da amostra ............................................................................ 46

5.3 Análise estatística ................................................................................. 46

5.4 Critérios de inclusão ............................................................................ 47

5.5 Critérios de exclusão ............................................................................ 48

5.6 Protocolo de estudo ............................................................................. 49

5.6.1 Implante dos marca-passo definitivos (MPd) ....................................... 49

5.6.2 Diagnóstico de BAV1oG ....................................................................... 49

5.6.3 Determinação dos grupos de interesse: análise ecocardiográfica e diagnóstico do iAV ótimo .............................................................................. 50

5.6.4 Seguimento dos pacientes ................................................................... 54

5.7 Orçamento ............................................................................................. 54

5.8 Aspectos éticos .................................................................................... 55

5.9 Delinhamento geral e evolução do estudo ......................................... 56

6 RESULTADOS .......................................................................................... 58

6.1 Perfil geral da populacão do estudo ................................................... 58

6.2 Características eletrocardiográficas basais da amostra ................... 60

6.3 Aspectos ecocardiográficos gerais da amostra ................................ 60

6.4 Desfechos de interesse na amostra geral .......................................... 61

6.5 Detalhamento por subgrupos da relação iPR – sincronia AV ........... 64

6.5.1 Importância da duração do iPR para a sincronia AV ........................... 66

6.6 Seguimento dos pacientes ................................................................... 69

6.7 Preditores de dessincronia AV ............................................................ 72

7 DISCUSSÃO .............................................................................................. 75

7.1 Contextualização .................................................................................. 75

7.2 Aspectos da casuística. ....................................................................... 77

7.2.1 Doença do nó Sinusal: PR longo ou QRS largo, um dilema moderno para um problema antigo. ............................................................................. 77

7.2.2 Busca e programação do Intervalo AV ótimo: a solução? ................... 82

7.2.3 BAV de 1o grau, DNS e a ECA do VD: efeitos sobre a função cardíaca ........................................................................................................ 85

7.2.4 Avaliação funcional e da qualidade de vida – escore AQUAREL ........ 86

7.3 Considerações finais ............................................................................ 87

7.3.1 Perspectivas de futuro ......................................................................... 87

7.3.2 Limitações do estudo ........................................................................... 89

8 CONCLUSÕES .......................................................................................... 92

9 ANEXOS .................................................................................................... 95

9.1 Anexo A - Questionário AQUAREL ..................................................... 95

9.2 Anexo B - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) ... 100

10 REFERÊNCIAS ..................................................................................... 103

LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

%CEV Percentual Cumulativo de Estimulação Ventricular Artificial

ADAV Arritmia por Dessincronia Atrioventricular

AQUAREL Assesment of QUAlity of life and RELated Events - Escore

AV Atrioventricular

BAV Bloqueio Atrioventricular

BAV1oG Bloqueio Atrioventricular de Primeiro Grau

BPEG British Pacing and Electrophysiology Group

bpm Batimentos por Minuto

BRE Bloqueio de Ramo Esquerdo

CF Classe Funcional

CV Cardiovascular

DC Débito Cardíaco

DCEI Dispositivo Cardíaco Eletrônico Implantável

diQRS Duração do Intervalo QRS

DNS Doença do Nó Sinusal

ECA Estimulação Cardíaca Artificial

ECG Eletrocardiograma Convencional de Superfície

FA Fibrilação Atrial

Fc Frequência Cardíaca

FEVE Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo

GEV Gerenciamento da Estimulação Ventricular Artificial

HAS Hipertensão Arterial Sistêmica

iAV Intervalo Atrioventricular do Marca-Passo

iAVo Intervalo Atrioventricular Ótimo – Otimizado

IC Insuficiência Cardíaca

IMC Índice de Massa Corporal

iPR Intervalo PR do Eletrocardiograma de Superfície

MPd Marca-Passos Definitivo

ms Milissegundos

NASPE North American Society of Pacing and Electrophysiology

NYHA New York Heart Association

PMT Taquicardia Mediada pelo Marca-Passo

PVAB Período de Cegamento do Canal Atrial após Evento Ventricular do Marca-Passo (Post-Ventricular Atrial Blancking)

PVARP Período Refratário do Canal Atrial do Marca-Passo após Evento Ventricular (Post-Ventricular Atrial Refractory Period)

QdV Qualidade de Vida

QRS Intervalo do Eletrocardiograma que Representa a Contração Ventricular

RBM Registro Brasileiro de Marca-Passos

RMit Regurgitação Mitral

RS Ritmo Sinusal

TARP Período Refratário Atrial Total (Total Atrial Refractory Period)

TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

TRC Terapia de Ressincronização Cardíaca

VA Ventrículo-Atrial

VD Ventrículo Direito

VE Ventrículo Esquerdo

VTi Integral Volume/Tempo – Parâmetro Ecocardiográfico de Contratilidade

LISTA DE FIGURAS

Figura 1 – Pacientes com doença binodal (bradicardia sinusal e BAV1oG): o desafio entre o PR longo ou o QRS largo ............................... 6

Figura 2 - O sistema elétrico do coração. ................................................ 11

Figura 3 - Sistema de MPd de câmara dupla. .......................................... 13

Figura 4 – BAV1oG. Correlação do ECG convencional com o visualizado por meio do programador do marca-passo. ............................. 17

Figura 5 – BAV1oG: etiopatogenia. .......................................................... 18

Figura 6 – Aumento do intervalo PR (BAV1oG) associado ao aumento da Fc pela estimulação atrial (atrial pace). ................................... 19

Figura 7 – Dessincronia AV: correlação ECG e fluxo Mitral e afetação da diástole cardíaca devido à extensão não fisiológica do iAV..... 25

Figura 8 – Algoritmo de minimização da ECA do VD. Pausas associadas a BAV permitidos pelo funcionamento normal do algoritmo ....... 28

Figura 9 - Registro comparativo dos intervalos de tempo do canal atrial do MPd em relação aos eventos do ECG de superfície ............... 30

Figura 10 - Taquicardia mediada pelo marca-passo (PMT), na sua forma clássica. ................................................................................... 31

Figura 11 - Gênese da “arritmia por dissincronia AV (ADAV). ................... 31

Figura 12 - ADAV como geradora de FA.. ................................................. 32

Figura 13 - Imediata disfunção miocárdica ocasionada pela estimulação ventricular artificial ectópica ..................................................... 33

Figura 14 - Diferentes tipos de dessincronia eletromecânica cardíaca e suas consequências ......................................................................... 34

Figura 15 - Efeitos da ativação-contração ventricular artificial (dessincronia) pela estimulação cardíaca ....................................................... 35

Figura 16 - Mecanismos fisiopatológicos e potenciais efeitos deletérios associados à miocardiopatia induzida pela ECA, principalmente quando originada desde o ápice do VD. .................................. 37

Figura 17 - Resenha das relações do ciclo cardíaco, ECG e curvas de pressão-volume na presença do iPR longo, a ser corrigida pela otimização do iAV. ................................................................... 38

Figura 18 - O intervalo AV ótimo (iAVo) e a fisiologia cardiaca. ................. 40

Figura 19 - Fluxo mitral e o método iterativo de busca do iAVo ................. 41

Figura 20 - Duração do enchimento diastólico e sua repercussão na contratilidade – eficiência miocárdica diagnosticada através do VTi aórtico ................................................................................ 41

Figura 21 - Alterações do fluxo mitral visíveis à Ecocardiografia Transtorácica com Doppler e a duração do iAV ...................... 42

Figura 22 - Determinação ecocardiográfica da melhor sincronia ventricular em relação ao iAV ................................................................... 43

Figura 23 - ECG de superfície registrando a doença binodal. ................... 50

Figura 24 - Mensuração do iPR – AV pelo programador do MPd .............. 51

Figura 25 - Representação gráfica das ondas “E” e “A” do fluxo transmitral à ecocardiografia. ....................................................................... 52

Figura 26 - Processo geral da pesquisa que sustenta esta Tese .............. 56

Figura 27 - Distribuição dos iPR entre os grupos de pacientes ................. 60

Figura 28 - Amostra de episódio de Auto-ModeSwitch por FA persistente, obtido do gravador de eventos do MPd. .................................. 62

Figura 29 - Alerta obtido do gravador de eventos do MPd da ocorrência de episódio de PMT ...................................................................... 63

Figura 30 - Associação entre iPR longo e ADAV, independente da dessincronia AV. ...................................................................... 64

Figura 31 - Duração do intervalo PR e severidade da dessincronia AV ..... 67

Figura 32 - Associação (decrêscimo) da FEVE quando o iPR basal se prolonga ................................................................................... 68

Figura 33 - Tendência ao aumento da diQRS estimulado após ajuste para otimização do iAV, em relação ao iPR basal. .......................... 69

Figura 34 - Evolução da FEVE durante o seguimento discriminado por grupos ...................................................................................... 70

Figura 35 - Evolução da repercussão estrutural cardíaca – cardiometria associada à ECA durante o seguimento .................................. 71

Figura 36 - Evolução da FEVE ao longo do seguimento da amostra ......... 71

Figura 37 - Traçado de holter de MPd de paciente da pesquisa evidenciando o mecanismo eletrônico da ADAV ........................................... 81

Figura 38 - Correção das consequências da disfunção diastólica a partir da otimização ecocardiográfica do iAV, às custas de ECA e QRS alargado ................................................................................... 84

Figura 39 - Visualização ecocardiográfica da morfologia das ondas “E” e “A” do fluxo transmitral, diagnóstico de sincronia AV e a duração do iAV ........................................................................................... 85

Figura 40 - Teoria da adaptação da diástole ao melhor enchimento ventricular, pela manutenção da sincronia AV e a duração do iPR. .......................................................................................... 86

Figura 41 - PR longo ou QRS largo. Como estimular os pacientes com doença binodal? Algoritmo a partir dos achados do estudo .... 89

LISTA DE QUADROS

Quadro 1 - Código revisado NASPE/BPEG de nomenclatura de dispositivos antibradicardia .................................................... 14

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Características demográficas e clínicas gerais da amostra. .. 59

Tabela 2 - Características eletrocardiográficas e ecocardiográficas dos pacientes incluídos. ............................................................... 61

Tabela 3 - Incidência de desfechos de interesse na amostra estudada, por grupos. ................................................................................... 62

Tabela 4 - Características demográficas e clínicas por subgrupos em relação à possibilidade de correção da dessincronia AV. ...... 65

Tabela 5 - Características eletrocardiográficas e ecocardiográficas dos pacientes analisados por subgrupos. .................................... 66

Tabela 6 - Associação da classificação de severidade com duração do iPR. ........................................................................................ 68

Tabela 7 - Incidência de desfechos de interesse verificados por subgrupos. ............................................................................. 69

Tabela 8 - Graus comparativos de RMit por grupos e evolução durante o tempo de seguimento de 1 ano. ............................................ 72

Tabela 9 - Preditores independentes de Dessincronia AV pelo iPR longo. ............................................................................................... 73

RESUMO

Ferrari ADL. Avaliação de dessincronia atrioventricular em portadores de marca-passo bicameral devido à doença do nó sinusal e bloqueio atrioventricular de primeiro grau [Tese]. São Paulo: Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia – Entidade Associada da Universidade de São Paulo; 2017. INTRODUÇÃO: O intervalo PR longo, em conjunto com a duração e a morfologia do QRS gerado pela estimulação cardíaca artificial associam-se com dessincronia e disfunção cardíaca em diferentes níveis. Na doença do nó sinusal, durante a programação do marca-passo, podemos optar por duas estratégias: PR longo com QRS estreito (quando se busca evitar a ativação ventricular artificial em detrimento do sincronismo atrioventricular), ou PR otimizado e QRS largo estimulado (quando se busca corrigir o intervalo atrioventricular em detrimento da sincronia ventricular). Neste estudo, buscamos comparar a evolução clínica e estrutural cardíaca destas estratégias. MÉTODOS: Acompanhou-se por 1 ano uma coorte com doença do nó sinusal, bloqueio atrioventricular de 1o grau (doença binodal) e marca-passo DDD. Através da ecocardiografia Doppler de fluxo transmitral avaliou-se a duração do enchimento diastólico ventricular e sincronia atrioventricular

(Σ ondas E+A > 40% do ciclo cardíaco). Os pacientes dessincrônicos (DAV)

tiveram o intervalo atrioventricular otimizado (intervenção) ao melhor rendimento hemodinâmico, porém com QRS largo estimulado. Estes retornavam ao PR basal após 6 meses (cross-over). Os sincrônicos (SAV) foram mantidos sob PR longo e QRS intrínseco durante todo o seguimento (controles). RESULTADOS: Quarenta e três pacientes foram incluídos e 41 completaram o estudo (idade média= 71,5 anos). Confirmou-se a existência dos 2 grupos (p= <0.001): os sincrônicos (SAV, n=19), distintos daqueles com dessincronia atrioventricular (DAV, n=24). PR >263ms mostrou especificidade de 78,9% para diagnóstico de dessincronia AV, e a maior duração do PR mostrou relação direta com pior função sistólica ventricular basal. Os DAV eram predominantemente homens, tinham PR mais longos (média= 283,5ms) e menor duração do enchimento diastólico (p= 0.032). Um subgrupo dos DAV com PR >300ms mostrou pior qualidade de vida, maior duração do QRS quando estimulado, e dessincronia atrioventricular não corrigível por otimização. De modo notável, em 6 meses, o grupo DAV mostrou tendência à melhora da FEVE apesar do QRS alargado, e decréscimo ao retornar ao PR basal. O grupo SAV apresentava PR longo antifisiológico e evolutivamente piora da regurgitação mitral (p= 0.008) e também registros de fibrilação atrial de aparição mais precoce. Foram preditores independentes de dessincronia atrioventricular o PR >263ms (RR= 1,84; p= 0.024) e a duração da diastole inferior a 40% do ciclo cardíaco (RR= 0,99; p<0.001). CONCLUSÕES: Em pacientes com doença binodal e marca-passo DDD, a mera intenção de evitar o QRS largo da estimulação ventricular artificial não resolve todos os

problemas. Intervalos PR longos (>263ms) associados ao decréscimo do enchimento diastólico ventricular caracterizariam outro prejuízo eletromecânico cardíaco: a dessincronia atrioventricular, disfunção que tem repercussão hemodinâmica, clínica e estrutural. Descritores: Estimulação cardíaca artificial; Marca-passo artificial; Bloqueio atrioventricular; Dissociação atrioventricular.

ABSTRACT

Ferrari ADL. Evaluation of atrioventricular dyssynchrony in patients with dual-chamber pacemaker implanted due to sinus node disease and first degree atrioventricular block [Thesis]. Sao Paulo: Dante Pazzanese Institute of Cardiology - Entity linked to the University of Sao Paulo; 2017. BACKGROUND: Long PR interval along with wide QRS duration due to ectopic morphology generated by artificial cardiac pacing are associated with cardiac dysfunction and dyssynchrony at different levels. When programming a permanent pacemaker in sinus node disease, two strategies can be considered: long PR with narrow QRS (avoiding ventricular pacing despite the risk of losing atrioventricular synchrony) or an optimized PR interval with pacemaker-induced wide QRS (aiming to correct the atrioventricular delay despite loss of the ventricular synchrony). In this study, we aimed to compare the clinical and cardiac structural outcomes of these two strategies. METHODS: Study of a cohort of patients with sinus node disease, first-degree AV block (binodal disease) and DDD pacemaker during 1-year follow-up. Atrioventricular synchrony (AVS) was assessed echocardiographically by

measuring the ventricular diastolic filling time on Doppler transmitral flow: (Σ

E+A waves ≥40% of the cardiac cycle). Patients with AV dyssynchrony (AVD) had the AV delay optimized (intervention group) for the best hemodynamic performance, but under wide artificially paced QRS. These returned to baseline PR interval after 6 months (cross-over). Those with AVS were kept under intrinsic QRS throughout the follow-up period despite long PR interval (control group). RESULTS: Forty-three patients were included (mean age= 71.5 years), and 41 completed the 1-year follow-up. The existence of the 2 groups was confirmed (p≤0.001): patients with AVS (n=19) differed from those with AVD (n=24). PR ≥263 ms had specificity of 78.9% for the diagnosis of AVD, and longer PR intervals were associated with worse baseline ventricular systolic function. Most patients with AVD were men, had longer PR intervals (mean= 283.5 ms), and had significantly lower diastole duration (p= 0.032). A subgroup of AVD patients with PR >300 ms had poorer quality of life, longer paced QRS width, and AV dyssynchrony non-correctable by optimization. Notably, at 6 months, the AVD group lean towards to have better LVEF values despite the wide QRS and a decrease when returning to baseline PR interval. Patients with AVS also showed non-physiological PR intervals associated, over time, with worsening of mitral regurgitation (p=0.008) and earlier appearance of atrial fibrillation episodes. PR intervals >263 ms (RR= 1.84; p= 0.024) and diastole duration <40% of the cardiac cycle (RR= 0.99; p<0.001) were independent predictors of AVD. CONCLUSIONS: For patients with binodal disease and DDD pacemaker, the strategy of avoiding paced wide QRS, usually applied by modern algorithms for minimizing ventricular pacing, is not enough to solve all problems. Long PR intervals (≥263 ms) may be

associated with decreased ventricular diastolic filling time characterizing another potential electromechanical impairment of the heart: AV dyssynchrony, with hemodynamic, clinical and cardiac structural repercussions by itself. Descriptors: Cardiac pacing; Artificial pacemaker; Atrioventricular block; Atrioventricular dissociation.

1 APRESENTAÇÃO

1 Apresentação 2

1 APRESENTAÇÃO

“Há dois objetivos na educação médica: curar os doentes e

fazer a ciência avançar”. Charles M. Mayo

1.1 Importância dos tempos do ciclo cardíaco

Meu interesse pela estimulação cardíaca artificial (ECA) se desenvolveu

junto ao Laboratório de Eletrofisiologia e Unidade de Estimulação Cardíaca

Artificial do Serviço de Cardiologia do Hospital São Lucas, associado à

Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS). Nesse,

dirigido e coordenado pelo meu tutor e amigo, Dr. Carlos A. A. Kalil, a

formação e orientação cirúrgica ficou a cargo da dedicada maestria do Prof.

Dr. Marco A. Goldani, e do competente e estudioso quase irmão Dr. Ricardo

M. Piantá.

Com o aprendizado contínuo, surgiram produtivos debates com o Dr.

Eduardo Bartholomay, co-coordenador do Laboratório. Nesses, irromperam

dúvidas sobre a importância do bloqueio atrioventricular de 1o grau (BAV1oG),

potencial consequência dos algoritmos para privilegiar a minimização da

ativação ventricular artificial e o QRS intrínseco na doença do nó sinusal.

1.2 Origem do estudo

A relação dos eventos elétricos com o resultado mecânico,

hemodinâmico e clínico, a partir dos recursos tecnológicos disponíveis na

estimulação cardíaca artificial, é de grande interesse científico. Em agosto de

2012, no curso intensivo de estimulação cardíaca artificial “Fitness” em Miami

(Florida, Estados Unidos), durante uma aula do Prof. Dr. José Carlos Pachón

Mateos sobre ressincronização cardíaca, aprendi a importância do ajuste

refinado e rigoroso dos tempos do ciclo cardíaco na vigência da ECA. No

1 Apresentação 3

decorrer do intervalo, e diante do meu interesse pelo assunto, o Professor

Pachón me propôs a formalização de um amplo projeto de pesquisa.

Oportunamente apresentado ao Programa de Pós-Graduação do Instituto

Dante Pazzanese de Cardiologia, afiliado à Universidade de São Paulo, a

aprovação da estrutura e das hipóteses formuladas deu lugar a esta Tese de

Doutorado.

Entrementes, igualmente estimulado pelo Prof. Pachón, fizemos

revisões da literatura sobre temas correlatos, estruturadas em duas

publicações em prestigiosas revistas nacionais da área. Essas matérias1,2

constituíram-se nos pilares teóricos deste trabalho.

2 INTRODUÇÃO

2 Introdução 5

2 INTRODUÇÃO

"Valoriza a ciência que se aventura profundamente em águas desconhecidas". Alon Uri3

2.1 Justificativa do estudo e definição do problema

A estimulação cardíaca artificial (ECA) por implante de marca-passo

definitivo (MPd) é o tratamento recomendado e a única terapêutica definitiva

para a bradicardia crônica sintomática irreversível. Sob condições fisiológicas,

a função cardíaca depende da coordenação entre ativação elétrica

(condução) e a resultante atividade mecânica dos miócitos (contração-

ejeção). Essa sequência harmônica e estruturada define a sincronia ou

eucronia4,5. Quando o sistema de condução nativo se altera, ou o coração é

estimulado artificialmente, o padrão eletromecânico se torna não fisiológico, e

há o risco de "dessincronia". Essa pode ocorrer entre os átrios, entre átrios e

ventrículos (dessincronia atrioventricular – AV), ou ao nível ventricular (intra e

interventricular)4,6-8.

