Dr. Kosáry JuditA farmakológia alapjai (2012)

BevezetésA farmakológia eredetileg a különböző gyógyszerek emberre gyakorolt

hatásával foglalkozott. Manapság egyre inkább tágabb értelmezését alkalmazzuk, amelynek értelmében a farmakológia általában a különböző vegyszereknek és behatásoknak az emberi szervezet működésére gyakorolt hatását vizsgálja. Ezt a kört is tágíthatjuk és kiterjeszthetjük valamennyi élő szervezetre.

Az emberi farmakológia számos tudományággal igen szoros kapcsolatban áll. Az emberi élettannal (ez írja le az emberi szervezet normális működését), az emberi (humán) biokémiával (ennek tárgya azon kémiai folyamatok összessége, amelyek következménye az emberi szervezet működése) és az orvosi gyógyszertannal (ez a tudomány a különböző vegyi anyagoknak az emberi szervezetre gyakorolt gyógyító tevékenységével foglalkozik, tehát azzal a hatással, amely egy kórosan működő, beteg szervezet működésének helyreállítását eredményezi). Szűkebb értelemben tehát az orvosi gyógyszertant nevezik farmakológiának.

A görög pharmacon szó az angol drug szóhoz hasonlóan egyaránt jelent gyógyszert és kábítószert, tehát nem tekinthető a magyar gyógyszer szó szinonimájának. A magyar drog szó gyógyszerként használt növényi vagy állati szervet jelent, ez a jelentés is jelentősen eltér az angol drug szó jelentésétől.

Az élő szervezetek és ez alól az emberi szervezet sem kivétel állandóan környezetük különböző fizikai és kémiai hatásai alatt állnak. A kémiai behatásokat a környezetben előforduló vegyi anyagok okozzák. Ezen vegyi anyagok nagy része többé-kevésbé ártalmas. Ebben a környezeti ártalomban jelentős szerepet játszanak a legkülönbözőbb ipari tevékenységek, közöttük az élelmiszeripar és a kertészeti tevékenység is. A környezetvédelmi farmakológia elsősorban azokkal a farmakológiai hatásokra koncentrál, amelyeket a környezetszennyezés, elsősorban a különböző fémek, elsősorban fémsók jelenléte okoz. A környezetvédelmi farmakológiával külön fakultációs tárgy foglalkozik.

Az élő szervezet, esetünkben az emberi szervezet és a vegyszerek (gyógyszerek) kölcsönhatásának két fontos vetülete van. A farmakodinámia a gyógyszerek (vegyszerek) szervezetre gyakorolt hatásait és azok hatásmechanizmusát vizsgálja. A farmakokinetika a gyógyszerek szervezeten belüli sorsát vizsgálja, tehát azt, hogyan hat a szervezet a bejutott kemikáliára.

A vegyszerek (gyógyszerek) hatása a szervezetre (farmakodinámia)A bioaffinitás törvényének megfelelően az élő szervezetekben azok a szerves

molekulák képesek farmakológiai hatást kifejteni, amelyek a szervezet valamelyik receptorához kötődni képesek. A receptor olyan sejtkomponens (igen gyakran a sejtfelület egy része), amelyhez a molekula kapcsolódni képes és e kapcsolat kialakulásának következtében biokémiai folyamatok láncolata indul be, ennek eredménye a farmakológiai hatás. Receptorként a szervezet bármely makromolekuláris komponense viselkedhet, az esetek többségében a receptor valamilyen fehérje felület, amelyhez a hatóanyag molekula illeszkedni képes.

A farmakológiai hatás szempontjából jelentős a vegyszer molekula és a receptor, illetve más biomolekula felületek közötti kötés milyensége. A receptoron kialakuló és a farmakológiai hatáshoz vezető kötődést domináns kötődésnek nevezzük. A mellékhatásokhoz vezető kötődést másodrendű kötődésnek nevezzük. Az élő szervezetben vannak csendes kötődési helyek is. Az ezekhez kötődő hatóanyag

1

nem fejt ki farmakológiai hatást. Azonban a csendes kötődési helyek betöltése sem tekinthető teljesen hatástalannak. Ugyanis egy esetleges tömeges kötődés a megfelelő szervet akkor is megterheli, ha nincs direkt farmakológiai hatás. Tipikus példa erre az ötvenes évek közkedvelt rovarirtó szere, a DDT, amely most, több évtizeddel betiltása után is, sok élőlény májában még az antarktiszi pingvinekében is kimutatható.

Cl

Cl

Cl CH

CCl3

Cl

DDT képlete 1,4-diklór-benzol (globol) képlete

O2N

NO2

NH

R

COOHCH

+

H2NCH

COOH

R

O2N F

NO2

HF+

SN

Az aminosavak reakciója 2,4-dinitro-fluor-benzollal

A receptor gyakran egy enzimfehérje, sokszor annak aktív helye (pl. az enzim gátlók és aktiválók esetében), de lehetnek receptorok más makromolekulák is (például a daganat gátlók receptorai gyakran nukleinsavak). A vegyszerek nem receptor jellegű makromolekulákhoz (gyakran plazma fehérjékhez) is kapcsolódhatnak, ez a kapcsolat is nagy szerepet játszhat az anyagok szervezeten belüli sorsában (ilyen például a koleszterol vérben történő szállítására szolgáló lipoprotein, amely a koleszterollal az LDL-koleszterolt képez).

Tapasztalati tény, hogy ha a szervezetnek emelkedő dózisban adnak egy hatóanyagot, mennyiségileg változó hatást érünk el. A dózis-hatás összefüggések az enzimreakció sebessége és a szubsztrát koncentráció viszonyához hasonlóan általában telítési görbe (hiperbola) szerint változnak.

A szervezet befolyása a vegyi anyagokra (farmakokinetika)Ahhoz, hogy egy hatóanyag kellő hatást tudjon kifejteni, el kell a receptort

érnie és ahhoz megfelelő koncentrációban kell kötődnie. A helyi (lokális) hatástól eltekintve a vegyületnek a beadás helyéről fel kell szívódnia és a szervezetben eloszlania. Ezt a folyamatot inváziónak nevezzük. A vegyület a szervezetben metabolizálódik, azaz a szervezet kémiai átalakításokat hajt végre rajta, majd a szervezetből megváltozott formában választódik ki. Ezt a folyamatot eváziónak nevezzük.

