8/10/2019 Biofarmasi perkutan

1/38

Bahan Kuliah

BIOFARMASI

SEDI N Y NG DIBERIK N MEL LUI KULIT

M Timbul Simanjuntak

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

2/38

Mekanisme dan Model Penetrasi Kulit

Berguna untuk memprediksi cara bagaimana material berpenetrasi

ke kulit dari segi toksikologi dan terapeutik. Jumlah bahan kimiayang dapat penetrasi ke kulit, dan konsentrasinya tergantung

distribusi dalam kulit, keduanya merupakan faktor penting untuk

tujuan penetapan resiko dan dalam pengembangan formulasi untuk

aplikasi topikal dan penyamppaian transdermal.

Kulit merupakan barrier yang baik tapi hanya parsial xenobiotik.Ketika material berkontak dengan kulit, material ini harus melewati

stratum korneum dan jaringan aktif sebelum mencapai sirkulasi

sistemik (gambar 2). Pengangkutannya kedalam darah dan

distribusi berikutnya biasanya relative cepat dibandingkan proses

permeasinya, kecuali jika material itu sendiri mengkonstriksipembuluh darah dan dengan demikian meningkatkan klirensnya

sendiri.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

3/38

Untuk semua tapi bahan lipofilik, sifat barrier dari kulit terletak padalapisan luar, stratum corneum, yang kira-kira tebalnya 15m padakulit manusia normal. Stratum korneum terdiri dari sel mati rata,yang berbentuk heksagonal (luas sekitar 20 m tapi tebalnya hanya1 m) dan yang bertindih membentuk tembok dalam sebuah

susunan sel tipe batu dan lumpang (lipid intraselular menjadilumpang). Beberapa studi visualisasi mendemonstrasikan tentangakumulasi yang diserap pada ruang intraseluler. Karena itu, faktamenyatakan bahwa beberapa molekul dapat dipermeasikan ke kulitmelalui channel lipid intraseluler.

Teknik analisa modern telah digunakan untuk menunjukkan bahwa

lumpang merupakan campuran lipid kompleks, meliputi ceramide,

asam lemak bebas, dan kolestrol serta derifat sulfat. Bentuk susunan

terstruktur lipid, dengan karakteristik temperature fase transisi yang

dapat ditentukan dengan menggunakan kalorimetri scanning

diferensial.

Teknik FTIR(Fourier Transform Infra Red) telah digunakan untuk

menunjukkan bahwa ada suatu korelasi langsung antara

permeabilitas kulit dan tingkat kekacauan rantai lipid alkil.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

4/38

Evaporasi dosis diberikan deskuamasi

Stratum corneum Sistem Pylosebaceus

Ikatan Epidermis Metabolisme

Ikatan dermis Metabolisme

DARAH

Disposisi sistemik / Metabolisme

Ekskresi

Paruparu Ginjal Hati Kelenjar Sekretory Sebum

Gambar 2: model umum untuk absorbsi kulit

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

5/38

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

6/38

Kasting et al. meneliti hubungan antara parameter fisikokimia sederhana danpermeabilitas kulit diukur secara in vitro. Kemudian, Totts dan Guy

menganalisa suatu data koefisien permeabilitas kulit invitro yang

dipublikasikan oleh Flynn dan mendemonstrasikan bahwa ada suatu

hubungan antara koefisien permeabilitas, Kp, dan koefisien partisi oktanol

atau air, Koct, dari permean dan berat molekulnya (BM). Koct dipilih dalam

tampilan database dan berkaitan dengan parameter yang dapat dihitung; hal

ini merefleksikan cara dimana permean akan terpisah diantara lipid kulit dan

air. BM dari bahan kimia merupakan indicator yang baik dari ukuran molekul

luarnya yang mana berkaitan dengan koefisien difusi. Persamaan yang

ditemukan oleh Totts dan Guys adalah sebagai berikut

log Kp = -2,7 + 0,71 log Koct0,0061BM(r2 = 0,67)

dimanar2adalah kuadrat dari koefisien korelasi dan unit dan

satuan dari Kpadalah cm/jam.

secara ekstrim laju pemisahan dari stratum corneum pada jaringan yang aktifdapat menjadi batas laju. Keseluruhan laju penetrasi dari beberapa bahan

kimia dapat juga dipengaruhi oleh metabolismenya pada jaringan aktif; artinya

bila lebih besar, permeabilitas bahan kimianya akan lebih rendah. Ada sedikit

data yang mengilustrasikan akibat metabolism selama permeasi kulit, karena

kesulitannya untuk meninjau in vivoini, dan sedikit studi telah dilakukan

dimana kulit telah dipertahankan pada kondisi in vitroyang aktif.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

