bakgrundsdokumentation - dosering av antibiotika till gris · farmakokinetik och farmakodynamik...

BakgrundDosering av antibiotika fr att f en optimal terapi r fr-enad med frgorna hur mycket och hur ofta men ven hur lnge lkemedlet ska ges. Dessa frgor r av betydelse bde fr lkemedlets effekt men ven fr att motverka resistensut-veckling vilket r ytterst angelget d resistensproblematiken kar samtidigt som det rder brist p nya antimikrobiella medel.

Effektiv terapi vid en bakteriell infektion r beroende av flera faktorer ssom bakteriens knslighet fr den substans som anvnds, hur hg koncentration av substansen som uppns vid infektionsplatsen och koncentrationens tidsfr-lopp. Det senare r direkt beroende av doseringsstrategin.

FarmakodynamikBakteriens knslighet fr olika antibakteriella substanser anges med MIC-vrden uttryckta i g/mL eller mg/L. MIC (minimum inhibitory concentration) str fr den lgsta koncentration in vitro som hmmar tillvxten av bakterien. Fr effekt in vivo krvs ofta hgre koncentrationer n MIC eftersom de antimikrobiella substanserna i varierande grad r bundna till olika vvnadskomponenter, t.ex. plasmapro-teiner. MIC-vrdena fr olika antibiotika ger klinikern en god vgledning vid val av antibiotikum. Effekten av den antimikrobiella substansen p bakterien benmns farmako-dynamik (PD, pharmacodynamics) och den mest anvnda PD-parametern r MIC (1,2). Det r viktigt att notera att MIC r den fria koncentrationen av antibiotika och ska inte jmfras med homogeniserade vvnadskoncentrationer (3). Den fria koncentrationen av lkemedel i plasma r ett bra och ofta anvnt surrogat fr den fria koncentrationen i vv-naderna (4).

De olika antibiotikagrupperna kan delas in i tids- eller koncentrationsberoende relaterat till deras effekt p bakte-rierna. Nr aktiviteten mot bakterien r korrelerad till den tid koncentrationen av lkemedlet r ver MIC klassificeras antibiotikagrupperna som tidsberoende. Tidsberoende an-timikrobiella substanser erhller sin maximala effekt i kon-

centrationer som motsvarar cirka 4 MIC. Ytterligare k-ning av koncentrationen kar inte den avddande effekten. Nr den antimikrobiella aktiviteten kar med kande kon-centrationer av den antimikrobiella substansen klassificeras substanserna som koncentrationsberoende (5).

FarmakokinetikEffekten av behandlingen beror ven p den exponering (koncentration av den antimikrobiella substansen ver tiden) som bakterierna utstts fr vid infektionsplatsen. Fr att beskriva tidsfrloppet av lkemedelskoncentrationen i blodet och vvnaderna anvnds farmakokinetiska (PK, pharmacokinetic) parametrar. Figur 1 illustrerar de mest betydelsefulla PK-parametrarna vilka r arean under plasma-koncentrationskurvan (AUC, Area under Curve), hgsta plasmakoncentrationen (Cmax) som erhlls och tiden (T) d plasmakoncentrationen verskrider MIC (1,2,4,6).

Figur 1. Tidsfrloppet fr den fria koncentrationen av antibiotika i serum.

AUC arean under kurvan, MIC minsta hmmande koncentra-tionen, T den tid serumkoncentrationen verskrider MIC.

12 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012

bakgrundsdokumentatIon

Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation r frfattarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas drfr inte alltid av expertgruppen i sin helhet.

Dosering av antibiotika till gris bakgrundsdokumentation

Integrering av farmakokinetik och farmakodynamik vid dosering av antibiotikaCarina Ingvast Larsson

Cmax

fri k

onc.

i se

rum

/pla

sma

auC

tidt

mIC

Kombination av PK och PD Genom att kombinera de antimikrobiella substansernas farmakokinetik och farmakodynamik erhlls s kallade PK/PD-index. De vanligaste r:

T > MIC (den tid antibiotikakoncentrationen ligger ver MIC, gller fr tidsberoende antibiotika).C max/MIC (den hgsta koncentrationen (Cmax) som uppns i frhllande till MIC, gller fr koncentrations-beroende antibiotika).AUC 24h/MIC (arean under koncentrationskurvan under 24 h i frhllande till MIC, gller fr koncentrationsbe-roende men ocks i viss mn tidsberoende antibiotika).

PK/PD-index beskriver vilka samband mellan farmako-kinetik och -dynamik som r mest avgrande fr effekten, och anvnds bland annat nr dosering av lkemedlet provas ut. I den kliniska situationen erbjuder dessa index en rationell grund fr anpassning av doseringen bde till variation i ex-poneringen av den antimikrobiella substansen (PK) samt ven till variation i bakteriernas knslighet (PD). Det finns vertygande evidens frn in vitro-modeller, djurmodeller och ven kliniska data (mestadels humanmedicinska data) fr att effekten av mnga kliniskt viktiga antibiotikagrupper korrelerar med olika PK/PD-index (1,2,4,7,8). Det r ven viktigt att notera att de olika PK/PD-index berknas base-rade p den fria koncentrationen av antimikrobiell substans (3,4). Fr att betona detta brukar ett f (fri koncentration) st fre PK/PD-index exempelvis fAUC24h/MIC.

Olika antibiotikagrupperAminoglykosiderAminoglykosider r koncentrationsberoende, oftast med en lng postantibiotisk effekt. PK/PD-index fr aminoglykosi-der r vl beskrivna och den antibakteriella effekten och drmed kliniska responsen r oftast bst korrelerad till fCmax/MIC men korrelerar ven med fAUC24h/MIC (1,9,10). Mlvrdet fr aminoglykosider r ett fCmax/MIC > 10. Genom att endast dosera en gng per dygn med mlet fCmax/MIC > 10 erhlls en optimal behandlingseffekt samti-digt som njurtoxiciteten reduceras (7).

Beta-laktamerBeta-laktamer r tidsberoende och i allmnhet korrelerar effekten bst med f T > MIC (5). Hur lnge den fria koncen-trationen ska vara ver MIC varierar fr olika bakterier och beror ven p vilken beta-laktam som anvnds. Oftast re-kommenderas generellt fr gruppen att mlvrdet fr f T > MIC ska vara minst 50 % och nskvrt 80 % av tiden inom ett doseringsintervall fr total avddning av bakte-rierna (4,5).

FluorokinolonerLiksom fr aminoglykosider r den antimikrobiella aktivite-ten fr fluorokinoloner koncentrationsberoende och bde fAUC24h/MIC och fCmax/MIC r korrelerade med hg an-timikrobiell aktivitet. Ett flertal humana kliniska studier har

emellertid visat att bsta index troligtvis r fAUC24h/MIC (5). Mlvrdet fr bsta antimikrobiella effekt varierar mel-lan olika underskningar beroende p vilken bakterie som undersks och hur studien utformats. Som riktvrde kan ett vrde p fAUC24h/MIC > 100125 anvndas. Grampositiva bakterier har dock ett lgre vrde (4,6,8,9).

Makrolider och linkosamiderldre makrolider, exempelvis tylosin, r tidsberoende och det PK/PD-index som bst korrelerar med den antimikrobi-ella effekten anges vara f T > MIC (1012). Azitromycin dr-emot, som tillhr de nyare makroliderna, samt linkosamider r koncentrationsberoende och bsta PK/PD-index fr anti-bakteriell effekt har visats vara fAUC24h/MIC (13). Doku-mentation om PK/PD-studier fr motsvarande nya lngtids-verkande makrolider inom veterinrmedicinen, exempelvis tulatromycin, finns idag inte rapporterad i litteraturen.

TetracyklinerTetracykliner r tidsberoende och har en uttalat postantibio-tisk effekt. Det PK/PD-index som bst korrelerar till den antibakteriella effekten r AUC24h/MIC men ven T > MIC har beskrivits korrelera med aktiviteten (5,8,12). Generellt gller att PK/PD-studier inom gruppen r knapphndiga och mlvrden fr tetracykliner som har relevans fr veteri-nrmedicinen finns inte rapporterade i litteraturen.

Trimetoprim och sulfonamiderBde trimetoprim och sulfonamider r tidsberoende och har en kort postantibiotisk effekt. Den vetenskapliga dokumenta-tionen r bristfllig gllande PK/PD-studier men Martinez et al. (12) anger f T > MIC som bst korrelerar med effekten.

PleuromutelinerDokumentation om PK/PD-studier fr pleuromuteliner finns idag inte att tillg i litteraturen.

Rkneexempel Amoxicillin till grisDosering av Bimoxyl enligt Fass vet. r 15 mg/kg intramus-kulrt en gng dagligen. Bimoxyl r en oljelsning av amo-xicillintrihydrat vilket ger en lngsam absorption och drmed lngre terminal halveringstid n vid intravens tillfrsel. Den terminala halveringstiden av amoxicillintrihydrat r cirka 6 h och den hgsta fria koncentrationen efter admini-strering r cirka 3 g/mL (berknat baserat p data frn Lauritzen et al.[14]). Plasmaproteinbindningen hos svin r inte knd men den r lg hos andra djurslag vilket troligtvis gr att skillnaden mellan fri och total koncentration r fr-sumbar. En simulering av tidsfrloppet efter administrering av rekommenderad dos visas i Figur 2.

InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 13


0 6 12 18 24

Tid (h)

mICE.c.

3,5

3

2,5

2

1,5

1

0,5

0

Fri p

lasm

ako

nc

en

tra

tio

n (

g/m

L)

mICP.SppmICA.p



Figur 2. Simulering av tidsfrloppet av amoxicillin efter intramuskulr administrering av 15 mg/kg amoxicillintrihydrat i oljelsning.

E.c. E. coli med ett MIC-vrde p 2 g/mL, P. Spp Pasteurella spp. med ett MIC-vrde p 0,5 g/mL, A. p. Actinobacillus pleu-ropneumoniae med ett MIC-vrde p 0,25 g/mL (15). De fyllda rektanglarna visar tiden ver MIC fr de olika bakterierna.

Amoxicillin r en beta-laktam och fT > MIC r det index som bst korrelerar till den antimikrobiella effekten. Fr optimal klinisk effekt ska fT > MIC vara > 50 %, det vill sga antibiotikakoncentrationen ska ligga ver MIC under mer n halva doseringsintervallet (24 h). I Figur 2 visas att be-handling av Pasteurella spp. och Actinobacillus pleuropneu-moniae med rekommenderad dosering vl uppfyller mlvr-dena. fT > MIC fr Actinobacillus pleuropneumonie r cirka 90 % (21 h/24 h), fr Pasteurella spp. cirka 70 % (16 h/24 h) och drmed optimal behandlingseffekt. Fr E. coli dr-emot visar simuleringen att behandling med rekommende-rad dosering inte kan anvndas, fT > MIC r endast cirka 13 % (3 h/24 h). De i Fass vet. angivna indikationerna om-fattar inte heller E. coli.

Hur kan vi motverka resistensutveckling?I litteraturen diskuteras om PK/PD-index ven kan anvn-das fr att prediktera/selektera uppkomst av resistens. Det finns evidens fr att vid in vitro-frsk minskar uppkomsten av resistenta stammar vid hga vrden p PK/PD-index (16). Emellertid saknas kliniska frsk p lantbrukets djur och r sllsynta ven p humansidan. Vid behandling av in-fektioner r det effekten p normalfloran som r av strst betydelse fr selektion och spridning av antibiotikaresistens vilket gr det svrt att extrapolera betydelsen av in vitro-frsk. En slutsats r dock att vid optimal behandling av infektioner r risken mindre fr recidiv och fljaktligen upprepad behandling, troligtvis kan ven behandlingstiden kortas vilket drmed minskar den tid som normalfloran ex-

poneras fr antibiotika. Vid anvndning av lngtidsverkande antibiotika exponeras normalfloran fr lg koncentration antibiotika under lng tid. Exempelvis har vissa makrolider en terminal halveringstid p cirka 90 h. Det innebr att normalfloran exponeras i minst 20 dagar (5 t1/2) fr anti-biotika och den effektiva behandlingstiden r i normalfallet betydligt kortare. Uppgifter om hur detta pverkar selektion fr resistens i kliniska situationer saknas i litteraturen.

ReferenserHyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, et al. The importance of 1. pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers to outcome, focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet 1995;28:14360. Mouton JW, Ambrose PG, Canton R, et al. Conserving antibiotics for 2. the future: new ways to use old and new drugs from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Drug Resist Updat 2011;2:10717.Mouton JW, Theuretzbacher U, Craig WA, et al. Tissue concentra-3. tions: do we ever learn? J Antimicrob Chemother 2008;61:2357.Toutain PL, del Castillo JR, Bousquet-Mlou A. The pharmacokine-4. tic-pharmacodynamic approach to a rational dosage regimen for anti-biotics. Res Vet Sci 2002;73:10514.Barbour A, Scaglioneb F, Derendorfc H. Class-dependent relevance 5. of tissue distribution in the interpretation of anti-infective pharma-cokinetic/pharmacodynamic indices. Int J Antimicrob Agents 2010;35:4318. McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG. Pharmacokinetic/phar-6. macodynamic relationships of antimicrobial drugs used in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther 2004;27:50314. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al. Experience with a once-7. daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:6505.Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: rationale 8. for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect Dis 1998;26:110; quiz 11-2.Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglyco-9. side therapy: importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect Dis 1987;155:939. Craig, W.A. Does the Dose Matter? Clin Infect Dis 2001;33(Suppl 10. 3):S233. Craig WA. Antimicrobial resistance issues of the future. Diagn Micro-11. biol Infect Dis 1996;25:2137. Martinez M, Toutain PL, Walker WD. The Pharmacokinetic-Pharma-12. codynamic (PK/PD) relationship of Antimicrobial Agents. In: Anti-microbial Therapy in Veterinary Medicine, 4th ed., Ed. Gigure G, Prescott F, Baggot JD, Walker RD, Dowling PM. Blackwell Publis-hing 2006;81-106.Girard, DGirard D, Finegan SM, Dunne MW, et al. Enhanced efficacy 13. of single-dose versus multi-dose azithromycin regimens in preclinical infection models. J Antimicrob Chemother 2005;56:36571. Lauritzen B, Lykkesfeldt J, Friis C. Evaluation of a single dose versus 14. a divided dose regimen of amoxycillin in treatment of Actinobacillus pleuropneumoniae infection in pigs. Res Vet Sci 2005;79:617. SVARM 2010, Swedish Veterinary Antimicrobial Resistance Monito-15. ring. The National Veterinary Institute (SVA), Uppsala, Sweden, 2011.Burgess DS. Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in 16. the prevention of resistance. Chest 1999;115:19S23S.

Klinisk bildActinobacillus pleuropneumoniae r globalt sett en betydel-sefull orsak till luftvgsinfektioner hos grisar (1). Den allvar-ligaste formen, elakartad lungsjuka, har ofta ddlig utgng. Grisar som insjuknar i elakartad lungsjuka upphr att ta, fr hg feber, hosta och andnd men kan ven d utan freg-ende symtom. Vanligare r dock en kronisk form utan uppen-bara tecken p klinisk sjukdom men dr tillvxttakten pverkas negativt och mer eller mindre utbredda brsthinneinflamma-tioner kan ses i samband med besiktningen vid slakt.

Etiologi och epidemiologiA. pleuropneumoniae r en gramnegativ kapselfrsedd stav som tillhr familjen Pasteurellaceae. Det finns idag 15 offici-ella serotyper som bildar olika toxiner vilka tillsammans med olika ytstrukturer p bakterien utgr virulensfaktorer som gr att patogeniciteten mellan olika serotyper skiljer sig t. Mnga av de sjukdomssymtom som ses vid A. pleuropneumo-niae-infektioner orsakas av de toxiner som bakterien fristter vilket i sin tur leder till ett massivt immunologiskt svar frn den infekterade grisen med omfattande vvnadsskador som fljd (2).

Bakterien utvar sin effekt i de nedre luftvgarna men terfinns i tonsillerna hos kroniska smittbrare. En sugga kan verfra bakterien till sina kultingar redan vid elva da-gars lder (3) men smgrisarna r i regel skyddade mot sjuk-dom genom maternala antikroppar. Det r framfr allt under slaktsvinsperioden som kliniska symtom upptrder d det maternella antikroppsskyddet frsvunnit (4). Smittsprid-ningen inom en infekterad besttning sker som en kontakt-smitta mellan grisar eller som droppsmitta ver korta avstnd (48). En tidigare fri besttning smittas genom inkp av la-tenta smittbrare (9).

DiagnostikPreliminr diagnos stlls i det akuta skedet med ledning av kliniska symtom. Fr en bakteriologisk diagnos krvs dock odling frn frndrad lungvvnad frn akut sjuka grisar. Bakterien kan i regel inte isoleras frn kroniska frndringar men bakteriens DNA kan hos subkliniskt infekterade djur pvisas med hjlp av PCR. Serologi kan anvndas fr att stlla diagnos p besttningsniv. Antikroppar kan pvisas redan efter fem dagar hos akut sjuka grisar med kliniska symtom medan det i lindrigare fall kan ta upp till 14 dagar innan grisarna har bildat antikroppar (10).

Behandling och resistenslge I ett akut skede anvnds antibiotika fr att behandla sjuka grisar. Individbehandlingar d grisarna sprutas med lmpligt antibiotikum anvnds framfr allt om enstaka grisar eller grisar i ett ftal boxar har insjuknat. Har strre delar av en omgng eller till och med en hel besttning drabbats medi-cineras grisarna vanligen i foder eller vatten. Eftersom de toxiner som bakterien fristter orsakar dramatiska vvnads-skador r en snabbt insatt behandling ndvndig fr att be-handlingen ska vara effektiv. Kompletterande behandling med NSAID kan vara indicerad (11).

AntibiotikaknslighetResistenslget fr A. pleuropneumoniae r fr nrvarande gott i Sverige (12). Tidigare har resistens mot ampicillin, kloramfe-nikol, penicillin och tetracyklin pvisats. Uppgifterna baserar sig dock p ett ftal isolat. Dremot frekommer det utbredd resistens mot mnga olika substanser, bland annat penicillin, tetracyklin, enrofloxacin samt cefalosporiner, i andra lnder (1316). Frdelningen av minimal inhibitory concentrations (MIC) fr A. pleuropneumoniae mot antibiotika som ofta anvnds till grisar presenteras i Figur 1 (12).



Actinobacillus pleuropneumoniaeMarie Sjlund

SammanfattningElakartad lungsjuka orsakad av Actinobacillus pleuropneumoniae, en gramnegativ kapselfrsedd stav, r globalt sett en betydelsefull orsak till luftvgsinfektioner hos grisar, framfr allt under slaktsvinsperioden. Grisar som drabbas upphr att ta, fr hg feber, hosta och andnd men kan ven d utan fregende symtom. Vanligen ses dock f tecken p klinisk sjukdom men tillvxttakten pverkas negativt och mer eller mindre utbredda brsthinneinflammationer ses i samband med besiktningen vid slakt.

I ett akut skede stlls preliminr diagnos med ledning av kliniska symtom. Fr en bakteriologisk diagnos krvs dock odling frn frndrad lungvvnad frn akut sjuka grisar. Dremot kan bakterien i regel inte isoleras frn kroniska frndringar. Serologi anvnds vanligen fr att stlla diagnos p besttningsniv.

Antibiotika anvnds fr att behandla sjuka grisar eftersom affekterade grisar riskerar att d. Nr enstaka grisar eller grisar i ett ftal boxar har insjuknat behandlas de med injektioner. Penicillin och tetracyklin r vanliga substanser som anvnds. Om ett betydande antal grisar insjuknat medicineras grisarna vanligen i foder eller vatten med tetracyklin alternativt amoxicillin. I underskta svenska kliniska isolat av A. pleuropneumoniae har ingen resistens mot de substanser som vanligen anvnds fr behandling pvisats men r vanligt frekommande i mnga andra lnder. Vid behandling av A. pleuropneumoniae- infektioner rder det dremot oskerhet avseende dosering, behandlingsintervall, behandlingstidens lngd samt i viss mn nr gruppbehandling r initierad varfr tillgnglig dokumentation har studerats fr att tillsammans med kliniska erfarenheter skapa konkreta behandlingsrekommendationer fr A. pleuropneumoniae-infektioner hos gris.

0,008 0,016 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8

MIC g/mL

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

An

tal i

sola

t (%

)

penicillin

ampicillin

tetracyklin

Ciprofloxacin

florfenikol

Behandlingsalternativ fr A. pleuropneumoniae-infektionerNedan fljer en kortfattad redogrelse ver de farmakokine-tiska uppgifter som kunnat hittas fr de antibiotika som kan vara aktuella fr behandling av A. pleuropneumoniae-infek-tioner.

Betalaktamer penicillinprokainEndast ett ftal studier finns dr farmakokinetiken fr peni-cillinprokain i grisar har underskts. I en studie dr sju till tio dagar gamla grisar injicerades intramuskulrt med hga doser (100 mg/kg kroppsvikt) penicillinprokain, uppmttes en maximal plasmakoncentration p 12,4 g/mL (17). Halveringstiden var cirka tre timmar och niver verstigande ett MIC-vrde p 0,5 g/mL kunde uppmtas i 14 timmar. I en annan studie dr 44 mg/kg penicillinprokain injicera-des intramuskulrt i sex grisar med en medelvikt p 15 kg uppmttes en maximal plasmakoncentration p 12,3 9,3 g/mL och halveringstiden berknades till cirka fyra tim-mar (18).

Betalaktamer amoxicillinEfter en intramuskulr injektion av 20 mg/kg amoxicil-lintrihydrat, 20 timmar efter att grisar som vgde 2745 kg infekterats med A. pleuropneumoniae, uppmttes en maxi-mal plasmakoncentration p 3,16 0,34 g/mL efter tv timmar (19). Tiden ver MIC (0,25 g/mL) berknades vara 23,3 5,3 timmar.

I en annan studie uppnddes en maximal plasmakoncen-tration p 5,1 0,8 g/mL tv timmar efter en intramuskulr injektion av 14,7 mg/kg amoxicillintrihydrat till oinfekterade grisar (7). Halveringstiden var 15,5 8,3 timmar. Nr istllet en lngtidsverkande beredning injicerades intramuskulrt (14,1 1,5 mg/kg) uppmttes en maximal serumkoncentra-tion p 1,7 1,0 g/mL efter tv timmar medan halverings-tiden berknades vara 42,8 22,0 timmar.

I ytterligare en studie dr tta veckor gamla grisar injice-

rades intramuskulrt med antingen 7,5 eller 15 mg/kg amo-xicillin efter att ha infekterats med A. pleuropneumoniae uppmttes maximala serumkoncentrationer p 1,12 0,45 g/mL respektive 2,81 0,48 g/mL (20). Effekten av behandlingen kunde mtas i skillnader i tillvxt medan ingen skillnad sgs avseende lungskador vid obduktion efter sju dagar. Bakterien kunde endast isoleras frn en av fem grisar i gruppen som medicinerats med den lgre dosen.

Vid oral tillfrsel av 10,0 mg/kg amoxicillintrihydrat till grisar som antingen svultits i 17 timmar eller utfodrats fre behandling uppnddes maximala serumkoncentrationer p 1,6 0,9 g/mL respektive 0,8 0,3 g/mL efter cirka tv timmar. Halveringstiden fr dessa grupper var 9,9 4,3 respektive 9,0 2,5 timmar (7).

TetracyklinerFarmakokinetiken fr olika oxytetracyklinberedningar in-klusive ett lngtidsverkande preparat jmfrdes vid injektio-ner av 20 mg/kg till grisar med en medelvikt p 25,1 2,6 kg (21). De maximala plasmakoncentrationerna varierade frn cirka fyra till knappt tta g/ml och uppnddes efter en halvtimma till tre timmar. I en annan studie dr grisarna fick intramuskulra injektioner med 20 mg/kg oxytetra-cyklin eller lngtidsverkande oxytetracyklin var serumkon-centrationerna 0,57 0,09 respektive 0,72 0,13 g/mL fr icke-lngtidsverkande respektive lngtidsverkande oxy-tetracyklin 48 timmar efter behandling. 72 timmar efter administration var niverna 0,08 0,05 respektive 0,28 0,01 g/mL (22). Kliniskt sett var lngtidsverkande oxytetracyklin mer effektivt nr grisarna hade behandlats 48 timmar innan de infekterades med A. pleuropneumoniae, medan det inte frelg ngon skillnad mellan preparaten nr grisarna hade behandlats 24 timmar fre infektion.