A hatóanyag szervezeten belüli sorsát jelentősen befolyásolja az, hogy mennyire képes a biológiai membránokon átjutni (mennyire képes a membrán transzport folyamatokban részt venni) és mennyire képes valamilyen biomolekula felületén (általában fehérjén) megkötődve felhalmozódni. A vízoldékony (poláris, hidrofil) molekulák a sejtmembránon lévő intercelluláris réseken (vízoldékony pórusokon) és a sejtek közötti szerkezeteken, pl. a vér és az intersticiális (az ér és a sejt közötti) tér között működő kapillárisokban képesek transzportálódni.

Ugyanakkor a poláris anyagok nem képesek átjutni a vérből az agy és a gerincvelő kapillárisaiba (ezt nevezzük vér-agy gátnak). Ennek oka az, hogy a hidrofil anyagot a vér, mint vizes oldat másodlagos kötésekkel (pl. hidrogén kötésekkel) köti, a magas lipid tartalmú agyvelő apoláris, tehát lipofil, azaz hidrofób jellege miatt pedig taszítja. A fenti folyamatot a hatóanyag biológiai hozzáférhetőségének (bioavailability) nevezzük.

A biológiai hozzáférhetőség szempontjából igen fontos, hogy milyen adagolási módot választunk. Egyes adagolási módok ugyanis a felszívódás egyik vagy másik faktorát kiküszöbölik.

Az orális adagolás (per os, p.o.) szájon át történik. Ilyenkor a hatóanyagnak az egész felszívódási folyamatban részt kell vennie. Előnye, hogy igen egyszerű,

2

hátránya, hogy a biológiai hozzáférhetőségben nagy eltérések lehetnek. Az adagolás gyakran éhgyomorra történik. A vékonybélből nehezen felszívódó anyagok per os adagolásnál nem fejtenek ki hatást.

Bizonyos anyagokat a bőr felületére dörzsölve juttatnak a szervezetbe (krémek, rázókeverékek). Lehetséges a hatóanyagot más nyálkahártyákra juttatni. Szippantáskor az orr nyálkahártyáján keresztül (pl. kokain szippantás), belélegzéskor (inhaláláskor) a tüdő nyálkahártyáján keresztül, a végbélkúpok esetében a végbél nyálkahártyáján keresztül szívódik fel a hatóanyag. Az emésztőrendszert megkerülő adagolási módszereket parenterális adagolási módoknak nevezzük. Ezen az adagolási módok túlnyomó többségénél a hatóanyag oldatát injekció formájában juttatják a szervezetbe.

A bőr rétegeibe adott intracutan (i.c.) injekciónál a felszívódás lassú, ezért ezt az adagolási módot csak helyi hatások elérésénél használják. A bőr alá subcutan (s.c.) adott injekcióval oldatok és szuszpenziók vihetők be. A felszívódás egyenletes. Szövetizgató anyagok esetében ez a módszer nem alkalmazható.

Egy igen gyakori injektálási eljárásnál a hatóanyagot az intramusculárisan (i.m.) az izomba (általában a karba vagy a farba) fecskendezik. Ezzel a módszerrel olyan szöveti izgatók is beadhatók, amelyek s.c. adagolással gyulladást és szöveti károsodást okoznának.

Az intravénás adagolásnál (i.v.) a hatóanyag oldatát injekció formájában közvetlenül a véráramba juttatják. Ez az adagolás kiküszöböli a felszívódás legtöbb tényezőjét, ezáltal azonnali és erős hatás várható. Ezzel a módszerrel nagy folyadék mennyiségek is bevihetők (infúzió). A módszer hátránya, hogy csak vízben oldható hatóanyagoknál használható és gyakoribbak a mellékhatások (szennyezett tűk esetében, pedig a fertőzések). A kábítószerek nagy részéhez is i.v. adagolást alkalmaznak. A használt fecskendővel történő fertőzések – elsősorban az AIDS és a fertőző májgyulladás (hepatitisz) – elkerülésére számos országban bevezették az ingyenes tűcsere programot.

A közvetlenül a gerincvelőbe történő adagolást lumbálisnak nevezzük. Ez az adagolási mód nagy gyakorlatot igényel és csak speciális esetekben alkalmazható. Korábban ezt csak egyes, a gerinccel kapcsolatos gyógyító tevékenységnél használták, napjainkban egyre gyakrabban alkalmazzák más műtéti technikáknál, illetve a szülési érzéstelenítésnél. A lumbális érzéstelenítésnek, mint minden, a gerincet érintő beavatkozásnak aránylag nagy a kockázata. Ugyanakkor alkalmazása minden olyan esetben javallt, amikor el akarják kerülni a fájdalomcsillapító-szer magzatba jutását.

A hatóanyagok szervezetben történő átalakulásával (biotranszformáció) és a szervezetből történő kiürülésével később foglalkozunk.

A vegyi anyagok felhasználásának szempontjaiA különböző eredetű vegyi anyagok (kemikáliák) felhasználásának különböző

céljai lehetnek. Először azt kell tisztáznunk, a vegyi anyagot milyen célhatásra kívánjuk használni (növényvédő, műtrágya, élelmiszeripari adalék stb.). Ehhez a szóban forgó vegyületnek a megfelelő élőlényre vagy területen kifejtett hatását kell ismernünk.

Ezután azt kell vizsgálnunk, milyen hatást fejt ki a vegyület környezetre és az emberi szervezetre. Az emberi szervezetre gyakorolt hatás szempontjából további csoportosítás szükséges:

Milyen védőfelszerelést, illetve óvóintézkedést kell foganatosítani a vegyszert előállító, illetve az azt felhasználó munkák elvégzésénél.

3

Milyen hatást fejt ki a vegyszer a környezet szennyezésén keresztül vele kapcsolatot teremtő emberekkel, illetve a termékben (zöldség, gyümölcs, élelmiszeripari termék stb.) előforduló maradványszerként a terméket fogyasztókban. E hatás szempontjából megkülönböztetünk mérgező (toxikus) hatást és gyógyító hatást. A gyógyszereket kivételével az alkalmazásoknál a gyógyító hatás is előnytelen. Például egy édesítő hatásra alkalmazni akart anyagnál határozottan kerülendő valamilyen terápiás (vérnyomáscsökkentő vagy más – egyébként kívánatos – hatás).