7/38

Sering disadari bahwa untuk mengkalkulasikan level plasmayang diharapkan dalam aplikasi topical dari senyawa. Estimasi

kasar diperoleh menggunakan nilai Kp, area aplikasi (A) dan

konsentrasi yang diaplikasikan (cappl); jika klirens (cl)diketahui, ini juga memungkinkan untuk mengkalkulasikan

level plasma steady state (cp) sebagai berikut:

Input = output

Ax Kp x Cappl = Cl x cp

Suatu model kinetika telah dikembangkan untuk aplikasispesifik dari penyampaian senyawa secara transdermal. Pada

model ini, konstanta laju diperkirakan dengan menggambarkan

difusi dan pemisahan dalam stratum cornium dan jaringan

aktif; nilai BM dan Koct diperlukan.. Jika senyawa diketahui dimetabolisme secara ekstensif oleh enzim dalam epidermis,

percobaan dapat dilakukan menggunakan sampel kulit aktif

secara invitro untuk menyediakan suatu data yang tepat.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

8/38

Pendahuluan

Kulit merupakan:

1. Bahagian terbesar dari organ tubuh, rata-rata kulit manusia dewasa luas

permukaan 2 m2 dan berperan sbg lapisan pelindung tubuh terhadap

pengaruh luar baik secara fisik maupun kimia.

2. Sawar (barrier) fisiologik yang penting,karena mampu menahan

penembusan gas ,cairan maupun padatan dari luar tubuh maupun darikomponen organisme

Menurut Rothman, S thn 1945, penyerapan perkutan merupakan

gabungan fenomena penembusan suatu senyawa dari lingkungan luar

ke bagian kulit sebelah dalam dan fenomena penyerapan dari struktur kulitke dalam peredaran darah atau getah bening.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

9/38

Sediaan obat dapat menembus kulit dengan jalan (cara) sebagai

berikut :

1. Diantara sel-sel dari stratum corneum

2. Melalui saluran folikel rambut

3. Melalui kelenjar keringat (sweat glands)

4. Melalui kelenjar sebaseus (sebaceous glands)

5. Melalui sel-sel dari stratum corneum

Pemahaman tentang anatomi dan fisiologi kulit seperti faktor-faktor

fisikokimia dan pato-fisiologik yang mempengaruhi permeabilitas kulit,

sangat diperlukan untuk merancang formula dan bentuk sediaan yangsesuai dengan tujuan pemakaian yang dikehendaki

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

10/38

1. SUSUNAN ANATOMI DAN FISILOGI KULIT

Kulit merupakan jaringan pelindung yang lentur dan elastis, menutupi

seluruh permukaan tubuh dan terdiri dari 5% berat tubuh. Kulit juga berperanan

dalam pengaturan suhu tubuh, mendeteksi adanya rangsangan dari luar sertauntuk mengeluarkan (ekskresi) kotoran atau sis-sisa metabolisme.

Kulit secara umum tersusun atas 3 lapisan yang berbeda secara

berturutan dari luar ke dalam lapisan epidermis, lapisan dermis yang tersusun atas

pembuluh darah dan pembuluh getah bening, ujung-ujung syaraf dan lapisan

jaringan di bawah kulit yang berlemak atau yang disebut hipodermis.

Kulit mempunyai bahagian lain yaitu, kelenjar keringat dan kelenjar sebum

(glandula sebaceous) yang berasal dari lapisan hypodermis atau dermis dan

bermuara pada permukaan dan membentuk daerah yang tidak berkesinambungan

pada epidermis.

1.1 Epidermis.

Adalah permukaan paling luar dari kulit, yang merupakan tempat sediaan

obat digunakan. Menurut Montagna, Lobitz dan Jarret, epidermis merupakan

lapisan epitel dengan tebal rata-rata 200 m, mempunyai sel-sel yang

berdiferensiasi terhadap kreatinisasi bertahap dari bagian yang lebih dalam menuju

ke bahagian sebelah luar (permukaan).

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

11/38

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

12/38

Epidermis dibedakan atas 2 bagian:

Lapisan malfigi berupa sel yang hidup, dan menempel pada dermis

2. Lapisan tanduk yang tersusun atas sekumpulan sel-sel mati yang

mengalami keratinisasi.

