az anaemiák osztályozása és konzervatív...
TRANSCRIPT
Az anaemiák osztályozása és konzervatív kezelése
Dr. Farkas PéterSemmelweis Egyetem III. Sz. Belgyógyászati Klinika
ÁOK V. évfolyam2018/2019. tanév II. szemeszter
Vérképzés
Vérképzés
• szikzacskó → máj, lép → csontvelő
• Növekedési faktorok:
– G-CSF
– EPO
– Thrombopoetin
Tartalom
• Élettani és kórélettani „szamárvezető”
• Vashiányos anaemia
• Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD)
• Renalis anaemia
• ESA kezelés
• B12 és folsav hiányos anaemia
Erythropoesis – élettanερυθροζ (gr.): vörös; ποιησιζ (gr.): alkotás, létrehozás
BFUE Burst-Forming Unit Erythroid EPO↓CFUE Colony-Forming Unit Erythroid EPO↓Proerythroblast (E1) EPO↓Basophil macroblast (E2)↓Polychromasiás macroblast (E3)
↓ - E1↑↑Polychromasiás normoblast (E4) - E1→ reticulocyta: 5 nap,↓ EPO hatás: 2 nap.Orthochromasiás normoblast (E5)↓Reticulocyta↓Vörösvérsejt 1 E1-ből → 16 vvs
Erythropoetin (EPO) I.
• Klasszikus hormon: termelődési helytől távol hat, negatív visszacsatolás
• vese peritubuláris fibroblastjai (90%) termelik (10%-a a májban is termelődik)
• 30.4 kD, 165 aminosav és 4 CH lánc,
60%-a peptid, a többi CH
Erythropoetin (EPO) II.
• Termelődését a szöveti hypoxia fokozza, ez függ:– Körlevegő O2 tenziója (tengerszint feletti magasság)
– Artériás vér O2 tenziója (cardiorespiratoricus funkciók)
– Haemoglobin koncentráció
– Haemoglobin O2 affinitása
– Vese artériás vérátáramlása (polycystás vese, hydronephrosis)
– Vese O2 felhasználása
• Szintje akár 2-3 nagyságrenddel képes növekedni!
• Effektor sejtek: BFUE , CFUE → vvs↑, Hb↑
Erythropoetin (EPO) III.
• Az endogén EPO termelést csökkentő tényezők:
– veseparenchyma csökkenés:• veseelégtelenség
– cytokin hatás (TNF-α, IL-2, IFN):• gyulladás
• fertőzés
• tumornövekedés
– peritubuláris sejtek direkt károsodása:• kemoterápia (platina-származékok)
Anaemia definíciója
• αν | αιµα (Arisztotelész, Historia Animalium)
• A haemoglobin koncentráció, a haematokrit vagy a vörösvérsejtszám normális szint alá csökkenése
• Hgb: < 135 g/l (ffi); < 120 g/l (nő)
Htk: < 0.40 (ffi); < 0.37 (nő)
Az anaemia tünet és nem diagnózis!
Azaz: valaminek a következménye és nem önálló betegség.