O ajuste do intervalo atrioventricular (iAV) do MPd mantém a sincronia

AV. Esse intervalo, que representa o PR do eletrocardiograma (ECG), é

fundamental ao débito cardíaco (DC) e, por isso, à resposta clínica2,9,10. No

entanto, apesar de produzir melhora hemodinâmica, a imposição aos

ventrículos de um QRS largo resultante da ativação artificial seria o fator mais

importante associado à dissincronia, e ocasionaria pior evolução clínica e

negativa repercussão estrutural cardíaca4,11,12. O reconhecimento desses

efeitos da ECA iniciou a procura de metodologias para, por meio de formas

de programação e de operação sofisticadas (algoritmos), oferecer a

alternativa de individualizar o tratamento2.

Para a DNS, se recomenda, à parte do tratamento da bradiarritmia e do

apoio cronotrópico, o amplo manuseio do iAV para privilegiar a contração

ventricular pelas vias fisiológicas4,6,13-19. O gerenciamento por “minimização

2 Introdução 6

da estimulação artificial do ventrículo direito (VD)” é uma estratégia de busca

intensiva do QRS intrínseco. Bem-sucedidos em manter a relação - sequência

AV, os mecanismos de minimização da ECA do VD, frequentemente, resultam

em iPR longos e bloqueio atrioventricular de 1o grau (BAV1oG). Por outro lado,

as consequências da associação entre a duração do intervalo PR (iPR) e o

dissincronismo AV não estão claramente determinadas16,20-34.

Paradoxalmente, isso pode se reverter em dessincronia electromecânica AV

e detrimento hemodinâmico20,35-37.

Resta comprovar, diante do iPR longo com repercussão hemodinâmica,

se é maior o benefício da correção da dessincronia AV pela otimização do iAV

sob o impacto negativo do QRS largo estimulado, ou conviver com a

dessincronia AV pelo PR longo, evitando o prejuízo induzido pela ECA. O

problema apresentado nesta Tese é o estudo, em pacientes portadores de

MPd bicameral por DNS, das consequências do iPR longo e da dessincronia

AV confrontadas à dessincronia eletromecânica ventricular induzida pelo QRS

largo resultante da ECA do VD14,20,22,23,26,32,38-45.

Tudo se abrevia ao dilema: “PR longo ou QRS largo?” (Figura 1).

Figura 1 – Esta tese investiga, em pacientes com doença binodal, o desafio clínico de escolher entre o PR longo ou o QRS largo estimulado. O primeiro ameaça-nos com dessincronia AV e o segundo com dessincronia intra e interventricular.

Dessincronia AV ou Dessincronia Intraventricular ?

3 OBJETIVOS

3 Objetivos 8

3 OBJETIVOS

“Vá até onde puder ver; quando lá chegar, poderá ver ainda mais longe”. Goethe

3.1 Objetivos gerais

Em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE)

preservada e indicação de implante de MPd dupla câmara por DNS –

bradicardia sinusal – e que, concomitantemente, mostrem BAV1oG:

• Demonstrar que a sequência AV mantida pelo MPd bicameral

(programado DDD) pode ser mais ou menos fisiológica dependendo

dos iPR marcadamente longos – BAV1oG provocado pelos algoritmos

para minimizar a estimulação ventricular artificial;

• Evidenciar a existência de pacientes diferentes resultantes desse

cenário: sincrônicos AV e os dessincrônicos AV;

• Determinar até que valor de iPR é mais benéfico privilegiar a

sequência: iAV longo e complexo QRS estreito, apesar da

dessincronia AV e suas consequências cardiovasculares (CV).

3.2 Objetivos específicos

• Demonstrar que o iPR excessivamente longo, potencialmente não

fisiológico, apesar da manutenção da condução AV com QRS

intrínseco, se comparado à condução AV com iPR otimizado e QRS

estimulado, seria também indiretamente prejudicial para a evolução

clínica (eventos de insuficiência cardíaca (IC) e internações por

causas CV), traria consequências estruturais cardíacas: evolução da

3 Objetivos 9

FEVE, piora da regurgitação Mitral (RMit) e cardiometria, e arrítmicas

(Fibrilação Atrial (FA) e arritmias eletrônicas);

• Determinar diferenças entre ambos os grupos em relação à incidência

de FA e tempo (dias) até o registro do primeiro episódio sustentado (>

1 minuto) documentado por meio do Holter do MPd.

4 REVISÃO DA LITERATURA

4 Revisão da Literatura 11

4 REVISÃO DA LITERATURA

“Feliz é aquele que pode conhecer a causa das coisas”. Virgil

4.1 Eletrofisiologia e estimulação cardíaca artificial

4.1.1 Fisiologia do sistema de condução e o eletrocardiograma

O coração tem seu próprio sistema elétrico, que gera batimentos de

forma temporizada e hierarquizada (Figura 2). O nó sinusal, situado no átrio

direito é o “marca-passo” fisiológico, pois seu automatismo predominante

determina a frequência cardíaca (Fc) sinusal, que é registrada como ondas P

ao ECG de superfície46-48. A partir daí, o estímulo se dissemina em direção

tanto ao átrio contralateral quanto à junção AV, na qual sofre um retardo

fisiológico. A somatória da atividade atrial, da propagação interatrial, e da

pausa do nó AV denomina-se intervalo PR (iPR). Ao ECG, esse período é

contabilizado do início da onda P até o começo do complexo QRS e,

normalmente, dura de 120 milissegundos (ms) a 200 ms. A seguir, o estímulo

avança pelas fibras da rede His-Purkinje, provocando a contração mecânica

quase simultânea, porém sincrônica, de ambos ventrículos48,49.

Figura 2 - O sistema elétrico do coração. SA: sinotrial; AV: atrioventricular


4.1.2 A estimulação cardíaca artificial

O reconhecimento da ECA como a forma de tratamento mais eficaz para

as bradiarritmias sintomáticas irreversíveis remonta ao século passado50. No

ano 1952, Zoll relatou a primeira aplicação clínica de estimulação elétrica

externa em humanos para tratar o bloqueio cardíaco completo. Em 1958,

Elmqvist e Senning implantaram o primeiro MPd por toracotomia em um ser

humano. Também nessa época, Furman e Schwedel davam início à ECA

moderna colocando o primeiro eletrodo endocárdico51. Os avanços do

conhecimento dos distúrbios do ritmo cardíaco, associado com

aperfeiçoamento e resultados das indicações, levaram ao uso crescente

dessa tecnologia na prática clínica.

A ECA por MPd é levada adiante pelo implante de um conjunto prostético

administrado por um sistema eletrônico sofisticado. O gerador contém um

circuito lógico que produz estímulos elétricos (função “pace”). Ao mesmo

tempo, é capaz de detectar e processar sinais provenientes do miocárdio

(função “sense”). Na função antibradicardia, quando a Fc detectada do

paciente é inferior à mínima programada no dispositivo (Fc básica), o gerador

emite um pulso elétrico artificial que, por meio da conexão a um ou vários

cabos – eletrodos, é conduzido ao miocárdio para desencadear a contração

cardíaca.

4.1.3 Sistema, programação e operação dos marca-passos definitivos

Nos MPd atuais há recursos tecnológicos direcionados não apenas ao

tratamento da bradiarritmia, mas que permitem personalizar as terapias e

aproximam a ECA aos processos fisiológicos do coração normal. Nesse

contexto, é importante diferenciar um “sistema” de ECA, da “programação do

dispositivo”.

“Sistema” caracteriza o conjunto do gerador de pulsos implantado e o

número e a topografia dos eletrodos utilizados. Pode ser de câmara única


(atrial ou ventricular), dupla câmara (átrio e ventrículo), ou para estimulação

multissítio (átrio-biventricular ou átrio-bifocal), também conhecidos como

ressincronizadores cardíacos. O sistema de dupla câmara (Figura 3), em

particular, visa à contração sequencial de átrios e ventrículos por meio da

colocação de eletrodos nessas câmaras do lado direito do coração.

A “programação” delimita o modo de ECA através das funções

eletrônicas habilitadas (algoritmos) e do sistema disponível. A programação

será a determinante do “modo de operação”, a partir das funções habilitadas.

Individualiza ainda o comportamento funcional do dispositivo de acordo com

o momento fisiológico do paciente.

Figura 3 - Sistema de MPd de câmara dupla, com eletrodo atrial implantado na auriculeta direita e eletrodo ventricular em posição clássica apical do VD. Um paciente portador desse sistema para tratamento da DNS e programado no modo DDDR, pode num determinado momento operar deflagrando estímulo ventricular ao final do iAV programado se não houver QRS intrínseco, em sequência à detecção da onda P. O mesmo sistema, em outro momento fisiológicamente diferente, porém dentro da mesma programação DDDR, pode operar em AAI estimulando apenas o átrio na Fc básica, permitindo condução do estímulo aos ventrículos (QRS intrínseco).

Ao mesmo tempo, a complexidade operacional dos MPd exige o

conhecimento e a utilização de nomenclatura uniforme para melhor

compreensão dos ritmos resultantes da ação dos dispositivos. Os termos

utilizados para descrever estas relações segue uma padronização


internacional no idioma Inglês48,52. Na normatização atualizada (Quadro 1), a

primeira letra indica a câmara cardíaca a ser estimulada: A para o átrio, V para

ventrículo, D (dupla = átrio e ventrículo), ou O (nenhuma); a segunda letra

refere-se à câmara detectada pelo circuito de sensibilidade do aparelho, com

a mesma simbologia e significado (A, V, D, O); a terceira letra define o

comportamento em função do sinal processado, podendo inibir-se (letra I),

deflagrar um estímulo artificial (T), ou ambas funções (D), ou nenhuma (O). A

quarta posição é representada pela letra R e sinaliza a programação de algum

sensor de resposta de Fc para suporte cronotrópico, enquanto a letra O nesta

posição informa que este recurso está desativado. Finalmente, a quinta letra

anuncia capacidade de estimulação multissítio (A = átrio, V = ventrículo ou D

= ambas)48.

Quadro 1 - Código revisado NASPE/BPEG de nomenclatura de dispositivos antibradicardia52.

4.1.4 Doença do nó sinusal

Distúrbios da geração do impulso elétrico e / ou sua condução pelos

átrios caracterizam a disfunção sinusal. Quando se associam sintomas

comemorativos de baixo DC ou, quando, devido à bradiarritmia, esse não é

adequado às necessidades metabólicas da atividade do paciente, configura-

se a DNS53. Casos de FA com alto grau de BAV também podem caracterizar

uma forma peculiar desta doença. Entre as causas com padrão definido ao

ECG, incluem-se a bradicardia sinusal, parada sinusal, bloqueio sinoatrial,

assistolia, a taquicardia supraventricular alternada com bradicardia (síndrome

Bradi-Taqui), e a incompetência cronotrópica46,54,55. Classicamente, a


bradicardia sinusal é definida por Fc sinusal inferior a 60 batimentos por

minuto (bpm) durante a vigília, e a partir dai pode ser classificada como

discreta (50-59bpm), moderada (40-49bpm), ou grave (<40bpm). Contudo,

recentemente, diretrizes que incluem as da Sociedade Brasileira de

Cardiologia, a caracterizam como Fc menor que 50 bpm46,47,55,56.

A epidemiologia da DNS permanece não bem esclarecida. Afetaria 1 de

cada 600 pessoas maiores de 65 anos (média= 74 anos), embora possa ser

identificada em todas as faixas etárias, e a prevalência mostra-se similar em

ambos sexos, com tendência a maior apresentação nas mulheres

idosas53,57,58. A etiologia é variada e, nas formas primárias, existe uma

predisposição hereditária autossômica dominante, causa de manifestação

inclusive em crianças59. As formas secundárias associam-se à presença de

outras doenças cardíacas53. A DNS também pode ser caracterizada como

intrínseca, se envolve lesão direta das células do nó sinusal (i.e.

remodelamento histológico por fibrose degenerativa idiopática relacionada

com a idade, disfunção de canais iónicos, etc.); ou extrínseca, por condições

patológicas que ocorrem fora da estrutura do nó, mas, igualmente, reduzem o

automatismo sinusal (i.e. fatores metabólicos ou autonômicos, mormente

hipertonia vagal, ou efeito medicamentoso)58,60.

O diagnóstico de DNS é predominamente clínico. A correlação entre

sintomas de baixo débito perfusional de órgão-alvo, associados com indícios

ou registro de bradiarritmia é a ferramenta mais útil e essencial para configurar

a DNS, bem como para selecionar os pacientes candidatos ao implante de

MPd14. O estudo eletrofisiológico possibilita o reconhecimento de casos

específicos, muito embora não é rotineiramente necessário para o

diagnóstico.

A evolução pode ser lenta, com sinais e sintomas muitas vezes sutis ou

intermitentes nas fases iniciais devido à adaptação funcional do

organismo41,43,53,60. Os sintomas mais comuns são tonturas, vertigens, pré-

síncope, síncope, palpitações, intolerância ao exercício e fadiga42,58. Às

vezes, uma disfunção sinusal sintomática pode ser ocasionada por

hiperatividade vagal. Estes casos, quando bem identificados e quando


apresentam boa resposta à atropina, podem ser tratados com ablação

endocárdica vagal, sem a necessidade de implante de MPd, método

conhecido como “Cardioneuroablação”61,62.

Entretanto, em todas as formas da DNS quando a disfunção se mostra

sintomática e irreversível a ECA é o tratamento recomendado14,42,43. Com

essa, o objetivo fundamental é melhorar a qualidade de vida por meio da

correção dos sintomas atribuídos à bradicardia, já que apesar do custo

elevado do tratamento, não há evidências de que prolongue a sobrevida

destes pacientes53. Contudo, é a indicação mais comum para implante de

MPd em alguns países42. No Brasil, entre os anos 2000 a 2010, a DNS

representou 29,7% dos diagnósticos com indicação de primeiro implante de

MPd. A bradicardia sinusal sintomática foi justificativa de menos de 1/3

(28,23%) dos casos de DNS e apenas 8,1% foi indicação clínica isolada63.

4.1.5 Bloqueio AV de 1o grau

Enquanto a DNS é uma entidade clínica e eletrofisiológica bem estudada

e delimitada, o significado clínico do bloqueio atrioventricular de 1o grau

(BAV1oG) não está adequadamente determinado. Os bloqueios

atrioventriculares (BAV) são interrupções do impulso elétrico cardíaco no

trajeto entre a despolarização atrial e a ventricular. Resultam do

comprometimento anatômico ou funcional do sistema de condução46. Ao ECG

de superfície, o BAV1oG é diagnosticado pelo iPR ≤ 200ms com Fc sinusal

inferior a 90bpm em adultos, na presença de ondas P e complexo QRS de

morfologia normal48,55.

A duração aumentada do iPR é determinada por fatores anatômicos,

genéticos, autonômicos e até farmacológicos. Pode ser considerada

manifestação de uma doença cardíaca orgânica ou uma variação fisiológica,

como, por exemplo, a modulação autonômica em jovens atletas. Das causas

orgânicas, como fatores para sua ocorrência, destacam-se a fibrose do

sistema de condução, a doença ateromatosa e coronária, a hipertensão


arterial sistêmica (HAS), a miocardiopatia dilatada de qualquer etiologia com

ou sem disfunção sistólica, e as doenças infecciosas (no nosso meio, a

doença de Chagas), assim como as neuromusculares ou infiltrativas64,65.

Figura 4 – Bloqueio AV de 1o grau. Correlação do ECG convencional com o visualizado por meio do programador do marca-passo. O iPR aproxima-se de 250ms. AS: sinal atrial detectado (atrial sense); VS: QRS intrínseco detectado (ventricular sense).

Impera a noção de bom prognóstico do BAV1oG66. A prevalência

aproxima-se de 4% na população geral, aumentando com a idade: de 1-2%

em jovens adultos até 3-5% nos idosos51,67,68. Aro e cols., recentemente,

verificaram incidência de 2,1%. Em acompanhamento médio de 30 anos, o

prognóstico foi excelente, o iPR normalizou em 1/3 dos pacientes, e a

mortalidade por todas as causas, morte súbita e hospitalização de causa CV

não diferiram da população geral com ECG normal. Nesse mesmo reporte iPR

superiores a 240ms foram um achado muito raro (0,2%)69.

Eletrofisiologicamente, o BAV1oG tem a particularidade, apesar da

nomenclatura, de constituir um atraso da condução elétrica cardíaca e não um

bloqueio AV propriamente dito. Cada onda P registrada será seguida por um

complexo QRS, na relação 1:1, sinalizando sequência AV preservada, mas

com o iPR constantemente prolongado (Figura 4).

Pode ser o provocado por alterações em diversos níveis anatómicos

(Figura 5), mas também surgir, nos MPd modernos, das tentativas de evitar o

QRS largo da estimulação artificial do VD por algoritmos inteligentes. Nestes


casos, o sistema espera por períodos variáveis pela condução aos ventrículos

por vias nativas68. Dessa forma, na presença do MPd, também é aplicável o

diagnóstico de BAV1oG, quando o iAV, que é o sinônimo eletrônico da

extensão do iPR, supera 200ms (Figura 6).

Figura 5 – O BAV1oG, etiologia e consequências. Adaptado e traduzido de Nikolaidou e cols., 201668.

Com significância prognóstica, especula-se que, se o QRS resultante é

estreito, mais frequentemente o bloqueio se localizaria ao nível da zona

compacta AV. Por outro lado, se o QRS é alargado, poderia ser de topografia

infranodal em até 45% das vezes, e manifestar comprometimento do feixe de

His ou porções da rede de His-Purkinje. Os pacientes nesta última condição

estão em maior risco de progressão para BAV de graus mais avançados e

síncope35,64,70.

Etiologia do Bloqueio Atrioventricular 1º grau

• Sexo Masculino• Idade• Tônus autonômico - vagal• Fatores Genéticos• Medicação• Fibrose do tecido atrial • Aumento do átrio direito• Doença intrínseca do nó atrioventricular• Atrasos ao nível da porção inicial do Feixe de His

EFEITOS ADVERSOS POPULAÇÕES ESPECÍFICAS

População Geral

Aumento do risco de:• Fibrilação Atrial• Implante MP definitivo• Regurgitação Mitral• Distúrbio hemodinâmico

Doença Coronariana Insuficiência Cardíaca

Aumento do risco de:• Insuficiência Cardíaca• Mortalidade• Compromisso da

função sistólica

Risco aumentado de:• Mortalidade• Hospitalizações


Figura 6 – Acima: BAV1oG (iAV registrado de 363ms) associado com Fc estimulada (atrial pace) de 60bpm (intervalo AP-AP aproximadamente = 1000ms). Abaixo: o aumento de Fc para 70bpm (intervalo AP-AP= 855 ms), apesar da manutenção da sequência AV, afeta a condução AV resultando em prolongamento adicional do iPR (391ms). AS: evento atrial detectado; AP: evento atrial deflagrado; VS: evento ventricular intrínseco detectado.

Diversas publicações, por outro lado, associam o BAV1oG a pior

prognóstico, tanto na população geral quanto em indivíduos com doença

CV20,66,68,71. Reunindo dados epidemiológicos de 7.575 indivíduos, o

Framingham Heart Study demonstrou que o BAV1oG, em comparação à

população em geral sem esse distúrbio, e proporcional ao grau de extensão

do iPR, dobrou o risco de desenvolver FA, triplicou o risco de necessidade de

implante de MPd e foi associado a um pequeno, porém significativo, aumento

na mortalidade por todas as causas. Cada aumento de 20ms no iPR foi

associado a uma razão de risco ajustada de 1,11 para FA, 1,22 para implante

de MPd e 1,08 para mortalidade por todas as causas66,72. Outro estudo, com

3.816 pacientes, verificou que, na presença de HAS, os pacientes com

BAV1oG apresentam maior risco de desenvolver BAV avançado, FA e


disfunção do ventrículo esquerdo (VE) quando comparados aos hipertensos

com iPR normal65. Todavia, pacientes portadores de doença arterial coronária

estável com iPR > 220ms ou mais, em 5 anos, tiveram risco significativamente

maior de atingir o desfecho combinado de IC ou morte CV71.

4.2 Intervalo PR longo

4.2.1 Estimulação cardíaca artificial “fisiológica” na doença do nó sinusal

A ECA fisiológica delineou-se a partir do tratamento da bradicardia com

resposta cronotrópica (aumento da Fc ao esforço), da manutenção da

sincronia AV e da minimização da estimulação do VD26,32,73. Nesta última,

mediante mecanismos específicos de manuseio do iAV, apesar do PR longo,

se evitaria o QRS largo por meio de algoritmos inteligentes dos MPd2,23,26,32.

Isso porque, em muitos casos de pacientes com DNS, ao mostrarem

condução AV preservada e estável ao longo do tempo, não seria necessária

a ativação artificial contínua dos ventrículos10,28,32,40.

De uma prevalência que oscila de 0 até 20% (média = 8,4%), o risco

estimado de apresentar diferentes graus de BAV coexistente com a DNS

(doença binodal) é de 3 a 35%, variando em relação à idade, comorbidades

ou necessidade de uso de medicações14,22,53,65,74-76. A incidência anual,

porém, da presença concomitante de DNS e distúrbios da condução AV varia

de 0 a 4,5% (média = 0,6%)42.