Vid tillfrsel av 20 mg/kg oxytetracyklin via fodret uppnddes bara lga (0,080,22 g/mL) plasmakoncentra-tioner fyra timmar efter administration (23). Efter 24 tim-mar fanns det inte ngra pvisbara plasmakoncentrationer och i nssekret kunde oxytetracyklin verhuvudtaget inte



Figur 1. Frdelning av MIC-vrden fr Actinobacillus pleuropneumoniae-isolat frn 19922000, 20052007, 20082010 (12).

pvisas. Betydligt hgre niver uppnddes nr oxytetracyklin injicerades intramuskulrt. Vid en dos p 20 mg/kg var plasmakoncentrationen cirka 57 g/mL fyra timmar efter tillfrsel. Tjugofyra timmar efter tillfrsel var koncentratio-nerna 0,81,5 g/mL. I nssekret var koncentrationerna cirka 1,53,0 g/mL efter fyra timmar och 0,40,5 g/mL efter 24 timmar.

Endast knapphndiga uppgifter har hittats fr klortetra-cyklin. I en metaanalys baserad p fyra olika studier anges att biotillgngligheten fr oralt tillfrt klortetracyklin var 13,6 6,17 % och halveringstiden 4,08 timmar (24).

Tillfrsel av 250 ppm doxycyklin via fodret i tta dagar motverkade effektivt uppkomsten av kliniska symtom vid en infektion med A. pleuropneumoniae serotyp 1 hos tolv veckor gamla grisar (25). Bakterien kunde dessutom teriso-leras i frre fall nr grisarna obducerades. Nr farmakokine-tiken undersktes vid tillfrsel av 10 mg/kg doxycyklin i vattnet i fem dagar till 2025 kilos grisar uppnddes Cmax (2,2 1,6 g/mL) efter 63 timmar. Halveringstiden var 7,01 2,10 timmar (26).

KinolonerNr 2,5 mg/kg enrofloxacin injicerades intramuskulrt till sju till tta veckor gamla grisar uppmttes Cmax till 695 117 g/mL i plasma och 871 82 g/mL i nssekret (27). Max-koncentrationerna uppnddes efter en respektive tv timmar. Halveringstiderna var 9,3 respektive 15,5 timmar fr plasma och nssekret. AUC fr plasma respektive nssekret var 8 903 511 g timme/mL samt 11 198 710 g timme/mL. I en annan studie uppnddes ett Cmax p 800 100 g/mL efter 1,1 0,2 timmar nr 2,5 mg/kg enrofloxacin injice-rades intramuskulrt till 2532 kilos grisar (28). Halverings-tiden var 5,9 0,4 timmar och AUC var 5 300 300 g timme/mL. I ytterligare en studie dr 7,5 mg/kg enrofloxacin gavs subkutant var proteinbindningsgraden 31,1 % (29).

Referenser1. Gottschalk M, Taylor DJ. Actinobacillus pleuropneumoniae In: Straw B,

Zimmerman JJ, DAllaire S, Taylor DJ, editor. Disesases of Swine. 9th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2006. p. 56376.

2. Chiers K, De Waele T, Pasmans F, et al. Virulence factors of Actinobacil-lus pleuropneumoniae involved in colonization, persistence and induction of lesions in its porcine host. Vet Res 2010;41(5):65.

3. Vigre H, Angen O, Barfod K, et al. Transmission of Actinobacillus pleuropneumoniae in pigs under field-like conditions: emphasis on ton-sillar colonisation and passively acquired colostral antibodies. Vet Micro-biol 2002;89(23):1519.

4. Kristensen CS, Angen O, Andreasen M, et al. Demonstration of airborne transmission of Actinobacillus pleuropneumoniae serotype 2 between simulated pig units located at close range. Vet Microbiol 2004;98(34-):2439.

5. Jobert JL, Savoye C, Cariolet R, et al. Experimental aerosol transmission of Actinobacillus pleuropneumoniae to pigs. Can J Vet Res 2000;64(1):216.

6. Savoye C, Jobert JL, Berthelot-Herault F, et al. A PCR assay used to study aerosol transmission of Actinobacillus pleuropneumoniae from samples of live pigs under experimental conditions. Vet Microbiol 2000;73(4):33747.

7. Agerso H, Friis C. Bioavailability of amoxycillin in pigs. J Vet Pharmacol Ther 1998;21(1):416.

8. Velthuis AG, MC DEJ, Stockhofe N, et al. Transmission of Actinobacil-lus pleuropneumoniae in pigs is characterized by variation in infectivity. Epidemiol Infect 2002;129(1):20314.

9. Maes D, Chiers K, Haesebrouck F, et al. Herd factors associated with the seroprevalences of Actinobacillus pleuropneumoniae serovars 2, 3 and 9 in slaughter pigs from farrow-to-finish pig herds. Vet Res 2001;32(5):40919.

10. Sjolund M, de la Fuente AJ, Fossum C, et al. Responses of pigs to a re-challenge with Actinobacillus pleuropneumoniae after being treated with different antimicrobials following their initial exposure. Vet Rec 2009;164(18):5505.

11. Swinkels JM, Pijpers A, Vernooy JC, et al. Effects of ketoprofen and flu-nixin in pigs experimentally infected with Actinobacillus pleuropneumo-niae. J Vet Pharmacol Ther [Comparative Study]. 1994;17(4):299303.

12. SVARM. Swedish Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring. Uppsala: The National Veterinary Institute, Strategies DoAHaA;2010.

13. Nadeau M, Lariviere S, Higgins R, et al. Minimal inhibitory concentra-tions of antimicrobial agents against Actinobacillus pleuropneumoniae. Canadian journal of veterinary research = Revue canadienne de recherche veterinaire. 1988;52(3):3158.

14. Gutierrez-Martin CB, del Blanco NG, Blanco M, Navas J, Rodriguez-Ferri EF. Changes in antimicrobial susceptibility of Actinobacillus pleu-ropneumoniae isolated from pigs in Spain during the last decade. Vet Microbiol. 2006 Jun 15;115(1-3):218-22.

15. Wang YC, Chan JP, Yeh KS, et al. Molecular characterization of en-rofloxacin resistant Actinobacillus pleuropneumoniae isolates. Vet Mi-crobiol 2010;142(3-4):30912.

16. Yoshimura H, Takagi M, Ishimura M, et al. Comparative in vitro activity of 16 antimicrobial agents against Actinobacillus pleuropneumoniae. Vet Res Commun. [Comparative Study]. 2002;26(1):119.

17. Ranheim B, Ween H, Egeli AK, et al. Benzathine penicillin G and pro-caine penicillin G in piglets: comparison of intramuscular and subcuta-neous injection. Vet Res Commun. [Clinical Trial Comparative Study]. 2002;26(6):45965.

18. Apley MD. Determination of the Pharmacokinetics of Procaine Penicil-lin in Swine Administered by Intra-Muscular Injection and with a Needleless Injection Device. National Pork Board. [Research Abstract] 2003.

19. Lauritzen B, Lykkesfeldt J, Friis C. Evaluation of a single dose versus a divided dose regimen of amoxycillin in treatment of Actinobacillus pleuropneumoniae infection in pigs. Res Vet Sci 2005;79(1):617.

20. Tanigawa M, Sawada T. Exposure time-dependent bactericidal activities of amoxicillin against Actinobacillus pleuropneumoniae; an in vitro and In vivo pharmacodynamic model. Journal of veterinary medicine B, In-fectious diseases and veterinary public health 2003;50(9):43642.

21. Banting AL, Baggot JD. Comparison of the pharmacokinetics and local tolerance of three injectable oxytetracycline formulations in pigs. J Vet Pharmacol Ther. [Comparative Study Research Support, Non-U.S. Govt] 1996;19(1):505.

22. Kiorpes AL, Backstrom LR, Collins MT, et al. Comparison of conventio-nal and long-acting oxytetracyclines in prevention of induced Actinoba-cillus (Haemophilus) pleuropneumoniae infection of growing swine. Canadian journal of veterinary research = Revue canadienne de recherche veterinaire. [Research Support, Non-U.S. Govt] 1989;53(4):4004.

23. Bimazubute M, Cambier C, Baert K, et al. Penetration of oxytetracycline into the nasal secretions and relationship between nasal secretions and plasma oxytetracycline concentrations after oral and intramuscular admi-nistration in healthy pigs. J Vet Pharmacol Ther [Research Support, Non-U.S. Govt] 2011;34(2):17683.

24. del Castillo JRE, Elsener J, Martineau GP. Pharmacokinetic modeling of in-feed tetracyclines in pigs using a meta-analytic compartmental ap-proach. Swine Health and Production 1998;6(5):189202.

25. Luque I, Tarradas C, Carrasco L, et al. Effectiveness of doxycycline in the prevention of an experimental infection with Actinobacillus pleuropneu-moniae in pigs. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health 2000;47(6):44551.

26. Prats C, El Korchi G, Giralt M, et al. PK and PK/PD of doxycycline in drinking water after therapeutic use in pigs. J Vet Pharmacol Ther 2005;28(6):52530.

27. Bimazubute MA, Rozet E, Dizier I, et al. Pre-study and in-study valida-tion of an ultra-high pressure LC method coupled to tandem mass spec-trometry for off-line determination of oxytetracycline in nasal secretions of healthy pigs. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. [Re-search Support, Non-U.S. Govt Validation Studies] 2009;877(23):234957.

28. Heinen E, Pijpers A, Pirro F, et al. Treatment of bacterial infections in pigs: Invitro activity and pharmacokinetics of enrofloxacin. Proceeding of International Pig Veterinary Society 1998;15:183.

29. Messenger KM, Papich MG, Blikslager AT. Distribution of enrofloxacin and its active metabolite, using an in vivo ultrafiltration sampling techni-que after the injection of enrofloxacin to pigs. J Vet Pharmacol Ther 2011 Sep 14.





Enzootisk pneumoni (mykoplasmapneumoni)Per Wallgren

SammanfattningMycoplasma hyopneumoniae r en luftvgsinfektion hos gris som ofta knnetecknas av en hg morbiditet men en lg morta-litet. Sjukdomen har ofta ett kroniskt anslag och kan i mnga fall frlpa i det nrmaste subkliniskt, ven om hosta och andningssvrigheter ofta kan provoceras fram genom anstrngning. Infektionen kan ven verka som prekursor fr andra infektioner och den betraktas p grund av sin smittsamhet som en av de viktigaste sjukdomarna inom den globala grispro-duktionen.

P grund av det kroniska anslaget och bakteriens smittsamhet r sjukdomsfrebyggande tgrder viktiga och vad som i frsta hand rekommenderas. Det finns sedan ett drygt decennium ven effektiva vacciner p marknaden. Vid akuta sjukdoms-utbrott ska grisar naturligtvis behandlas, men detta br kombineras med sjukdomsfrebyggande tgrder. Mycoplasma hyopneumoniae r knslig fr en rad antibiotika frutom sdana som verkar genom att angripa bakteriernas cellvgg. D mykoplasmaspecies saknar cellvgg r detta en naturlig resistens. Mycoplasma hyopneumoniae frefaller att relativt snabbt kunna utveckla resistens mot tylosin och i lnder dr tetracykliner frekvent anvnds inom grisproduktionen har kande MIC-vrden mot tetracykliner noterats.

Klinisk bildMycoplasma hyopneumoniae orsakar som regel kroniska luftvgsproblem med sporadisk till intermittent torr hosta. Kliniska symtom behver inte freligga hos alla djur som r smittade, men hosta och andningssvrigheter kan ofta pro-voceras fram genom anstrngning (13). Sjukdomen frsm-rar djurens tillvxt med cirka 5 % (9).

Sjukdomen som kallas fr SEP (Swine Enzootic Pneu-moniae) knnetecknas ofta av hg morbiditet och lg mor-talitet. Smittsamheten r sledes hg och infektionen sprids framfr allt via direktkontakt mellan grisar eller genom att droppar frn luftvgarna frs genom luften (aerosol) frn en infekterad till en oinfekterad gris (13).

ven om SEP som regel har ett kroniskt anslag, kan akuta sjukdomsutbrott frekomma, srskilt vid introduktion av subkliniska smittbrare till besttningar med lgt smittryck och sjukdomen kan d ven drabba vuxna djur. Vid akut sjukdom frstrks luftvgssymtomen med feber och aptit-lshet. Graden av symtom terspeglar de skador som uppstr i lungvvnaden.