Secara umum epidermis terdiri atas 5 lapisan:1. stratum corneum (lapisan tanduk)

2. stratum lucidum (zone barrier)

3. stratum granulosum (lapisan glanular)

4. stratum malpighii (lapisan sel prickle)

5. stratum germinativum (lapisan sel basal)1.2 Bagian Kulit

Bagian kulit menurut Montagna W., dkk, 1958, terdiri dari sistem

pilosebasea dan kelenjar sudoripori.

Pada umumnya kelenjar sebasea menempel pada folikel rambut,

kecuali untuk beberapa daerah yang mempunyai rambut cukup jarang dnterletak pada jarak sekitar 500 mdari permukaan kulit, seperti kelenjar

eksokrin, holokrin dan getah sebum. Bagian yang mengeluarkan getah

dibentuk dari suatu membran basal yang ditutup oleh lapisan germinatif

yang berkembang ke arah pusat kelenjar disertai perubahan lipida dan

peniadaan intinya. Serpihan dari isi sel yang mati selanjutnya dikeluarkan

lewat sebuah ssaluran pembuangan yang sangat pendek.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

13/38

2. BERBAGAI FAKTOR YANG MEMPENGARUHI PROSES LDA OBAT PADA

PEMBERIAN SECARA PERKUTAN

2.1 PENYERAPAN (ABSORPSI)

Faktor-faktor yang dapat mengubah ketersediaan hayati zat aktif yang

terdapat dalam sediaan dioleskan pada kulit, seperti :

2.1.1 Lokalisasi Sawar (Barrier)

Kulit mengandung sejumlah tumpukan lapisan spesifik yang dapat mencegah

masuknya bahan-bahan kimia dan hal ini terutama disebabkan oleh adanya lapisan

tipis lipida pada permukaan, lapisan tanduk dan lapisan epidermis malfigi.

Peniadaan secara bertahap lapisan seluler pada lapisan tanduk (stratum

corneum)dengan bantuan suatu plester akan menghilangkan lapisan malfigi dan

menyebabkan peningkatan permeabilitas kulit secara nyata terhadap air.

Sawar (barrier) kulit terutama disusun oleh lapisan tanduk (stratum corneum)

terpisah, juga mampunyai permeabilitas yang sangat rendah dan kepekaan yang

sama seperti kulit utuh (Tregear R., T., 1966; Blank I. H., dkk 1969).Dengan demikian epidermis mempunyai 2 pelindung , yang pertama adalah

pelindung sawar spesifik yang terletak pada lapisan tanduk (stratum corneum) yang

salah satu elemennya berasal dari kulit dan bersifat impermeabel, dan pelindung

yang kedua terletak di sub-junction dan kurang efektif, dibentuk oleh epidermis

hidup yang permeabilitasnya dapat disamakan dengan membran biologis lainnya.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

14/38

2.1.2 Jalur Penembusan (Absorpsi)

Penembusan = penetrasi = absorpsi perkutan, terdiri dari pemindahan obat dari

permukaan kulit ke stratum corneum, dibawah pengaruh gradien konsentrasi, dan

berikutnya berdifusi obat melalui stratum corneumyang terletak dibawah epidermis,melewati dermis dan masuk kedalam mkrosirkulasi.

Kulit berfungsi sebagai sawar pasif untuk difusi molekul. Telah terbukti bahwa

impermiabilitas kulit akan berlangsung lama setelah kulit dipisahkan. Jumlah total

daya difusi (Rkulit) untuk penembusan melalui kulit dijelaskan oleh Chen sbb:

Dimana: R : Daya Difusi

Sc : Stratum corneum

E : epidermis

Pd : lapisan papila dari dermis

R = Rsc+ Re+ Rpd

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

15/38

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

16/38

2.1.3 Penahanan Dalam Struktur Permukaan Kulit dan Penyerapan Perkutan

Adanya daerah penyimpanan di stratum corneum telah dibuktikan dengan

percobaan oleh Vickers, dengan cara menyuntikkan intradermis dari triamsinolon

asetonida. Pada cara ini, sesudah penutupan daerah injeksi, tidak digunakan suatubahan penyempit pembuluh darah dan hormon tidak dapat ditahan dalam lapisan

kulit yang lebih dalam. Adanya penahanan lapisan kortikoid oleh lapisan tanduk

dapat diperlihatkan dengan autocardiografi.