4.2.2 Minimização da estimulação cardíaca artificial ventricular

A prevenção da dessincronia eletromecânica em diferentes níveis do

coração, evitando a deterioração funcional e estrutural que a acompanha,

aparece como o novo grande desafio da eletroterapia cardíaca. O

reconhecimento dos potenciais efeitos secundários fragilizou o indiscutível


valor do suporte antibradicardia da ECA, e o pêndulo clínico balançou

totalmente para longe da ativação artificial ventricular.

É recomendado, tanto em diretrizes nacionais como de sociedades

internacionais para pacientes com MPd implantado por DNS que, quando

possível, se priorize a condução fisiológica e o QRS intrínseco, mediante

estratégias de minimização da ativação elétrica artificial

ventricular2,14,15,18,42,43,53. A operação baseada na estimulação do átrio, modus

operandi da ECA fisiológica, traria efeitos benéficos não apenas sobre a

função contrátil do coração, mas também sobre o prognóstico em longo prazo

quando comparada ao modo DDD7,8,27,44. Essas formas de estimulação

mostraram, ainda, aumentar a longevidade do dispositivo e seriam, portanto,

custo-eficazes77.

Na estratégia da minimização da estimulação do VD, os MPd modernos

permitem várias metodologias de manuseio do iAV2,16,78,79 que serão, breve e

didaticamente, agrupadas em:

1. Estimulação Atrial Isolada (modo AAIR). Neste caso não há

programação do iAV e a condução aos ventrículos ocorrerá por vias

nativas. Esta modalidade é realizada mediante eletrodo único

posicionado no átrio nos MPd unicamerais, ou programação do MPd

bicameral no modo AAI. Apesar de ser a alternativa mais fisiológica,

têm perdido força nos últimos anos nos Estados Unidos10 e também

no Brasil2,63. Há relutância por esta opção por conta da desproteção

perante episódios de BAV paroxístico, que podem ocasionar síncope

como forma de apresentação em até 50% dos casos1,2,28,80. Também,

a operação AAI não se torna uma alternativa segura ao ser ineficaz

perante eventos de resposta ventricular lenta durante episódios de

arritmia supraventricular paroxística (Taqui-Bradi), um dos cenários

característicos da DNS. É evidente também que, se implantado um

sistema câmara única atrial, haverá o risco sempre latente da

necessidade de reintervenção cirúrgica com acréscimo de eletrodo de

VD para reconstituir um sistema DDD na aparição de BAV de grau


avançado75,81. Entretanto, desde que se tenha uma boa avaliação da

função AV, além da margem de segurança dromotrópica, a ECA

unicamente atrial é uma indicação legítima e, sem dúvida, a mais

fisiológica para os casos de DNS com condução AV preservada e

QRS estreito.

2. MPd bicameral com extensão fixa do iAV. Consiste em programar o iAV

do dispositivo a uma duração maior, porém constante, do que o iPR do

ECG de superfície. Este recurso não se mostrou efetivo para reduzir

significativamente o percentual cumulativo de estimulação ventricular

artificial (%CEV), devido às características da condução AV (i.e. variação

circadiana), que, geralmente, se mostra mais dinâmica do que o

previsto2,79. Além disso, programar o iAV longo fixo interfere

irreversivelmente com alguns outros parâmetros da temporização do

MPd, tais como os períodos refratários, a Fc máxima programável ou a

Fc de seguimento atrial e estipulada pelo sensor82.

3. Incremento dinâmico do iAV mediante buscas programadas (histerese

positiva do iAV). Algoritmo disponibilizado no mercado brasileiro por

todos os fabricantes. A operação varia de acordo ao modelo, e as

opções de programação nem sempre estão tão bem definidas2. Em

termos gerais, o mecanismo busca a condução intrínseca mediante

incrementos variáveis e periódicos do iAV, mantendo-o prolongado

enquanto há QRS intrínseco detectado. O iAV basal é estendido por

programação a um segundo valor (iAV de histerese), com objetivo de

facilitar a aparição do QRS nativo. Em qualquer caso, se, ao finalizar o

iAV de histerese não for detectado QRS do paciente, um estímulo

ventricular artificial é deflagrado, garantindo a sequência AV. Neste

caso, a operação retorna ao iAV basal até início de um novo período de

busca (programável).

A histerese positiva do iAV se mostrou mais efetiva do que o iAV

prolongado fixo, porém ainda insuficiente para consagrar essa

alternativa como a definitiva para redução significativa do %CEV2,49.

Todavia, além da minimização da ECA do VD, se desconhece a


totalidade da repercussão hemodinâmica e funcional que pode trazer a

possibilidade de extensão irrestrita do iPR, como abordado nesta

tese2,79.

4. Modos de operação com alteração de modo automático.

Independentemente de detalhes próprios de cada fabricante, todos

operam em estimulação atrial ao mesmo tempo que monitoram

constantemente a condução intrínseca aos ventrículos. Geralmente

um QRS nativo após cada onda P detectada ou estimulada,

independentemente da duração do iPR, manterá este mecanismo

operativo. Em caso de perda da condução AV (geralmente 2 ondas P

sem QRS espontâneo interposto entre elas), automaticamente altera-

se a programação para o modo com estimulação ventricular. Após um

número de batimentos ou tempo pré-estabelecido (programáveis), um

novo período de estimulação baseada no átrio com prolongamento do

iPR e busca do QRS intrínseco será iniciado. Caso a condução AV

tenha se recuperado, o sistema permanece ativando unicamente o

átrio, mesmo com PR longo.

A utilidade destes modos tem sido provada principalmente em

pacientes com função sistólica preservada e quando existe condução

AV estável82,83. São uma excelente estratégia para minimizar a ECA

do VD, com redução significante do %CEV em relação aos

dispositivos que não contam com este recurso, porém tampouco se

conhece a totalidade dos efeitos hemodinâmicos e funcionais em

longo prazo e, por isto, não seriam irrestritamente recomendados para

pacientes com iPR basal marcadamente longo2,20,79,84.

Em termos gerais, ainda vale lembrar que muita estimulação ventricular

sem algoritmo inteligente é, na realidade, batimento de fusão e pseudofusão

com a contração nativa em VD. Por conta disso, apesar do MPd contabiliza-

los como estimulação ventricular plena (%CEV), sabidamente esses

batimentos ocorrem sobre uma condução por vias normais e, portanto, grande

parte desta estimulação não geraria dessincronia ventricular.


4.2.3 Sequência AV é diferente de sincronia AV; o PR longo e o limite de 300ms

Atualmente, o diagnóstico de severidade do BAV1oG é feito, de certa

forma, arbitrariamente, quando o iPR supera os 300ms ao ECG22,85. Os dados

são escassos sobre as consequências de outros valores de PR longo e mais

pobres ainda quando se tenta os associar à dessincronia AV no contexto da

ECA. De acordo com os consensos das sociedades internacionais,

referendadas pelas Diretrizes Brasileiras para Dispositivos Eletrônicos

Cardíacos Implantáveis42, é indicação Classe II o implante de MPd para casos

de BAV1oG com iPR que supera os 300ms, se irreversível e associado com

sintomas semelhantes aos da síndrome do marca-passo, ou com

comprometimento hemodinâmico por dessincronia AV41-43.

No Brasil, nestes preceitos, de acordo com o Registro Brasileiro de

Marca-passos, o BAV1oG não constitui uma indicação habitual de MPd. Na

década dos anos 2000 a 2010, o BAV1oG isolado foi justificativa apenas para

2,8% dos casos de implante de MPd63. Isso poderia significar que os efeitos

atribuídos ao PR longo não seriam tão frequentes ou, mais provavelmente,

que a real importância do sincronismo AV não é tão bem reconhecida na

prática clínica4,45.

No entanto, a melhor função cardíaca resulta da coordenação

eletromecânica de todos os componentes16,86 e no cenário que está sendo

desenhado nesta tese, determinadas alterações podem ser inferidas como

derivadas da existência de uma provável “discordância eletromecânica AV”.

Esta se originaria da discrepância entre os tempos de enchimento – função

diastólica (dependente da atividade atrial), e a contração mecânica ventricular

efetiva – função sistólica. Entende-se que a dessincronia AV é sistólica

quando o átrio e o ventrículo se contraem simultaneamente, situação

comumente associada ao modo VVI na vigência de ritmo sinusal ocasionando

a síndrome do marca-passo clássica20,87. Define-se a dessincronia AV como

sisto-diastólica quando, na vigência de iPR longos, ocorre desacoplamento

entre o esvaziamento atrial e a contração ventricular, levando a que a sístole

atrial ocorra no início da diástole ventricular87,88.


Ainda pelo iPR longo, e, especialmente, na presença de FEVE

preservada, a proximidade da sístole atrial à sístole ventricular do batimento

precedente (Figura 7), fenômeno registrado como “P sobre T” ao ECG,

produziria as mesmas consequências hemodinâmicas do que a condução

ventrículo-atrial retrógrada, e manifestações clínicas similares à síndrome do

marca-passo54,89,90. A disfunção se tornaria evidente com mínimos graus de

atividade, e alguns autores a denominam erroneamente como “síndrome do

marca-passo em pacientes sem marca-passo”21,22,38.

Figura 7 – Dessincronia AV: correlação ECG e fluxo Mitral e afetação da diástole cardíaca. A extensão não fisiológica do iAV atrasa o tempo da onda E (fase passiva) sem alterar a temporização da onda A (fase ativa – contração atrial) abreviando-se o enchimento diastólico ventricular (fusão de ondas E e A) e causando déficit do débito cardíaco. Nesta situação, a sístole atrial se desloca progressivamente cada vez mais próxima da contração ventricular do batimento precedente, provocando a dessincronia AV e os sintomas. AVB1: Bloqueio AV de 1o grau. Adaptado de Cazeau e cols.87.

A discordância eletromecânica AV neste contexto, poderia justificar pelo

menos em parte, a ausência de benefício absoluto dos algoritmos automáticos

de minimização da ECA do VD como estratégia a ser aplicada ou generalizada

a todos os casos de DNS e BAV1oG.

Normal Normal AVB 1 AVB 1

Normal Normal LBBB LBBB

E E E

E E E

A A A A A

A A A A A


4.2.4 Minimização da estimulação artificial do VD e resultados clínicos

Desde os anos 90, diversas publicações sustentam os benefícios

aparentes da minimização da ECA do VD2,15,16,25,31,34,79,91-97. O %CEV pode,

de fato, ser substancialmente reduzido a partir dos algoritmos de operação

baseados nos átrios9,13,15,19,28,83,98. Apesar de grandes ensaios clínicos em

indivíduos com DNS demonstrarem os benefícios de evitar a estimulação

desnecessária do VD14,41,53,79,99, ao compararmos aqueles dados aos mais

recentes, percebemos que ainda não se tem claramente todas as respostas

sobre como estimular os pacientes com doença binodal.

O estudo DANISH, publicado em 2003, alocou 177 pacientes em 3

grupos: AAIR, DDDR com iAV curto, e DDDR com iAV longo fixo. Após

seguimento de 2,9 ± 1,1 anos, tanto a incidência de FA intermitente como de

FA crônica foram menos comuns no grupo AAIR. Em longo prazo, o modo

DDDR induziu dilatação atrial esquerda e, ainda, no grupo DDDR com iAV

curto (90% de %CEV), ocorreu redução significativa da FEVE, sugerindo que

o dano era imposto pelo efeito da ECA do VD100. Sweeney e cols.7, analisaram

um subgrupo de 1.339 pacientes com DNS arrolados no estudo MOde

Selection Trial (MOST), randomizados para DDDR (707 pacientes) ou VVIR

(632 pacientes). Após seguimento médio de 33,1 meses, demonstraram que

a ECA do VD (%CEV), no grupo DDDR, quando superava 80% por mais de 2

anos, aumentava o risco de IC. Ainda, determinaram que o efeito prejudicial

da ECA já estava presente a partir de valores de %CEV= 40%. Este último

valor, quando superado, foi associado a 2,6 vezes mais risco de

hospitalização por IC se comparado a valores inferiores a 40%. Da mesma

forma, com o modo DDDR, o risco de FA aumentou 1% para cada 1% no

incremento do %CEV até 85%.

Desses resultados, definiu e difundiu-se o valor de 40% nas diferentes

diretrizes, como o limite a partir do qual se estabeleceria o risco para

miocardiopatia associada à ECA7,14,43. Nas conclusões, entretanto, não ficou

claramente explicado o porquê, para gerar o mesmo dano, foi necessário

%CEV= 80% no modo VVIR, que sabidamente possui agregado o efeito


negativo da dessincronia AV19. Tampouco foi analisado em profundidade que

a maioria dos pacientes que sofreu o prejuízo da ECA do VD, associando-se

a maior risco de morte, era portador de cardiopatia prévia e duração do

intervalo QRS (diQRS) >120ms9.

Já o estudo SAVE-PACe randomizou mais de mil pacientes com DNS

para MPd dupla câmara com ECA ventricular mínima vs. programação

convencional DDDR. Os autores observaram que, após seguimento médio de

1,7 ± 1 ano, com 99%CEV no grupo DDDR convencional e 9,1% no grupo de

ECA mínima do VD (p= <0,001), houve redução de 40% do aparecimento de

FA persistente (p= 0,004) no último grupo, porém sem diferenças nas taxas

de mortalidade ou re-hospitalização por IC13.

Divergentes são os resultados do estudo DANPACE74. Nesse, 1.415

pacientes foram randomizados para sistema bicameral e programação DDDR,

ou implante de sistema de eletrodo único atrial (AAIR), com seguimento médio

de 5.4 anos. No grupo AAIR, houve aumento de 2 vezes do risco de

reintervenção cirúrgica para colocação de eletrodo de VD para recomposição

de sistema DDD. Os pacientes desse grupo estiveram desprotegidos contra o

surgimento de BAV durante a evolução, que ocorreu com incidência de 0,6%-

1,9%/ano74. Um subestudo do DANPACE101 além de ratificar a necessidade

de reintervenção cirúrgica para implante de sistema câmara dupla a partir do

sistema AAIR, demonstrou, ainda, a importância da conservação da sincronia

AV apesar da ativação ventricular artificial pelo MPd. No braço DDDR do

estudo, quando o iAV superava 225ms, a ECA do VD estava presente em

mais de 65% do tempo. Após seguimento de 5 anos, esse cenário não se

acompanhou de evidências de efeito deletério estrutural ou afetação da FEVE

dos pacientes sem cardiopatia pré-existente101. Também chamou a atenção

que o modo DDDR seria mais efetivo na prevenção de FA. Este achado foi

atribuido ao fato de que o PR longo pode, por si só e com a influência

agregada da dessincronia AV, provocar FA81.

Da mesma forma, outros estudos recentes não conseguiram evidenciar

superioridade dos algoritmos de minimização da ECA por mudança

automática de modo, quando confrontados à estimulação DDDR


convencional23,97. Entre eles, Botto e cols. compararam de forma aleatória se

essa estratégia era superior ao modo DDD convencional em pacientes sem

BAV permanente. Embora tenha se observado, mais uma vez, redução

significativa do %CEV (mínima ECA do VD= 5% vs. DDD convencional= 86%;

p <0,0001), não houve diferença significativa em hospitalizações por causa

cardiovascular, FA persistente, FA permanente, e no desfecho combinado de

morte e hospitalização de causa CV102.

Nessa mesma direção, uma metanálise103 sobre os resultados dos

métodos de minimização da ECA do VD, comparado à estimulação

convencional DDDR, tampouco confirmou redução significativa da

mortalidade por IC em pacientes com bradicardia. Em concordância com o

DANPACE74, ainda, mostrou maior incidência de FA com a metodologia de

estimulação ventricular mínima103. Portanto, apesar de demostrado,

efetivamente, que decorrente dos modos de operação de mudança

automática se reduz o %CEV para valores mínimos, cada vez mais, surgem

preocupações em relação aos fatores clínicos envolvidos nesse

funcionamento. Mais, em certa forma contraditório, alguns tipos de iPR longo

e BAV permissivamente gerados por estes sofisticados métodos (Figura 8),

como, por exemplo, a dissociação AV, períodos de BAV de 2o grau 2:1, ou

sequências 3:2 durante um ciclo, quando sintomáticos, constituiriam em um

paciente sem MPd, argumento para indicação de implante de dispositivo de

dupla câmara2.

Figura 8 – Algoritmo de minimização da ECA do VD. Trata-se de modo de mudança automática de AAIDDD. Presença de pausas associadas a BAV permitidos pelo funcionamento normal do algoritmo. AP: estimulação atrial; VP: estimulação ventricular.

ECG

Canal de

Marcas


Por fim, apesar da entusiasta promoção dos benefícios dos diferentes

métodos de minimização da ECA do VD como um todo, pode-se verificar que,

quando testados em grandes populações, os resultados destes recursos

tendem a ser, pelo menos, discutíveis2,13. As evidências, algumas opostas em

relação aos paradigmas vigentes, mais uma vez, propõem questionamentos

sobre qual o melhor modo de operação para pacientes com doença binodal,

mantendo em aberto o dilema sobre a estratégia de programação que deve

ser utilizada em dispositivos bicamerais neste contexto2,31. Os resultados que

demonstram que a minimização da ECA do VD é eficiente e tem a capacidade

de preservar a sequência AV, por outro lado, confirmam que só a manutenção

dessa não é presuposto de preservação da sincronia AV e benefício

hemodinâmico, e que os pacientes se beneficiariam de melhorias adicionais

desses algoritmos2,45,49,103.

4.2.5 Intervalos PR longos artificiais pela minimização da ECA do VD e consequências eletrônicas

Os MPd, como todos os DCEI, contêm um software de temporização que

delimita os intervalos de operação, regulando a função de estimulação e, ao

mesmo tempo, também é ajustada ao processamento dos sinais detectados

provenientes do miocárdio (função “sense”). Após um evento atrial sentido ou

estimulado, ocorre o “Período Refratário Atrial Total” (TARP) igual à soma do

iAV mais o “Período Refratário Atrial Pós-Evento Ventricular” (PVARP). O

TARP delimita o tempo durante o qual o dispositivo “ignora” sinais no canal

atrial e, portanto, não serão seguidos de deflagração sequencial nos

ventrículos. Com iAVs prolongados, logicamente aumenta-se a duração do

TARP (Figura 9) e, com isto, são restringidas as Fc máximas programáveis

(de seguimento e as determinadas pelo sensor), o que pode provocar

limitação funcional ao paciente, sobretudo os mais ativos104,105. Da mesma

forma, a existência de condução retrógrada VA aumenta significativamente a

probabilidade de ocorrência das arritmias mediadas por reentrada

“eletrônica”.


Figura 9 - Representação dos intervalos de tempo do canal atrial do temporizador do MPd em relação aos eventos do ECG de superfície. Explicação no texto. AS: evento atrial detectado; AP: evento atrial estimulado; AV: atrioventricular; VP: ventrículo estimulado; VS: ventrículo detectado; VA: intervalo ventrículo-atrial; LR: frequência cardíaca básica; TARP: período refratário atrial total; PVARP: período refratário atrial pós-evento ventricular; ID: deflexão intrinsecóide do QRS. Adaptado de Mulpuru e cols.105.

A taquicardia mediada pelo marca-passo (PMT: “pacemaker mediated

tachycardia”) é a mais frequente e conhecida, mas não a única deste tipo.

Nessa, o circuito do MPd funcionaria como braço anterógrado da reentrada,

sendo a condução ventrículo-atrial (VA) natural seu braço retrógrado. O

quadro clínico é de uma taquicardia paroxística, semelhante à reentrada AV,

porém com a frequência limitada pela Fc máxima de seguimento AV

programada104,106. O mecanismo, neste caso, resulta de que o iAV estendido,

com o intuito de favorecer o QRS intrínseco, permitiria a recuperação elétrica

do átrio após a atividade do ciclo cardíaco anterior. Assim, o átrio, já

novamente em período de repouso, torna-se apto a uma nova despolarização

vinda da estimulação retrógrada proveniente dos ventrículos, obviamente,

restrita aos casos que apresentam condução VA pelo nó AV, ou por eventuais

feixes anômalos ocultos (Figura 10). A detecção da ativação atrial retrógrada

inicia um novo ciclo e terminado o iAV programado, o ventrículo é novamente

estimulado anterogradamente pelo MPd fechando o “loop”104,106,107.

Paradoxalmente, a PMT determina aumento do %CEV, que originalmente era

para ser reduzido através da extensão do iAV pelo funcionamento do

algoritmo.


Figura 10 - Representação gráfica da taquicardia mediada pelo marca-passo (PMT), na sua forma clássica. Explicação no texto. A: átrio; V: ventrículo; V-A conduction: condução retrógrada ventrículo-atrial; AVE: extensão do iAV. Adaptado de Barold & Stroobandt (2010)10.