Okomplicerad mykoplasmos lker av inom cirka tolv veckor. Efter genomgngen infektion frvrvas en viss im-munitet gentemot infektionen. Denna immunitet r dock inte livslng. Risken fr fljdsjukdomar som orsakats av bakterier ska inte fraktas. Dessa r ofta frenade med kraftigare allmnna symtom som feber, aptitlshet och fr-svrad andning, och en lngre tid krvs fr avlkning (14).

EtiologiMycoplasma hyopneumoniae som r en primrpatogen r en lngsamt vxande mykoplasma med affinitet till de vlventi-lerade delarna av lungorna. Mikroben orsakar pneumonier genom att kolonisera extracellullrt p ytan av luftfrande delar av respirationsorganen. Denna kolonisering av Myco-

plasma hyopneumoniae frorsakar avlossning av cilier i dessa delar av det luftfrande epitelet och graden av de skador som uppstr pverkar graden av kliniska symtom hos djuret. Se-rologiska antikroppar kan ses cirka tv veckor efter infektion (8), men ven det cellullra immunfrsvaret r aktivt vid frvrvande av immunitet mot infektionen (7,15).

Mycoplasma hyopneumoniae saknar liksom vriga my-koplasmor cellvgg och r drmed resistent mot antimikro-biella medel som verkar genom att angripa bakteriernas cellvgg, dvs. mikroben r resistent mot penicilliner.

Eftersom Mycoplasma hyopneumoniae r mycket svrod-lad och ofta blir vervxt av andra mykoplasmaspecies vid odling freligger endast ett ftal underskningar om resis-tens mot antibiotika och det saknas ven standardiserade metoder fr att gra sdana underskningar. Mycoplasma hyopneumoniae r i regel knslig fr kinoloner, makrolider, tetracyklin, tiamulin och tylosin (Tabell I och II).

Hannan et al. rapporterade en hg knslighet fr valne-mulin och tiamulin som ej pverkades vid 10 passager i substrat som innehll dessa antibiotika (4). Dremot ut-vecklades resistens mot tylosin efter 57 passager med tylosin i substraten. Under dessa frhllanden sgs ven en viss k-ning av MIC-vrdena mot tetracykliner (Tabell III). I Japan dr tetracykliner frekvent anvndes inom grisproduktionen under 70- och 80-talen sgs en liknande kning av MIC-vrdena mot tetracykliner bland fltisolat av Mycoplasma hyopneumoniae ver en tiorsperiod (19). D tio isolat av Mycoplasma hyopneumoniae undersktes i Belgien var fem av dem knsliga och fem av dem resistenta mot fluorokinoloner (11). Resistensen kunde kopplas till en mutation (CA vid position 80 vid E. coli-numrering). ven en fransk rapport beskriver en mutationsrelaterad minskning av knsligheten fr Mycoplasma hyopneumoniae mot kinolonen marbo-floxacin (5).

Substans Tanner & Wu, 1992 Friis & Szancer, 1994 Hannan et al. 1997 Vicca et al. 2007

valnemulin 0,0025 - 0,0025 -

tiamulin 0,10 0,10 0,1 0,06

tylosin 0,25 - 0,25 0,12

oxytetracyklin 0,25 0,25 0,625 1,0

Linkomycin - 0,50 - 0,25

enrofloxacin - 0,10 0,025 0,06

Enhet = g per mL.

Tabell II. Rapporterade MIC-vrden fr Mycoplasma hyopneumoniae gentemot antimikrobiella substanser i fltisolat (1,4,12).

Substans Friis & Szancer 1994 Hannan et al. 1997 Vicca et al. 2007

Danmark (n = 6) UK, Tyskland (n = 18) Belgien (n = 24)

MIC50 MIC90 MIC90

valnemulin - 0,0005 -

tiamulin 0,1 0,05 0,12

enrofloxacin 0,025 0,01 0,5

tylosin 0,1 - 0,12

oxytetracyklin 0,025 - 2

Linkomycin 0,25 - 0,12

Enhet = g per mL.

Tabell III. In vitro-utveckling av resistens hos typstam J och ett engelskt fltisolat av Mycoplasma hyopneumoniae (4).

Metod Passage 1 Passage 10 kningskfaktor

J-stammen valnemulin Hannan et al. 1997 0,00312 0,0125 2

J-stammen valnemulin tanner & Wu 1992 0,0025 0,005 2

fltisolat valnemulin Hannan et al. 1997 0,00156 0,00312 2

fltisolat valnemulin tanner & Wu 1992 0,001 0,0025 2,5

J-stammen tiamulin Hannan et al. 1997 0,125 0,5 4

J-stammen tiamulin tanner & Wu 1992 0,1 0,25 2,5

fltisolat tiamulin Hannan et al. 1997 0,0312 0,0625 2

fltisolat tiamulin tanner & Wu 1992 0,05 0,05 0

J-stammen tylosin Hannan et al. 1997 0,25 > 500 > 2 000

J-stammen tylosin tanner & Wu 1992 0,25 > 500 > 2 000

fltisolat tylosin Hannan et al. 1997 0,125 125 1 000

fltisolat tylosin tanner & Wu 1992 0,125 62,5 500

J-stammen oxytetracyklin Hannan et al. 1997 0,625 1,25 2

J-stammen oxytetracyklin tanner & Wu 1992 0,25 1,0 4

fltisolat oxytetracyklin Hannan et al. 1997 0,05 1,25 25

fltisolat oxytetracyklin tanner & Wu 1992 0,25 1,0 4

Enhet = g per mL.



Tabell I. Rapporterade MIC-vrden fr referensstam J av Mycoplasma hyopneumoniae gentemot antimikrobiella substanser i olika studier (10,1,4,12).

DiagnostikOdling r mindre lmpligt p grund av lngsam vxt och Mycoplasma hyopneumoniae blir vid odling ofta utkonkur-rerad av andra mykoplasmaarter. I samband med slakt mste dessutom skllningsproblematiken alltid beaktas. Det r direkt olmpligt att gra diagnostiska underskningar om grisen skllats i vattenbad. Dremot utgr underskningar frn djur som skllats enskilt med nga inget problem. Tra-ditionellt har Mycoplasma hyopneumoniae pvisats med fluo-rescerande antikroppar p lungvvnad, men under de se-naste decennierna har PCR-tekniker fr att pvisa mikroben utvecklats, varav den frsta i Sverige (6).

Till fljd av den hga morbiditeten och svrigheten att pvisa Mycoplasma hyopneumoniae genom odling har pvi-sande av antikroppar riktade mot Mycoplasma hyopneumoniae i serum nrmast blivit standard vad gller diagnostik av Myco-plasma hyopneumoniae, inte minst fr att detta mjliggr epidemiologiska bedmningar om hur mikroben r spridd i en besttning. Djuren utvecklar serumantikroppar cirka 14 dagar efter infektion (8) och det r lmpligt att analysera serum frn sex till tio grisar per lderskategori fr att f en indikation p smittans epidemiologi i en besttning.

BehandlingEftersom Mycoplasma spp. saknar cellvgg r den resistent mot antimikrobiella medel som angriper cellvggen, exem-pelvis penicillin. Vid kroniskt anslag med SEP ska behand-ling vervgas och endast djur med pverkat allmntillstnd behandlas. Sdana djur r ofta sekundrinfekterade med Pasteurella multocida och drfr kan faktiskt penicillin ut-gra ett behandlingsalternativ. Dremot utgr tiamulin och valnemurin inga lmpliga alternativ om sekundrinfektioner med Pasteurella multocida freligger d Pasteurella multo-cida ofta r resistent mot pleuromutiliner.

Mycoplasma hyopneumoniae r i regel knslig fr kinolo-ner, makrolider, tetracyklin, tiamulin och tylosin. Eftersom mikroben koloniserar ytan av luftfrande delar av respira-tionsorganen r den farmakokinetiska distributionen av be-redningarna viktig och mste beaktas. Av detta skl r tylosin olmpligt att anvnda eftersom preparatet i princip undan-tagslst r overksamt in vivo. Drutver utgr den relativt snabba utveckling av resistens mot tylosin hos Mycoplasma hyopneumoniae (4) att denna substans fr anses som olmp-lig att anvnda vid kliniska utbrott av SEP.

Drfr utgr tetracyklin empiriskt frstahandspreparat vid behandling av kliniska manifestationer av SEP. Vid injek-tion fljs rekommenderad dosering enligt Fass vet. Om sub-stansen ska ges oralt r oxytetracyklin olmpligt eftersom substansen kelatbinds till tvvrda metalljoner i tarmkanalen och drfr har en begrnsad absorption. D frekvent anvnd-ning av tetracykliner frsmrar substansernas MIC-vrden (19) br kontinuerlig anvndning av denna substans undvikas och behandling gentemot SEP br alltid kompletteras med och helst ersttas av sjukdomsfrebyggande tgrder.

Svl kinoloner som pleuromutiliner r effektiva och verksamma mot Mycoplasma hyopneumoniae och kan anvn-das, men de br i frsta hand reserveras fr strategiska be-kmpningar, dvs. frsk att sanera bort bakterien frn en

aktuell besttning. Fr kinoloner har mutationsrelaterad resistensutveckling diagnostiserats, medan det nnu inte freligger ngra sdana observationer rrande pleuromutili-ner. P grund av denna preparattyps strategiska betydelse vid infektioner orsakade av Brachyspira spp. br de nd anvndas restriktivt.

ProfylaxManagementOmgngsproduktion, minska rekrytering, minska provoce-rande faktorer, minska avdelningsstorleken, minska djur-densiteten, ka luftvolymen. Inkpsdjur br genomg ett karantnsfrfarande innan de introduceras till besttningen och detta kan vara aktuellt ven fr rekryteringsdjur.

Fr rekryteringsdjur kan ven en styrning av smittotill-flle diskuteras. Avsikten vid sdana strategier r att rekryte-ringsdjuren vid tillfllet fr grisning ska ha genomgtt och helt tillfrisknat frn infektionen, och drmed uppvisa im-munitet gentemot denna. OBSERVERA att ett frfarande enligt denna modell krver noggrann klinisk och serologisk kontroll (18).

VaccinationEtt flertal effektiva vacciner som r riktade mot Mycoplasma hyopneumoniae finns nu p marknaden.

Dessa kan anvndas strategiskt p vxande djur fr att minska inflytandet av Mycoplasma hyopneumoniae under uppfdningen, eller fr att med strre skerhet kunna slja livdjur som inte r smittfrande i samband med frsljnings-tillfllet.

Vaccinerna kan ven anvndas strategiskt p suggor fr att ka rmjlksskyddet till avkomman. Risken fr en fr lg verfring av maternella antikroppar till avkomman br srskilt beaktas fr gyltor respektive ldre suggor (2,16).

SaneringsprogramVxande djur som ftts innan saneringsprogrammet fr-medlas eller fds upp skilt frn de djur som ska saneras och djur som fds efter det att saneringen genomfrts. Isolering och behandling av avelsdjur sker innan dessa terintrder i rengjorda och desinfekterade stallar. Observera att ven ventilationssystemet ska ing i denna desinficering. Avkom-man till sanerade avelsdjur fds upp omgngsvis i sektione-rade system i stallar som dessfrinnan rengjorts och desinfi-cerats enligt ovan (17).

ReservoarDen viktigaste reservoaren fr Mycoplasma hyopneumoniae r grisarna sjlva, men mikroben kan ven verleva lngre n vad mnga tror utanfr vrddjuret. Mycoplasma hyopneumo-niae kan verleva upp till 30 dygn i vatten, men dr relativt snabbt av (inom tre dygn) under torra frhllanden (3). Organismen verlever lngre tid om temperaturen r lg, vilket bidrar till att sjukdomsutbrotten ofta relateras till hstvinter d det r fuktigt, kallt och mrkt.





EpidemiologiSmittar frn gris till gris via noskontakt eller som dropp-smitta.