Lapisan tanduk (stratum corneum) bukan meru[pakan satu-satunya

penyebab terjadinya fenomena penahanan senyawa pada kulit, dalam hal tertentudermis berperan sebagai depo, seperti yang telah dibuktikan dengan percobaan

oleh Wepierre, J, dkk, 1965, bahwa pcymen tertimbun pada lemak hipodermis

testosteron dan benzilalkohol tertahan dalam dermis (Menczel E, dkk, 1970;

Menczel E, dkk, 1972). Penimbunan senyawa dalam jaringan kulit yang lebih dalam,

terjadi pada oestradiol, tiroksin, trijodotironin (James M, dkk, 1974), dan aesin (Lang

W, 1974). Penahanan senyawa, baik lapisan tanduk maupun sel-sel yang hidup

tidak mengikuti mekanisme yang sama dan tidak pula mengakibatkan efek yang

sama. Dalam hal penahanan setempat pada struktur lapisan tanduk, pengikatan

senyawa, sebagain besar tergantung kepada koefisien partisi lipida yang

bersangkutan dan senyawa lain pada lapisan tanduk (stratum corneum).

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

17/38

Ternyata penahanan senyawa dalam jaringan dibawah kulit hanya terjadi

pada bahan-bahan yang diserap secar berkesinambungan, terutama untuk bahan-

bahan yang mempunyai efek depo.

2.2 FAKTOR FISIOLOGIK YANG MEMPENGARUHI PENYERAPAN PERKUTAN

2.2.1. Keadaan dan Umur Kulit

Pada keadaan patologis yang ditunjukkan oleh perunbhan sifat lapisan

tanduk ( stratum corneum); dermatosis dengan eksim, psoriaris, dermatosis

seborheik, maka permeabilitas kulit akan meningkat (Blank, I, H, 1964; Scott A,1959).

Scott, 1959 membuktikan bahwa kadar hidrokortison yang melintasi kulit

akan berkurang bila lapisan kulit berjamur dan akan meningkat pada kulit dengan

eritemaosis.

Difusi juga tergantung juga pada umur subyek kulit anak anak lelbih

permeabel dibandingkan dengan kulit dewasa (Feldmann R. T, dkk, 1970; Feiwel M,

1969).

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

18/38

2.2.2 Aliran Darah

Perubahan debit darah ke dalam kulit secara nyata akan mengubah

kecepatan penembusan molekul. Pada sebagian besar obat-obatan lapisan tanduk

merupakan faktor penentu pada proses penyerapan dan debit darah selalu cukup

untuk menyebabkan senyawa menyetarakan diri dalam perjalanannya (Rothmann S,1954).

Namun, bila kulit luka atau bila dipakai cara iontoforesis untuk zat aktif

(wahlberg J, E, 1965), maka jumlah zat aktif yang menembus akan lebih banyak

dan peranan debit darah merupakan faktor yang menentukan.

2.2.3. Tempat Pengolesan

Jumlah yang diserap untuk jumlah molekul yang sama, akan berbeda dan

tergantung pada susunan anatomi dari tempat pengolesan : kulit dada, punggung,

tangan atau lengan (Cronin E, dkk, 1962; wahlberg J, E, 1965). Perbedaan

ketebalan terutama disebabkan oleh ketebalan lapisan tanduk (stratum corneum)yang berbeda pada setiap bagian tubuh, tebalnya bervariasi antara 9 muntuk kulit

kantung zakar sampai 600 muntuk kulit telapak tangan dan telapak kaki

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

19/38

Sesuai dengan hukum Ficks (Persamaan 3), maka ketebalan membran

yang bermacam-macam akan me3nyebabakan peningkatan waktu laten yang

diperlukan untuk mencapai keseimbangan konsentrasi lapisan tanduk dan di sisi lain

akan menyebabkan pengurangan pengaliran darah.

=dQ Km.D.S.(C1-C2) (persamaan 3)

dt e

Km = Koefisien partisi senyawa terhadap kulit dan pembawa

2.2.4. Kelembaban dan Temperatur

Kelembaban dapat mengembangkan lapisan tanduk dengan cara penguran

bobot jenisnya dan tahanan difusi. Air mula-mula meresap di antara jaringa

jaringan, kemudian menembus dalam benang keratin, membentuk suatu anyaman

rangkap yang stabil pada daerah polar yang kaya air dan daerah non polar kaya

listrik (Blank, I, H, 1964).