Uma estratégia comum para prevenção, identificação e interrupção da

PMT é alongar o PVARP. Contudo, negativamente, esse recurso manterá a P

retrógrada sempre dentro do período de refratariedade, perpetuando o

desacoplamento AV108. O PVARP estendido, adicionalmente, prolonga a

duração do TARP, limitando ainda mais a Fc de seguimento106 e sustentando

a ocorrência de um outro modo particular de arritmia eletrônica descrita

inicialmente por Barold e cols.104,109 e denominada “arritmia por dessincronia

AV” (ADAV).

A diferença principal entre a ADAV e a PMT é que, na coexistência de

iPR longo e PVARP estendido no intuito de prevenir a PMT, se ocorrem

elevadas Fc (sinusais e mediadas pelo sensor), a onda P ficará retida dentro

de outro intervalo do canal atrial ainda mais precoce: o de cegamento atrial

pós-ventricular (PVAB – post-ventricular atrial blanking). A onda P do

batimento seguinte, quando ocorre nesse intervalo, não é processada, sendo

considerada inexistente pelo temporizador (Figura 11).

Figura 11 - Gênese da “Arritmia por dessincronia AV” (ADAV). Explicação no texto. Adaptado de Barold & Stroobandt (2010)10, com permissão.


De forma singular a este tipo de arritmia eletrônica, na ADAV será

emitido um estímulo atrial artificial que, ao encontrar o miocárdio do átrio

refratário, será improdutivo10,106,109. No entanto, esta sequência poderá

desencadear sintomas compatíveis com a síndrome do marca-passo ou,

ainda, se ocorrer estimulação atrial no período vulnerável da repolarização

dessa câmara cardíaca, poderia induzir arritmias clinicamente relevantes, do

tipo FA (Figura 12)106,109. Também por conta dos mecanismos de

temporização do dispositivo, e como consequência da perda funcional da

detecção da onda P, à semelhança do que ocorre na PMT, ativa-se de forma

espúria o Auto-Mode-Switch, o qual se programado no modo DDI pode gerar

perda da sequência AV na presença de bradicardia110,111.

Figura 12 - ADAV, como geradora de FA. Observa-se a sequência AR-P – VP. A onda P sinusal é retida no PVARP e não é seguida pelo dispositivo (AR: átrio refratário). A seguir, é emitido um estímulo atrial, que impacta no período vulnerável da repolarização atrial e deflagra a FA. SIR: Fc indicada pelo sensor; VP: evento ventricular estimulado; VS: evento ventricular detectado.

4.3 QRS largo

4.3.1 A estimulação cardíaca artificial do ventrículo direito

O sistema especializado de condução cardíaca fisiológicamente provoca

ativação elétrica sequencial AV, e a normal contração coordenada e

sincrônica dos distintos segmentos ventriculares. O QRS normal é um

complexo de fusão, enquanto a ativação ventricular da ECA, por originar-se


de um único ponto determinado pela posição do eletrodo na cavidade, é

monofocal. Essa ação se traduz ao ECG em aumento da duração do intervalo

QRS (diQRS) e, geralmente, padrão morfológico de bloqueio de ramo

esquerdo (BRE).

Os efeitos da ativação artificial do coração são estudados desde os

primórdios do século passado (Figura 13)112-114. A ECA do VD pode provocar

dilatação das câmaras cardíacas, pode reduzir o desempenho ventricular e

ocasionar a disfunção da válvula mitral.

Figura 13 – Trabalho pioneiro de Wiggers em 1925 mostrando imediata disfunção miocárdica ocasionada pela estimulação ventricular ectópica. Percebe-se que a curva de pressão aórtica é nitidamente inferior com a estimulação artificial. Adaptado de Pachón e cols.12,114. Ao: Aorta; VE: ventrículo esquerdo

O QRS alargado artificialmente, traduziria a descoordenada ativação,

contração e relaxamento dos diversos segmentos do VE que configura a

dessincronia eletromecânica, e que também pode ocorrer a outros níveis

(Figura 14)12.


Figura 14 - Representação gráfica dos diferentes tipos básicos de dessincronia eletromecânica cardíaca e suas consequências. AV: atrioventricular; FA: Fibrilação Atrial; IC: insuficiência cardíaca; DCIV: dessincronia interventricular. Adaptado de Pachón e cols.12.

Apesar de eficaz por longos períodos, a contração ventricular produzida

pela ECA é ectópica e antifisiológica desde o ínicio. Em termos práticos,

resolveria o problema elétrico do paciente, às custas de um problema

mecânico para o coração. Evolutivamente daria lugar a um tipo singular de

cardiopatia: a miocardiopatia associada à ECA1,5. Essa foi definida pela

redução de, pelo menos, 10% da FEVE após o início da ação da ativação

artificial sobre o VD, resultando em valor de FEVE ≤ 50% -45%113.

A evolução clínica desfavorável relacionada à ação tóxica da ECA se

associaria com a interação de, pelo menos, 3 fatores: a) substrato: paciente

potencialmente vulnerável, porém com coração normal vs. cardiopatia pré-

existente (disfunção sistólica e FEVE previamente reduzida)1; b) dose de

ECA: tempo desde o implante e %CEV, provavelmente pior se ≥ 40%1,4,44,115;

e c) grau de dessincronia eletromecânica, dependente da topografia do

eletrodo do VD, da diQRS e do padrão de BRE artificial, do remodelamento

estrutural, e da RMit1.

O QRS largo, somado à provocação de diferentes atrasos regionais e

segmentares pela ativação ventricular artificial, são a base etiopatogênica

dessa entidade (Figura 15). Determina que o septo interventricular se contraia

num momento em que a parede livre do VE ainda não foi ativada, abaulando

a parede septal em direção ao VD1,6,12,116,117. Ainda, a dessincronia elétrica e


contração anômala resultantes da ativação ventricular monofocal e não

fisiológica do estímulo cria atrasos no funcionamento do aparelho valvar mitral

prejudicando a participação dos músculos papilares, a sobreposição dos

folhetos valvares e o funcionamento do aparelho subvalvar desencadeando

ou piorando a RMit6,49,118.

Figura 15 - Patofisiologia dos efeitos da ativação-contração ventricular pela estimulação cardíaca artificial (dessincronia). O encurtamento sistólico dos miócitos prematuramente ativados pelo estímulo desde o sítio de implante do eletrodo de ECA (monofocal) resulta em estiramento dos miócitos contralaterais modificando negativamente a fase pré-ejetiva ventricular. Na fase ejetiva, quando os miócitos nas regiões distantes do ventrículo são subsequentemente ativados e começam a se contrair, o farão sem a resistência tônica dos segmentos previamente ativados, que já se encontrarão em fase de relaxamento. Isto produz que esses miócitos “tardios” sejam submetidos a uma carga de trabalho maior, compensatória, com perda da sequência de temporização normal ventricular (perda da “eucronia” e desenvolvimento de dessincronia), na tentativa da manutenção das pressões (mecanismos “locais” ou segmentares de Frank-Starling), resultando em remodelamento e dilatação ventricular. Adaptado de Pachón e cols.6,12.

Para essa miocardiopatia, alguns estudos observacionais registram

incidência de 10 até 30% ao longo de 8 a 10 anos9,51. Sweeney e cols.

estimaram que, devido a mecanismos de reserva funcional, a probabilidade

de desenvolvê-la, em perfis de pacientes de baixo risco e sem substrato

predisponente, em 2 anos, seria, aproximadamente 1%, não diferindo

significativamente da incidência de IC na população geral sem MPd19.

Clinicamente, no entanto, os efeitos da miocardiopatia associada à ECA

Dessincronismo ventricularQRS largo Estiramento

contraçãotardia com pré-carga

Contraçãoinicial

pré-cargaAtivaçãoelétricaartificial

Diástole

Sístole


podem ser desconhecidos para o paciente por longos períodos, que,

primariamente, perceberia a melhora clínica associada à correção da

bradiarritmia pela ação do MPd.

Pachón e cols. descreveram uma condição clínica peculiar, associada à

miocardiopatia pela ECA e à indução de QRS largo por BRE artificial, que

pode ocorrer em até 50% dos pacientes após implante de um MPd. Nos

primórdios da ressincronização cardíaca, ainda na década de 90 era comum

que, nos portadores de ressincronizadores (ainda rudimentares), quando

ocorria falha de comando de um eletrodo, o QRS alargava e o paciente

tornava-se rapidamente sintomático e congesto, associando perda de função

sistólica com redução da FEVE apesar da Fc normal e sem P retrógrada, já

que o MPd continuava estimulando átrios e ventrículos de forma sequencial

normal. Para estes autores, a conjunção da “síndrome ventricular do marca-

passo” e da “síndrome do QRS largo”6,12,116,117 resultariam em maior prejuízo

e menor tolerância à dessincronia inter e intraventricular causadas quer seja

pela ECA e/ou pelo alargamento do QRS e BRE artificial naqueles pacientes

com comprometimento prévio da função sistólica cardíaca, e independente do

benefício da eventual manutenção da sincronia AV1,6,7,12,44,112,113.

Por fim, na Figura 16 é representada de maneira unificada o conjunto de

correlações de causa-e-efeito que ocorrem nesta forma singular de

cardiomiopatia. Incluem-se, ainda, outros fatores, como respostas

autonômicas, anormalidades de perfusão miocárdica, alterações histológicas

e fibrose, que contribuem à dilatação e ao remodelamento estrutural e perda

de eficiência contrátil do VE1,6. Contudo, provavelmente, há também alguns

outros mecanismos relevantes em ação que não estão completamente

compreendidos, fato que contribuiria a explicar o porquê, após quase 6

décadas e milhões de MPd implantados, não vivemos hoje uma epidemia de

miocardiopatia associada à ECA1.


Figura 16 – Mecanismos fisiopatológicos e potenciais efeitos deletérios associados à miocardiopatia induzida pela ECA, principalmente quando originada desde o ápice do VD. Adaptado de Van Geldorp e cols. (2011)5.

4.3.2 Otimização do Intervalo AV para correção da dissincronia associada ao iPR longo – BAV1oG

O iAV em dispositivos bicamerais se constitui em um parâmetro crítico

para o melhor rendimento cardíaco, fundamental a uma boa resposta

clínica119. Visando à melhor contribuição hemodinâmica, determina que, após

cada despolarização atrial intrínseca ou estimulada, exista um tempo antes

da próxima contração ventricular permitindo o adequado enchimento

diastólico, associado ao apropriado fechamento das valvas AV. Similar ao que

ocorre na fisiologia normal com o iPR prolongado, iAVs muito extensos podem

causar disrupção hemodinâmica ao produzir dessincronia AV (Figura 17).

Estimulação Artificial do Ventrículo Direito

Ativação elétricaventricular não-fisiológica

Contração mecânicaventricular não-fisiológica

Mudanças nas terminações

autonômicas regionais

Alterações segmentaresda perfusão coronariana

Variação regional das condições miocárdicas

de carga e de contração

Dessincronia Ventricular Esquerda

Hipertrofia Miocárdica AssimétricaRemodelamento e Dilatação

do Ventrículo ESquerdoRegurgitação Mitral

Disfunção Sistólica e DiastólicaVentricular Esquerda

Miocardiopatia induzida - associada à ECA


Figura 17 – Resenha das relações do ciclo cardíaco, ECG e curvas de pressão-volume na presença do iPR longo, a ser corrigida pela otimização do iAV. A coordenação mecânica AV temporalmente adequada influencia a performance ventricular, mantendo baixas pressões nos átrios e facilitando o retorno venoso, maximizando a pré-carga e o volume sistólico (mecanismo de Starling). Também permite o adequado funcionamento da válvula mitral durante a fase isovolumétrica da sístole ventricular78.

O intervalo AV ótimo (iAVo) difere para cada indivíduo e, provavelmente,

também é variável em diferentes momentos fisiológicos do mesmo

indivíduo120,121. Ainda, seria afetado por outros vários fatores, tais como o

diâmetro atrial, a compliance ventricular (frequentemente alterada em

pacientes idosos e/ou hipertensos), as pressões de enchimento (força e

integridade muscular), e pelos reflexos autonômicos secundários a esses

ECG

P TSístole

Intervalo PR longo

Ciclo cardíaco

Tempo (ms)0 200 400 600 800 1000

QRS

120

90

60

30

135

65

Pre

ssão

(m

mH

g)

Aorta

Aberturaválvulaaórtica

Pressãoventricularesquerda

Pressãoátrio

esquerdo

Fechamentoválvulamitral

Aberturaválvulamitral

Fechamentoválvulaaórtica

Diástole

Volumediastólico

final

Volumeventricular

esquerdo (ml)

Sístoleatrial

Contraçãoventricular

Isovolumétrica

Sístoleventricular

Enchimentodiastólico

passivo (onda E)

Enchimentodiastólico

ativo (onda A)


processos27. A própria anatomia e função da válvula Mitral, e também a

topografia do eletrodo do VD (posição apical vs. não apicais) agregariam

complexidade a este processo120.

A dessincronia AV pode surgir em cenários específicos, e são poucos os

estudos que abordam a avaliação do iAVo sob estimulação atrial (atrial pace),

como necessário no cenário dos pacientes com doença binodal. Neste caso,

a otimização do iAV apresenta o desafio de tentar o melhor rendimento

mecânico das câmaras esquerdas, tanto pela programação do DCEI quanto

a partir do iAV elétrico do lado direito do coração11,122. Análogo a um batimento

atrial ectópico, a estimulação atrial pode resultar em alongamento do iPR,

originar dessincronia interatrial pelo retardo da contração atrial esquerda que

pode coincidir com o fechamento da válvula mitral, ou pode produzir RMit

durante a fase tardia de enchimento diastólico ventricular, efeito negativo

potencializado pela estimulação apical do VD122,123.

Em relação às formas de estimar a melhor duração do iAVo, visando

promover o melhor desempenho cardíaco, não existe um procedimento

padrão-ouro. Várias metodologias têm sido propostas (emprego de

ultrassonografia, mecanismos eletrônicos por algoritmos específicos ou

modelos de software e cálculos matemáticos, etc.). Contudo, o

ecocardiograma Doppler é o melhor estabelecido, por ser uma abordagem

amplamente disponível, não invasiva e fácilmente reprodutível.

Independentemente do método pelo qual é obtido, o iAVo consiste na

determinação exata do melhor momento para a contração ventricular, a qual

deve acontecer após completar o enchimento diastólico (fase atrial) sem

induzir o fechamento prematuro da valva mitral (Figura 18).


Figura 18 – O intervalo AV ótimo (iAVo) de um MPd é definido como o período que permite a conclusão da contribuição atrial para o enchimento diastólico (duração de pelo menos 40% do ciclo cardíaco), resultando em pré-carga favorável antes da contração ventricular, com a mínima RMit. Adaptado de Cazeau e cols. e Verbrugge e cols.87,124.

DFT: tempo de enchimento diastólico; DFTc: tempo de enchimento diastólico corrigido ao ciclo cardíaco; ET: tempo de ejeção ventricular; E e A: ondas do fluxo mitral ao Doppler.

A Sociedade Internacional de Ecocardiografia recomenda o método

descrito por Ishikawa e cols.120,125. Esse provê uma estimativa simples do

iAVo, baseado nos tempos de enchimento diastólico na vigência de ECA com

MPd bicameral11,119,121. É o mais difundido, embora com algumas críticas por

requerer tempo de análise prolongada e porque foi desenhado para pacientes

em repouso ou sob condições de estresse cronotrópico artificialmente

geradas (i.e. aumento da Fc básica do MPd ou estimulação farmacológica).

Com esse método, por meio da redução gradativa e progressiva do iAV

programado (método iterativo), verifica-se o rendimento hemodinâmico de

cada intervalo. Como aproximação ao iAVo (Figura 19), procura-se melhorar

a pré-carga e aumentar o volume sistólico pelo mecanismo de Frank-

Starling11,126.


Figura 19 – A até E: Imagens do fluxo mitral obtida a partir do corte apical 4 câmaras demonstrando o método iterativo de adequação do iAV. Procedeu-se a redução gradual do iAV a partir de 240 ms até 80 ms, observando-se a maior velocidade da onda «A» (seção D) e sem o aparecimento de insuficiência mitral diastólica (seção A) ou interrupção precoce da onda «A» (seção E). Adaptado de Parro e cols.11.

Da mesma forma, o método iterativo auxilia indiretamente a estabelecer

o rendimento da função contrátil miocárdica por meio do volume sistólico

ejetado através válvula aórtica (Figura 20). Durante o ajuste ecocardiográfico,

o iAVo é definido também como aquele que resulta em maior integral da

velocidade de fluxo aórtico (VTi), como correlato de força contrátil e

performance sistólica ventricular10,11.

Figura 20 – Representação gráfica da relação entre a duração do enchimento diastólico com redução da RMit, e sua repercussão na contratilidade – eficiência miocárdica diagnosticada por meio do VTi aórtico. Adaptado de Pereira127 e Parro11.

Pela ecocardiografia Doppler transtorácica ainda, a contribuição

diastólica dos átrios ao enchimento ventricular é verificada pela presença,

duração e morfologia de 2 ondas do fluxo transmitral: a fase passiva (inicial),

P P P

QRS = 91 ms QRS = 140 ms

VTi: 3.6 l/min VTi: 4.0 l/min VTi: 4.7 l/min


demarcada pela onda “E”, e, a seguir, a fase ativa, ou contração atrial,

determinada pela onda “A” (Figura 21). Na vigência de dessincronia AV por

iPR longo, ocorre fusão da onda “E” com a onda “A” refletindo decréscimo do

tempo de enchimento ventricular, que se torna menor a 40% do ciclo cardíaco

total (Figura 22) quando verificado desde o início da onda “E” até o final da

onda “A”, afetando negativamente o DC128.

Figura 21 – Representação gráfica das alterações do fluxo mitral visíveis à Ecocardiografia Transtorácica com Doppler nas diferentes alterações possíveis da duração do iAV em comparação à morfologia das ondas de fluxo transmitral. O iAV demasiadamente curto resulta em ausência ou interrupção do componente atrial (onda “A”) do fluxo mitral devido à contração ventricular prematura e ao fechamento da válvula mitral. O iAV muito longo resulta em pré-carga subotima (encurtamento do período de enchimento – fusão de ondas “E” e “A”) e insuficiência mitral diastólica por fechamento tardio da válvula. Adaptado de Pereira e cols.127 e Parro e cols.11.

Refluxo mitral

E A E A E A


Figura 22 - Com o método ecocardiográfico, a melhor sincronia ventricular em relação ao iAV (ou a correção da dessincronia AV, se existente) é caracterizada pela determinação exata do melhor momento para a contração ventricular, que deve acontecer após completar o enchimento diastólico (fase atrial) sem induzir o fechamento prematuro da valva mitral.

4.4 Qualidade de vida em pacientes com doença binodal portadores de MPd

4.4.1 Instrumento de análise da qualidade de vida para pacientes portadores de MPd: escore AQUAREL

Abordar aspectos de qualidade de vida (QdV) em pacientes com o perfil

deste estudo traduziria como os avanços no campo médico e tecnológico

através dos MPd interferem na progressão natural da doença binodal129.

Nesta situação patofisiológica, muitos pacientes seriam pouco ou nada

sintomáticos em repouso ou a baixas Fc, e a clínica pode ser confundida com

o processo de envelhecimento normal.

A avaliação de QdV em pacientes portadores de MPd carece de

métodos específicos, porém é de especial importância por dois motivos

principais: inicialmente, porque o uso desse dispositivo permanece, ainda

hoje, cercado de mitos e preconceitos, limitando e, às vezes, influenciando

iAV curto iAV longo

Intervalo Atrioventricular (AV)

iAV ótimo

Dé

bit

o C

ard

íaco

Observe otruncamento final

da onda A

FluxoAórtico

Contraçãoisovolumétrica

FluxoAórtico Relaxamento

isovolumétrico

Observe a fusãodas

ondas E e A

E A

E A E A

AV

FluxoAórtico

RMit


negativamente a readaptação psíquica, social e da vida diária de muitos de

seus portadores. Em segundo lugar, pela importância de se avaliar desde a

perspectiva do paciente, o real benefício das novas tecnologias (algoritmos)

propostas pelos fabricantes, considerando que estas, frequentemente, levam

ao aumento de custos130.

No Brasil, encontra-se traduzido e devidamente validado, desde o ano

2010, o questionário Assesment of QUAlity of life and RELated events

(AQUAREL) (Anexo A). Partindo de outras ferramentas desenvolvidas para

doenças CV, o escore AQUAREL contém 20 perguntas distribuídas em 3

domínios: desconforto no peito, arritmia e tolerância ao exercício (capacidade

funcional). A escala de medida varia de 0 (pior) a 100 pontos (melhor). Esse

instrumento tem a indiscutível vantagem de estar dirigido à avaliação da QdV

especificamente de pacientes portadores de MPd130.

5 METODOLOGIA

5 Metodologia 46

5 METODOLOGIA

“Se deve medir o mensurável e transformar em mensurável o que, à primeira vista, não o é”.