Luftburen smitta mellan besttningar frekommer. Denna form av nedsmittning r verrepresenterad under perioder med lg temperatur och hg luftfuktighet, dvs. under hst- och eventuellt ven under vinterperioden.

Mycoplasma hyopneumoniae r mycket smittsam i strre populationer med tta kontakter mellan djuren. Mellan 0 och 30 % av de svenska grisarna har antikroppar gentemot Mycoplasma hyopneumoniae redan vid slaktsvinsfrmed-lingen. Vid slakt har upp till 90 % av djuren antikroppar.

I vlsektionerade integrerade eller externintegrerade system kan dock smittrycket dmpas vsentligt och i sdana besttningar kan sjukdomsdebuten skjutas lngt fram i tiden. Sdana besttningar kan fda upp djur som r helt utan tecken p infektion med Mycoplasma hyopneumoniae, trots att avelsdjuren har antikroppar mot mikroben.

ReferenserFriis NF, Szancer J. Sensivity of certain porcine and bovine mycoplas-1. mas to amntimocrobial agents in a liquid medium test compared to a disq assay. Acta Vet Scand 1994;35:38994.Goodwin RFW. The phenomenon of suppressed respiratory disease in 2. litters of older sows. Vet Rec 1965;77:3837.Goodwin RFW. Apparent reinfection of enzootic-pneumonia-free pig 3. herds: Search for possible causes. Vet Rec 1985;116: 6904.Hannan PC, Windsor HM, Ripley PH. In vitro susceptibilities of re-4. cent field isolates of Mycoplasma hyopneumoniae and Mycoplasma hyosynoviae to valnemulin (Econor), tiamulin and enrofloxacin and the in vitro development of resistance to certain antimicrobial agents in Mycoplasma hyopneumoniae. Res Vet Sci 1997;63: 157-160Le Carrou J, Laurentie M, Kobisch M, et al. Persistence of Mycoplasma 5. hyopneumoniae in experimentally infected pigs after marbofloxacin treatment and detection of mutations in the parC gene. Antimicrob Agents Chemother 2006;50:195966.Mattsson JG, Bergstrm K, Wallgren, et al. Detection of Mycoplasma 6. hyopneumoniae in nose swabs from pigs by in vitro amplification of the 16S rRNA gene. J Clin Microbiol 1995;33:8937.

Messier S, Ross RF, Paul PS. Humoral and cellular immune responses 7. of pigs inoculated with Mycoplasma hyopneumoniae. Am J Vet Res 1990;51:528.Strasser M, Abiven P, Kobisch, et al. Immunological and pathological 8. reactions in piglets experimentally infected with Mycoplasma hyo-pneumoniae and/or Mycoplasma flocculare. Vet. Immunol. Immuno-path 1992;31:14153.Straw BE, Shin SJ, Yaeger AE. Effect of pneumonia on growth rate and 9. feed efficiency of minimal disease pigs exposed to Actinbacillus pleu-ropneumoniae and Mycoplasma hyopneumoniae. Prev Vet Med 1990;9:28794.Tanner AC, Wu CC. Adaption of the sensitive broth microdilution 10. technique to antimicrobial succeptibility testin Mycoplasma gallisepti-cum. Avian Dis 1992;36:7147.Vicca J, Maes D, Stakenborg T, et al. Resistance mechanism against 11. fluoroquinolones in Mycoplasma hyopneumoniae field isolates. Mi-crob. Drug Resist 2007;13:16670.Vicca J, Stakenborg T, Maes D, et al. In vitro succeptibilities of Myco-12. plasma hyopneumoniae field isolates. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:44702.Wallgren P. 2005, Mycoplasmal pneumonia of pigs In: Infectious di-13. seases of livestock with special reference to Southern Africa. J.A.W. Croetzer, and R.C. Tustin (eds), 2nd edn, Oxford University Press, Oxford, UK. Chapter 203, pp 206670.Wallgren P, Beskow P, Fellstrm C, et al. Porcine lung lesions at 14. slaughter and their correlation to the incidence of infections by Myco-plasma hyopneumoniae and Actinobacillus pleuropneumoniae during the rearing period. J Vet Med B 1994;41:44152.WallgrenP, Blske G, Fossum C. In vitro stimulation of antibody pro-15. duction to Mycoplasma hyopneumoniae by porcine peripheral blood mononuclear cells. Vet Microbiol 1992;32:36374.Wallgren P, Blske G, Gustafsson S, et al. Humoral immune responses 16. to Mycoplasma hyopneumoniae in sows and offspring following an outbreak of mycoplasmosis. Vet Microbiol 1998;60:193205.Wallgren P, Sahlander P, Hasslebck G, et al. Control of infections 17. with Mycoplasma hyopneumoniae in swine herds by disrupting the chain of infection, disinfection of buildings and strategic medical tre-atment. J Vet Med B 1993;40:15769.Wallgren P, Schwan O. Regulation in the time for infection with My-18. coplasma hyopneumoniae in a cronically infected herd to avoid mer-chandise of contagious animals. Proc IPVS 1994;13:134.Yamamoto K, Koshimizu K, Ogata M. In vitro succeptibility of Myco-19. plasma hyopneumoniae to antibiotics. Jpn Vet Sci 1986;48:15.

Bakgrund I modern svensk svinproduktion dominerar tv grupper av sjukdomar, luftvgssjukdomar och tarmsjukdomar. Grovt frenklat kan luftvgssjukdomarna sgas vara ett problem inom slaktsvinsuppfdningen, medan tarmsjukdomarna r den lilla grisens problem. Dessa diarrsjukdomar r vanligen relaterade till vissa, specifika perioder under uppfdningen. Som exempel kan nmnas spdgrisdiarr, treveckors- diarr och avvnjningsdiarr (13).

Spdgrisdiarr beskrevs redan p 1950-talet (2). I Sverige har sjukdomen vanligen frknippats med specifika stammar av bakterien Escherichia (E.) coli, s kallade ETEC (Entero-toxin-producerande E. coli). ETEC pverkar tarmcellernas signalsystem vilket medfr en kraftig utsndring av vtska till tarmen. Hos en spdgris, med mycket sm kroppsreser-ver, kan detta bli fatalt och hela kullar kan d av uttorkning inom loppet av ngra timmar (2,3,5,6). I vissa delar av landet r ven smittsam tarmbrand, orsakad av bakterien Clostri-dium (C.) perfringens typ C, en knd orsak till spdgrisdiarr. I litteraturen anges dessutom ett antal andra agens med differentialdiagnostisk betydelse ssom rotavirus, co-ronavirus, C. perfringens typ A, koccidier, C. difficile, Cryptosporidium parvum-infektion, och Strongyloides spp. (315).

Frn att ha varit ett stort problem i brjan av 1960-talet, har utvecklandet av effektiva vaccin mot ETEC lyckligtvis inneburit att spdgrisdiarr under en lng fljd av r varit nstintill frsvunnen inom svensk smgrisproduktion. P senare r har dock rapporter frn fltet indikerat att spd-grisdiarr, trots vl fungerande sktsel- och vaccinationsru-tiner, blivit ett allt vanligare problem. Orsaken till detta r oknd. Drabbade besttningar har ofta en hg och effektiv produktion, ett gott smittskydd och en god sktsel. Trots detta visar behandlingsjournalerna att en del besttningar rutinmssigt behandlar upp till 70 % av spdgrisarna med antibiotika (16). Vidare har traditionella behandlingar av denna nya form av sjukdomen ofta dligt resultat. Mnga djurgare anger, att man ftt ett ovntat gott behandlingsre-sultat av t.ex. penicillin, medan andra anger att enrofloxacin r den enda fungerande behandlingen. Ngra besttningar anger vidare, att problemen uppsttt efter att helcellsvac-cinerna mot E. coli ersatts med komponentvaccin. Inter-nationella rapporter visar, att liknande sjukdomsproblem ven finns i t.ex. Danmark och Frankrike (17). Denna nya form av spdgrisdiarr gr under benmningen NNPD, new neonatal porcine diarrhoea. Orsaken till problemet r inte klarlagd och spekulationerna varierar frn land till land, t.ex. nya bakteriella infektioner som C. difficile, frekomst av vissa speciella s.k. toxintyper hos C. perfringens, eller frndringar i milj eller sktselrutiner som kan ka smitt-trycket eller pverka spdgrisens mjligheter att f i sig en adekvat mngd rmjlk. Eftersom antikroppar inte passerar suggans placenta medfr ett bristande rmjlksintag att den nyfdda grisen har ett mycket dligt skydd mot olika agens i nrmiljn.

KlinikSpdgrisar definieras som grisar i ldern 03 veckor och sjukdomen har beskrivits redan hos tv till tre timmar gamla grisar, men kliniska symtom ses vanligast hos en till fyra dagar gamla grisar. Vid ETEC ses vanligen en vattentunn, gulaktig diarr. Den sekretoriska diarrn medfr att djuren snabbt blir dehydrerade och frlust av natrium och bikarbo-nat till tarmlumen medfr en metabolisk acidos. Om inte behandling stts in dr grisarna i hyperkalemi inom loppet av ngra timmar till ett dygn. Perakuta ddsfall utan freg-ende kliniska symtom frekommer. Vanligen insjuknar 50100 % av kullen (7).

Smittsam tarmbrand kan kliniskt vara mycket lik en ETEC-infektion, men de toxiner som bakterien bildar ger ofta djupgende nekroser i tunntarmsslemhinnan vilket re-sulterar i en hemorragisk diarr. Perakuta ddsfall kan ses och mortaliteten bland insjuknade djur anges vara hg. Vanligen drabbas grisarna vid tv till tre dagars lder men sjukdomen finns beskriven frn tolv timmar till fyra veckors lder (7).

NNPD ger i vissa fall ngot mildare symtom jmfrt med ETEC eller smittsam tarmbrand. Den kliniska bilden varie-rar dock mellan besttningar och mortaliteten anges till 1020 % om behandling stts in i tidigt skede. I vissa bestt-ningar anges att 75100 % av spdgrisarna drabbas, medan andra anger, att enbart gyltkullar insjuknar (Jenny Larsson, personligt meddelande).

Den makroskopiska bilden vid NNPD. Tarmen har dlig tonus och verkar slapp och dilaterad, och dem kan ses i meso-kolon. Foto: R. Grandon, Sveriges lantbrukaruniversitet (SLU).

DiagnostikVid diagnostik av ETEC tas prov med tops frn ndtarmen frn tv drabbade spdgrisar. Efter primr odling sker analys med multiplex PCR fr pvisande av specifika virulensfakto-rer. Dessa omfattar adhesionsfaktorerna F4, F5, F6, F18 och F41, och enterotoxinerna LT, STa, STb, VT2e och EAST (21). Om ETEC pvisas utfrs resistensunderskning p upp till tv isolat (18).



Antibiotikaterapi vid spdgrisdiarrMagdalena Jacobson

I framfr allt de sdra och sydvstra delarna av Sverige kan ven smittsam tarmbrand misstnkas. Sjukdomen r anml-ningspliktig. Senast rapporterade primrfall intrffade r 2008 (ett fall [19]). Denna sjukdom r ofta bunden till vissa besttningar och djurgaren har vanligen en god uppfattning om vilka infektionsmnen som freligger i den egna bestt-ningen. Denna sjukdom uppvisar oftast en mycket specifik patologanatomisk bild och om frhllandena p grden s medger kan en enklare obduktion utfras i flt och en preli-minr diagnos erhllas. Prov kan ven tas med tops frn ndtarmen frn tv drabbade spdgrisar. Proven odlas anaerobt fr att identifiera Clostridium perfringens, och re-presentativa kolonier analyseras sedan med PCR fr att identifiera toxintyp (AE). Om C. perfringens typ A pvisas, kan en ytterligare PCR tillmpas fr att pvisa frekomst av 2- och/eller enterotoxin.

D orsaken till NNPD inte klarlagts, finns inga specifika rekommendationer avseende denna sjukdom. Ofta begrs analys avseende ETEC och C. perfringens typ A med pvi-sande av toxiner, enligt ovan.