A vegyi anyagok biológiai hatásának jellemzéseA vegyszerek biológiai hatását vegyszer tömegegység/biológiai rendszer

tömegegység vagy más jellemző érték dimenzióban adják meg, az esetek többségében mg/kg egységben.

A vegyszer célzott alkalmazása jellemzésére a célhatást vizsgáljuk. Például valamilyen működést gátló anyagok jellemzése ID50 értékkel. ID = Inhibíciós Dózis, azaz gátlást okozó adag. Az indexben az 50 érték azt jelenti, hogy a megadott mennyiség a gátlószer távollétében jelentkező biológiai hatást felére (50 %-ra) csökkentik.

Másik lehetséges jellemző lehet például az ED50. ED = Effektív Dózis, azaz hatásos dózis. Ez egy megfelelő hatás 50 % pontos megváltoztatását jelenti. Egy gyomirtó jellemzése esetében az ED50 azt jelenti, hogy a megadott dózis a gyomnövény növekedését felére csökkenti.

A mérgező (toxikus) hatás jellemzésére az LD50 értéket használjuk (a halaknál LC50 értéket használnak). LD = Letális Dózis azaz halálos adag. Az 50 értékű index azt jelenti, hogy a megadott dózis a kísérleti állatok felének elpusztulását okozza. Mivel emberekkel ilyen kísérlet nem hajtható végre, az emberre gyakorolt mérgező hatást valamilyen modell-állatra gyakorolt hatással jellemezik.

A modell-állatok kiválasztásánál különböző szempontok játszanak szerepet. Az egyik szempont az, hogy a modell-állatnak a vegyszerre adott élettani reakciója az emberével azonos, legalábbis igen közelálló legyen. Az emberi szervezet működéséhez különösen a máj működése szempontjából a sertés szervezetének működése áll legközelebb, a disznókat mégsem szokták modell-állatként alkalmazni. Ennek oka a kényelmetlen kezelhetőség és eltarthatóság, valamint a nagy testsúly (ne feledjük a modell-állat testsúly kilogrammjára kell megadni a letális dózist!), tehát a gazdaságossági szempontok is nagy szerepet játszanak.

Leggyakrabban egereket (átlagos testsúly 20 g) vagy patkányokat (átlagos testsúly 200 g) alkalmaznak. Gyógyszerek kipróbálásánál gyakori a macska (a fiatal macska testsúlya átlagosan 2 kg) és kutya (a közepes testalkatú kutya átlagos súlya 20 kg), mint kísérleti állat, meg kell azonban jegyeznünk, hogy a kutyák mája vegyszerekre sokkal érzékenyebb, mint az emberé, tehát segítségükkel a toxikus (mérgező) hatások nehezen modellezhetők.

A hatóanyagok biológiai hatásának jellemzésekor minden esetben fel kell tüntetni az adagolási módot. Megjegyezzük, hogy a modell-állatokon elvégzett vizsgálatoknál gyakran alkalmazzák az intraperitoneális (i.p.) módot, a hasüregbe juttatott adagolást, amely a felszívódás hatékonyságát tekintve a p.o. és az i.v. adagolási módok között helyezkedik el.

Az általános gyakorlat szerint az erősen mérgező anyagok LD50 értéke 200 mg/kg (p.o.) alatt van. A 200-1000 mg/kg LD50 értékkel rendelkező anyagok csak mérsékelten toxikusak. Ha egy anyag LD50 értéke 1000 mg/kg felett van, akkor egyáltalán nem tekinthető az egészségre ártalmasnak.

4

Egy hatóanyag optimális dózisát igen nehéz megállapítani. Túlzottan kis dózis alkalmazásánál a receptorok környezetében nem elegendően magas a hatóanyag koncentrációja a megfelelő mértékű kötődéshez. A dózis növelésekor a hatás növekedése megközelítően lineáris addig, ameddig gyakorlatilag valamennyi domináns receptoron bekövetkezik a kötődés. Ennél magasabb dózist értelmetlen alkalmazni, mert több domináns receptor hiányában a kívánt farmakológiai hatás nem erősödhet. A hatóanyag által kiváltott terápiás (gyógyító) és toxikus (mérgező) válaszok dózis-hatás görbéit vizsgálva megállapítható, hogy a két görbe között gyakran igen nagy az átfedés. Ez azt jelenti, hogy a terápiás hatást kis mértékben, de többnyire követik a nem kívánatos mellékhatások (FARMA-1).

Konzervatív adagnak azt a terápiás dózist nevezzük, amelynek még semmi mellékhatása, azaz toxikus hatása nincsen. A modern terápiában inkább a megfelelő adagot használják. A megfelelő adag már rendelkezik bizonyos mértékű káros mellékhatással is, de terápiás hatása az úgynevezett konzervatív adagjának többszöröse lehet. Az általános társadalmi megítélés szerint ez a kockázat a beteg számára még elfogadható, tehát a társadalmilag elfogadott kockázat kategóriájába tartozik.

A kockázat társadalmilag elfogadott mértéke az a kockázat, amelyet a társadalom még tolerál (pl. a gépkocsivezetés, a sportolás, stb. veszélyei). Ez a társadalmi elfogadás hallgatólagosan azt a feltételezést sugallja, hogy amennyiben a szükséges óvatossággal cselekszünk, veszélyeztetettségünk minimálisra csökkenthető (pl. defenzív autóvezetés, biztonságos sportfelszerelések, stb.).

A legkisebb káros mellékhatásnál is figyelembe kell vennünk azt, hogy a társadalmilag elfogadott kockázat bizonyos nem kívánatos hatásokra nem vonatkozhat. Ilyen például a rákkeltő hatás, mert – igen szerencsétlen esetben – a karcinogén anyagnak akár egyetlen molekulája is daganatos megbetegedést okozhat. A gyógyszerek adagolását az általános irányelveken kívül egyénileg is mérlegelni kell.

A vegyszerrel való érintkezés gyakoriságának és intenzitásának jellemzése

5

A környezeti szennyezés és az ipari tevékenység okozta vegyszeres ártalom mértéke erősen függ a vegyszerártalom nagyságától és gyakoriságától. A kockázati tényezőket különböző mérőszámokkal igyekeznek jellemezni. Ezen mérőszámok egy része arra vonatkozik, hogy munkavégzés közben az egyes vegyszerekkel mennyire biztonságosan lehet dolgozni. A mérőszámok másik része pedig azt mutatja meg, hogy fogyasztóként egy áruban mennyi vegyszerrel találkozhatunk anélkül, hogy belőle kárunk származzék.