Galileu Galilei

5.1 Delineamento e local de realização do projeto

Estudo de coorte prospectivo com intervenção experimental e

seguimento de 1 ano de pacientes consecutivos que implantaram MPd dupla

câmara (DDD) para tratamento de DNS por bradicardia sinusal e BAV1oG

concomitante, configurando a doença binodal42,53.

Pesquisa realizada na Unidade de Estimulação Cardíaca e Ambulatório

de Marca-passos do Hospital São Lucas da Pontifícia Universidade Católica

do Rio Grande do Sul (HSL-PUCRS) – Porto Alegre.

5.2 Tamanho da amostra

Em consulta ao website do Laboratório de Estatística e Epidemiologia do

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (www.lee.dante.br), a partir de

dados obtidos de estudo piloto com 5 pacientes, considerou-se prevalência

de 50% de dessincronia AV, risco relativo (RR) calculado de 5.0 com nível de

significância de 5% e poder de 80%, para um teste de hipótese bicaudal, e

obteve-se um tamanho amostral mínimo de 19 pacientes para cada grupo.

5.3 Análise estatística

Os dados são apresentados como média +/- desvio padrão quando há

distribuição simétrica, ou mediana para distribuições assimétricas. O teste de

http://www.lee.dante.br/

5 Metodologia 47

X2, o teste t de Student e Mann-Whitney foram propostos para comparações

entre grupos das variáveis categóricas, contínuas com distribuição simétrica

e contínuas com distribuição assimétrica, respectivamente.

Para comparação dos parâmetros ao longo do tempo, o modelo de

equações de estimativas generalizadas (GEE) foi escolhido. Para

complementar essa análise, o teste de Bonferroni foi aplicado para identificar

as diferenças entre os grupos. A análise de regressão de Poisson foi utilizada

para determinar preditores determinantes de dessincronia AV. O critério para

entrada da variável no modelo multivariado baseou-se na literatura e

plausibilidade biológica.

Pelo teste Kappa, mediu-se a força de concordância entre o diagnóstico

visual pelo ecocardiografista e a análise matemática de definida de interesse

para o diagnóstico de paciente “sincrônico” ou “dessincrônico” AV. Para

determinar o melhor ponto de corte para o iPR baseado na dessincronia AV

diagnosticada pelo tempo de enchimento diastólico, a curva Receiver

Operating Characteristic (ROC) foi usada, priorizando os resultados de

especifidade. As análises de tempo livre de eventos de FA foram calculadas

por meio do método de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste log-rank.

O valor de probabilidade p<0,05 foi considerado indicador de

significância estatística. O pacote estatístico foi o SPSS versão 17.0 (SPSS

Inc., Chicago, IL).

5.4 Critérios de inclusão

• Bradicardia Sinusal, definida pelo critério clássico de Fc < 60bpm em

vigília, em registro de ECG convencional ambulatorial ou durante

seguimento ambulatorial de MPd;

• Diagnóstico de DNS por meio da análise clínica (sintomas de baixo

débito cardíaco atribuídos à bradicardia) associado a alterações ao

ECG de superfície, Holter de 24h, ou por estudo eletrofisiológico

invasivo diagnóstico;

5 Metodologia 48

• Intervalo PR >200ms ao ECG de superfície ou no seguimento

ambulatorial do MPd;

• Em dispositivos dupla câmara (DDD) já implantados, confirmação de

operação do dispositivo em AS-VS (átrio detectado – ventrículo

detectado), ou AP-VS (átrio estimulado – ventrículo detectado) > 95%

no último ano (isto é: %CEV < 5%);

• FEVE >50%;

• Assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE);

• Idade >18 anos;

• Capacidade para o seguimento clínico;

• Não fazer parte de outro protocolo de pesquisa.

5.5 Critérios de exclusão

• FA crônica ou persistente (registros de >2h contínuas ao Holter do

MPd no último ano), ou histórico do paciente de necessidade prévia

de cardioversão elétrica ou química;

• Paciente portador de BAV maior do que 1º grau;

• Portadores de próteses valvares (biológicas ou metálicas);

• Fazer parte de algum outro protocolo de pesquisa;

• Expectativa de vida inferior a 1 ano;

• Janela ecocardiográfica desfavorável para as medidas do estudo;

• Ausência de condução por vias normais: estimulação ventricular (VP)

ainda no máximo iAV programável do MPd;

• Ectopias ventriculares ou supraventriculares de densidade maior que

2/minuto, ou >5% do tempo no Holter do MPd;

• FEVE ≤ 50%;

• DiQRS >120ms em derivações D1-D2 e V1 do ECG convencional.

5 Metodologia 49

5.6 Protocolo de estudo

5.6.1 Implante dos marca-passo definitivos (MPd)

Em todos os casos, a indicação de implante do MPd foi em concordância

com as diretrizes vigentes41,43,53. A programação do dispositivo antes da

participação do paciente na pesquisa ficou a critério do Médico assistente.

Após análise da elegibilidade (atender aos critérios de inclusão e não

apresentar critérios de exclusão), propunha-se o ajuste para o modo DDDR

com algoritmo de minimização da ECA do VD habilitado.

A totalidade dos indivíduos incluídos implantou MPd modelo Accent® do

fabricante Saint Jude Medical (Sylmar - CA, EUA). Todos tiveram programado

o mecanismo de histerese positiva do iAV do algoritmo Ventricular Intrinsic

Preference®. Sempre de acordo com as necessidades do paciente, outras

características de programação (Fc máxima de sincronismo e do sensor de

resposta de Fc, duração do PVARP, frequência de entrada do Auto-Mode-

Switch, etc.) foram uniformizadas neste momento.

Para todos os pacientes, radiologicamente (intraoperatório em

incidência oblíqua anterior esquerda e, após, por RX de tórax ântero-posterior

e perfil) confirmou-se o posicionamento do eletrodo do VD em topografia não

apical (preferência: septo interventricular). Quanto ao eletrodo atrial, em todos

os casos, foi posicionado no apêndice atrial direito (auriculeta).

5.6.2 Diagnóstico de BAV1oG

Realizado através da mensuração do iPR >200ms para Fc <90 bpm nas

derivações D1-D2 e V1 do ECG convencional de superfície48. A duração do

iPR delimitou-se desde o início da onda P (ponto de junção da linha isoelétrica

T-P, e o início da deflexão da onda P) até a convergência com o início do

complexo QRS. Para mensuração do iPR já com MPd implantado, intrínseco

5 Metodologia 50

e sob estimulação atrial, foi utilizado o eletrograma intracavitário e telemetria

(Figura 23 A e Figura 23 B).

A)

B)

Figura 23 – A) ECG de superfície registrando iPR de aproximadamente 440ms. B) Confirmação por meio do programador do MPd do perfil do paciente de interesse. Intervalo AS-AS (eventos atriais detectados= 1350 ms; Fc = 45 bpm aproximadamente); iPR de interesse (tempo entre sinal AS – VS= 250ms), configurando paciente com bradicardia sinusal e BAV1oG ou doença binodal. AS: átrio estimulado; VS: ventrículo detectado.

5.6.3 Determinação dos grupos de interesse: análise ecocardiográfica e diagnóstico do iAV ótimo

Mediante o programador do MPd, o estudo iniciava com a busca e

registro da Fc intrínseca. Logo após, o paciente era mantido sob estimulação

atrial 10bpm acima da Fc encontrada (Fc corrigida = Fc intrínseca + 10 bpm).

Se a atividade sinusal detectada for inferior a 40bpm (Fc corrigida < 50bpm),

arbitrariamente, programou-se a Fc em 60bpm. A seguir, o iAV estendeu-se

5 Metodologia 51

até o limite máximo programável buscando a condução AV espontânea (QRS

intrínseco) confirmada pela visualização na tela da sequência AP-VS (átrio

estimulado-ventrículo detectado) como ilustrado na Figura 24.

Figura 24 – Verificação automática do iPR-AV em 330ms (intervalo AP-VS) pelo programador do MPd, com a Fc corrigida para o estudo (60 bpm; intervalo AP-AP= 1000ms). VS: ventrículo detectado; AP: átrio estimulado

A totalidade das medições ultrassonográficas para os diagnósticos de

interesse do estudo foi realizada pelo mesmo Cardiologista ecocardiografista.

Utilizou-se o mesmo equipamento ao longo do estudo (Acuson modelo CV

70), com transdutor setorial com frequências de 1 a 4 MHz. Durante a busca

do iAVo, os pacientes permaneciam 3 minutos em cada novo iAV programado

antes de reiniciar a conferência das medidas ecocardiográficas. Em

concordância com a literatura11,120,131, todas os registros consistiram da média

matemática de mensurações obtidas de 5 ciclos cardíacos consecutivos.

Com o paciente posicionado em decúbito lateral esquerdo, os fluxos

foram obtidos na janela apical de quatro câmaras, posicionando o Doppler

espectral pulsado com adequado ajuste de filtro e ganho, e com velocidade

de varredura de 100 mm/s. Como medidas de sincronia AV e função

diastólica, determinou-se a velocidade e a duração das ondas “E” (enchimento

ventricular passivo) e “A” (enchimento ventricular ativo – contração atrial) do

fluxo transmitral, assim como grau de RMit, se existente. O tempo de

enchimento diastólico foi medido a partir do início da onda “E” até o fim da

onda “A” no sinal Doppler pulsado, obtida no ponto de coaptação dos folhetos

da válvula mitral e dividido pela duração do intervalo RR para corrigir o

5 Metodologia 52

parâmetro de dessincronia ao comprimento do ciclo cardíaco (ponto de corte:

40% da duração do ciclo), que foi usado para todas as análises subsequentes

(Figura 25).

Para a função sistólica, determinou-se a FEVE pelo método biplanar de

Simpson. Ainda, como correlato da função contrátil sistólica de ventrículo

esquerdo e parâmetro de resposta aguda, caracterizou-se, para cada iAV

programado, a integral da velocidade de fluxo da via de saída do ventrículo

esquerdo (VTi aórtico) obtida na janela apical de quatro câmaras com abertura

da via de saída do VE, após o posicionamento do Doppler espectral pulsado

posicionado 0,5 centímetros abaixo do plano valvar aórtico.

Figura 25 – Representação gráfica das ondas “E” e “A” do fluxo transmitral à ecocardiográfia. Visualização das ondas claramente separadas, representando uma correta função diastólica (sincronia AV). Ainda, desenha-se o efeito da duração ótima do iAV, como correlato de melhor enchimento diastólico ventricular quando supera 40% do ciclo cardíaco. AV: atrioventricular. CIV: contração isovolumétrica ventricular; RIV: relaxamento isovolumétrico ventricular.

Contração

Isovolumétrica

R

QT P P

Relaxamento

Isovolumétrico

Tempo de Enchimento

Diastólico do Ventrículo

Esquerdo

CIV RIV CVI RIV

Fluxo

Aórtico

Fluxo

Aórtico

E A E A E A

Duração de38-40% do

Ciclo Cardíaco

PQ

T

RIntervalo R-R (ms)

5 Metodologia 53

Para este estudo, analisou-se a melhor relação AV sob estimulação

atrial, tanto em regime de condução intrínseca (iPR longo - QRS estreito) ou

por estimulação ventricular artificial (iAV otimizado - QRS alargado) e

catalogou-se os pacientes da seguinte forma:

Dessincrônicos AV (DAV): quando as ondas “E” e “A” do fluxo Doppler

transmitral se encontravam fusionadas à análise visual do Ecocardiografista,

ou a somatória da duração de ambas não superava 40% do ciclo cardíaco

total (Σ ”E” + ”A” <40% ciclo R-R). A partir daí, se procurou corrigir a

dessincronia por decréscimos sucessivos do iAV (método iterativo) buscando

o iAV ótimo a intervalos de 50ms quando iAV > 200ms, e de 20/20ms quando

valores inferiores120,125.

Sincrônicos AV (SAV): classificava-se pacientes neste grupo quando a

melhor resposta hemodinâmica AV foi verificada sob o iPR longo nativo. Como

grupo-controle, manteve-se durante o seguimento o iAV estendido (iPR

intrínseco) mediante algoritmo de minimização da ECA do VD habilitado, com

QRS próprio do paciente. Entretanto, para fins apenas de protocolo, os

pacientes deste grupo também eram submetidos ao mesmo procedimento de

encurtamento iterativo do iAV e realização das medidas de interesse sob as

mesmas condições.

Definição do intervalo AV ótimo (iAVo): Para todos os pacientes, a

definição da melhor sincronia AV estava determinada pela verificação visual

da completa separação das ondas “E” e “A”, e/ou a soma da duração dessas

ondas superava 40% do ciclo cardíaco. O iAVo foi definido pela obtenção do

melhor VTi, menor RMit e maior FEVE11,87,120. Ainda, quando não houve

concordância da totalidade destes parâmetros para definir o iAVo em um

mesmo período, considerou-se o iAV que alcançou simultaneamente o maior

valor da duração de “E” + “A”, o melhor VTi e a melhor FEVE. Se, porventura,

ainda não existia concordância, consideramos iAVo aquele que registrou a

maior duração de ondas “E” + “A” com melhor VTi.

5 Metodologia 54

Em especial, nos casos de pacientes DAV em que, ao se atingir o valor

de iAV de 120ms, não foi verificada nenhuma das condições pré-definidas

para sincronia AV, foram classificados como Dessincrônicos não Corrigíveis

por este método de otimização AV.

5.6.4 Seguimento dos pacientes

Uma vez obtidos os melhores valores ecocardiográficos de sincronia AV

e sua relação com a melhor hemodinâmica cardíaca, os MPd foram

programados conforme protocolo, para manter o iPR longo – QRS intrínseco

(grupo SAV), ou iAV otimizado – QRS alargado estimulado (grupo DAV). Em

todos os casos, em períodos de 3, 6 meses e 1 ano, os pacientes foram

reavaliados por ecocardiografia transtorácica: diâmetros de cavidades

cardíacas e função sistólica ventricular esquerda (FEVE). No entanto, a partir

do 6º mês da inclusão, os pacientes DAV retornaram ao valor do iPR original

basal (cross-over ao PR longo – QRS intrínseco) com habilitação de algoritmo

de minimização da ECA sendo, novamente, reavaliados

ecocardiograficamente e clinicamente em 6 meses completando o follow-up

predeterminado de 1 ano.

Para acompanhamento da incidência de arritmias eletrônicas e clínicas,

e o diagnóstico de tempo até o primeiro evento durante o seguimento,

empregou-se o relatório do Holter dos dispositivos. Do ponto de vista

funcional, prévio ao ajuste do MPd e ao final do acompanhamento, foram

realizadas avaliações de QdV pelo questionário AQUAREL129.

5.7 Orçamento

Os procedimentos e a avaliação clínica realizados estão dentro da rotina

operacional de atendimento destes pacientes. Os custos da avaliação

ecocardiográfica do estudo foram absorvidos pelos investigadores. Outros

5 Metodologia 55

custos operacionais (telefone, Xerox, Secretária etc.) foram cobertos com

recursos próprios dos pesquisadores.

5.8 Aspectos éticos

Projeto de Tese aprovado pela Comissão de Ética em Pesquisa (CEP)

do Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia (Nº do Protocolo no CEP: 4280

– última versão 17/06/2016) e, respectivamente, do Hospital São Lucas da

Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul (PUC-RS), projeto

inicial aprovado em 13 de janeiro de 2012 – Registro CEP 11/05664.

A inclusão de pacientes no estudo somente foi realizada após assinatura

do TCLE (Anexo B). Nenhum procedimento relacionado à presente pesquisa

foi realizado antes da assinatura do TCLE. Os autores do projeto prestaram

todos os esclarecimentos solicitados pelos pacientes ao longo do estudo,

além de ter explicado os objetivos e alcances desse, com resolução de

eventuais dúvidas em conformidade com a Resolução 196/96, no momento

de assinatura do TCLE e durante o andamento do protocolo.

5 Metodologia 56

5.9 Delinhamento geral e evolução do estudo

Figura 26 – Processo geral da pesquisa que sustenta esta Tese.

Período de inclusão: Março 2013 a Dezembro 2015# Bradicardia Sinusal – DNS

# Bloqueio AV 1º grau

População do Estudo: n= 43 pacientesEstudo Ecocardiográfico: avaliação ondas “E” e “A” fluxo Doppler mitral

47 pacientes assinaram o TCLE

Sincrônicos atrioventricular (SAV)N = 19 pacientes

Dissincrônicos atrioventricular (DAV)N = 24 pacientes

DAV CorrigidaN = 11

Acompanhamento 12 meses => DAV cross-over em 6 meses

ECO 3-6 / 12mesesAvaliação Funcional e Clínica

Primários

Sequência AV # Sincronia AVComprovação de diferenças de sincronia AV pelo iPR longo

Preditores de Dissincronia AV?

De

sfe

ch

os

Se

gu

ime

nto

Co

mp

osiç

ão

do

s G

rup

os

Re

cru

tam

en

to

4 pacientes excluídos:2 pacientes: % CEV > 5%

1 paciente: FA sustentada1 paciente: janela desfavorável ao Eco

DAV não-CorrigidaN = 13

Arritmias clínicas e eletrônicasInternações não programadas de causa cardiovascular

Secundários• Piora Classe Funcional IC• Internações não programadas CV• 1º evento de FA• PMT e ADAV• Avaliação de escore AQUAREL QdV

Doença Binodal

2 óbitos

6 RESULTADOS

6 Resultados 58

6 RESULTADOS

6.1 Perfil geral da populacão do estudo

Quarenta e sete pacientes concordaram em participar do estudo e

assinaram o TCLE. Desses, 43 constituíram efetivamente a população

incluída para análise (n=43). Dois pacientes foram excluídos após

recrutamento por registro de %CEV superior a 5% no último ano, 1 paciente

por FA sustentada, e outro paciente possuia janela ecocardiográfica

desfavorável.

A amostra se dividiu em 2 grupos distintos (p= <0,001), distribuindo 24

pacientes como “dessincrônicos AV” (DAV), e 19 pacientes como grupo

“sincrônicos AV” (SAV). As características demográficas e clínicas basais da

amostra estudada são apresentadas na Tabela 1. Dois pacientes faleceram

durante o seguimento, ambos no período entre 6 e 12 meses após inclusão,

e não completaram o acompanhamento pré-especificado (1 caso atribuído à

etiologia neurológica – doença de Parkinson, e outro, à doença infecciosa –

Septicemia).

A média de idade foi de 71,5+/-12,2 anos, com discreta maioria feminina

(51,2%). Tendências diferentes foram observadas, porém, entre os grupos,

com mais homens entre os DAV (15/24) e predominância de mulheres nos

SAV. A maioria dos pacientes (72,1%) não registrava pré-existência de

doença cardíaca outra que o distúrbio elétrico que justificou a participação na

pesquisa. Do restante, 10 pacientes tinham histórico de cardiopatia

isquêmica. Houve também semelhança em ambos grupos quanto à terapia

medicamentosa em uso (b-bloqueadores, outros fármacos antiarrítmicos –

amiodarona, propafenona, verapamil, diltiazem, etc., e fármacos para IC).

Os sintomas considerados relevantes para avaliar a repercussão da

DNS – bradicardia, e do PR longo antes do implante do MPd foram: “tonturas”,

“cansaço”, “palpitações”, “dispneia”, “quase-desmaio” (pré-síncope), “desmaio

6 Resultados 59

ou síncope”. Utilizando combinações, essas queixas foram estratificadas da

seguinte forma: “nenhum ou 1 sintoma”; “2 ou 3”; “4 ou mais sintomas”. Apesar

da grande maioria (30 pacientes) relatar a existência de “2 ou 3 sintomas”,

não se constataram diferenças estísticas entre grupos. Ainda, os sintomas

não repercutiam como limitação substancial na vida diária, sendo 81,4% dos

casos catalogados em classe funcional (CF) I da New York Heart Association

(NYHA), fato posteriormente, ratificado pelos pacientes através do escore de

QdV AQUAREL. Os pacientes mais limitados encontrados na amostra (CF II

da NYHA) se distribuíram majoritariamente dentro do grupo DAV (6/24).

Tabela 1 - Características demográficas e clínicas gerais da amostra.

Variáveis Total da Amostra

n=43

Sincrônicos Dessincrônicos

Valor p (SAV) (DAV)

n=19 n=24

Idade (anos) 71,5±12,2 73,2±13,4 70,3±11,2 0.44

Sexo

Feminino 22 (51,2%) 13 (68,4%) 9 (37,5%) 0.088

Índice Massa Corporal (kg/m2) 26,3±3,4 25,5±3,6 27,1±3,1 0,17

Cardiopatia pré-existente 0.26

Isquêmica 10 (23,3%) 6 (31,6%) 4 (16,7%)

Outra 2 (4,7%) 0 (0,0%) 2 (8,3%)

Ausência de cardiopatia 31 (72,1%) 13 (68,4%) 18 (75,0%)

Classe Funcional (NYHA)

CF I ou sem sintomas 35 (81,4) 17 (89,5%) 18 (75,0%) 0.27

CF II 8 (18,6%) 2 (10,5%) 6 (25,0%)

Medicações

B-bloqueador 13 (30,2%) 5 (26,3%) 8 (33,3%) 0.87

Antiarrítmicos 4 (9,3%) 1 (5,3%) 3 (12,5%) 0.62

IC 21 (48,8%) 10 (52,6%) 11 (45,8%) 0.89

Sintomas relevantes

0-1 13 (30,2%) 8 (42,1%) 5 (20,8%) 0,24

2-3 30 (69,8%) 11 (57,9%) 19 (79,2%)

Escore Aquarel pré-ajuste do iAV

------ 88,6±23,3 87,3±21,8 0.85

SAV: sincrônicos AV; DAV: DessincrônicosAV; CF: Classe Funcional; NYHA: New York Heart Association; iAV: intervalo AV. A idade é apresentada como média +/- desvio padrão. As demais em números absolutos (N) e o % correspondente.