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

20/38

Secara invivo suhu kulit diukur pada keadaan normal, relatif tetap dan tidak

berpengaruh pada peristiwa penyerapan. Sebaliknya secara ivvitro, pengaruh suhu

dengan mudah dapat diatur; Blank dan Scheuplein, 1967 telah membuktikan

bahwa alkohol alifatik, pada suhu antara 0 0C dan 50 0C, peningkatan laju

penyerapannya merupakan fungsi dari suhu.

3. OPTIMASI KETERSEDIAANHAYATI DARI SEDIAAN PERKUTAN

Kemamapuan penembusan dan penyerapan obat dengan pemberian

secara perkutan terutama tergantung pada sifat-sifat fisiko-kimianya.

3.1. Faktor fisiko-kimia

3.1.1. Tetapan Difusi

Bila molekul zat aktif dianggap bulat dan molekul di sekitarnya berukuran

yang sama, maka dengan menggunakan hukum stoke-einstein dapat ditentukan nilai

tetapan difusi.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

21/38

D = k . T

6 . r

K = tetapan Boltzman

T = suhu mutlakR = jari-jari molekul yang berdifusi

= kekentalan lingkungan

Senyawa dengan bobot molekul yang rendah akan berdifusi lebih cepat

daripada senyawa dengan bobot molekul tinggi (Wepierre j., 1971; Tregear R., T.,

1966; Stoughton R., B., dkk., 1960), karena akan membentuk ikatan dengankonstituen membran

3.1.2 Konsentrasi Zat aktif

Jumlah zat aktif yang di serap pada setiap satuan luas permukaan dan

satuan waktu adalah sebanding dengan konsentrasi senyawa dalam mediapembawa. Bila zat aktif dengan konsentrasi tinggi dioleskan pada permukaan kulit,

maka hukum Ficks tidak dapat lagi diterapkan, karena terjadinya perubahan struktur

membran sebagai akibat konsentrasi molekul yang tinggi, mungkin terjadi perubahan

koefisien partisi antara pembawa dan sawar kulit.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

22/38

3.1.3 Koefisien Partisi

Koefisien partisi pada umumnya ditentukan dari percobaan dengan

menggunakan campuran dua fase,m yaitu air dan pelarut organik yang tidak

bercampur dengan air. Keseimbangan pembagian senyawa diantara kedua fase

yang ada, yaitu koefisien partisi dinyatakan dengan persamaan 10 :

Cp = Cs

Ce

Csdan Ceadalah konsentrasi molekul dalam pelarut organik dan dalam air

Koefisien partisi yang tinggi mencerminkan afinitas senyawa yang diteliti

terhadap pembawanya ; koefisien partisi yang mendekati satu menunjukkan bahwa

molekul bergerak dalam jumlah yang sama meuju lapisan tanduk dan pembawa.

Dengan demikian senyawa yang mempunyai afinitas yang sangat tinggi terhadap

pembawanya tidak dapat berdifusi dengan lapisan tanduk

Nilai koefisien partisi tidak hanyab berkaitan dengan kelarutan relatif

senyawa yang menembus lapisan tanduk, tetapi juga mencerminkan pengikatan

yang reversibel antara senyawamembran.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

23/38

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

24/38

Higuchi T,J, thn 1960 telah menetapkan bahwa difusi molekul terjadi

karena adanya perbedaan potensial termodinaka yang terdapat antara pembawa

dengan struktur lipida dari lapisan tanduk dan aliran yang terjadi selalu berasal dari

daerah dengan potensial dinamika tinggi menuju daerah dengan potensial yang lebih

rendah. Koefisien partisi zat aktif antara pembawa dengan lapisan tanduk juga dapatdinyatakan sebagai fungsi koefisien aktifitas termodinamika.

s = Koefisien aktifitas termodinamika senyawa dalam lapisan tanduk (stratum

corneum).

Km = v ................... (persamaan 12)

s

Difusi melewati sawar kulit suatu molekul terlarut dapat dinyatakan dalam

persamaan 13 :

=

dQ av . D . S (persamaan 13)

dt s. e

Nilai s tergantung padamembtran biologikdan dapat berubah, sebaliknyaavmerupakan fungsi komposisi pembawa; koefisien partisi dan ketersediaanhayati

dapat berubah dengan perubahan pembawa.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

25/38

3.2.2. Surfaktan dan Emulsi

Kerja surfaktan terhadap peningkatan penembusan sering menyebabkan

iritasi yang diikuti dengan kerusakan sawar kulit. Penembusan air yang mengandung

alkilsulfonat atau sabundengan rantai karbon yang terdiri dari 8 18 atom karbon,dapat menjelaskan hubungan antara intensitas penyerapan air dan kerja iritan

senyawa tersebut (Szakall A.,dkk., 1960). Selain itu dinyatakan dinyatakan juga

bahwa permeabilitas epidermis akan meningkat bila kontak dengan surfaktan anionik

dan kationik berlangsung lebih lama.