Néhány jellemző egészségvédelmi mérőszám:A munkavédelmi várakozási idő (MVI) napban megadja, hogy egy

növényvédő szer alkalmazása után mennyi idővel lehet a területen dolgozni.Az élelmezés-egészségügyi várakozási idő (ÉVI) azt adja meg, hogy a

növényvédelemnek kitett mezőgazdasági termék mennyi idő után fogyasztható.A megengedhető maradék mennyiség (MMM) (szabályozott

toleranciaérték) az a vegyszer maradvány mennyiség ppm (pars per million), azaz mg vegyszer/kg élelmiszer mennyiségben, amely mezőgazdasági termékben valamilyen növényvédő szerből károsító hatás nélkül bennmaradhat.

A munkahelyek maximális megengedett légköri koncentrációja (MAK) azt a legmagasabb átlagos munkahelyi légköri vegyszer koncentrációt adja meg mg/m3 egységben, amely a 8 órai munkavégzés közben egészségi ártalmat még nem okoz. A későbbiekben a mérgező hatás jellemzésére némely anyagnak megadjuk MAK értékét. Ez az adat ugyanis, bár inkább a munkavédelemre vonatkozik, mégis jellemző a vegyület toxicitására (mérgező jellegére).

Számos olyan kézikönyv van forgalomban, amely a vegyszerek veszélyességével és egészségi ártalmaival foglalkozik. Egyik legismertebb és leghasználhatóbb a HOMMEL (G. Hommel: Veszélyes anyagok Műszaki Könyvkiadó, Budapest, 1977).

Ez a kiadvány, amelynek újabb és újabb kötetei jelennek meg, az iparban leggyakrabban használt vegyszerekről anyaglapokat tartalmaz. Az anyaglapokon nem csak a vegyszer nevei, műszaki adatai szerepelnek, hanem környezeti- és egészségkárosító hatása, munkaegészségügyi határértékei, a biztonsági, védelmi, szállítási és intézkedési előírások, valamint a balesetelhárítási teendők is. Ezen kívül információt kaphatunk a baleseti elsősegélynyújtáshoz is, sőt az orvosi teendőkkel kapcsolatos tanácsokat is tartalmaz. A kiadvány színes, a lényeget kiemelő és a különböző szakterületeket elválasztó tipográfiával és pontrendszerrel segíti elő a gyors tájékozódást.

A HOMMEL-ben a különböző országok által megadott MAK értékeket tanulmányozva érdekes összefüggést lehet tapasztalni. Az elmúlt évtizedekben sajátos tendencia alakult ki. A szocialista országok, elsősorban a Szovjetunió sokkal szigorúbb MAK értékeket adott meg, mint a nyugat-európai szemléletet jobban képviselő akkori NSZK. Az eltérés gyakran jelentős. Például a metanol MAK értéke 50 mg/m3 (SZU), 266 mg/m3 (NSZK).

A jelenségnek az akkori két világrendszer működésére igen jellemző oka volt. A szocialista országokban irreálisan alacsony MAK értékeket adtak meg és büszkén hirdették, hogy “legfőbb érték az ember”, ugyanakkor az előírásokat senki nem tartotta be (mellesleg nem is lehetett), a munkahelyeken az egyes vegyszerek légköri koncentrációja sokszor több nagyságrenddel a megengedett fölött volt minden felelősségre vonás nélkül. Az NSZK MAK érték reális mérlegelés alapján meghatározott és betartható szint volt. Viszont azt, aki ezt a szintet a legkisebb mértékben is, de meghaladta, példásan megbüntették. Remélhető, hogy az Európai Közösség bővülésével ezek az anomáliák megszűnnek.

6

7

A bróm-benzol anyaglapja a Hommelben

Van egy másik igen fontos kiadvány, amely minden hatóanyag, elsősorban gyógyszer-alapanyag, de számos, a gyógyszeriparban felhasznált segédanyag (közülük sok egyben élelmiszeripari segédanyag is) és különféle egészségre ártalmas anyagok fizikai, kémiai és hatástani adatait tartalmazza, a legtöbb vegyület LD50

értékét megadja és tartalmaz irodalmi hivatkozásokat is. A sok gyógyszeripari kiadvány közül ez a legteljesebb, jelenleg 1989-ben kiadott 11. kiadása van

8

forgalomban. Ez a Merck Index. A Merck egy hatalmas gyógyszer- és vegyszergyártó, valamint forgalmazó hatalmas konszern.

Ha valamilyen ismert hatóanyaggal kapcsolatos ismeretre van szükségünk, először ebben a két kiadványban nézzünk utána. Itt jegyezzük meg, hogy a különböző vegyszer forgalmazó cégek katalógusaiban valamennyi vegyszernél nem csak a fizikai és kémiai adatokat és az árat tüntetik fel, hanem valamilyen formában utalnak a vegyszer használatának veszélyeire (pl. tűz- és robbanásveszélyes) és esetleges egészségi kihatásaira (pl. maró anyag) is.

Az élelmiszeriparban vegyszerek (élelmiszeripari segédanyagok) toxikológiai (mérgező képességbeli) jellemzését több szempont szerint végzik: munkaegészségügyi, élelmezés egészségügyi és környezet egészségügyi elbírálás alapján.

Akut és krónikus toxicitásA vegyszerrel való érintkezés gyakoriságának modellezésére különböző

adagolási időtartammal toxicitási vizsgálatokat végeznek. Az egyszeri adagolás következtében kialakult toxicitási jelenségeket akut toxicitásnak nevezik és akut LD50

mg vegyszer/kg modell-állat (adagolás módja) értékben adják meg. Az akut toxicitásnál a magatartási vizsgálatokon kívül szinte kizárólag a pusztulást vizsgálják. Ez modellezi a balesetszerű, gyakran halálos mérgezést.

A krónikus toxicitás vizsgálatának célja a krónikus ártalom (foglalkozási betegségek, illetve más, hosszantartó vegyszerártalom) modellezése. A krónikus toxicitást is LD50 mg vegyszer/kg testsúly modell-állat (adagolás módja) értékben adják meg, de feltüntetik az adagolás időtartamát. A krónikus toxicitási vizsgálat során mind az elpusztult, mind az életben maradt kísérleti állatokat széleskörűen kivizsgálják, majd leölés után részletes szervi vizsgálatokat végeznek.