6 Resultados 60

6.2 Características eletrocardiográficas basais da amostra

A Tabela 2 registra os achados mais relevantes em relação a este perfil

da amostra. A média geral do iPR resultou em 269,8+/-51,0ms. O valor de

iPR= 262,5ms é o ponto de corte escolhido como de melhor capacidade

discriminatória para o diagnóstico de dessincronia AV nesta população

(especificidade: 78,9%, sensibilidade: 58,3%; área sob a curva ROC: 0,61;

IC95%: 0,43 a 0,79). Pacientes DAV (Figura 27) têm iPR mais prolongado

(média= 283,5+/-61,2ms; mínimo 215ms – máximo 420ms; p= 0.032). Esse

grupo foi também ligeiramente mais bradicárdico (53,5+/-9bpm vs. 56,3+/-

6,5bpm). Não foram encontradas outras diferenças eletrocardiográficas

basais entre os grupos.

Figura 27 - Distribuição dos iPR entre os grupos com diferênça estatística para as médias dos pacientes: DAV (283,50ms) em relação aos SAV (252,45ms).

6.3 Aspectos ecocardiográficos gerais da amostra

Análise das variáveis ecocardiográficas basais complementa a Tabela 2.

O grupo DAV mostrava significante redução da duração da diástole

(aproximadamente 16% menor; p<0,001), sem comprovação de outras

diferenças de nota dos outros parâmetros ecocardiográficos investigados.

P= 0.032

6 Resultados 61

O diagnóstico da sincronia AV realizada pelo ecocardiografista por meio

da análise visual morfológica das ondas “E” e “A”, comparado ao método

analítico matemático, mostrou concordância em apenas 17 dos 43 casos

(39,5%). Essa correlação entre ambas metodologias foi considerada baixa ao

teste Kappa (k=0,27; p=0,067).

Tabela 2 - Características eletrocardiográficas e ecocardiográficas dos pacientes incluídos.

Variáveis

Total da Amostra

n=43

Sincrônicos

(SAV)

n=19

Dessincrônicos

(DAV)

n=24

Valor p

Intervalo PR (ms) 269,8±51,0 252,4±26,9 283,5±61,2 0.032

Fc sinusal espontânea (bpm)

54,8±8,0 56,3±6,5 53,5±9,0 0.26

Fc estimulação para estudo (bpm)

65,6±7,3 66,8±6,3 64,6±8,1 0,32

Duração intervalo QRS no ECG basal (ms)

92,7±11,9 90,8±12,0 94,2±11,8 0.36

FEVE (%) 64,7±8,1 65,8±7,2 63,9±8,8 0,44

VTi 19,7±3,8 20,0±4,5 19,5±3,4 0,69

Regurgitação Mitral (graus)

Mínimo 27 (62,8%) 12 (63,2%) 15 (62,5%) 1.00

Ausente 16 (37,2%) 7 (36,8%) 9 (37,5%) 1.00

Soma de duração E + A (ms)

------ 405,8±54,7 341,5±49,5 <0.001

SAV: sincrônicos AV; DAV: Dessincrônicos AV; Fc: Frequência Cardíaca; bpm: batimentos por minuto; ms: milissegundos; ECG: Eletrocardiograma; FEVE: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo; VTi: integral da velocidade por tempo do fluxo aórtico. Valores apresentados como média +/- desvio padrão, ou em números absolutos (N) e o % correspondente.

6.4 Desfechos de interesse na amostra geral

Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos em

relação à incidência dos desfechos pré-definidos (Tabela 3). Durante o

seguimento, porém, houve expressiva incidência de FA (Figura 28), com, pelo

menos, um evento dessa arritmia acometendo mais de 2/3 dos pacientes.

Ressalta que a partir de uma distribuição similar em números absolutos, o

tempo médio até o primeiro evento de FA ocorreu com 30 dias de diferênça

6 Resultados 62

nos pacientes sincrônicos (mediana SAV= 49 dias vs. 79 dias para DAV; p=

0.174).

Tabela 3 - Incidência de desfechos de interesse na amostra estudada, por grupos.

Variáveis Total da Amostra

n=43

Sincrônicos (SAV) n=19

Dessincrônicos (DAV) n=24

Valor p

PMT 16 (37,2%) 9 (47,4%) 7 (29,2%) 0.36 NSa

ADAV 8 (18,6%) 4 (21,1%) 4 (16,7%) 1.00 NSa

Fibrilação Atrial 29 (67,4%) 15 (78,9%) 14 (58,3%) 0.27 NSa

Sintomas síndrome marca-

passo

5 (11,6%) 3 (15,8%) 2 (8,3%) 0.64 NSa

Internações 12 (27,9%) 5 (26,3%) 7 (29,9%) 1.00 NSa

Escore AQUAREL pós-ajuste

------ 89,8+/-23,2 90,1+/-20,5 0.96

Valores apresentados em números absolutos (N) e o percentual (%) correspondente. a: Teste exato de Fischer. SAV: sincrônicos AV; DAV: Dessincrônicos AV; AV: atrioventricular; PMT: Taquicardia mediada pelo marca-passos; ADAV: arritmia por dessincronia atrioventricular;

Figura 28 - Registro de episódio sustentado (31min) de Auto-ModeSwitch por FA persistente, obtido do gravador de eventos do MPd.

6 Resultados 63

As arritmias por reentrada eletrônica se apresentaram com incidência

variável entre os grupos. Exemplo diagnóstico de taquicardia mediada pelo

marca-passo (PMT), a qual afetou quase metade dos pacientes SAV (47,4%),

é mostrado na Figura 29.

A)

B)

Figura 29 – A) alerta de registro de ocorrência de episódio de taquicardia mediada pelo marca-passo (PMT), obtido do gravador de eventos do MPd; B) constatação pela análise do registro intracavitário do evento, em traçado contínuo.

As arritmias por dessincronia AV (ADAV), por sua vez, estiveram

presentes em 8 pacientes do total da amostra, igualitariamente distribuídas

entre os grupos. De grande relevância clínica e com significância estatística

(p=0.039), todos aqueles que tiveram eventos de ADAV desenvolveram FA

sustentada (Figura 30).

6 Resultados 64

Figura 30 – Em todos os casos, associado ao iPR longo, quem teve ADAV também registrou FA, indiferente da presença de sincronia ou não. ADAV: arritmia por dessincronia atrioventricular; FA: Fibrilação Atrial.

Há falta de uma definição universal para a síndrome do marca-passo,

para a qual descreve-se uma vasta lista de sintomas que, isolados ou em

conjunto, poderiam traduzi-la. Para atribuição do desfecho, consideramos os

mais clássicos descritos na literatura90,108: fraqueza ou mal-estar não

atribuível a outra causa, tosse ou dor torácica inespecífica, síncope ou quase

síncope, dispneia, e cansaço. Definimos “evento” neste estudo se o paciente

listava, pelo menos, 3 desses numa mesma consulta. Com esse critério,

encontramos baixa incidência desta ocorrência: 5 casos. Todavia, durante o

seguimento, 12 pacientes tiveram hospitalizações não planejadas de causa

CV, com distribuição similar em ambos grupos (Tabela 3).

6.5 Detalhamento por subgrupos da relação iPR – sincronia AV

Durante análise e ajuste ecocardiográfico do iAV, se constatou que, para

a maioria de pacientes do grupo DAV (13/24), não era possível a correção da

dessincronia AV. A partir daí, se definiram 2 subgrupos dentro dos DAV

(Tabela 4), determinados por essa forma de comportamento: aqueles que não

seriam passíveis de recuperar a sincronia AV ecocardiográficamente (DAV

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

ADAV Sem ADAV

27,6

72,4

0

100

% d

a am

ost

ra

Com Fibrilação Atrial Sem Fibrilação Atrial

P= 0.039

6 Resultados 65

não Corrigida), diferente daqueles que se tornam sincrônicos com a

intervenção sobre o iAV (DAV Corrigida). Particularmente, o subgrupo DAV

Corrigida tinha pior desempenho funcional, colecionando a maioria dos

pacientes da amostra em CF II da NYHA. Contudo, quando verificada a

percepção da QdV em relação a essa, foram os dessincrônicos mais severos

(DAV não Corrigida) que se desempenharam pior no escore AQUAREL (81,3

vs. 94,4 pontos).

Tabela 4 – Características demográficas e clínicas por subgrupos em relação à possibilidade de correção da dessincronia AV.

Variáveis Sincrônicos DAV Corrigida DAV Não Corrigida

Valor p n=19 n=11 n=13

Idade (anos) 73,2±13,4 71,8±13,1 68,9±9,6 0.64

Sexo

Feminino 13 (68,4%) 4 (36,4%) 5 (38,5%) 0.13

Intervalo PR (ms) 252,4±26,9 285,9±54 281,5±68,8 0,13

Cardiopatia pré-existente 0.15

Isquêmica 6 (31,6%) 3 (27,3%) 1 (7,7%)

Outra 0 (0,0%) 0 (0,0%) 2 (15,4%)

Ausência de cardiopatia

13 (68,4%) 8 (72,7%) 10 (76,9%)

Classe Funcional (NYHA)

CF I ou sem sintomas

17 (89,5%) 6 (54,5%) 12 (92,3%) 0.029

CF II 2 (10,5%) 5 (45,5%)* 1 (7,7%)

Medicações

B-bloqueador 5 (26,3%) 7 (63,6%)* 1 (7,7%) 0.011

Antiarrítmicos 1 (5,3%) 1 (9,1%) 2 (15,4%) 0.63

IC 10 (52,6%) 5 (45,5%) 6 (46,2%) 0.91

Sintomas relevantes

0-1 8 (42,1%) 2 (18,2%) 3 (23,1%) 0.31

2-3 11 (57,9%) 9 (81,8%) 10 (76,9%)

Índice Massa Corporal (kg/m2)

25,5±3,6 26,9±3,1 27,1±3,3 0,39

Escore AQUAREL pré-ajuste do iAV

88,6±23,3 94,4±5,8 81,3±28,2 0,36

CF: Classe Funcional; NYHA: New York Heart Association; iAV: intervalo AV. * associação estatisticamente significativa pelo teste dos resíduos ajustados a 5% de significância. A idade é apresentada como média +/- desvio padrão. As demais em números absolutos (N) e o % correspondente.

6 Resultados 66

Corroborando o comportamento da amostra geral, confirmou-se que os

pacientes com pior dessincronia AV têm significativamente maior redução do

tempo de enchimento ventricular diastólico (subgrupo DAV não Corrigida; p =

0.001). Não houve outras diferenças do ponto de vista do ECG ou

ecocardiográficas por subgrupos (Tabela 5).

Tabela 5 - Características eletrocardiográficas e ecocardiográficas dos pacientes analisados por subgrupos.

Variáveis Sincrônicos

n=19

DAV Corrigida

n=11

DAV não Corrigida

n=13

Valor p

Frequência sinusal espontânea (bpm)

56,3±6,5 52,4±9,9 54,5±8,3 0,44

Fc estimulação para estudo (bpm)

66,8±6,3 64,1±8,9 65,0±7,6 0,59

Duração intervalo QRS no ECG basal (ms)

90,8±12,0 99,1±11,4 90,0±10,8 0,11

FEVE (%) 65,8±7,2 66,0±6,6 62,1±10,3 0,37

VTi 20,0±4,5 19,4±3,4 19,6±3,5 0,92

Regurgitação Mitral (graus)

Mínimo 12 (63,2%) 7 (63,6%) 8 (61,5%) 0,99

Ausente 7 (36,8%) 4 (36,4%) 5 (38,5%)

Soma de duração E + A (ms)

405,8±54,7b 356,2±55,1a 329,1±42,8a 0,001

SAV: sincrônicos AV; DAV: Dessincrônicos AV; Fc: Frequência Cardíaca; bpm: batimentos por minuto; ms: milissegundos; ECG: Eletrocardiograma; FEVE: Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo; VTi: integral da velocidade por tempo do fluxo aórtico. Valores apresentados como média +/- desvio padrão, ou em números absolutos (N) e o % correspondente. * associação estatisticamente significativa pelo teste dos resíduos ajustados a 5% de significância. a,b: letras iguais não diferem significativamente pelo teste de Tukey a 5% de significância.

6.5.1 Importância da duração do iPR para a sincronia AV

A influência da duração do iPR entre os subgrupos está representada na

Tabela 6. Para esta análise, estratificou-se a extensão dos iPR em faixas

arbitrariamente determinadas, porém valendo-nos de nossos achados e da

literatura14,20-22,42,43,45,53,79,132. Considerou-se aumento “grave” aos iPR longos

a partir de 300,1ms, os compreendidos entre 262,6ms e 300ms definiam os

6 Resultados 67

“moderados” e, por fim, definiou-se como “leve” aos iPR entre 200 e 262,5ms.

A Figura 31 mostra a importância estatística (p= 0.026) da associação entre a

duração do iPR e os diferentes padrões de gravidade da dessincronia AV por

subgrupos. Na prolongação “leve” do iPR, predominaram os pacientes SAV

enquanto iPR de duração “moderada” contemplaram majoritariamente o

subgrupo com DAV corrigida e, também, comparativamente (Tabela 6) mais

sintomáticos (p= 0.049). Na faixa dos iPR mais longos (>300ms) aparecem 7

pacientes (16,3% da amostra) mais “graves” do ponto de vista da disfunção

AV (DAV não Corrigida).

Na mesma medida, os pacientes DAV em conjunto mostraram

significante decréscimo da FEVE à medida que os iPR se prolongam (Figura

32). Do mesmo modo (Figura 33), quando esses pacientes tiveram seus

ventrículos artificialmente estimulados com o iAV no valor determinado ótimo

(iAVo), houve tendência à geração de QRS mais alargados (p= 0.083).

Constatou-se ainda que, dentre as medicações de uso habitual neste cenário,

os b-bloqueadores contribuem significativamente para o aumento do iPR

(Tabela 6).

Figura 31 – Duração do iPR e a severidade da dessincronia AV por subgrupos.

0

20

40

60

80

100

Leve: 200-262,5ms Moderado: 262,6-300ms Grave: >300,1ms

78,9

15,8

5,3

36,445,5

18,2

46,2

23,130,8

% d

a am

ost

ra

Classificação do Intervalo PR

Sincrônicos DAV Corrigida DAV não-Corrigida

p = 0,026

6 Resultados 68

Tabela 6 – Associação da classificação de severidade com duração do iPR.

Grupos

Leve

iPR 200-262,5ms

n (%)

Moderada

iPR 262,6-300ms

n (%)

Grave

iPR >300,1ms

n (%)

Valor de p

Medicações

Betabloqueador 4 (16,0) 6 (54,5)* 3 (42,9) 0,049

Antiarrítmico 1 (4,0) 1 (9,1) 2 (28,6) 0,14

Sintomas 0,049

0-1 11 (44,0)* 2 (18,2) 0 (0,0)

2-3 14 (56,0) 9 (82,8) 7 (100)

Desfechos

PMT 11 (44,0) 3 (27,3) 2 (28,6) 0,55

IC 2 (8,0) 1 (9,1) 2 (28,6) 0,31

Internações 6 (24,0) 2 (18,2) 4 (57,1) 0,16

ADAV 5 (20,0) 1 (9,1) 2 (28,6) 0,56

FA 16 (64,0) 8 (72,7) 5 (71,4) 0,85

Associação estatisticamente significativa pelo teste dos resíduos ajustados a 5% de significância. * associação estatisticamente significativa pelo teste dos resíduos ajustados a 5% de significância. PMT: Taquicardia mediada pelo marca-passo; IC: insuficiência cardíaca; ADAV: arritmia por dessincronia atrioventricular; FA: Fibrilação Atrial.

Figura 32 – Do ponto de vista qualitativo observa-se associação negativa entre PR e FEVE. Nota-se decrêscimo da FEVE à medida que o iPR basal se prolonga.

DAV: r=-0,41; p=0,049 SAV: r=0,08; p= 0,75

FE

VE

(%

)

6 Resultados 69

Figura 33 – Tendência a associação positiva entre maior diQRS estimulados após ajuste para otimização do iAV, em relação ao iPR basal.

6.6 Seguimento dos pacientes

Apesar da verificação de diferenças de comportamento associadas à

dessincronia AV por conta do iPR longo, isso não repercutiu nos desfechos

pré-especificados em 1 ano. As comparações estão incluídas na Tabela 7.

Tabela 7 - Incidência de desfechos de interesse verificados por subgrupos.

Variáveis Sincrônicos

n=19

DAV Corrigida

n=11

DAV não Corrigida

n=13

Valor p

PMT 9 (47,4%) 4 (36,4%) 3 (23,1%) 0.38 a

ADAV 4 (21,1%) 2 (18,2%) 2 (15,4%) 0.92 a

Fibrilação Atrial 15 (78,9%) 7 (63,6%) 7 (53,8%) 0.32 a

Sintomas síndrome marca-passo

3 (15,8%) 0 (0%) 2 (15,4%) 0.38 a

Internações 5 (26,3%) 4 (36,4%) 3 (23,1%) 0.75 a

Escore AQUAREL pós-ajuste

89,8+/-23,2 95,2+/-4,8 85,8+/-27,3 0.57

Valores apresentados em números absolutos (N) e o percentual (%) correspondente. a: Teste Exato de Fischer PMT: Taquicardia mediada pelo marca-passo; ADAV: arritmia por dessincronia atrioventricular; FA: Fibrilação Atrial.

De relevância pelo atípico do achado, os pacientes do grupo DAV

apresentaram tendência ao aumento da FEVE ao longo do seguimento, sob

r= 0,36 p= 0,083

6 Resultados 70

o iAVo, apesar da interposição da ECA – QRS largo. De forma mais

inesperada ainda, constatou-se decréscimo da FEVE com o retorno ao iPR

longo basal após o cross-over (Figura 34).

Figura 34 – Evolução da FEVE durante o seguimento discriminado por grupos. Tendência ao aumento sob influência do iAVo e QRS largo estimulado no grupo DAV.

Isto não se acompanhou, como mostra a Figura 35, de repercussão a

outros níveis morfométricos cardíacos (tamanho do átrio esquerdo, ou

diâmetros sistólico e diastólico do VE). O efeito aparentemente benéfico da

otimização do iAV sobre a FEVE foi observado mormente no subgrupo DAV

Corrigida (Figura 36).

p= 0.075

6 Resultados 71

Figura 35 – Evolução da repercussão estrutural cardíaca da ECA durante o seguimento.

Todavia, nosso estudo sugere evolução desfavorável da função valvar

mitral no grupo SAV (PR longo – QRS intrínseco) ao longo do seguimento,

achado que também merece destaque (Tabela 8). A RMit era ausente na

ecocardiografia basal de 36,8% dos pacientes, e variou significativamente

para uma incidência de apenas 15,4% dos SAV ao final do estudo (p= 0,008).

Figura 36 – Melhora relativa da FEVE ao longo do seguimento, principalmente a expensas da melhora no grupo DAV.

p=0,30 p=0,50 p=0,45

Sincrônicos Dessincrônicos

Sincrônico

DAV Corrigida

DAV Não Corrigida

FEV

E (%

)

Avaliação

55

60

65

70

75

Pré 3m 6m 12m

6 Resultados 72

Tabela 8 – Graus comparativos de RMit por grupos e evolução durante o tempo de seguimento de 1 ano.

Grau RMit Ausente Mínima Leve Moderada

Grupos

Sincrônicos

Pré-ajuste iAV 36,8% 63,2% 0% 0%

3m 36,8% 15,8% 42,1% 5,3%

6m 31,6% 42,1% 21,1% 5,3%

12m 15,4% 46,2% 30,8% 7,7%

Dessincrônicos

Pré-ajuste iAV 37,5% 62,5% 0% 0%

3m 20,8% 45,8% 33,3% 0%

6m 21,7% 56,5% 21,7% 0%

12m 47,4% 47,4% 5,3% 0%

RMit: Regurgitação mitral; iAV: intervalo atrioventricular; m: meses.