Pengaruh basis emulsi, terutama yang berkaitan dengan sistem emulsi

minyak/air (m/a) atau air/minyak (a/m) terhadap penyerapan perkutan zat aktif belum

banyak diketahui, walaupun beberapa hasil penelitian yang saling bertentangan

telah dipublikasikan.

3.2.3. Bahan Peningkat (anhancher ) absorbsi zat aktif

Istilah peningkat (enhancher) penembusan (penetrasi), dipakai untuk bahan

yang mempunyai efek langsumg terhadap permeabilitas dari sawar (barrier) kulit.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

26/38

Pelarut-pelarut organik seperti benzen, alkohol, aseton, telah terbukti dapat

meningkatkan kecepatan penetrasi baik bahan yang larut dalam airatau bahan yang

larut dalam lemak. Pelarut-pelarut higroskopisyang dipakai dalam bentuk murni

tanpa pengenceraan atau larutan yang sedikit diencerkan, akan mengubah struktur

lapisan tanduk yang menyebabkan :

1. Pembengkakan sel dasar

2. Terjadi penggantian air yang terdapat dalam sel dasar

3.2.4. Iontoforesis

Saat ini penyerapan perkutan senyawa kimia yang dapat terdisosiasi dapatditingkatkan secara iontoforesis, artinya dengan sedikit pengaliran listrik terus

menerus melintasi kulit yang diolesi (Malkinson F., D., dkk., 1963).Seperti diketahui

kulit mengandung air dalam jumlah sedikit, sehingga kulit dapat dianggap sebagai

kapasitor. Aliran yang dipakai cukup lemah, antara 0,51 mA/cm2 dengan maksud

agar tidak terjadi kerusakan kulit. Elektroda aktif yang diletakkan pada daerah

pengolesan adalah anoda untuk molekul bermuatan positif dan katoda untuk molekulbermuatan negatif.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

27/38

Meskipun teknik iontoforesis telah terbukti dapat meningkatkan absorpsi

perkutan obat-obat yang dapat terionisasi atau obat dalam bentuk ion (meliputi

lidokain, salisilat dan peptida serta protein, misalnya insulin), namun keamanan

secara klinis dan efikasi sistem penyampaian obat mempergunakan teknik

iontoforesis masih harus dievaluasi dan diselidiki secara mendetail.

3.2.5. Interaksi Pembawa (Vesicle) dengan Model Membran Kulit pada Proses

Permiasi

Penelitian untuk menenttukan efek dari pelarut pada absorpsi perkutan

selalu sulit untuk diinterpretasi sebab stratum corneum mempunyai sifat alamiah

yang sangat kompleks dan interaksinya dengan pembawa. Membran polimer

sederhana msmbutuhkan kondisi penanganan yang lebih baik, yang dapat diperileh

dalam bentuk dan ketebalan yang bervariasi dan digambarkan hanya mengalami

sedikit perubahan dalam permeabilitas. Keuntungan yang ditemukan pada

membran sintetik ini menyebabkan digunakannya sebagai model, mempermudah

metodologi validasi dan eksplorasi hubungan fisikokimia. Jumlah pelarut yangmenyebabkan perubahan pada sifat barrier memungkinkan penemuam secara

empiris atau model mekanistik yang mengkarakterisasi perubahan membran.

Tujuan daripada riset ini adalah menemukan metodologi yang meliputi identifikasi,

kuantitasi, dan prediksi dari efek pelarut pada sifat-sifat berrier dari membran

sintetik.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

28/38

4. EVALUASI KETERSEDIAANHAYATI OBAT YANG DIBERIKAN MALALUI KULIT

Jalur senyawa yang diserap melalui jalur perkutan yang sangat sedikit adn

pada umumnya sulit diketahui, bahkan kadang tidak mungkin, hal ini karena

sensifitas dari metode yang sering digunakan sering tidak memadai.