A krónikus toxicitási vizsgálatokkal nyomon követhető a vegyszer sorsa (felszívódása és kiválasztódása, azaz farmakokinetikája) a kísérleti állat szervezetében, a helyi és általános ártalmak, a vegyszer esetleges felhalmozódása (kumulációja) a szervezet valamelyik részében, valamint feltárható a vegyszer esetleges karcinogén és teratogén hatása. A krónikus toxicitási vizsgálatok során általában nem derül ki az, egy vegyszer genetikai ártalmakat okoz-e. Ennek kiderítése csak későbbi, jóval hosszabb vizsgálatok eredménye lehet.

A karcinogén hatásKarcinogén (kancerogén, rákkeltő, daganatkeltő) hatásról akkor beszélünk, ha

a toxicitási vizsgálatban részt vevő kísérleti állatok között valamilyen rosszindulatú daganatos megbetegedés a statisztikai átlagnál nagyobb gyakorisággal fordul elő. Ilyen esetekben különösen figyelembe kell venni az adagolás mikéntjét, hiszen közismert, hogy több mechanikai behatás is előidézhet daganatot az élő szervezetben. Igen jó példa erre a régóta használt mesterséges édesítőszer, a szacharin esete. Az Amerikai Egyesült Államokban ezt a szert sokáig rákkeltőként tartották számon, mert a kísérleti állatok nagy részénél hólyagrákot okozott. A vizsgálatok részletes elemzése során kiderült, hogy a kísérletek során a szilárd szacharin tablettákat belevarrták az állatok hólyagjába. Ilyen kísérleti feltételek mellett nem elsősorban a szacharin, hanem a hólyag mechanikus irritálása okozta a daganatok halmozott előfordulását. A szacharin biológiai hatásával az élelmiszeripari segédanyagoknál foglalkozunk.

Vannak olyan (gyökös hasadásra hajlamos) molekularészletek, amelyek jelenléte egy molekulában valószínűsíthetik a karcinogén hatást. Ilyen szerkezeti egység például az N-nitrozo-csoport vagy a kátrány-termékekre jellemző, halmozottan előforduló kondenzált aromás gyűrűrendszer jelenléte. Vannak olyan behatások,

9

amelyek ugyancsak rákot okozhatnak, pl. a különböző sugárzások. Mind a karcinogén vegyi anyagokra, mint pedig a rákot okozó sugárzásokra általánosan jellemző, hogy képesek az élő szervezetekben szabad gyököket létrehozni, illetve nem kívánatos gyökös reakciókat kiváltani (indukálni). A szabad gyökök kiváltotta biológiai folyamatok következményeivel, közöttük a rosszindulatú daganatok kialakulásának lehetőségeivel később részletesen foglalkozunk.

A teratogén hatásTeratogén hatásnak az anyában fejlődő magzatban létrejövő ártalmakat

nevezzük. Mivel a teratogén hatások általában a terhesség korai szakaszában okoznak rendellenességet, gyakran olyan időszakban, amikor a terhes nő állapotáról még nem is tud. Ez különösen fontossá teszi azt, hogy mind a gyógyszerek, mint az élelmiszeripari vegyszerek forgalomba hozatala előtt rendkívül gondos teratológiai vizsgálatokat végezzenek.

A teratológiai vizsgálatok fontosságára egy világméretű tragédia, a Contergan botrány hívta fel a figyelmet. A Thalidomid (más néven Contergan) (FARMA-1) az enyhén nyugtató-altató (szedatohipnotikus) hatású glutárimid-származék-család egyik tagja, amelyet az ötvenes években a korai terhesség okozta idegesség, rosszullét és diszkomfort érzés csillapítására hoztak forgalomba. Ezek a glutárimid-származékok egy igen ismert szedatohipnotikus vegyület-családdal, a barbitursav analógokkal vannak szoros szerkezeti rokonságban. Hamarosan feltűnő gyakorisággal jelentkezett egy különben igen ritka fejlődési rendellenesség, amelyek fókavégtagúságnak hívnak (az újszülött végtagjai nem vagy csak részben fejlődnek ki, gyakori a vállból kinőtt kézfej és a csípőből kinőtt lábfej és egyéb végtagképződési rendellenességek).

Évekbe telt, míg kiderült, hogy szoros ok-okozati kapcsolat áll fenn e fejlődési rendellenesség jelentkezése és a Contergan szedése között. Nyilvánvalónak látszott, hogy a Contergan kiváltotta teratogén hatásról van szó. Sokan úgy szedték ezt a gyógyszert, hogy nem is tudták, hogy terhesek-e. Sokáig nem volt érthető, hogy a Contergant szedő kismamáknak miért csak 20 százalékánál jelentkezett a teratogén hatás. Ma már valószínűnek látszik, hogy maga a Contergan nem vagy alig teratogén, “csak” azokat a terhességeket is kihordhatóvá teszi, amelyek különben a magzat sérülése vagy fejlődési rendellenessége miatt vetéléssel végződnének. Könnyen elképzelhető, hogy ez utóbbi hatása nagyobb szerepet játszik a torz újszülöttek világra jöttében, mint a tényleges teratogén hatás. A Thalidomidot 1962-ben kivonták a forgalomból. A gyártó cég súlyos büntetést fizetett. De nem azért, mert nem tudta kimutatni a teratogén hatást – mivel ezt, mint utóbb kiderült, nem is lehetett kimutatni. Az elmarasztalást az okozta, hogy a cég el sem végezte ezeket a vizsgálatokat, csak hamis jegyzőkönyveket adott le.

Az elmúlt években ez a szer ismét az érdeklődés középpontjába került. Az orvosok szerint ugyanis, a Thalidomid az immunrendszer működési elégtelenségekor fellépő betegségek (pl. a lepra és az AIDS) gyógyításában (terápiájában) jelentős szerepet játszhat (az utóbbit nem gyógyítja, de a betegség kifejlődését jelentősen késleltetni képes). A lepra a harmadik világban meglehetősen elterjedt betegség, amely az idegrendszert, a bőrt, az ízületeket, a csontokat és a porcokat támadja meg. A Contergan segítségével a pusztító folyamat megállítható, sőt visszafordítható.