6.7 Preditores de dessincronia AV

Foram inseridas no modelo multivariado as seguintes variáveis: sexo,

massa corporal (IMC), iPR >263ms, duração da diástole pela soma das ondas

“E” e “A”; CF da NYHA, uso de b-bloqueador, sintomas, Fc basal, FEVE basal,

e escore AQUAREL pré-ajuste. Permaneceram associadas estatisticamente

com a dessincronia AV (Tabela 9), o iPR >263ms e a duração do enchimento

diastólico ventricular determinadas pela soma das ondas “E” e “A”.

PR longos a partir do ponto de corte encontrado: 262,5ms, arredondado

para 263ms, representaram aumento de 84% na incidência de dessincronia

AV (RR= 1,84; p=0.024). Da mesma forma, a somatória das ondas “E” e “A”

do fluxo Doppler transmitral, quando não supera 40% da duração do ciclo

cardíaco, influi significativamente para aparição da dessincronia AV (RR=

0,99; p<0.001). De forma tangencial, sugere-se que os homens tenham maior

tendência à perda da sincronia AV na vigência do iPR longo (RR= 1,63;

IC95%: 0.95-2.81; p= 0.079).

p = 0,008

6 Resultados 73

Tabela 9 – Preditores independentes de Dessincronia AV pelo iPR longo.

Variável RR (IC 95%) Valor p

Distúrbio da condução AV

iPR >263ms 1.84 (1.09-3,12) 0.024

Disfunção Diastólica

Duração ondas “E” e “A” no fluxo mitral 0.99 (0.98-0.99) <0,001

7 DISCUSSÃO

7 Discussão 75

7 DISCUSSÃO

“A verdade é o resultado que surge da oposição de ideias”. Platão – filósofo e pensador

7.1 Contextualização

A ECA moderna, na busca de ser fisiológica, procura minimizar a

ativação artificial monofocal do VD por meio dos novos mecanismos de

gerenciamento do iAV133. Na DNS, podemos optar por duas estratégias de

programação: PR longo com QRS estreito (em detrimento do sincronismo AV,

porém buscando evitar a estimulação ventricular), ou iPR otimizado com QRS

largo estimulado (corrigindo o iAV em detrimento da sincronia ventricular).

Nesta tentativa, porém, muitas vezes os pacientes são mantidos sob efeito de

iPR longos na busca de privilegiar a condução pelas vias nativas. No entanto,

se o PR longo é sintomático ou provoca repercussão hemodinâmica, poderia

ser preferível corrigir o iAV mesmo com a ECA ventricular causando QRS

largo e possível dessincronia ventricular. Esta questão ainda não está

avaliada e bem orientada pelas diretrizes nacionais e internacionais22,85,134.

Neste estudo buscamos comparar a evolução clínica e estrutural

cardíaca destas estratégias em função do equilíbrio entre as sincronias AV e

intra/interventricular. A atividade eletromecânica AV coordenada (sincronia)

seria de grande importância para a fisiologia cardíaca. Dentre os preditores

de dessincronia AV, o PR longo e sua influência na duração do enchimento

diastólico ventricular e, portanto, na pré-carga ventricular, foi o principal

protagonista dos nossos resultados. Adequando o tempo de enchimento

diastólico dos ventrículos, essa melhor pré-carga se reverteria em

contratilidade e volume sistólica ejetado mais eficazes. Desta forma, entende-

se que o PR longo na busca do QRS estreito é necessário e importante, porém

sob limites bem determinados, que, normalmente, são ultrapassados pelos

algoritmos de minimização da ECA.

7 Discussão 76

Desenha-se a existência, numa população com doença binodal do

sistema de condução cardiaca, de pacientes diferentes com base na

severidade do aumento do iPR e as anormalidades eletromecânicas e

hemodinâmicas associadas. A análise de uma coorte de indivíduos com perfil

demográfico e clínico bastante uniforme permite estabelecer interessantes

correlações que devem ser observadas, pois elas ditam o raciocínio a ser

proposto. Em primeiro lugar resta estatisticamente comprovado que há

pacientes com características distintas quanto à presença ou não de sincronia

AV no cenário da doença binodal. As diferenças são determinadas mormente

pela duração do iPR e pela duração do enchimento diastólico analisado

através do fluxo transmitral. Em segundo lugar, os pacientes com iPR longo

e, ao mesmo tempo, dessincronia AV mais grave mostraram função sistólica

basal significativamente mais reduzida. Nesta parcela de pacientes, durante

o seguimento e sob efeito da ECA com iAVo, inesperadamente, se observou

tendência à melhora da FEVE. Sinalizando a influência da eletropatia pelo PR

longo na mecânica cardíaca, ao retornar ao valor basal de iPR no cross-over

de 6 meses, houve novamente redução da função sistólica. A complexidade

desta evolução ressalta o papel do equilíbrio entre 2 dessincronias: AV pelo

iPR longo, e a intra/interventricular determinada pela ECA do VD e o QRS

largo. Em terceiro lugar, o limite de 300ms estabelecido na literatura como

ponto de corte para a aparição das consequências do PR longo e da

dessincronia AV pode constituir apenas uma simplificação. Existem situações

associadas a diferentes graus de “dessincronopatia” com diferentes efeitos já

a partir do iPR basal de 263ms (>262,5ms), como comprovado neste estudo.

Com relevante especificidade: 78,9%, este ponto definiria o início do risco

para repercussão hemodinâmica. Ainda, verifica-se que, para cada aumento

de 1ms na duração do tempo de enchimento diastólico pela otimização do

iAV, há redução de 1% na probabilidade de existência da dessincronia AV.

Finalmente, chama a atenção que, se, de fato, o iPR excede os 300ms, a

dessincronia AV seria de tal severidade, que já não seria passível de correção

pela busca e ajuste ao iAVo ecocardiográfico.

7 Discussão 77

7.2 Aspectos da casuística

7.2.1 Doença do nó Sinusal: PR longo ou QRS largo, um dilema moderno para um problema antigo.

Há informações conflitantes sobre o significado prognóstico do iPR longo

na população em geral. Existem menos dados ainda para estimar de forma

precisa a influência do PR longo na DNS, e quase nada sobre a relação com

a dessincronia AV. Pouco se sabe, ainda, das potenciais consequências da

minização indiscriminada da ECA do VD quando o PR artificialmente se

alonga de forma antifisiológica.

Ratifica-se que o BAV1oG - iPR longo é o modelo do desacoplamento

eletromecânico AV. Quando há repercussão hemodinâmica por esta causa,

postula-se que essa situação fosse considerada recomendação para implante

de MPd de dupla câmara21,41,43,85,128. Resultados de estudos não controlados

debatem a possibilidade de melhora tanto clínica como funcional com a ECA

DDD e iAV ajustado (otimizado). Essa combinação aboliria a RMit pré-sistólica

e aumentaria o tempo para o fluxo anterógrado, melhorando o esvaziamento

atrial e a pré-carga do VE no início da sístole (Figura 15). Contudo, o papel

que isto desempenha no rendimento cardíaco global, embora teoricamente

atraente, não está claramente definido. A partir de iPR basais superiores a

280ms, haveria documentação de certo benefício às custas da correção da

dessincronia AV, porém submetendo o VD ao efeito de elevado %CEV e QRS

largo pela ECA, o que pode ser especialmente preocupante em pacientes com

função sistólica limítrofe ou comprometida10,20,22,85,134,135.

Na nossa casuística, os PR mais longos foram significativamente mais

frequentes naqueles pacientes com dessincronia AV (DAV), e na medida que

a duração do iPR aumenta e se afasta dos valores tidos como normais, a

eficiência sistólica da bomba cardíaca cai significativamente (Figura 32).

Apesar do efeito, aparentemente indesejável, da ECA DDD com QRS largo

para otimizar o iAV, a FEVE mostrou tendência à melhora durante 6 meses

(Figura 34). Sem demonstração de outro prejuízo estrutural, constatou-se

novo decréscimo após o mesmo período com o retorno ao iPR longo basal

7 Discussão 78

(cross-over). A partir de então, a explicação mais admissível do efeito benéfico

inicial da otimização AV sobre a bomba cardíaca é que o PR longo, até certo

ponto, pode ser um marcador de dessincronia sujeito à reação hemodinâmica

inicial favorável.

Os nossos achados fermentam o debate sobre a incidência de

miocardiopatia associada à ECA, que pode ser considerada baixa em

pacientes com FEVE preservada1,2,113. Para alguns autores, em contraste, o

ajuste do iAV poderia trazer melhora hemodinâmica imediata, porém a

influência negativa da dessincronia intra e interventricular pela ECA do VD

será futuramente o fator mais importante11,136. Uma válida justificativa para a

ausência de manifestação estrutural associada à imposição da ECA do VD na

nossa amostra estaria no substrato e no tempo de seguimento. Por se tratar

de pacientes com função sistólica normal, seriam, inicialmente, mais

prejudicados pela dessincronia AV do PR longo do que pela interposição do

QRS largo artificialmente provocado. A apropriada temporização

eletromecânica resultante da otimização do iAV compensaria, por um período,

o potencial efeito deletério da ativação ventricular artificial.

Sá e cols., em pacientes brasileiros com função ventricular preservada,

e que necessitavam algum grau de ECA ventricular em razão do tipo de BAV,

mostraram estabilidade da FEVE em 8 meses de seguimento apesar do QRS

largo133. Ainda, os nossos achados vão ao encontro dos desfechos do estudo

MOST7, em que, em pacientes com indicação de MPd DDD por DNS, após

média de 2,8 anos de seguimento, menos de 10% dos pacientes

desenvolveram IC atribuída à ECA do VD. Silva e cols., em seguimento médio

de 80 meses de pacientes com estimulação apical do VD, também verificaram

baixa taxa de remodelamento ventricular e reduzida repercussão clínico-

funcional137. Ainda, nossos resultados convergem com um dos estudos mais

recentes sobre o tópico: o DANPACE74, que não evideciou detrimento

estrutural ou funcional pela ECA em seguimento de 5 anos ao comparar o

modo DDD com o AAI em pacientes com DNS.

Uma parcela de pacientes com MPd dupla câmara por DNS, sob

operação dos algoritmos que minimizam a ECA do VD, podem sustentar,

7 Discussão 79

apesar de serem detentores de iPR longos fora do fisiológico, sincronia AV

apropriada ou, talvez, melhor dito “adaptada” (grupo SAV). Neste grupo, por

conta de mecanismos compensatórios, não haveria afetação do DC e seriam

menos sintomáticos que aqueles com iPR mais prolongados e demonstrada

dessincronia AV. Provavelmente associado a uma diástole melhor

temporizada, os pacientes SAV com iPR longos, sobretudo quando não

ultrapassam 262,5ms, mantêm o pleno benefício tanto da sincronia AV

quando de evitar a ECA do VD e o QRS largo.

Em contrário, dentre os pacientes com maior severidade da dessincronia

AV (DAV não corrigida), que mormente eram aqueles com iPR superior a

300ms, observamos que a restauração da sincronia AV (otimização AV) pelo

critério ecocardiográfico não seria possível. Este achado sinalizaria o peso

que a interação patológica das 2 dessincronias: AV pelo iPR longo, associada

à IV e VV pela interposição da ECA, teria na doença binodal. Ainda, em

particular do ponto de vista da disfunção AV, justifica-se porque a partir de um

certo grau de dessincronopatia já estabelecido, estes pacientes já teriam

esgotado seus mecanismos compensatórios. Contudo, é boa prática nesta

parcela de pacientes com PR muito longo, se desprotegidos do efeito

favorável, pelo menos agudo, da otimização AV, sempre ter em mente o

impacto da possibilidade de indução de cardiomiopatia pela ECA do VD

desencadeando disfunção ventricular21, assim como eventuais formas

alternativas de ECA mereceriam maior investigação.

A condução AV está sujeita a variações adaptativas e a terapia

medicamentosa usual no tratamento da DNS, sabidamente a modifica68. Na

nossa casuística, os grupos receberam tratamento médico similar, mas

particularmente aparente (Tabela 6), o efeito dos b-bloqueadores influenciou

a duração do iPR dos pacientes com extensão moderada (263ms a 300ms).

Associado a isso, os DAV Corrigíveis, que são os que majoritariamente

registraram o iPR com essas dimensões significativamente tiveram a maior

parcela do efeito farmacológico, ficando em aberto a indagação de alguma

relação de causa-e-efeito para aparição de dissincronia e, também, de

potencial reversibilidade da dessincronia AV relacionada à medicação.

7 Discussão 80

Fisiologicamente, se esperaria encurtamento progressivo do iPR à

medida que a Fc aumenta, o que, aparentemente, não ocorre em todos os

casos de PR longo. Um estudo objetivou caracterizar a repercussão clínica

das variações do iPR a partir de estimulação baseada nos átrios (AAIR)45.

Nesse, após análise multivariada a estimulação artificial atrial (atrial pace) por

um lado, e em concordância com nossos resultados a duração do iPR, foram

os preditores independentes de dissociação AV. O risco relativo para essa

dissociação aumentava, aproximadamente, 2,4% para cada 1ms de aumento

do iPR, e, aproximadamente, 9% para cada 1% de aumento da Fc por

estimulação atrial. Este último resultado pode ser explicado pelo efeito do

estresse mediado pela ECA sobre um nó AV comprometido, ou sob ação

medicamentosa.

Publicação recente confirmou que a especificidade e sensibilidade da

telemetria do MPd para detecção de taquiarritmias é bastante alta (100 e 90%,

respectivamente), e a taxa de falsos-positivo se aproxima de 0%90,138. A

estimulação artificial dos átrios, do ponto de vista eletrofisiológico, origina

atividade diferente da sinusal e poderia ser considerada ectópica. Isso

favoreceria a incidência de arritmias clínicas do tipo FA, e eletrônicas

mediadas pelo circuito do MPd139. A incidência de FA superou 67% da nossa

população. Notoriamente, nossos resultados vão ao encontro dos dados do

estudo DANPACE74 e confirmam que o iPR basal mais longo está associado

a uma maior incidência de FA nestes pacientes. Ainda, o estudo ABC (Health,

Aging and Body Composition) entre 2.722 pacientes com perfil demográfico

similar ao da nossa amostra também encontrou associação entre o iPR longo

basal e incidência de FA aumentada140. Nesse sentido, outros estudos e, pelo

menos, uma meta-análise de mais de 300 mil indivíduos ratificaram a

associação entre o iPR longo e o risco de FA em diversas populações68,72,141.

Ao contrário, por conta do comprometimento da condução AV intrínseca

ou quando, pela necessidade agregada de estimulação atrial para tratamento

de bradicardia, provocam-se iPR longos e a provável ocorrência de

dissincronia AV com seus efeitos, há relatos que mostram que a estimulação

DDD com iAV otimizado levou a uma redução moderada da incidência de FA

7 Discussão 81

crônica, dos sintomas de IC, e melhorou modestamente a qualidade de

vida50,75,101. Outra metanálise de autoria de Healey e cols.103, após analisar

mais de 7 mil pacientes de estudos randomizados confirmou que a

estimulação baseada nos átrios constitui um elemento favorável para a

aparição de FA quando comparada ao modo DDDR.

Ademais, por analogia à FA, as arritmias eletrônicas (PMT e ADAV)

também constituiram um achado frequente na nossa população (Tabela 3),

ressaltando a PMT, presente em quase metade dos pacientes SAV, apesar

do PVARP programado basal em 300ms. Outra evidência documentada que

merece atenção e maior investigação foi que a arritmia por dessincronia AV

(ADAV) se correlacionou à origem de eventos de FA em 100% dos casos

(Figuras 30 e 37). Uma explicação que justificaria essa associação estaria no

impacto arritmogênico de um extraestímulo atrial de suficiente intensidade no

período vulnerável da repolarização elétrica do átrio. Esse extraestímulo seria

o gatilho, enquanto o iPR longo seria o modulador da persistência dessa

arritmia.

Figura 37 – Traçado obtido de holter de MPd de paciente da pesquisa. Observa-se o extraestímulo atrial constante após detecção de evento atrial no período refratário (sinalizado como AR – átrio refratário). A diferente fragmentação do sinal, e a distância após o evento ventricular (VP) afastam a possibilidade de condução retrógrada VA. AMS: Auto-Mode-Switch; SIR: Fc indicada pelo sensor; AR: sinal do canal atrial detectado no período refratário; P: estímulo atrial artificial; VP: estimulação ventricular artificial.

7 Discussão 82

7.2.2 Busca e programação do Intervalo AV ótimo: a solução?

Apesar da sequência entre átrios e ventrículos estar mantida pela

operação do MPd, essa pode não preservar a sincronia AV. Nossos achados

sugerem que o PR longo associado com dessincronia AV resulta em pré-

carga sub-ótima e disfunção mitral. A procura do iAVo visa garantir que a

contração do átrio possa efetivamente esvaziar o sangue no ventrículo

durante a diástole, mantendo, assim, o enchimento ideal e a melhor eficiência

cardíaca. Entretanto, Parro e cols. afirmam que, muito embora a importância

da sincronia AV seja inquestionável, a necessidade de otimização do iAV é

controversa11. O método Doppler pode auxiliar a programação do melhor iAV

do ponto de vista do rendimento hemodinâmico11,120,121,142. Outrossim, isto

traz o potencial prejuízo do QRS largo da ECA do VD, que associaria prejuízo

à bomba cardíaca e pior desfecho clínico4,6,7,15,44,79,143,144.

Dentre os parâmetros ecocardiográficos, ratificamos que há

significativas diferenças (Tabela 2) quanto à duração agregada das ondas “E”

e “A” do fluxo transmitral como indicativo diagnóstico de dessincronia AV.

Observou-se ainda que, dentro do grupo DAV, há uma parcela relativamente

importante de pacientes (11/24) que, pela reprogramação do MPd e ajuste do

iAV, se tornaria, novamente, sincrônico (subgrupo DAV Corrigida). Esses

pacientes, nos quais encontramos na sua maioria iPR entre 263 a 300ms,

paralelamente, mostraram o pior desempenho funcional, parecendo, portanto,

razoável do ponto de vista prático, supor que poderiam se beneficiar da ECA

do VD com o iAV ajustado ao melhor rendimento hemodinâmico. Contudo,

sempre é valido lembrar que partir da correção da dessincronia AV com iAVo

pela estimulação DDD, se produz maior dissincronia elétrica ventricular com

diQRS significativamente mais largos (Figura 33).

Outros estudos avaliaram este cenário e, por exemplo, em análise ad-

hoc do INTRINSIC RV, em população com cardiopatia estrutural e indicação

de desfibrilador, confirmou-se que algum grau de ECA do VD pode ser

necessário em determinados contextos clínicos49,145. Nesse estudo, pacientes

com %CEV na faixa de 10-19% do tempo mostraram menor taxa de

7 Discussão 83

mortalidade e hospitalizações por IC comparados àqueles com níveis mínimos

ou inexistentes de %CEV (0-9%). Embora INTRINSIC RV, diferentemente da

nossa amostra, incluiu pacientes com disfunção ventricular, a explicação dos

resultados similares pode estar na melhora hemodinâmica por conta da

influência positiva do iAV otimizado, apesar de certo grau de ativação

ventricular artificial145. Também Iliev e cols. verificaram por meio da

ecocardiografia Doppler, que, com iPR moderadamente longos (<270ms),

haveria benefício da preservação do QRS intrínseco pela operação AAI, em

termos de melhor função sistólica. À medida que a condução AV nativa se

prolonga (>270ms), a otimização do iAV ganha prioridade e o desempenho

sistólico com o modo DDD pareceria funcionar melhor do que o AAI132. Para

os pacientes com doença binodal, como é o perfil da nossa amostra, se esse

efeito benéfico da otimização AV será revertido e ultrapassado (e a partir de

quando) em todos os casos devido a dessincronia ventricular imposta pelo

QRS largo é incerto. Animaria investigar mais em profundidade a utilidade de

formas alternativas de ECA nesse perfil de pacientes com dessincronia AV

eventualmente “recuperáveis”, como os encontrados no nosso estudo.

Os pacientes do grupo SAV, que, por protocolo, permaneceram com o

iPR longo intrínseco ao longo do seguimento, mostraram significante piora da

RMit (Tabela 8). Outros parâmetros estruturais cardíacos não mostraram

alterações significativas nas diferentes condições (PR longo, ou sob efeito do

QRS largo). Sun e cols.120, em estudo sobre otimização ecocardiográfica do

iAV de pacientes com DCEI, demonstraram que aumentos do iPR se

associavam com risco aumentado de RMit, mormente devido ao período que

ocorre entre o fim da onda “A” e o fechamento completo da válvula mitral

(Figura 38), que permite o fluxo antidiastólico à medida que aumenta a

pressão intraventricular.

7 Discussão 84

Figura 38 – Correção das consequências da disfunção diastólica a partir da otimização ecocardiográfica do iAV, com potencial eliminação da RMit e correção do DC associados ao restaurar o padrão de enchimento fisiológico diastólico com a ECA, porém às custas de QRS alargado.