BehandlingSpdgrisar behandlas alltid individuellt peroralt eller paren-teralt. Vid spdgrisdiarr ska i frsta hand ETEC misstnkas och diagnostik och behandling baseras primrt p detta an-tagande. Behandling av insjuknade grisar stts in omgende men kan, beroende p resultaten av genomfrd provtagning, modifieras vid senare sjukdomsfall. Som frstahandsval vid terapi rekommenderas kombinationspreparat av trimetoprim och sulfonamider fr intramuskulr injektion. Substanserna har var fr sig bakteriostatisk effekt men har sammantaget baktericid effekt genom att ingripa i tv olika steg i folsyra-syntesen. Halveringstiderna i plasma anges i Fass vet. till 1,54,5 timmar avseende trimetoprim, till 6,5 timmar avse-ende sulfadoxin och till 34,5 timmar avseende sulfadiazin. Behandlingsintervall anges till 12 gnger per dygn och re-kommenderad behandlingstid r 3 dygn. Resistens mot tri-metoprim/sulfonamid monitoreras inom ramen fr SVARM och r 2010 var 23 % av 94 isolat av E. coli resistenta (MIC fr trimetoprim 8 mg/L) men det framgr inte av rapporten om dessa isolat hrrrde frn fall av spdgrisdiarr (18).

Andrahandsval ska baseras p provtagning med resistens-bestmning frn kliniskt typiska fall.

Behandling av grisar som insjuknat i smittsam tarmbrand r oftast utsiktsls, eftersom frekomst av kliniska symtom innebr att grisen redan utvecklat toxininducerade tarmska-dor och dessa kvarstr ven om bakterien elimineras. Vid primrfall rekommenderas att omedelbart pbrja vaccine-ring av suggorna i besttningen. Under en kort period kom-mer det emellertid att fdas grisar efter suggor vars rmjlk saknar specifika antikroppar och dessa grisar lper en hg risk att insjukna. Drfr rekommenderas behandling av alla nyfdda avkommor till ovaccinerade djur med penicillin in-tramuskulr injektion alternativt amoxicillin intramuskulr injektion. Eventuellt kan ven ampicillintabletter lsta i vat-ten ges peroralt.

Eftersom orsaken till NNPD inte r klarlagd, finns fr nrvarande inga specifika behandlingsrekommendationer. Generellt rekommenderas att dessa grisar behandlas efter de

principer som gller vid ETEC-infektion. Om Clostridium perfringens typ A och 2 och/eller enterotoxin kan pvisas, kan ven behandling med bensylpenicillinprokain vara aktuell.

ProfylaxDet finns flera vaccin registrerade fr immunisering av sug-gor fr att frebygga infektion med ETEC, vilka innehller olika kombinationer av adhesinantigenen F4ab, F4ac, F4ad, F5, F6, F41, och LT-toxoid. Vidare finns ett kombinations-vaccin mot ETEC som innehller F4ab, F4ac, F5, F6, och Clostridium perfringens typ B, C och D (toxoider).

Generella profylaktiska tgrder innefattar god hygien och god milj i grisningsboxen, vilket vanligen frutstter omgngsuppfdning.

DiskussionEftersom spdgrisars hela vtske- och nringsbehov fs via suggmjlken r inte gruppmedicinering via foder eller vatten aktuell. All behandling sker individuellt parenteralt eller per-oralt via mixtur som ges i munnen med pump. Fr nrva-rande finns inga sdana perorala preparat registrerade i Sve-rige. Enligt Fass vet. finns fljande substanser fr injektion att tillg vid behandling av E. coli-infektioner hos spdgrisar: trimetoprim/sulfonamider, amoxicillin, fluorokinoloner, streptocillin och oxytetracyklin. Trimetoprim/sulfonamid torde drfr vara det korrekta frstahandsvalet vid en ETEC-inducerad spdgrisdiarr. vriga preparat ska enbart vljas p grundval av skerstlld bakteriologisk diagnos och utifrn resultaten av genomfrd resistensunderskning.

Vid smittsam tarmbrand kan perorala preparat vara att fredra p grund av en snabb lokal effekt i tarmen. Fr nr-varande finns endast ampicillintabletter godknda fr djur-slaget gris. Dessa r svra att ge i fast form till en spdgris men kan lsas i knd mngd vtska varefter dosen berknas. Bensylpenicillinprokain r ur resistenssynpunkt att fredra men det r oklart hur snabbt terapeutiska koncentrationer kan uppns i tarmslemhinnan. Vid behandling av nyfdda spdgrisar finns ocks risk fr verknslighetsreaktioner och ddsfall p grund av prokain varfr det r extra viktigt med noggrann dosering.

Vid NNPD saknas en skerstlld diagnos och drmed behandling. Ett vanligt frhllningsstt r att behandla med trimetoprim/sulfonamid i enlighet med en misstnkt ETEC-infektion och, om denna behandling inte ger nsk-vrd effekt, anvnds ofta bensylpenicillinprokain som andrahandspreparat baserat p en misstanke om infektion med toxinbildande Clostridium perfringens typ A.

ReferenserNilsson O, Martinsson K, Persson E. Epidemiology of porcine neona-1. tal steathorrhoea in Sweden. 1. prevalence and clinical significance of coccidal and rotaviral infections. Nordisk Veterinr-Medicin 1984;36:10310.Richards WPC, Fraser CM. Coliform enteritis of weaned pigs. A de-2. scription of the disease and its association with hemolytic Escherichia coli. Escherichia coli. Cornell Veterinarian 1961;51:24557.Holland RE. Some infectious causes of diarrhea in young farm animals. 3. Clinical Microbiology Reviews 1990;3:34575.





Lindsay DS, Current WL, Ernst JV. Sporogeny of Isospora suis In: 4. Biester, 1934, Diseases of swine. Journal of Parasitology 1982;68:8615.Guerrant RL, Brunton LL, Schnaitman TC, et al. Cyclic adenosine 5. monophosphate and alteration of chinese hamster ovary cell morpho-logy: a rapid, sensitive in vitro assay for the enterotoxins of Vibrio cho-lerae and Escherichia coli. Infection and Immunity 1974;10:3207.Gyles CL. Virulence factors of Escherichia coli. In Escherichia coli in 6. Domestic Animals and Humans, ed. CL Gyles, Wallingford, UK: CAB International 1994;pp. 33764.In: Diseases of swine, 9th ed., Eds. BE Straw, JJ Zimmerman, SD 7. Allaire, DJ Taylor. p. 4551, 43548, 61325, 6419, 8616.Gibbons RA, Sellwood R, Burrows M, et al. Inheritance of resistance 8. to neonatal E. coli diarrhoea in the pig: Examination of the genetic system. Theoretical and Applied Genetics 1977;51:6570.Graham DY, Sackman JW, Estes MK. Pathogenesis of rotavirus-indu-9. ced diarrhea. Preliminary studies in miniature swine piglet. Digestive Diseases and Sciences 1984;29:102835.Yoo HS, Lee SU, Park KY, et al. Molecular typing and epidemiological 10. survey of prevalence of Clostridium perfringens types by multiplex PCR. Journal of Clinical Microbiology 1997;35:22832.Estrada Correa AE, Taylor DJ. Porcine Clostridium perfringens type 11. A spores, enterotoxin and antibody to enterotoxin. the Veterinary Record 1989;124:606-10.

Field M, Rao MC, Chang EB. Intestinal electrolyte transport and di-12. arrheal disease II. the New England Journal of Medicine 1989;321:87983.Arbuckle JBR. 1972. The attachment of Clostridium welchii (Cl. 13. perfringens) type C to intestinal villi of pigs. the Journal of Pathology 106: 65-72Bergeland ME. Pathogenesis and immunity of Clostridium perfring-14. ens type C enteritis in swine. Journal of Veterinary Medical Associa-tion 1972;160:56871.Johannsen U, Menger S, Arnold P, et al. Untersuchungen zur Experi-15. mentellen Clostridium-perfringens-typ A-Enterotoxmie der Saug-ferkel. Monatshefte fr Veterinrmedizin 1993;48:299306.Utdrag ur PigWin samt behandlingsjournaler, besttningsutredningar 16. januari 2009; mars 2010. Sektionen fr gris- och fjderfsjukdomar, Institutionen fr kliniska vetenskaper, SLU. Svensmark, B. 2009. New neonatal diarrhoea syndrome in Denmark. 17. Proc. 1st European College of Porcine Health management, Copen-hagen, Denmark, p. 27.SVARM 2010, National Veterinary Institute, Uppsala, http://www.18. sva.se .http://www.sjv.se/amnesomraden/djur/sjukdomarhosdjur/anmal-19. ningsplikt/sjukdomsstatistik/2008.4.4ef62786124a59a20bf80002439.html

Samtliga lkemedelsrekommendationer finns pwww.lakemedelsverket.se

Klinisk bildDen kliniska bilden utgrs av rubbningar i mag-tarmfunk-tionen av olika svrighetsgrad frn ett subkliniskt till ett perakut frlopp med fatal utgng. Symtomen uppkommer oftast inom de frsta tio dagarna efter avvnjningen. Ofta drabbas hela kullar. Dessa diarrer tfljs av snkt allmntill-stnd och uttorkning som i flera fall leder till djurets dd.

EtiologiDetta r ett syndrom med en ptagligt multifaktoriell bak-grund frst beskrivet av Richard and Fraser 1963 (1). Tidigt pvisades dess anknytning till frekomst av E. coli (2). Av-vnjningen i sig medfr dessutom att de avvanda grisarna abrupt utstts fr en hel rad av stressfaktorer (3). De separe-ras frn suggan vars nrvaro medfr trygghet, vrme och mat. Dessutom sker ett foderbyte frn suggans mjlk till ett vegetabiliskt baserat foder. Suggans mjlk r ocks rik p, i tarmen lokalt verkande, antikroppar (IgA) som specifikt skyddar den unga grisen frn infektion eller vervxt av en-dogena tarmpatogener (4). I Sverige sker avvnjningen vid cirka fem veckors lder. Vid denna tid har de maternella antikropparna frn frsta levnadsdygnets rmjlksgiva i stort sett frbrukats/frsvunnit. Stressen vid avvnjning kan ocks pverka immunsystemet negativt (5,6).

Om djuren dessutom flyttas till nya utrymmen och om olika kullar blandas uppstr strider fr att bestmma en ny hierarkisk ordning i gruppen.

Enterotoxinproducerande E. coli (ETEC) frekommer ofta i grisproducerande besttningar, svl hos friska djur som hos sdana som uppvisar kliniska symtom (7,8). I sam-band med att grisarna i en knslig period utstts fr stressen av avvnjning kan en eller flera av dessa ETEC vxa till och komma att dominera den koliforma floran hos enskilda indi-vider och drmed utlsa sjukdom. Detta kan d snarare ses som en vervxt av endogena stammar n en utifrn kom-mande infektion (9). I flera frsk har dessutom olika stam-mar av ETEC dominerat, svl inom individ ver tid, som mellan individer i en och samma kull (1013).

ETEC adhererar till enterocyterna i tunntarmen med hjlp av olika adhesionsfaktorer; de vanligaste r F4, F5, F6, F18 och F41. Diarrn utlses sedan genom de enterotoxiner bakterien producerar, vanligen LT, STa, STb, VT2e samt EAST.

DiagnostikDiagnostiken r baserad p den kliniska bilden samt p pvi-sande av ETEC. Detta sker genom odling frn feces frn drabbade djur fljt av pvisande av fr ETEC typiska viru-lensfaktorer. Detta utfrs vid Statens veterinrmedicinska anstalt (SVA) frn och med 2007 med hjlp av en multiplex PCR som pvisar gener fr adhesionsfaktorerna F4, F5, F6, F18, och F41 samt enterotoxinerna LT, STa STb och VT2e.

Om ytterligare virulensfaktorer med tiden kommer att bed-mas vara intressanta kan de inkluderas i underskningen. Om ETEC pvisas utfrs sedan resistensbestmning p upp till tv i odlingen dominerande isolat.

BehandlingProfylaxBehandling bestr i huvudsak av olika profylaktiska tgr-der fr att minska de negativa effekterna av pfrestningarna fr djuren vid avvnjningen. Dessa tgrder omfattar svl djurens milj, deras foder, storleken p fodergivan, tgrder fr att tillfrskra en god hygien i djurens utrymmen samt att i mjligaste mn frska minska alla stressfaktorer vid avvnjningen.