Anaemia WHO osztályozása a haemoglobin szint (g/l) alapján
• 0. fokozat: ≥ 110 normál
• 1. fokozat: 95-109 enyhe
• 2. fokozat: 80-94 közepes
• 3. fokozat: 65-79 súlyos
• 4. fokozat: < 65 életveszélyes
Anaemia tolerancia
• Anaemia mértéke
• Életkor
• Társbetegségek (pl.ISZB, COPD)
• Anaemia kialakulásának gyorsasága (kompenzáció: 2,3 DPG↑ → Hgb O2 affinitás↓ → szöveU oxigenizáció fenntartása)
Hasznos laborvizsgálatok
• Vvs, Hgb, Htk (Fvs, Thr)• Reticulocyta (arány és abszolút szám)• MCV, MCH, MCHC, RDW• Perifériás kenet – cytomorfológia• SeBi, LDH• Süllyedés, CRP• SeFe, Tf, Sat, SolTfR, Ferritin• Széklet Weber, vizelet üledék
• B12, folsav• Direkt Coombs, irreguláris antitestek• Haptoglobin, plasma szabad haemoglobin• Erythropoetin• Seösszfehérje, ELFO• Csontvelő (cytológia, Berlini-kék, FACS, cytogenetika)• HgbELFO
Anaemiák osztályozása etiológia
alapján
• Aregeneratív – csökkent termelés
• Regeneratív – fokozott lebontás
• Vérvesztés
• Megváltozott eloszlás
Aregeneratív – csökkent termelés
• Erythropeticus őssejt defektus (aplasticus anaemia, csontvelő infiltráció (precursor↓), myelodysplasia)
• Hgb szintézis zavara (vashiányos anaemia)
• DNS szintézis zavara (megaloblastos anaemia: B12, folsav hiány)
• Erythropoetin hiány (renalis anaemia)
Regeneratív – fokozott lebontás
• Intrinsic vörösvérsejt defektus (corpuscularis haemolyticus anaemiák)– Membrándefektus– Enzimdefektus– Haemoglobinopathiák
• Extrinsic okok (extracorpuscularis haemolyticus anaemiák)– Allo-/autoantitestek– Gyógyszerek– Fertőzések– Microangiopathiák (TTP/HUS, HELLP)– Fizikai-kémiai ártalmak– Anyagcsere zavarok– Ritka okok
Vérzés és megváltozott eloszlás
• Akut vérvesztés
– Vérzéses anaemia
• Megváltozott eloszlás
– Terhesség
– Sequestratio a megnagyobbodott lépben: hypersplenia
Anaemiák osztályozása a vvs mérete és hgb tartalma alapján
• Hypochrom microcyter (MCH↓, MCV↓)
• Normochrom normocyter (MCH, MCV normális)
• Hyperchrom macrocyter (MCH↑, MCV↑)
Hypochrom microcyter anaemiák
• Vas ↑/→, ferriUn ↑/→
– Thalassaemia
– Myelodysplasiás syndroma (RAS)
– Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of
chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation)
• Vas ↓, ferritin ↓
– Vashiányos anaemia
Mentzer-index: MCV/RBC
>12: vashiány; <12: thalassaemia
Normochrom normocyter anaemia
• Reticulocyta↑
– Haemolyticus anaemia
– Vérzéses anaemia
NB!: magas reticulocyta esetén MCV↑
• Reticulocyta↓
– Aplasticus anaemia
– Csontvelő infiltráció (lymphoma, leukaemia)
– Renalis anaemia
– Krónikus betegséghez társuló anaemia (ACD, anaemia of chronic disease vagy AI, anaemia of inflammation)
Hyperchrom macrocyter anaemia
• Reticulocyta →/↓
– Megaloblastos anaemiák (B12, folsav hiány)
– Myelodysplasiás syndroma
A vas anyagcseréje
A vasanyagcsere alapvető tényezői
• Bevitel – diéta
• Felszívódás – enterocyta
• Transzport – transzferrin
• Felhasználás – csontvelő, stb.
• Reutilizáció – RES
• Raktározás – ferritin (hepatocyta, RES)
• Fiziológiás vasvesztés (desquamatio, menses, terhesség-szülés-szoptatás)
Vasforgalmi paraméterek interpretációja
• SeFe – vérben lévő vas mennyisége
• TF (transzferrin) – szállító kapacitás
• Sat TF (transzferrin szaturáció) – szállító kapacitás telítettsége
• SolTfR (solubilis transzferrin receptor) – a sejtek vaséhsége
• Ferritin – vasraktárak mennyisége
Vasanyagcsere I.
• Napi vasvesztés: ffi 1 mg, fiatal nő 2 mg, terhes nő 3 mg
• Vaskészlet: ffi 50 mg/tskg, nő: 35 mg/tskg
• Vaskészlet– Haem-vas – 70%
– Raktárvas (ferritin és haemosiderin) – 18%
– Funkcionális vas (myoglobin és enzimek) – 12%
– Transzportvas (transzferrinhez kötve) – 0.1%
• 1 g hgb: 3,4 mg vas; 1 ml vér: 0.5 mg vas
Vasanyagcsere II.
• Felszívódás– Proximalis vékonybél (<10% → 25%)– Fe2+
– Vastranszport: transzferrin (kb 3 mg vasat tartalmaz)– Hepcidin, ferroportin
• Reutilizáció [RES; újrahasznosítás: haem/myoglobin/enzimek]– Az erythropoesis napi vasigénye 20-25 mg, a reutilizáció volumene 80-
85%!