A fenti betegségek gyógyítása során ismét születnek "Contergan bébik". A dráma legújabb fejezete azonban már más erkölcsi hozzáállást jelez. Szabad-e biztosan hosszas és kínlódással járó, végül halált okozó betegségekben egy eredményes gyógyszert csak azért kivonni a forgalomból, mert egyes, szülő korban lévő nők nem hajlandók betartani az orvosi utasítást, hogy a gyógyszer szedése alatt kerüljék el a terhességet (ami egyébként alapbetegségük miatt is ellenjavallt).

10

Egy vegyszer teratogén hatásának kiszűrése igen bonyolult feladat. Napra pontosan kell ismerni a kísérleti állatfaj magzatbeli fejlődését és adott napokon történő hatóanyag adagolással, a vemhes kísérleti állatok megfelelő időben történő leölésével és boncolásával állapítható meg a teratogén hatás. A helyzetet bonyolítja, hogy az emberi terhesség rosszul modellezhető (a Thalidomid például a kísérleti állatfajokban nem okoz teratogén hatást), egyes majomfajok megfelelő modell-állatok lehetnének, de ezek hozzáférhetősége és kezelhetősége korlátozott.

A Contergan okozta magzati ártalomból elsősorban nem azért lett világraszóló skandalum, mert egy előre nem látható biológiai hatás következett be. A szert forgalomba hozó gyógyszergyárnak azért kellett kártérítést fizetnie, mert kiderült, hogy a teratogén hatásra nem végezték el az előírt kísérleteket, hanem “hasalták” az adatokat. Felelősségüket mit sem csökkentette az a tény, hogy később bebizonyosodott, a kísérletek elvégzése nem mutatta volna ki ezt a különleges, torz magzatok kialakulásához vezető hatást.

Végül bizonyos fokon a Contergan botrány vezetett az akkori nyugati világban a születésszabályozás, elsősorban a terhesség megszakítás korábbi gyakorlatának (ellenzésének) átgondolásához, modernizálásához. Itt szembesültek először azzal az etikai problémával, mi legyen annak a terhességnek a sorsa, amely egészen biztos súlyosan károsodott újszülött világra jöttéhez vezet.

A mutagén hatásMinden olyan változást, amely az élőlény DNS állományát, így utódjaira

hagyott genetikai állományát módosítja, mutagénnek tekintünk. Ezzel a hatással később külön fejezetben foglalkozunk.

Néhány, a farmakológiai tárgyaláshoz szükséges fogalomVégül, a különböző vegyszerek, illetve vegyszercsoportot biológiai hatásának

részletes ismertetése előtt, felsorolunk néhány olyan fogalmat, amely a vegyszerek farmakológiai hatását jellemezheti:

rezisztencia = megszokás (a hatóanyagra bizonyos számú adagolás után a szervezet már nem reagál, magyarázatát lásd később) pl. penicillinek

perzisztenzia = a hatóanyag nehezen ürül ki kumuláció = a hatóanyag a szervezetben valahol felhalmozódik pl. a

DDT a májban szenzibilizálás = a hatóanyag allergiát, érzékenységet okoz szinergizmus = a hatóanyag maga hatást nem fejt ki, de egy másik

molekula farmakológiai hatását fokozni képes antagonizmus = a hatóanyag maga hatást nem fejt ki, de egy másik

molekula farmakológiai hatását csökkenti vagy tönkreteszi.Megjegyezzük, hogy szinergizmus és antagonizmus a toxicitásban is

előfordulhat, ezt a CTC (kotoxicitási koefficiens) értékével jellemezhetjük. A CTC = 100 esetében a keverék toxicitása azonos a komponensekével. Ha CTC értéke nagyobb, mint 100, akkor szinergizmus, ha kisebb, mint 100, akkor antagonizmus lépett fel.

Az egyes hatóanyagok toxicitásának vizsgálatánál igen fontos az anyag analitikai tisztaságának ellenőrzése. Előfordulhat ugyanis, hogy nem a hatóanyag, hanem a szintézis során képződő melléktermékek valamelyike toxikus. Jó példa erre a gyomirtószerként (herbicidként) használt 2,4,5-triklór-fenoxi-ecetsav, amely gyakran rendkívül mérgező és ráadásul teratogén melléktermékkel (dioxin) szennyezett. Erre a vegyületre később visszatérünk. (FARMA-8)

11

A hatóanyagok szervezetbe jutásának elősegítése ciklodextrinekkelA ciklodextrinek olyan gyűrűs oligoszacharidok, amelyek korlátozott számú

-glükopiranozidból épülnek fel. A ciklodextrineknek ismert három fajtája van, az -ciklodextrin hat -glükopiranozidot, a -ciklodextrin hét -glükopiranozidot, a -ciklodextrin nyolc -glükopiranozidot tartalmazó ciklus. A ciklodextrinek térszerkezetük szerint tulajdonképpen molekuláris méretű hengereknek tekinthetők, amelyek belső ürege apoláris, benne egy, két, sőt három kondenzált benzolgyűrűt tartalmazó apoláris vegyületek férhetnek el. Az üreg belső felületét ugyanis csak hidrogénatomok és glikozidos étercsoportok alkotják, a poláris hidroxilcsoportok a henger külső palástján foglalnak helyet, ezért a ciklodextrinek vízben jól oldódnak. Gyakran előfordul, hogy egy teljes molekula nem fér be a ciklodextrin üregébe, annak csak egy apoláris oldallánca foglal belül helyet. Az ilyen komplex kialakulása is elegendő ahhoz, hogy az oldhatóság gyökeresen megváltozzék.

A természetben ciklodextrinek nagyon ritkán fordulnak elő. Képződésükhöz ugyanis a csak néhány Bacillus féle (pl. Bacillus maceráns) által termelt ciklodextrin-glikozil-transzferáz nevű enzim szükséges. A szintézis alapanyaga egy -amilázzal részlegesen elhidrolizált, mintegy 30 % szárazanyagot tartalmazó keményítő oldat. Az enzimreakció után a ciklodextrinek izolálásához kihasználják azok zárvány-komplex képző tulajdonságát. Az -ciklodextrin dekanollal, a -ciklodextrin toluollal, a -ciklodextrin 14-16 tagú gyűrűs szénhidrogénekkel képez jól kristályosodó zárvány-komplexet. A komplexet kiszűrik, a zárványképző vegyületet ledesztillálják, majd a megfelelő ciklodextrint kikristályosítják. A ciklodextrinek átkristályosítása nem könnyű feladat, mert gyakran az átkristályosító szerrel is zárvány-komplexet képeznek. Sokáig azt hitték, hogy a ciklodextrinek mérgező vegyületek. Utóbb kiderült, hogy a mérgező hatásért az átkristályosító szer, a triklór-etilén volt a felelős, amely komplex formájában benne maradt a ciklusos vegyületben.