Icke-farmakologiska tgrderOm kliniska symtom pvisas minskas fodergivan fr att sedan frsiktigt kas samtidigt med att djuren fr tillgng till vtskeersttning i form av elektrolytlsning. Miljn i ut-rymmet kan frbttras med t.ex. torv fr att ge djuren en torrare och renare milj. Torven kan ocks positivt frbttra deras mag-tarmfunktion d de ven ter av den.

Om de profylaktiska insatserna och/eller de ovan be-skrivna insatta tgrderna inte har avsedd effekt och hver utbrottet av sjukdom kan olika behandlingar sttas in.

ZinkoxidI besttningar med ihllande problem kan en tillsats av 2 500 ppm ZnO (14) tillsttas fodret under de frsta tv veckorna efter avvnjningen vilket visat sig effektivt i flera studier (14,15). Detta sker d p frskrivning av veterinr efter den-nes bedmning av den kliniska situationen i besttningen.

Varfr tillsats av ofysiologiskt hga halter av ZnO verkar dmpande p avvnjningsdiarr r inte klarlagt. Den av av-vnjningen inducerade minskningen av den mikrobiella di-versiteten hos den koliforma fekala floran hos avvanda grisar har i frsk visat sig vara mindre och mer kortvarig hos grisar som ftt foder med 2 500 ppm ZnO/kg (11). Ngon minsk-ning av mngden E. coli/g feces sgs inte i denna studie. Grisarna visade ven mildare kliniska symtom och en bttre tillvxt n infekterade kontrollgrisar. D ett mikrobiellt ekosystem med hg diversitet anses ha en hgre kolonisa-tionsresistens (16,17) kan detta vara en tnkbar frklaring till zinkens positiva effekt.

Internationell anvndning av antimikrobiella preparat D problemet r associerat med vervxt av ETEC kan drab-bade djur behandlas med antibiotika med god effekt mot E. coli. I internationell litteratur nmns amoxicillin-klavulansy-ra, fluorokinoloner, cefalosporiner, apramycin, ceftiofur, neomycin och trimetoprim fr parenteral behandling (18).



AvvnjningsdiarrLennart Melin

ven spectinomycin och enrofloxacin omnmns (19). Samma frfattare freslr ocks en tillblandning i vatten under 35 dygn med ampicillin/amoxicillin/apramycin/neomycin/tetracyklin/trimetoprim-sulfonamid/gentami-cin/cefalotin/ eller ceftiofur (19). Dessutom fresls alter-nativt en foderinblandning med en duration av 15 veckor efter avvnjning med klortetracyklin, oxytetracyklin, apra-mycin, neomycin, trimetoprim-sulfonamid, eller enrofloxacin (19). Burch et al. anger ZnO i foder som frstahandsval vid avvnjningsdiarr fljt av kolistin eller neomycin i andra hand. Sulfonamid-trimetoprim omnmns ej alls (20).

Aktuell behandling i SverigeEnskilda djurI Sverige behandlas enskilda sjuka djur med en parenteral giva av sulfadiazin-trimetoprim eller sulfadoxin-trimetoprim. Denna kombination av tv var fr sig bakteriostatiska prepa-rat som tillsammans har synergistisk baktericid effekt genom att ingripa i tv p varandra fljande steg i bakteriernas fol-syrametabolism har ett brett antibakteriellt spektrum som omfattar svl gramnegativa som grampositiva bakterier. Samtliga tre stycken i Fass Vet. 2011 registrerade preparat har en riktdos p 15 mg/1525 mg totalinnehll av aktiv substans per kg kroppsvikt en till tv gnger per dygn i form av en intramuskulr injektion. Behandlingstiden anges till fem dagar eller tv dagar efter att symtomen upphrt. Vad gller prevalensen av resistenta isolat av E. coli isolerade frn tarminnehll/feces/tarmlymfknutor frn svenska bestt-ningar med mag-tarmstrningar har denna varierat mellan 13 och 23 % under 19892010, se Tabell I ur SVARM 2010 (21). I Danmark pvisades en prevalens p 32 % av resistenta isolat frn 160 fekala prover uttagna frn kliniskt friska djur i samband med slakt (22). Frbrukningen av sulfonamid-trimetoprimpreparat var under detta r 3 939 000 Animal Daily Doses (ADD15) till avvanda grisar med en berknad medelvikt p 15 kg kroppsvikt (22).

GruppmedicineringJu fler djur som drabbas i en besttning desto mer betung-ande blir en individuell behandling av enskilda djur. Ett vgledande kriterium fr nr en individuell medicinering br bytas till gruppmedicinering kan vara vid cirka 20 % morbiditet eller 2 % mortalitet (23). I Sverige finns inte ngot fr gris inregistrerat preparat som har en god verkan mot gramnegativa tarmbakterier ssom E. coli fr inbland-ning i foder eller vatten. Dremot anvnds ett licenspreparat fr inblandning i vatten, Doxamicina (Doxal, Milano, Ita-lien). Preparatet doseras 1 mL/24 kg kroppsvikt i grisarnas dricksvatten frn en 12 % lsning. Behandlingstid r 510 dagar eller tills att de kliniska symtomen upphr i bestt-ningen. Karenstiden r satt till sex dagar.

Kolistin uppvisar koncentrationsberoende baktericid ak-tivitet. Medlet verkar genom att binda till LPS i bakteriens ytmembran, vilket leder till kad permeabilitet och osmotisk celldd. Kolistin har god effekt mot de flesta Enterobacte-riaceae men ej mot grampositiva bakterier. Absorptionen frn tarmen r mycket liten.

Frekomst av resistens mot kolistin r ovanlig. I Danmark pvisades en prevalens p 1 % av resistenta isolat frn 160 fekala prover uttagna frn kliniskt friska djur i samband med slakt (22). Frbrukningen av kolistinpreparat var under detta r 7 439 000 Animal Daily Doses (ADD15) till avvanda grisar med en berknad medelvikt p 15 kg kroppsvikt (22), att jmfra med frbrukningen av sulfonamid-trimetoprim ovan.

I en tysk underskning pvisades ett MIC50-vrde p 0,25 g/mL hos E. coli isolerade frn urin eller genitalia p 87 grisar (23). European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) frordar en brytpunkt p 2 mg/L liksom Socit Franaise de Microbiologie. The British Society for Antimicrobial Chemotherapy anvnder istllet < 4 mg/L som cut off-vrde fr knslig och > 8 mg/mL som cut off-vrde fr resistent.

Det ska dock noteras att kolistin p senare r anvnts inom humanmedicinen vid behandling av multiresistenta bakterier dr andra verksamma alternativ saknats. Substan-sen r allts kritiskt viktig inom humanmedicinen varfr dess anvndning inom veterinrmedicinen kan komma att omprvas.



ReferenserRichards WPC, Fraser CM. Coliform enteritis of weaned pigs. Cornell 1. Veterinarian 1963;51:24557.Kenworthy R, Crabb WE. The intestinal flora of young pigs, with re-2. ference to early weaning, Escherichia coli and scours. Journal of Comparative Pathology 1963;73:21528.Madec F, Bridoux N, Bounaix S, Jestin A. Measurement of digestive 3. disorders in the piglet at weaning and related risk factors. Preventive Veterinary Medicine 1998;35:5372.Klobasa F, Butler JE. Absolute and relative concentrations of immu-4. noglobulins G, M, and A, and albumin in the lacteal secretion of sows of different lactation numbers. American journal of veterinary research 1987;48:17682.Blecha F, Pollmann DS, Nichols DA. Weaning pigs at an early age 5. decrease cellular immunity. Journal of Animal Science 1983;56:396400.Wattrang E, Wallgren P, Lindberg , et al. Signs of infections and 6. reduced immune functions at weaning of conventionally reared and specific pathogen free pigs. Zentralblat fr Veterinarmedizin (B) 1998;45:717.Kenworthy R, Crabb WE. The intestinal flora of young pigs, with re-7. ference to early weaning, Escherichia coli and scours. Journal of Comparative Pathology 1963;73:215228.Melin L, Katouli M, Lindberg A, et al. Weaning of piglets. Effects of 8. an exposure to a pathogenic strain of Escherichia coli. Journal of Ve-terinary Medicine B 2000;47:66375.Hampson DJ. Postweaning Escherichia coli Diarrhoea in Pigs. in 9. Escherichia coli in Domestic Animals and Humans, Ed: Gyles C. L., CABI Int., Walingford 1994;17191.Katouli M, Lund A, Wallgren P, et al. 1995. Phenotypic Characteriza-10. tion of Intestinal Escherichia coli of Pigs during Suckling Postweaning and Fattening Periods. Applied and Environmental Microbiology 1995;61:7783.Katouli M, Melin L, Jensen-Waern M, et al. 1999. The effect of zinc 11. oxide supplementation on the stability of the intestinal flora with special reference to composition of coliforms in weaned pigs. Journal of Applied Microbiology 1999;87:56473.Melin L, Wallgren P. Aspects on Feed related prophylactic measures 12. aiming to prevent Post Weaning Diarrhoea in Pigs. Acta Vet Scand 2002;43:23145.Melin L, Mattsson S, Katouli M, et al. Development of Post-weaning 13. Diarrhoea in Piglets. Relation to Presence of Escherichia coli Strains and Rotavirus, Journal of Veterinary Medicine B 2004;51:1222.Poulsen HD. Zinc oxide for weanling piglets. Acta Agriculturae 14. Scandinavica. Section A, Animal Science 1995;45:15967.Holmgren N. Prophylactic effects of zinc oxide or olaquindox against 15. weaning diarrhoea in pigs. Svensk Veterinartidning 1994;46:217222.Hentges DJ. Role of the intestinal flora in defence against infection, 16. Hentges, D. J (ed.), Human intestinal microflora in health and di-sease, New York: Academic Press Inc 1983;31131.Khn I, Katouli M, Lund A, et al. Phenotypic diversity and stability 17. of the intestinal coliform flora in piglets during the first 3 months of age. Microbial Ecology in Health and Disease 1993;6:1017.Fairbrother JM, Gyles Cl. Escherichia coli infections Straw B, Zim-18. merman JJ, Dllare, S, Taylor DJ. (ed.) I: Diseases of Swine 9th edi-tion, AImes Iowa: Blackwell Publishing, 2006;63974.Taylor DJ. Pig Diseases 8th ed., Glasgow: Prof D. J. Taylor, 2006.19. Burch DGS, Duran CO, Aarestrup FM. Guidelines for Antimicrobial 20. use in Swine. I: Guardbassi, L., Jensen, L. B., and Kruse, H. (ed.), Guide to Antimicrobial use in Animals. Oxford: Blackwell Publishing 2008;10225.SVARM 2010, Swedish Veterinary Antimicrobial Resistance Monito-21. ring. The National Veterinary Institute (SVA), Uppsala, Sweden, 2011 www.sva.se ISSN 1650-6332DANMAP 2010, Use of antimicrobial agents and occurrence of anti-22. microbial resistance in bacteria from food animals, food and humans in Denmark ISSN 1600-2032.Anvndningsrekomendationer fr mikroblkemedel mot de viktigaste 23. inflammationssjukdomarna och smittsamma sjukdommarna hos djur. Eviras publikationer 8/2009 (elektronisk), TIllgnglig: http://www.evira.fi/portal/se/evira/publikationer/?a=view&productId=135.Grobbel M, Lbke-Becker A, Alesik E, et al. Antimikrobial suscepti-24. bility of Escherichis coli from swine, horses, dogs and cats as determi-ned in the BfT-GermVet monitoring program 20042006. Berliner und Mnchener Tierrztliche Wochenscrift, 2007;120:391401.



Tab

ell I

ur

SVA

RM

201

0 (2

1).

tab

le p

ig I.

res

ista

nce

(%) i

n E

sche

rich

ia c

oli

fro

m p

igs

1989

201

0 an

d d

istr

ibut

ion

of m

ICs

for i

sola

tes

fro

m 2

010.

Iso

late

s ar

e fr

om

clin

ical

sub

mis

sio

ns o

f fae

cal s

amp

les

or s

amp

les

take

n p

ost

m

ort

em fr

om

the

gas

tro

-int

estin

al tr

act.

Res

ista

nc

e (%

)D

istr

ibu

tio

n (%

) of M

ICs

(mg

/L)

1989

91

1992

94

1995

97

1998

00

2001

03

2004

06

2007

09

2010

An

tim

icro

bia

ln

= 2

48n

= 4

31n

= 1

244

n =

1 0

74n

= 9

35n

= 1

099

n =

278

n =

94

0.