• Raktározás– intracellularisan ferritin (vízoldékony: apoferritin + ferro-hidroxi-foszfát
micellumok) és haemosiderin (nem vízoldékony, autophagocytosis során kialakuló lysosomák)
– Máj, csontvelő, egyéb szövetek
Vashiányos anaemia I.
• A szervezet egyik leggyakoribb hiányállapota
• Európában a fertilis korú nők 20%-a, a szülés után 30-35%-a (azonos korú férfiak 2-3%-a)
• Az összes anaemia 80%-a, a vashiányos anaemiában szenvedők 80%-a nő!
• Etiológia:
– Primer: az igény és a bevitel tartós egyensúlytalansága egyéb betegség hiányában (csecsemők, kisgyermekek, serdülők, terhesek, szoptató kismamák; idősek, vegetáriánusok)
– Szekunder
• Krónikus vérzés (80%!)
• Csökkent felszívódás (gyomorresectio, malabsorptio (coeliakia!))
• Vasmobilizáció és vastranszport zavarai (ACD)
Vashiányos anaemia II.
• Vér (haemoglobin) vesztés
– Nők genitalis vérzése
– GI vérzés
– Egyéb vérzés (urogenitalis, oropharynx, fogíny, orr, tüdő)
– Műtéti és traumás vérzés
– Intravasalis haemolysis
– Haemodialízis, gyakori vérvétel, véradás
– Artefactum (személyiségzavar – Münchhausen-szindróma)
Vashiányos anaemia III.
• Bőr- és nyálkahártyatünetek: barázdált köröm, koilonychia, törékeny köröm és haj, hajhullás, bőrszárazság, viszketés
• Plummer-Vinson sy.: vashiányos szájnyálkahártya atrophia
• Aspecifikus neuro-pszichiátriai tünetek: fejfájás, koncentráció csökkenés, ingerlékenység, „restless leg”, pica
• Általános anaemiás tünetek
Koilonychia – vashiány
Plummer-Vinson sy.
Vashiányos anaemia IV.
• Prelatens vashiány
– Ferritin↓ és csontvelői raktárvas↓
• Latens vashiány (vashiányos erythropoesis)
– + SeFe↓, TF↑, sTfR↑, Sat↓, <10% microcyta
• Manifeszt vashiány = vashiányos anaemia
– + Hgb↓, Vvs↓, Htk↓↓, vvs morfológia (aniso-poikilocytosis, microcyták), thrombocytosis!
Vashiányos anaemia V.
• Nem önálló betegség, hanem következmény → Kiváltó ok keresése!
• Terápia
– Oralis: 100-200 mg Fe2+ (ferro-szulfát vagy -fumarát) vagy Fe3+ (IPC: vas-polimaltóz komplex)/die, éhgyomorra, napi 2×; túladagolás szinte lehetetlen (haemochromatosis) – akár 3-6 hónapon (!) át; vérkép javulása 1-2 hét után kezdődik
– Parenteralis (IBD, malabsorptio – vasfelszívódási vizsgálat!, intolerancia): (Fe3+) nátrium-ferriglulonikum – Ferrlecit 62,5mg/5ml; ferrum hidroxi-szacharóz – Venofer 100 mg/5ml; Ferinject500mg/5ml; allergia, túladagolás;
csak némileg hatgyorsabban!
Vasszükséglet (mg) = [Hgb-hiány (g/dl) ×××× 3.4] ×××× [Ts ×××× 0.07] + 1000 mg
Profilaktikus vaskezelés terhesség és szoptatás alatt, koraszülötteknek, haemodializáltaknak.
Kezelésre nem javuló vashiány
• Diagnózis felülvizsgálata
– Vérzésforrás egyebütt is
– Felszívódási zavar (coeliakia!)