A kristályos ciklodextrinek több-kevesebb vizet tartalmaznak. Ennek egyik része kristályvíz, másik része az üregben megkötött zárványvíz. Ha a vizet tartalmazó ciklodextrineket apoláris anyag oldatával kezelik, a ciklodextrin megőrzi kristályvizét, a zárványvizet azonban az apoláris anyag zárvány-komplex képződés közben kiszorítja. A folyamat során termodinamikai egyensúly jön létre, amely az apoláris anyag-ciklodextrin komplex képződése irányában tolódott el.

A ciklodextrinnel zárvány-komplexet képző vegyületek fizikai-kémiai tulajdonságai jelentősen megváltoznak. Az illékony vegyületek szilárd, nem illékony komplexet képeznek. A robbanó anyagok (pl. nitro-glicerin) komplex formájában nem robbannak. Az üregben elhelyezkedő könnyen oxidálódó anyagok nem képesek a levegő oxigénjével reagálni, így stabilitásuk jelentősen megnő. Ez a jelentős tulajdonságbeli változás a maszkírozás fogalomkörébe tartozik.

12

CH2OH

OOH

HO

O

CH2OH

O

HO

OHO

CH2OH

O

HO

OHO

CH2OH

O

O

OHHO

O

OH

OHO

HOCH2

HOCH2

OOHO

OH

HOCH2OOH

HO

O

A -ciklodextrin képlete

A vízben nem oldódó apoláris vegyületek ciklodextrin komplexei vízben tehát kiválóan oldhatók. Különösen ez utóbbi tulajdonság az, amely farmakológiai szempontból jelentős. Mivel a ciklodextrinek nem toxikusak, a belőlük képzett zárvány-komplexek vizes oldatából injekció készíthető olyan hatóanyagokból, amelyek vízben nem vagy alig oldódnak, gyakran az emésztőrendszeren keresztül nem vagy nehezen szívódnak fel. Vizes oldatban ezek a zárvány-komplexek egy idő után elbomlanak, ezért a kristályokat csak közvetlenül felhasználás előtt szabad feloldani.

Az ciklodextrineket az élelmiszeriparban is gyakran használják. Mint említettük, az illékony olajok zárvány-komplexe szilárd, stabil szerkezetű kristályos por, így az aromaanyagok íze és illata évekig, sőt évtizedekig megőrizhető. Ciklodextrin zárvány-komplex formájában tartalmazzák az aromaanyagot a most divatos filteres gyümölcsteák, valamint a fokhagymát tartalmazó, szagtalan tabletta és drazsé készítmények. A forró teavízben a filteres teában az illatanyagok ciklodextrin komplexe hamar elbomlik, így a felszabadult aroma korlátozás nélkül élvezhető.

A ciklodextrinek az egészséges táplálkozásban is jelentős szerepet játszanak, ugyanis a -ciklodextrin koleszterollal képzett komplexe is jól oldódik vízben. Ha olvasztott vajat vizes -ciklodextrin oldattal összedolgoznak, majd a vizes oldatot elválasztják, a koleszterol nagy része zárvány komplex formájában a vizes fázisban marad, vaj koleszterol tartalma jelentős mértékben, mintegy ötödére csökken. Több nyugat-európai országban nem csak koleszterolban szegény vajat, hanem hasonlóan kezelt sajtot, sőt az Egyesült Államokban koleszterolban szegény tojásport is forgalmaznak. Az így kinyert koleszterolt a gyógyszeripar használja fel.

A ciklodextrineket számos biotechnológiai eljárásnál is alkalmazzák, például a fogamzásgátlók előállításához szükséges, lipidoldékony, szteránvázas vegyületekből zárvány-komplex származékuk segítségével készítenek vizes oldatot fermentációs eljárásokhoz. A hetvenes évektől kezdve magyar gyógyszerkutatók jelentős eredményeket értek el vízben nem oldódó gyógyszer alapanyagok ciklodextrin

13

komplexeinek vizsgálatában, de az akkori vezetők meglehetősen régimódi gyógyszerkutatási szemlélete megakadályozta a további kutatásokat.

A vegyszerek sorsa az emberi szervezetben (FARMA-2)Ha egy hatóanyag (testidegen anyag, témánkat tekintve testidegen szerves

molekula) egy élő szervezetbe esetünkben az emberi szervezetbe kerül, a szervezet valamilyen módon kémiailag átalakítani, metabolizálni igyekszik. Különösen fontos ez a lipidoldékony testidegen anyagoknál, a xenobiotikumoknál, mert ezen anyagok könnyen behatolnak a sejtbe és a vesén keresztül (oldékonysági tulajdonságaik miatt) nem tudnak kiürülni. A testidegen anyagok nagy része, különösen a xenobiotikumok az emberi szervezet megszokott enzimeivel nem bonthatók le. A májba kerülve azonban metabolizálódhatnak, a lipofil molekulára hidrofil csoport, egyes esetekben amino-, de általában vagy hidroxilcsoport kerül (biotranszformáció), majd az újonnan beépült csoporthoz valamilyen anyagcsere termék (általában szénhidrát) kapcsolódik. A hatóanyagot ez a konjugáció néven ismert folyamat hatástalanítja (méregteleníti), az átalakított terméket a szervezet már képes kiüríteni.