Jika senyawa umum dalam tubuh seperti vitamin dan hormon tidak dapat ditentukan

secara langsung maka digunakan runutan radiokatif.

Senyawa yang tidak berubah ditentukan dengan radioimunologik

Analsis yang lain secara kromatografi gas dan imunoenzimologi.

4.1. Studi Difusi in vitro

Tujuannya agar dapat menentukan bahan pembawa yang paling sesuai

digunakanuntuk dapat melepaskan zat aktif di tempat pengolesan.

Metoda yang dapat dilakukan antara lain :Difusi sederhana dalam air atau difusi dalam gel

Dialisis melalui membran kolodion atau selofan

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

29/38

4.2. Studi Penyerapan (Absorpsi)

Penyerapan perkutan dapat diteliti berdasarkan 2 aspek :

Penyerapan sistemik

Lokalisasi senyawa dalam struktur kulit

Dengan cara in vitro dan in vivo dapat dipastikan lintasan penembusan dan

tetapan permeabilitas, serta membandingkan efektivitas dari berbagai bahan

pembawa (Wepierre j., 1979).

Absorpsi perkutan telah lama diteliti secara in vivo dengan mempergunakan

senyawa radioaktif atau dengan teknik in vitro mempergunakan sayatan kulitmanusia. Peralatan yang umum digunakan untuk penelitian in vitro dapat dilihat

pada gambar 8 dan gambar 9 pada diktat kuliah.

Sejumlah penelitian telah dilakukan. Untuk memperjelas hal tersebut, maka

prinsip metoda penyerapan perkutan dirangkum dalam tabel II, III, IV yang

mencantumkan pemakaian, kemampuan serta keterbatasan dari setiap metoda padadiktat kuliah.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

30/38

4.3. Pembuktian Mekanisme Absorpsi Perkutan dari Sifat Fisikokimia

Teknik umum untuk karakterisasi membran

Seluruh membran mahluk hidup adalah bersifat heterogenusdan disusun

dalam fase makroskopis yang berbeda, dan menentukan difusi pasif molekul

melalui total barrierpada membran sangat diperlukan, dan hal ini tergantung pada

pengaturan adn rangkaian dari fase yang dialami selama transpor. Hukum difusi

sebenarnya adalah bahwa molekul mengikuti lintasan yang bersifat diffusional

resistanceyang paling sedikit.

Resistance dari setiap fase yang terdapat dalam membran dapat

dikarakterisasikan dalam istilah khusus yang berhubungan dengan difusi dalam fase,terhadap seluruh variasi lengkap secara umum. Secara keseluruhan, membran

mungkin dianggap sebagai sejenis penghambat (resistor) rangkaian antara 2 fase.

Masing masing fase membran menentukan aliran difusi melalui channel dalam

elemen bagian sebelah dalam (interior) membran, yang menghasilkan masing -

masing resistensinya an pengaturannya. Resistensi fase bagian dalam (interior)

diatur baik secara series, secara parlel, atau sebagai pemghambat khusus yangterbagi rata (dispersed pariculate resistors). Bila pengaturan dalam seluruh bentuk

series, aliran massa atau diffusional fluks melalui membran ditentukan dengan

perjumlahan resistensi lapisan membran. Bila dalam bentuk paralel, fase mendorong

pemisahan aliran yang terjadi, yang secara sederhana meliputi ketidak tergantungan

pada rute, sebagai tambahan terhadap pencapaian keadaan steady state dari

difusi.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

31/38

Secara matematik aliran steady state (J) pada kasus barrier yang tersusun series

dijelaskan dengan :

J = A 1 (C) ............. (1)

R1+ R2+ ....... + Rn

Dimana J adalah unit massa per waktu

C adalah penurunan konsentrasi melalui membran yang ditentukan pada

pengadukan yang sempurna, seperti fase eksternal, tetapi bersentuhan (kontak)

dengan membran.

Pengertian 1 ............ (2)

R1 + R2 + ....... + Rn

Merupakan koefisien transfer massa umumnya menunjukkan koefisien permeabilitas.

Difusional fluks ditetapkan sebagai :

J = A . P . (C) .............. (3)

Dimana P adalah koefisien permeabilitas, yaitu suatu istilah yang analog dengan

konduktivitas pada persamaan fluks secara listrik.

Dif i l l i b i t ik P di t k d l b t k l bih b

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

32/38

Difusi melalui membran isotropik, P dinyatakan dalam bentuk yang lebih umum berupa

:

P = DK .............. (4)

h

Dimana D adalah koefisien difusi membran, K adalah koefisien partisi difusant antara

membran dan medium eksternal dan h adalah ketebalan membran.