– Krónikus gyulladás, szisztémás betegség társulása (ACD)
• Vér(vas-)vesztés folytatódik
• Beteg compliance
• Egyéb hiányállapot (B12, folsav)
• Egyidejű antacidszedés, rendszeres teafogyasztás (tannát)
Krónikus betegséghez társuló
anaemia (ACD) I.• Háttérben: autoimmun betegségek; gyulladás; krónikus
fertőzés; krónikus máj-/vesebetegség; anyagcsere betegségek (DM); égés, AMI, műtét után elhúzódó gyógyulás; tumor
• CRP, We utalhat az alapbetegség aktivitására
• Normochrom (75%) vagy később hypochrom (25%)
• Lassan kialakuló, mérsékelt – Htk 0.30 körüli
• ReUculocyta↓
• Ansiocytosis mérsékelt: RDW közel normális
• LDH lehet↑ az enyhe haemolysis mia]
• A csontvelő nem kórjelző – normoblastos erythropoesis, aránya normális, Berlini-kékkel sok vas a macrophagokban, de a sideroblast nagyon kevés
Krónikus betegséghez társuló
anaemia (ACD) II.• Pathogenesis
– vvs élettartam csökken (70-80 napra), enyhe extracorpuscularis haemolysis
– Vasanyagcsere változásai:• Csökkent vasfelszívódás
• TF↓/→, sTFR→, Sat→/↓: a szervezeten belüli vastranszport csökken
• Macrophag aktiváció: vasfelhalmozódás a macrophagokban (ferriUn↑)
• RES sejtekből csökken vasfelszabadulás (reutilizáció 30%-ra ↓!)
• Hepcidin (májban termelődik): a ferroportinhoz kötödve azt gátoja: csökken a GI vasfelszívódás és a RES sejtekből a vas mobilizálás
– Erythropoesis↓• EPO↓ (abszolút/relatív) – cytokin hatás
• BFUE és CFUE gátlás – cytokin hatás (IL-1, TNF-α)
Krónikus betegséghez társuló
anaemia (ACD) III.
• Daganatos alapbetegség esetén:
– Vérvesztés
– Csontvelői infiltráció (csontvelői metastasis)
– Kemoterápia
• EPO termelés gátlása (platina-származékok)
• Direkt myelotoxicitás
– Sugárterápia
• Direkt myelotoxicitás
ACD kezelése
• Alapbetegsége kezelése
• Vaspótlás (?)
• Transzfúzió (?)
• ESA (?)
Renalis anaemia
• Veseparenchyma pusztulással párhuzamosan csökkenő EPO termelés
• GFR csökkenés már olyan mértékű, hogy a beteg azotaemiás (kb.30 ml/perc/1.73m2)
• Normocyter, normochrom anaemia, amely általában középsúlyos
• ESA hatékony kezelési opció, akár már a praedyalisis stádiumában
• DE!: egyéb tényezők additív hatása:– Vashiány (haemodialysis)
– ACD (az uraemia krónikus toxicus állapot!)
– Infekció (Cimino-fistula, CAPD)
– Alumínium intoxikáció
ESA (Erythropoesis Stimulating
Agents) indikációi• Súlyos, tünetes anaemia (Hgb ≤ 100 g/l)
• Transzfúziós igény csökkentése
• Renalis anaemia
• Koraszülöttek• Autotranszfúzió előtt• Daganatos betegségek palliatív kemo/radioterápiája alatt*
– Solid tumorok (here, ovarium, emlő, cervix, fej-nyak, SCLC)
– Alacsony malignitású lymphomák (CLL, FL, MZL, M.Waldenström, MM)
• Hgb célérték ≤120 g/l – a szükséges legkisebb dózissal
* ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update on the Use of Epoetin and Darbopoetin in Adult Patients With Cancer (Journal of ClinicalOncology Vol28 No33 November 20 2010)
ESA hatástalansága - nonresponderek
• Erythropeoticus precursorok relatív/abszolút hiánya (reticulocyta ↓)– Megelőző KT myelotoxicitása– Csontvelői infiltráció
• Vashiány (vasforgalmi paraméterek)• Vérvesztés (vérzés, iatrogénia) • Haemolysis (reticulocyta↑, direkt Coombs+,
haptoglobin↓)• Antitest képződés ≈ PRCA-szerű (reticulocyta↓)• Dózis eszkaláció – 8 hét után felfüggesztés
ESA vs. Transzfúzió
ESA• Pro
– Kényelmes
– Életminőség
– Élettanibb (?)