120.

250.

51

24

816

32>

32

am

pic

illin

610

911

1722

2120

1.1

41.5

37.2

20.2

Cef

tiofu

r-

--

-

32

mg/

L u

ntil

2001

. dC

once

ntra

tion

of t

rim

etho

prim

giv

en, t

este

d in

con

cent

rati

on r

atio

n 1/

20 t

rim

etho

prim

/su

lpha

met

oxaz

ole.

e Cut

-off

val

ue >

4 m

g/L

unt

il ye

ar 2

001.

f 227

isol

ates

test

ed. g

688

isol

ates

test

ed.

BakgrundProliferativ enteropati, orsakad av bakterien Lawsonia intra-cellularis, r en endemisk sjukdom med en effektiv smitt-spridning och som pvisas hos allt fler djurarter, bde do-mesticerade djur, djurparksdjur och i den vilda faunan. Den r en av de viktigaste orsakerna till tarmstrningar hos gris (1) och har pvisats i upp till 50 % av de svenska smgrispro-ducerande besttningarna. Nedanstende sammanfattning har fokus p djurslaget svin.

Sjukdomen kallas populrt ileit (2), men benmningen r missvisande eftersom infektionen har beskrivits i samtliga tarmavsnitt utom duodenum och frmre jejunum och varie-rar mellan djurslag. Under lng tid ansgs Campylobacter spp. vara orsak till infektionen (3) men i slutet av 80-talet kunde man med hjlp av monoklonala antikroppar visa att sjukdomen orsakades av en tidigare oknd bakterie (4). Ngra r senare odlades bakterien frsta gngen p cellkul-tur och sjukdomen reproducerades experimentellt (5). Bak-terien fick 1995 sitt nuvarande namn Lawsonia intracellula-ris. Bakterien r gramnegativ, saknar kapsel och r inte sporbildande (6). Den r rrlig och flagelliknande strukturer har sllsynt setts p extracellulra bakterier i cellkultur (7). Genomet r cirka 1,46 Mb stort (8). Bakterien r mikroae-rofil och obligat intracellulr. Den kan enbart odlas p cell-kultur i en specifik atmosfr och betraktas som mycket svrodlad, och odling sker i dagslget endast vid en handfull laboratorier i vrlden. Bakterien infekterar omogna entero-cyter i tarmkryptorna. De stimulerar p oknt stt cellerna till delning samtidigt som differentieringen upphr. Hos gris infekteras alltid ileum, men frndringar finns ven beskrivna frn distala jejunum till rektum (9).

SjukdomsbeskrivningUtifrn tarmens morfologiska utseende har fyra former be-skrivits: PIA, NE, RI och PHE. Av dessa anses PIA vara den okomplicerade, kroniska varianten, NE en sekundrinfek-tion vid PIA, RI en avlkningsform av NE och PHE den akuta formen av sjukdomen (7). I nyare litteratur fredrar man att tala om akut (PHE) och kronisk (PIA och NE) form (2). Ibland srskiljs ven den subkliniska varianten. I Sverige r den kroniska formen vanligast vilken kliniskt ses som grbrun diarr, ruggig hrrem och frsmrad tillvxt. Mor-taliteten r lg och framfr allt frknippad med sekundrin-fektioner (2). Subkliniskt infekterade djur har frsmrad tillvxt men i vrigt inga kliniska symtom (10). De ekono-miska konsekvenserna av sjukdomen anses vara betydande (11,12). Inkubationstiden r tv till tre veckor (13) och sjukdom ses ofta tre till fyra veckor efter avvnjning (620 veckor gamla grisar [14]). Inga fall finns beskrivna fre tv veckors lder (15). Den akuta formen drabbar oftast lite ldre djur som slaktsvin och gyltor (412 mnader gamla), men finns beskriven frn sex veckor upp till flera rs lder (16). Denna form frlper med kraftiga tarmbldningar. Perakuta ddsfall kan ses med ett anemiskt kadaver, dr en

bukppning avsljar blodfyllda tarmar. Akut ses blodig diarr och mer eller mindre pverkat allmntillstnd. Feber kan ses men sjukdomen r generellt begrnsad till tarmen och djuren kan istllet ha hypotermi (2).

Riktlinjer fr behandling och val av terapiP grund av svrigheterna vid odling har f studier gjorts betrffande bakteriens antibakteriella spektrum. In vitro anges bakterien vara knslig fr carbadox (MIC 0,5 g/mL respektive 0,58 g/mL), difloxacin (MIC 1 g/mL), erytromycin (MIC 1 g/mL), klortetracyklin (MIC 0,12564 g/mL, 1 g/mL, respektive 464 g/mL), penicillin (MIC 1 g/mL respektive 416 g/mL), ti-amulin (MIC 0,5 g/mL, 4 g/mL respektive 232 g/mL), tilmicosin (MIC 4 g/mL, respektive 0,1250,5 g/mL), tylosin (MIC 0,2532 g/mL, 0,251 g/mL, respektive 64 g/mL), valnemulin (MIC 0,5 g/mL), och virginiamycin (MIC 1 g/mL [1720]). Skillnaderna i MIC-vrden mellan de fyra studier som fr nrvarande finns publicerade speglar troligen framfr allt svrigheterna i att genomfra sdana studier (frf. kommentar). Utver frdel-aktiga MIC-vrden skall den aktiva substansen frdelas till hela tarmkanalen och tas upp intracellulrt. In vivo anger olika kliniska studier att makrolider (acetylisovaleryltylosin [2125], leucomycin [26], tylosin [2732]), vissa tetracykli-ner (klortetracyklin [33,34], doxycyklin [35]), linkosamider och aminocyklitoler (linkomycin, spectinomycin [36,37]), quioxaliner (olaquindox [38]), zinc bacitracin (39) och pleu-romutiliner (tiamulin [40,41], valnemulin [42,43]) har god effekt. Bakterien har pvisats i feces med PCR efter behand-ling med tylosin och tiamulin, men tekniken skiljer inte p levande och dda bakterier. Det finns inga rapporter om resis-tensutveckling eller terapisvikt, men detta kan bero p svrig-heterna i att genomfra sdana underskningar.

I nyligen fastlagda riktlinjer frn Sveriges Veterinrmedi-cinska Sllskap (44) angende anvndning av antibiotika till produktionsdjur anges att vid infektioner orsakade av Law-sonia intracellularis utgrs frstahandsvalet av tylosin och andrahandsvalet av klortetracyklin nr etiologi har sker-stllts. Klortetracyklin finns fr nrvarande endast tillgng-ligt p licens. I riktlinjerna anges att anvndande av tiamulin br begrnsas till behandling av Brachyspira spp. och anvn-das nr andra alternativ saknas, fr att minska risken fr re-sistensutveckling.

SaneringNgra frsk har gjorts i Danmark att eliminera bakterien p besttningsniv. Dessa saneringar har baserats p be-handling av samtliga djur med tylosin eller med tiamulin, i kombination med tmning, tvtt och desinfektion med glutaraldehyd eller Virkon S av stallarna, samt kontroll av gnagare och frbttrad bioskerhet. Efter genomfrd sane-ring angav de flesta frsksledare att man lyckats eliminera



Antibiotikaterapi vid proliferativ enteropati hos gris Magdalena Jacobson

bakterien, men efter 1522 mnader var de flesta bestt-ningar infekterade (45,46). Det r oklart om smittan persis-terat hos djuren eller i stallarna, eller reintroducerats med nyinkpta djur eller via vektorer.

ProfylaxEtt levande, attenuerat vaccin fr peroralt bruk finns till-gngligt (Enterisol ileitis vet. [47]). Fr bsta effekt ska djuren vaccineras tv veckor innan frvntad tidpunkt fr infektion, ofta tv veckor innan frflyttning till tillvxtav-delningen. Vaccinet r indikerat att anvnda frn tre veckors lder. Optimal vaccinationstidpunkt kan faststllas via blod-prov eller fecesprov med tre veckors intervall fr att faststlla nr infektion vanligtvis sker. Vaccinet minskar troligen inte andelen infekterade djur men frbttrar tillvxten under uppfdningsperioden.

Smittmnet r knsligt fr desinfektionsmedel innehl-lande kvarternra ammoniumfreningar (48). Goda hygien-rutiner r viktigt och innefattar noggrann tvtt och desinfek-tion av framfr allt tillvxtstallarna, samt tid fr upptorkning innan en ny omgng grisar stts in. Utfodringsplatser br optimeras s att fekal frorening av foder i grligaste mn frhindras. Vattennipplar br placeras s att vattenspill frhin-dras eller hamnar ver gdselspalten. En torr och ren liggyta br efterstrvas. Gnagare kan hrbrgera smittmnet och stra-tegier fr gnagarbekmpning br finnas och tillmpas.

DiskussionMerparten av publicerade studier betrffande behandling av proliferativ enteropati gller olika typer av foder- eller vat-tenmedicineringar. De vanligaste strategierna i dessa fall r en inledande behandling med hg dos av antibiotika i 714 dagar, fljt av en lgre dos (underhllsdos) i 23 veckor. Rekommendationerna i Fass vet. fljer samma strategi. Denna strategi har generellt inte tillmpats i flt, utan den vanligaste behandlingsstrategin torde vara att vid grupp-medicinering behandla samtliga djur via vatten i sju dagar eller via foder, i 1014 dagar. Den lngre behandlingsperio-den vid fodermedicinering har rekommenderats fr att s-kerstlla att terapeutiska koncentrationer uppns i varje en-skilt fall, d det vid gruppmedicinering finns en viss oskerhet betrffande de enskilda individernas foder- konsumtion. Eftersom de studier som finns generellt anvn-der lngre behandlingsperioder r det svrt att bedma hur korta foder- och vattenmedicineringar som krvs fr att s-kerstlla god terapeutisk effekt.

Vidare rekommenderas i Sverige tylosin som frstahands-val baserat p strategin att begrnsa anvndningen av tiamu-lin/valnemulin till sdana tillfllen dr inga andra alternativ finns att tillg. Tiamulin kan vara ett alternativ, till exempel i samband med saneringar. Frdelen med nyare substanser som tiamulin r att farmakokinetiken r relativt vl beskriven och att vvnadskoncentrationer finns angivna fr tarmvv-nad (kolon), medan ldre substanser generellt saknar upp-gifter om koncentrationer i vvnad. Tiamulin fr injektion ska inte ges till drktiga suggor med undantag fr de sista fyra veckorna av drktigheten och toxiska reaktioner inklu-sive ddsfall har setts nr tiamulin har givits i anslutning till att djuren tit koccidiostatika.

Tylosin har aldrig anvnts i Sverige som tillvxtbefrmjande medel i foder men har dremot tidigare anvnts i detta syfte i andra delar av Europa. European Food Safety (EFSA) monitorerar resistens hos Campylobacter spp. avseende ery-tromycin och resultaten frn olika lnder varierade mellan 4 och 52 % (2008). r 2005 pvisades 0 % resistenta C. coli hos svenska grisar. Tylosinresistens monitoreras inte generellt (49) men anses vara likstllt med resistensmnstret fr ery-tromycin. I en dansk studie p 102 fecesprov frn gris identi-fierades tre isolat av C. jejuni, varav ett var resistent mot er-ytromycin och tylosin. Av de 99 isolaten av C. coli var 7479 % resistenta mot erytromycin och 73 % mot tylosin. Isolaten var i de flesta fall samtidigt resistenta mot tylosin, spiramycin och erytromycin (50). Eventuellt har andelen resistenta isolat sjunkit sedan anvndningen av tillvxtbe-frmjande antibiotika upphrde 1998 (51).

Isolaten testades ocks mot tetracyklin och 1 % av C. coli respektive 0 % av C. jejuni var resistenta (50). Tetracykliner har generellt inte ansetts vara ett frstahandsval p grund av en tendens till snabb resistensutveckling hos bland annat E. coli och i Europa ses en utbredd resistens (69100 %) mot tetracyklin hos Campylobacter spp. (49).

ReferenserBane D, Gebhart CJ, Gardner I. Epidemiology o

bakgrundsdokumentation - dosering av antibiotika till gris · farmakokinetik och farmakodynamik...

Documents