É de fundamental importância que a avaliação da dessincronia nestes

pacientes, assim como o diagnóstico da RMit, seja feita de forma

sistematizada e levando em conta o rigor metodológico necessário. O registro

da sincronia AV ou, ao contrário, o diagnóstico de dessincronia apenas pela

análise morfométrica das ondas, neste estudo mostrou-se um método pouco

preciso. Na prática clínica, provavelmente, ocorreriam mais eventos de

dessincronia AV do que a simples análise visual pode constatar (Figura 39), e

isso abre espaço para maiores investigações metodológicas nesse sentido

(softwares, algoritmos etc.).

Ondas ‘E’ e ‘A’fusionadas

Enchimento normal

Volume sistólico

E A

E

Intervalo PR longo

Regurgitação mitraldiastólica

Redução deVolume sistólico

7 Discussão 85

Figura 39 – Exemplo da visualização ecocardiográfica e mensuração da morfologia das ondas “E” e “A” do fluxo transmitral, para diagnóstico de sincronia AV na dependência da duração do iAV programado. Esquerda: diagnóstico de dessincronia AV pela visualização de ondas fusionadas. Direita: diagnóstico de sincronia AV pela separação das ondas “E” e “A”.

7.2.3 BAV de 1o grau, DNS e a ECA do VD: efeitos sobre a função cardíaca

No cenário da ECA moderna, a comprovação de que a ativação artificial

do VD proporciona piores desfechos clínicos associada ao QRS

largo1,6,7,13,16,18,113,146-148, tem pautado estratégias que, na busca de minimizá-

la, em muitos casos, promovem iPR longos também artificialmente

provocados. Esses, pela sua vez, também trariam efeitos adversos2,20 como

a dessincronia AV comprovada neste estudo. Estabelecer o melhor valor para

iPR é um desafio122,123. Os resultados do nosso estudo demonstradamente

mostram significantes diferenças quanto ao iPR basal (média geral= 269,8+/-

51,0ms) entre os 2 grandes grupos de interesse (SAV e DAV), assim como

verifica que o espectro de extensão do iPR (Figura 40) é maior no grupo

dessincrônico (DAV).

Ondas E + A fusionadas

Onda A

Onda E

7 Discussão 86

Figura 40 - Representação gráfica da teoria da adaptação da diástole ao melhor enchimento ventricular, pela manutenção da sincronia AV em relação à duração do iPR.

Intervalos PR longos irrestritos, porém, igual que a ECA do VD são

considerados antifisiológicos. Apresentam desvantagens para o benefício do

MPd, ao limitar mecanismos primordiais da função “fisiológica” desse (Fc

máxima de seguimento sinusal e pelo sensor), junto a elevado risco de

arritmias (clínicas e eletrônicas). Ainda, poderia-se provocar sintomas

similares àqueles da síndrome do marca-passo, embora por mecanismo

diferente: a dessincronia AV sisto-diastólica e a RMit2,20-22,45.

7.2.4 Avaliação funcional e da qualidade de vida – escore AQUAREL

Na análise da QdV de portadores de dispositivo de ECA, a percepção

dessa pode estar potencializada tanto pelas expectativas como pelas

experiências (negativas ou positivas) do paciente após o implante do MPd129

Os resultados encontrados neste quesito poderiam estar influenciados por

características singulares da amostra, como a idade dos pacientes, curso do

pós-operatório (dor, limitação funcional do braço, etc.) e também pelo tempo

desde o implante. Nossos resultados expõem escores pré-ajuste próximos

dos 90 pontos (o máximo bem-estar no escore é 100 pontos) para ambos os

200 300 400420330

100

262,5

Fisiológico

Dissincrônico

Sincrônico

Risco para dissincronia58,3% sensibilidade78,9% especificidade

(ms)Intervalo PR

Dis

sin

cro

nia

AV

150

7 Discussão 87

grupos, sem diferenças estatísticas (Tabela 1). Com isso, as expectativas de

melhoria pela intervenção de ajuste do iAV ficaram reduzidas a uma pequena

margem. Ressaltando, no entanto, que a pequena variação encontrada após

o ajuste do iAV foi no sentido positivo (Tabela 3).

O reconhecimento das múltiples consequências que o iPR longo pode

ocasionar poderia justificar a percepção da QdV dos nossos pacientes,

principalmente no grupo dos DAV. Esperado pela demonstrada maior

alteração hemodinâmica, os DAV não corrigida tiveram pior desempenho no

teste AQUAREL (Tabela 4). Na nossa amostra merece destaque, com

relevância clínica apesar da ausência de significância estatística, que os

pacientes do grupo de maior severidade da dessincronia AV (DAV não

Corrigida) mostravam escores notavelmente mais baixos (média= 81 pontos).

Por fim, a autoavaliação pode estar superestimada, por exemplo, pela

ocorrência de eventos prévios ao implante do MPd quando a doença foi mais

sintomática ou limitante130.

7.3 Considerações finais

7.3.1 Perspectivas de futuro

Muito conhecimento sobre a ECA tem sido adquirido nas últimas 6

décadas, mas, como visto, ainda encontramos situações controversas quanto

ao melhor método de eletroterapia cardíaca artificial em alguns cenários.

Juntamente com os avanços na tecnologia, os objetivos da ECA permanente

estão sendo ampliados, visando melhorar a QdV e diminuir a morbidade CV.

A partir dos resultados obtidos, abrem-se as portas para investigar outras

opções de ECA para pacientes com DNS e BAV1oG – doença binodal (Figura

41).

Propomos, para cenários como o desenhado nesta Tese que, após a

indicação de ECA de pacientes com doença binodal, o primeiro passo seria

analisar o iPR do ECG de superfície e o fluxo de enchimento diastólico

7 Discussão 88

transmitral à ecocardiografia. Dispondo da duração do iPR (limite em 263ms)

estima-se a probabilidade de dessincronia AV e se impõe analisar a potencial

influência do PR longo em relação ao QRS largo. Na ausência de dessincronia

AV, se poderia lançar mão dos algoritmos que minimizam a ECA e privilegiar

o QRS intrínseco. Por outro lado, quando encontramos dessincronia AV e

esperamos um elevado %CEV, deve ser avaliada a função sistólica

ventricular. Se for normal (FEVE> 50%), pode-se otimizar o iAV e planejar a

estimulação ventricular a partir de locais alternativos, sempre com

acompanhamento periódico da função e estrutura ventricular. Neste mesmo

cenário, porém com pacientes com FEVE entre 35% e 50%, pode ser

considerada desde o início a possibilidade de ressincronização cardíaca

(CRT-P), como prevenção primária da miocardiopatia associada à ECA1.

Outras opções, como a estimulação do feixe de His ou DDD com

eletrodo ventricular nas câmaras esquerdas, inclusive endocárdico, poderão,

num futuro próximo, ser preferíveis aos sistemas mais complexos, como a

estimulação multissítio79. Finalmente, os pacientes com FEVE <35%, além de

terapia de ressincronização cardíaca, devem ser protegidos contra o risco de

morte súbita associando um desfibrilador como estipulado pelas diretrizes

vigentes14,42,43.

7 Discussão 89

Figura 41 – PR longo ou QRS largo. Como estimular os pacientes com doença binodal? Proposta de algoritmo de raciocínio a partir dos achados do estudo.

7.3.2 Limitações do estudo

Esta pesquisa tem as limitações previstas para uma pequena população,

não randomizada e analisada durante um curto período de seguimento. Neste

momento, não sentimos que qualquer valor de corte de iPR, apesar da

consistência estatística dos achados, deva ser usado como critério único para

prever as consequências do iPR longo, da dessincronia AV ou prognosticar

risco de aparição da miocardiopatia associada à ECA neste cenário.

Ressaltamos que, pelo reduzido tamanho da amostra recrutada e pela

utilização de dispositivos de um único fabricante, não há força metodológica

para extrair afirmações conclusivas ou que possam se estender a outros

mecanismos de manuseio do iAV. Ainda, é oportuno registrar que não foi

BAV 1º grau associado• Intrínseco

• Estímulo atrial

• ECG: iPR > 263 ms?

Indicação de MPdDNS - Bradicardia

Dessincronia AV

EcocardiorafiaSIMNÃO

% CEV esperadoQRS intrínseco

% CEV esperadoQRS largo

Marca-passo DDDnão apical ou sítios alternativos

Algoritmos Específicos deGerenciamento da ECA no VD

FEVE preservada FEVE 35%-50% FEVE < 35%

iAV otimizadoDDD sítios alternativos

iAV otimizadoTRC-P

iAV otimizadoTRC-D

7 Discussão 90

propósito desta Tese determinar, na população e no cenário clínico escolhido,

o melhor algoritmo de minimização da ECA do VD, nem comparar a eficácia

entre eles.

Um único cardiologista ecocardiografista foi responsável pelos exames

diagnósticos para análise do ajuste do iAV. Apesar de que a uniformidade de

critérios possa ter contribuído para reduzir o viés de aferição, a falta de um

core laboratory para análise das imagens ecocardiográficas constitui-se em

limitação substancial, podendo influir em algumas das afirmações extraídas.

A divergência encontrada entre o cálculo matemático da duração da diástole

cardíaca pela soma das ondas “E” e “A”, em relação à percepção visual

diagnóstica do Ecocardiografista, que poderia ser interpretada como uma

limitação da pesquisa, pode evidenciar apenas a complexidade dos aspectos

envolvidos.

Na nossa amostra, a percepção da QdV com o ajuste AV não se alterou

significativamente. Isto pode refletir que estes pacientes passam uma grande

parte do tempo em repouso, ou com baixos níveis de atividade por fatores

etários e eventuais doenças concomitantes. Entretanto, é em repouso em que

a contribuição diastólica tem maior importância para o DC.

Desconhece-se se o iPR longo nativo ou o iAVo estimulado mudam com

as variações de Fc, de posição, ao longo do dia ou em outras situações

clínicas. Vale ressaltar que a condição de dissincronia AV poderia ainda ser

agravada pela resposta cronotrópica, por exemplo, durante atividade física,

condição que não foi incluída nos objetivos deste estudo.

8 CONCLUSÕES

8 Conclusões 92

8 CONCLUSÕES

O desafio de transformar evidências em conhecimento, e conhecimento em benefícios terapêuticos.

Anônimo

O iPR longo e a duração e a morfologia do QRS gerado pela ECA estão

associados com dessincronia e disfunção cardíaca em diferentes níveis. Este

estudo propõe a existência, numa população com doença binodal, de

pacientes diferentes com base na severidade da extensão do iPR e as

anormalidades eletromecânicas diastólicas associadas. Confirmamos a

existência de pacientes com dessincronia AV sob funcionamento dos

algoritmos de minimização da ECA do VD, e que isto repercute

significativamente do ponto de vista clínico e estrutural cardíaco. Os principais

preditores para a dessincronia AV são a disfunção diastólica

ecocardiograficamente manifesta pela redução da duração agregada das

ondas “E” e “A” do fluxo transmitral, e o próprio iPR longo quando supera os

263ms.

Surgem também indícios de que apenas a manutenção do iPR longo e

QRS intrínseco, na vigência da dessincronia AV, não seria suficiente para

sustentar o benefício hemodinâmico nestes pacientes. Verificou-se piora da

RMit e, ainda, tendência ao benefício de uma determinada “dose” de ECA sob

iAV otimizado num determinado perfil de indivíduos. Da mesma forma, é

importante o reconhecimento de outro grupo de pacientes neste contexto: os

denominados sincrônicos AV, que ainda sob PR longo, mantêm a fisiologia

diastólica apropriadamente adaptada.

Este estudo longitudinal, a partir de uma coorte de pacientes com

doença binodal, analisando a relação entre a sequência de ativação elétrica

e a função mecânica cardíaca, é relevante do ponto de vista exploratório e

gera novas inquietações na busca de compreender melhor a interação

“eletropatia” – “dessincronopatia” no contexto da contribuição relativa de cada

um: o PR longo e do QRS largo. O potencial efeito deletério do PR longo, a

8 Conclusões 93

partir dos nossos resultados, provavelmente existe, mas deve ser balanceado

contra o prejuízo que surge do QRS largo pelo iAV otimizado.

Por fim, um importante primeiro passo na prevenção da miocardiopatia

associada à ECA foi dada com os algoritmos de minimização da ECA do VD.

Porém, esses têm muito ainda para evoluir, e os debates apresentados nesta

tese servem como semente, mas só interessarão se puderem ser

generalizadas, sugerindo fortemente a necessidade de maiores estudos

randomizados neste sentido. Portanto, um segundo passo nesta evolução se

torna imprescindível. É primordial estimular os fabricantes a oportunizarem a

continuidade da pesquisa, chamando a atenção para as particularidades

fisiopatológicas dos pacientes com o perfil deste estudo. A partir daí,

intervenções para maximizar o efeito benéfico dos MPd poderão ser mais bem

planejadas e executadas.

9 ANEXOS

9 Anexos 95

9 ANEXOS

9.1 Anexo A - Questionário AQUAREL

Instruções: esta pesquisa questiona você sobre sua saúde. Estas informações nos manterão informados de como você se sente em algumas situações de vida diária, nas últimas quatro semanas. Não existem respostas certas ou erradas, o importante é você relatar como você realmente se sente nas situações descritas. Caso você esteja inseguro em como responder, por favor escolha a resposta que mais se aproxima da situação que você vive. Não deixe nenhuma questão sem resposta. Nas últimas quatro semanas: 1- Você tem sentido algum desconforto no peito como dor, aperto ou peso? - Nenhum desconforto - Desconforto muito leve - Desconforto leve - Desconforto moderado - Desconforto grande 2- Você tem sentido algum desconforto no peito como dor, aperto ou peso quando sobe escada ou morro? - Nenhum desconforto - Desconforto muito leve - Desconforto leve - Desconforto moderado - Desconforto grande 3- Você tem sentido algum desconforto no peito como dor, aperto ou peso quando caminha rápido em local plano, sem subida ou descida? - Nenhum desconforto - Desconforto muito leve - Desconforto leve - Desconforto moderado - Desconforto grande

9 Anexos 96

4- Você tem sentido algum desconforto no peito como dor, aperto ou peso quando caminha em local plano no mesmo ritmo, no mesmo passo que pessoas da sua idade? - Nenhum desconforto - Desconforto muito leve - Desconforto leve - Desconforto moderado - Desconforto grande

5- O desconforto no peito como dor aperto ou peso tem dificultado, atrapalhado você a fazer alguma atividade física? - Nenhuma dificuldade - Dificuldade muito leve - Dificuldade leve - Dificuldade grande - Dificuldade muito grande

6- Você tem sentido algum desconforto no peito como dor aperto ou peso enquanto está repousando? - Nenhum desconforto - Desconforto muito leve - Desconforto leve - Desconforto moderado - Desconforto grande

Nas últimas quatro semanas:

7- Você tem sentido falta de ar quando sobe escada ou morro? - Nenhuma - Falta de ar muito leve - Falta de ar leve - Falta de ar moderado - Falta de ar grande

8- Você tem sentido falta de ar quando caminha rápido em local plano, sem subida ou descida? - Nenhuma - Falta de ar muito leve - Falta de ar leve - Falta de ar moderado - Falta de ar grande

9- Você tem sentido falta de ar quando caminha em local plano no mesmo ritmo, no mesmo passo que pessoas da sua idade? - Nenhuma - Falta de ar muito leve - Falta de ar leve - Falta de ar moderado - Falta de ar grande

9 Anexos 97

10- A falta de ar tem dificultado, atrapalhado você a fazer alguma atividade física? - Nenhuma dificuldade - Dificuldade muito leve - Dificuldade leve - Dificuldade grande - Dificuldade muito grande 11- Você tem sentido falta de ar enquanto está repousando? - Nenhuma - Falta de ar muito leve - Falta de ar leve - Falta de ar moderado - Falta de ar muito grande 12- Você tem acordado durante o sono por falta de ar? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre Nas últimas quatro semanas: 13- Você tem tido inchação nos tornozelos (na região dos pés)? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre 14- Você tem sentido o coração bater irregular, fora do ritmo? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre 15- Você tem sentido o coração bater mais forte? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre

9 Anexos 98

16- Você tem sentido batimento forte no pescoço ou abdômen (barriga)? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre 17- Você tem tido sensação de desmaio? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre 18- Você tem se sentido cansado e exausto após ter dormido uma noite de sono? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre 19- O cansaço ou a falta de energia tem dificultado, atrapalhado você a fazer suas atividades diárias? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre 20- O cansaço tem levado você a precisar se sentar ou deitar durante o dia? - Nunca - Raramente - De vez em quando - Quase sempre - Sempre Pontuação do questionário AQUAREL 1. Composição dos domínios Desconforto no peito: questões de 1 a 6, referentes a dor no peito, e questões 11 e 12, referentes à dispneia ao repouso; • Arritmia: questões 13 a 17; • Dispneia ao exercício: questões de 7 a 10, referentes à dispneia ao

exercício, e 18 a 20, referentes à fadiga.

9 Anexos 99

2. Cálculo dos escores Cada item do questionário apresenta 5 categorias de resposta alocadas em 3 domínios, com valores variando de 1 a 5. Os escores individuais, obtidos para cada domínio do questionário AQUAREL, de acordo com a definição na versão original por meio de análise fatorial, foram computados dos itens que compõem cada domínio, de tal forma a obter valores que variam de zero (que representa todas as queixas) a 100 (que representa sem queixas), este último valor representando perfeita qualidade de vida. O cômputo das pontuações foi realizado usando as rotinas do pacote estatístico da Statistical Package for Social Science (SPSS versão 17.0; SPSS Inc., Chicago, IL) e segue fórmula:

100-(N - noN) / (noN x 5) - noN x 100 Onde: ∑N = somatório de pontuação das questões que compõem o escore no “N” = número de questões que compõem o escore

9 Anexos 100

9.2 Anexo B - Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE)

O estudo a que o(a) senhor(a) está sendo convidado a participar, visa

definir a melhor maneira de ajustar o seu marca-passo.

Nós vamos pedir para o(a) senhor(a) fazer um exame, que é o

ecocardiograma. Esse é um exame bem simples e sem dor que permite

estudar como o seu coração está batendo. Durante o exame nós vamos fazer

várias medidas no seu marca-passo visando ajustá-lo da melhor forma

possível, para determinar sob qual programação o seu coração bate melhor.

Este exame, o ecocardiograma é um exame de rotina para avaliar o seu

coração, a única coisa diferente serão estes ajustes durante o exame.

É importante informar que este exame de ecocardiografia será um pouco

mais demorado que um exame comum. No entanto, a realização deste exame

não traz nenhum risco para o(a) senhor(a).

O beneficio que você terá em participar do estudo será este ajuste

individualizado do seu marca-passo, no entanto, o(a) senhor(a) pode optar em

não participar do estudo e, neste caso, o(a) senhor(a) seguirá normalmente

seu tratamento.

Em qualquer etapa do estudo, o(a) senhor(a) terá acesso aos médicos

responsáveis pelo estudo para tirar qualquer dúvida que possa vir a ter sobre

o mesmo. Os médicos responsáveis pelo estudo são o Dr. José Carlos

Pachón Mateos, do Instituto Dante Pazzanese de São Paulo e o Dr. Andrés

Di Leoni Ferrari, que pode ser encontrado no endereço do Hospital São Lucas

da PUCRS, Avenida Ipiranga, 6690 - sala 300 - telefone: 51-33205120 e 51-

33205100. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da

pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP),

Avenida Ipiranga, 6690, 3º- Andar, Hospital São Lucas da PUCRS - telefone:

51-3320-3345.

O(a) senhor(a) tem a garantia de poder sair do estudo a qualquer

momento, sem qualquer prejuízo ao seu tratamento / acompanhamento no

Hospital.

Todas as informações do(a) senhor(a) serão analisadas em conjunto

com as de outros pacientes e o seu nome não será divulgado em nenhum

momento e sob nenhuma hipótese.

O(a) senhor(a) também tem o direito de saber dos resultados do estudo

sempre que estas informações estejam disponíveis.

O(a) senhor(a) não terá nenhuma despesa adicional para participar do

estudo. O exame proposto de ecocardiograma será feito em um dia de sua

avaliação de rotina no hospital. O(a) senhor(a) não terá qualquer

compensação financeira por participar do estudo.

Nós só iremos usar as suas informações e os resultados do exame

somente para este estudo.

9 Anexos 101

Eu _____________________________________ (paciente ou responsável),

fui informado dos objetivos da pesquisa de maneira clara e detalhada e

esclareci minhas dúvidas. Sei que em qualquer momento poderei solicitar

novas informações e modificar minha decisão se assim eu o desejar. O Dr.

Andres Di Leoni Ferrari (pesquisador responsável) certificou-me de que todos

os dados desta pesquisa serão confidenciais e terei liberdade de retirar meu

consentimento de participação na pesquisa, em face destas informações.

_________________ ___________________ ____________

Assinatura do paciente Nome Data

_______________________ ___________________ _________

Assinatura do pesquisador Nome Data

Este formulário foi lido para __________________________________ (nome

do paciente) em ____/____/___ (dd/mm/aa) enquanto eu estava presente.

_____________________ _________________ ________

Assinatura de testemunha Nome Data

10 REFERÊNCIAS

10 Referências 103

10 REFERÊNCIAS

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