• Con– Költséges
– Túlélése (szövődmények, tumor progresszió)
– Hatástalanság
TRF• Pro
– Olcsóbb
– Gyorsabb hatás
– Biztosabb hatás
• Con– Transzfúziós kockázatok
– Immunszuppresszió (tumor progresszió)
– Infrastruktúra
ESA szövődményei
• Tumoros betegekben a mortalitás ↑
• Thromboemboliás kockázat ↑
• Hypertonia, stroke
• Tumor progresszió• Hgb↑ → szöveU pO2↑ → angioneogenesis↑ →
sejtnövekedés↑
• Megváltozott rheológia
• Tumorsejtek EPO receptorai
B12 és folsav biokémiai szerepe
• B12 (kobalamin)– katalizál: intramolekuláris átrendeződést, metilációt,
ribonukleotidok redukcióját dezoxiribonukleotiddá – 5-dezoxikobalamin (metilmalonilCoA – szukcinilCoA); kóros
zsírsavak↑ és beépülnek a neuralis lipidbe– metilkobalamin (homocisztein – methionin); folsav
szintézis zavara: DNS szintézis, haemopoesis
• Folsav– C1 egység koenzime; tetra- és dihidrofoláttá redukálódik
B12 és folsav anyagcsere
B12
• Forrás: máj, hús, tej, tojás• Intrinsic faktor (IF) a gyomor
parietalis sejtjeiben termelődik
• B12 + IF: felszívódás a terminális ileumban
• Ratározás: 2 mg a májban, 2 mg azon kívül; 3 évig elegendő
• Napi szükséglet 5 µg
Folsav
• Forrás: zöldség, máj• Poliglutamát a
vékonybélben monoglutamáttá dekonjugálódik (difenilhidantoin, AC!)
• Jejunumból szívódik fel• Raktározás: 5 mg a májban,
3 hónapig elegendő
• Napi szükséglet 400 µg
B12 hiány okai
• Csökkent bevitel (vegetáriánusok)
• IF hiány– Gyomor resectio után
– Anaemia perniciosa: parietalis sejtek és az IF elleni antitestek, A-típusú atrophiás gastritis
• Malabsorptioval járó bélbetegségek (M.Crohn, ileum resectio)
• Fokozott felhasználás (Diphyllobotrium latum)
• Baktérium túlnövés „vak bélkacs szindróma”
Folsav hiány okai
• Alultápláltság (alkoholisták, idős emberek, elmebetegek)
• Fokozott szükséglet (haemolysis, terhesség)
• Malabsorptio
• Gyógyszer okozta dekonjugációs zavar (phenytoin)
• Folsavantagonista terápia (methotrexat, pyrimethamin, trimethoprim, triamteren)
B12 és folsav hiány klinikuma
B12
• Macrocyter anaemia (MCV↑↑), pancytopenia, indirekt SeBi↑, LDH↑↑↑, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr.
• GI tünetek– „A” típusú atrophiás gastritis AP-ben– Hunter-féle glossitis
• Neurológiai tünetek– Hátsó köteg: spinalis ataxia– Pyramis pálya: spasticus paresis– Psychoticus tünetekNem kell anaemiához társuljon!
Folsav
• Macrocyter anaemia (MCV↑↑), pancytopenia, indirekt SeBi↑, LDH↑↑↑, ovalo-macrocytosis, hypersegmentált gr.
Hunter-glossitis; B12-hiány
B12 és folsav hiány diagnózisa
B12
• Anamnézis, klinikum
• Vérkép, Labor
• B12 szint
• [Csontvelő: E hyperplasia, megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok]
• [Schilling-teszt]
• Parietalis sejtek ellenes AT (>90%), IF ellenes AT (70%), pajzsmirigy ellenes AT (40%)
• Gastroscopia, biopsziával
Folsav
• Anamnézis, klinikum
• Vérkép, Labor
• Folsav szint (serum és vvs)
• [Csontvelő: E hyperplasia, megaloblastos átalakulás, érésgátlás, óriás stabok]
• [Schilling-teszt negatív]
B12 és folsav hiány kezelése
B12
• Oki kezelés
• Naponta 300 µg im. 2 hétig, majd heti 3×300 µg 2 hétig, utána havonta 1×300 µg élethosszig
• Nagydózisú oralis (2000 µg/nap), kisebb dózisban megelőzésre (1% felszívódik)
• Kálium és vaspótlás!
• Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi↓, LDH↓, reUculocyta↑↑; hgb/htk↑; thrombophilia!
• AP-ban 1-2 évente gastroscopiás kontroll!
Folsav
• Oki kezelés
• Napi 5-10 mg per os
• Kálium és vaspótlás!
• Vérkép 1 hét múlva kezd javulni: SeBi↓, LDH↓, reUculocyta↑↑; hgb/htk↑; thrombophilia!
• Prevencióként terheseknek