Hukum Ficks pertama menyatakan bahwa fluks molekul perunit area

melalui lingkungan isotropik adalah berbanding lurus dengan negatif dari gradien

konsentrasi yaitu :

J = -D dC ................. (5)

A dx

Konsentrasi gradien adalah kecepatan perubahan konsentrasi dengan jarak

yang ditempuh dalam membran. Untuk keadaan sready state proses difusional

bekerja melalui membran isotropik, dan tanpa faktor pengganggu seperti lapisan

hidrodinamik, dC/dx dapat diterangkan dengan (Ch C0)/h, pengertian konsentrasi

adalah konsentrasi sebenarnya dalam membran pada masing masing antar

permukaan dalamnya.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

33/38

Kontribusi arus paralel terhadap total arus dari total fluks diperlihatkan dengan :

J = A (f1P1 + f2P2 + ............ + fnPn) . (C) ..................... (6)

Dimana f1P1 + f2P2 + ............ + fnPn dinyatakan keseluruhannya sebagai koefisien

permeabilitas P. Fraksional area daripada rute, f1menjadi penting.

Untuk suatu penyelesaian dibutuhkan pembuktian diantaranya :

1. Ketergantungan partisi analog dan homolog dan pengaruh daripadanya pada

transfer massa melalui titik membran yang berbeda

2. Hubungan pH partisi dari elektrolit lemah dan pengaruh keunikannya padatransfer massa sebagai fungsi tipe membran.

3. Teknik penyayatan membran yang mengisolasi bagian membran utnuk penelitian

terpisah.

4. Efek pengadukan yang membantu elusidasi pengaturan lapisan termodinamik.

5. Hubungan antara ukuran molekul dan kemudahan difusi melalui pori pori

sebenarnya dan pori pori yang terbentuk sebagai lapisan interstitial antarakomponen membran padat.

6. Efek kimia dan termal yang mengubah secara selektif sifat barrier dari berbagai

fase membran untuk persiapan isolasi dan penelitian dari membran pada fase

yang berbeda.

7. Teknik inhibisi enzim yang meneliti pengaruh faktor enzim dari kecepatan transfer

massa bruto

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

34/38

5. RELEVANSI DARI PENELITIAN MEMAKAI HEWAN

Berbagai evaluasi dari penelitian absorpsi perkutan pada hewan harus

dilakukan pada spesies berbeda. Bartek M, J, dkk 1972, telah menelitii absorpsi

perkutan dan menemukan penurunan tingkat permeabilitas, yaitu :

kelinci>tikus>babi>manusia.

Senyawa yang mengandung radioaktif digunakan pada permukaan ventral

dari lengan bawah, dan absoprsi ditentukan berdasarkan radioaktifitas yang

dikeluarkan pada urine selama 5 hari pemakaian digunakan hewan kera rhesus.

Kulit dari tikus yang tidajk berbulu atau anak tikus yang baru lahir sangat berguna

untuk skrening absorpsi atau epidermal respon.

Perlu diperhatikan bahwa penelitian tentang absorpsi perkutan pada

hewan, baik in vitro maupun in vivo sebagian besar hanya dapat digunaan untuk

memprediksi aktifitas pada manusia.

6. MODEL IN NUMERO

Saat ini dianjurkan model in numero atau simulasi komputer dari absorpsi

sebagai penghubung (Link) dari penelitian in vivo dan in vitro. Sebagai contoh

adalah pemakaian model dermatofarmakokinetik, yang mirip dengan model

farmokinetik yang digunakan untuk memperlajari uptakedan disposisiObat.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

35/38

7. PENUTUP

Sawar kulit terutama dibentuk oleh lapisan tanduk (stratum corneum), yang

merupakan struktur kulit yang mati, serta mampu menghambat penembusan

senyawa kimia. Walaupun demikian kulit bersifatpermeabeldan dapat melewatkansenyawa-senyawa yang penyerapannya terjadi secara difusi pasif. Molekul yang

diserap dengan baik adalah molekul yang larut dalam lemak dan sedikit larut dalam

air.

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

36/38

Daftar Pustaka

Dapat dilihat di diktat kuliah Biofarmasi Sediaan Yang Diberikan Melalui Kulit

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

37/38

8/10/2019 Biofarmasi perkutan

38/38

Terima kasih