A biotranszformáció során tehát az erősen lipofil xenobiotikum egyes esetekben amino-, de általában hidroxilcsoport segítségével hidrofilebbé válik. Ez a folyamat a többnyire a májban játszódik le, a májfehérje mintegy 5 százaléka biotranszformáló enzim. A bélben, tüdőben és a vesében is mennek végbe biotranszformációs folyamatok. A hidroxilezést egy, hemet tartalmazó citokróm-P450 koenzimet tartalmazó fehérjekomplex végzi Fe(II)–Fe(III) átalakulás útján, ezt a koenzimet monooxigenáz funkciójú enzimek is tartalmazzák. A monooxigenázok a levegő oxigénjén kívül (NADPH+H+) koenzimet is felhasználnak. Az monooxigenáz enzim az oxigén molekula egyik oxigénatomját a xenobiotikumba építi be (egy C-H kötésből C-OH kötést alakít ki), a másik oxigénatom a redukált koenzimet oxidálja, annak hidrogénjeivel vizet képez).

A hem szerkezete

A citokróm-P450 két vegyértékű kation formájában vasat tartalmaz, a Fe2+

köti meg az oxigén molekulát peroxid anion formájában. Ez az anion elektron felvétel közben hidroxid aniont ad le, majd az immár egy oxigént tartalmazó vas-komplex végzi a szén-hidrogénszén-hidroxil átalakítást. Az illesztés után a citokrómban a vas Fe3+ kation formájában marad vissza, ezt redukálja Fe2+ kationná a (NADPH+H+). A működés fokozott hem felhasználással jár.

A monooxigenáz enzimek a citokróm-P450-on kívül tartalmazhatnak flavoproteint vagy ferredoxint is. Az enzimek neve általában "hidroxiláz". A

14

xenobiotikum megjelenése a szervezetben a citokróm-P450 fokozott képződését váltja ki, ez a monooxigenáz indukcióját jelenti. A biotranszformáció folyamatát az anilin példáján mutatjuk be. A testidegen anyagok fenti, "nem specifikus hidroxilezése" nem mindig előnyös a szervezet számára. Ismertek olyan rákkeltő anyagok, amelyeknek nem az eredeti formája, hanem a szervezetben képződött hidroxilezett származéka a karcinogén.

Ha a xenobiotikumot a szervezet nem tudja átalakítani, a biotranszformáció meghiúsul, akkor hosszú és erős hatás várható. Bizonyos számú adagolás hatására bonyolult szabályozási mechanizmusok segítségével a szervezet kitermelhet megfelelő biotranszformáló enzimet, amely hatására a hatóanyag hamar eltűnik a szervezetből, hatását csak nagyon rövid ideig fejtheti csak ki, ezt nevezzük megszokásnak vagy rezisztenciának. Például a penicillinek oldalláncait azért variálják állandóan, mert a szervezetben igen hamar rezisztencia alakulhat ki.

15

A konjugáció során a hidroxil-vagy aminocsoporthoz általában glikozidos kötéssel glükuronsav kapcsolódik, így kiüríthető glikozid keletkezik. Az UDP-glükózt a NAD+ oxidálja UDP-glükuronsavvá, amely a megfelelő, a biotranszformáció során keletkezett hidroxil-származékkal O-glikozidot lépez és UDP hasad le. Az emberi szervezetben például az anilinből a biotranszformáció során 4-amino-fenol keletkezik, a konjugáció során ebből a kiüríthető glükuronsavas észter-származék képződik.

Homeosztázis – az emberi szervezet belső állandóságaAhhoz, hogy a különböző hatóanyagok szervezeten belüli sorsát nyomon

tudjuk kísérni, ismernünk kell azt a kapcsolatrendszert, amely a szervezetet és környezetét jellemzi. Egyben itt ismertetünk két olyan kifejezést, amelyekkel a továbbiakban operálunk: sejten belüli = intracelluláris, valamint sejten kívüli extracelluláris.

Az emberi szervezet arra törekszik, hogy megőrizze azon paramétereit, amelyek életfunkciói elvégzéséhez, elsősorban enzimeinek működéséhez szükségesek:

1. térfogati állandóság2. az ion összetétel állandósága3. az ozmotikus koncentráció állandósága4. pH állandóság5. hőmérsékleti állandóság.

A térfogati állandóságAz emberi szervezet térfogatának megőrzésére törekszik. A szervezet 60

százaléka víz így a sejtekben a biokémiai folyamatok tulajdonképpen vizes oldatokban játszódnak le. Ez a víztartalom a következőképen oszlik meg: 20 % az extracelluláris térben (15 % a sejtek között, 5 % a vérplazmában), 40 % az intracelluláris térben. Vízvesztéskor a sejtek víztartalma csökken, térfogatuk zsugorodik, vízfelvételkor pedig a sejtek víztartalma, így térfogata nő. Tehát a szervezet térfogati állandósága szoros kapcsolatban áll annak víztartalmával.

Az ozmotikus állapot állandóságaAz emberi szervezet ozmotikus állapotának állandóságára is törekszik. Az

ozmotikus állapot nem vizsgálható elkülönítve a szervezet ion összetételétől és térfogatától. Az emberi szervezet víztartományaiban a különböző oldott anyagok összozmotikus koncentrációja normál körülmények között 300 mozmol/liter. A külső behatások elsősorban az extracelluláris térre hatnak. A szervetlen sók közös farmakológiai hatása az, hogy a szövetek ozmotikus nyomását megváltoztatják. Ezt nevezzük általános sóhatásnak. Ozmotikus hatásuk miatt az anorganikus sók jó hashajtók (például a glaubersó, a nátrium-szulfát-dekahidrát), mivel jelentősen növelik a béltartalom ozmotikus nyomását és meggátolják az ozmotikus nyomás csökkentésére a bélbe ömlő hígító folyadék felszívódását, így a szervezetből nagy mennyiségű vizet vonnak el, amely a belek tartalmával együtt kiürül.

A napjainkban ismét jelentkező, szennyezett víz fogyasztásával terjedő kolera hasonló módon okoz katasztrofális, általában halált okozó vízveszteséget. A kolera kórokozójának hatására a vékonybélben az a fehérje (enzim) inaktiválódik, amely az emésztés szempontjából a bélben már feleslegesnek tekinthető víztartalomnak a vékonybélből a szervezetbe való visszafelé történő felszívódását lehetővé teszi. Ezáltal nagy térfogatú, híg széklet távozik folyamatosan, ez a szervezet kiszáradásához vezet. A kolera kórokozója az emberi szervezetben uralkodó

16

körülmények hatására néhány nap alatt hősokkot és sósokkot kap és elpusztul. Sajnos a vízveszteség hatására a beteg ember ennél előbb meghal. Ha állandó izotóniás infúzióval a vízveszteséget megállítják, a beteg néhány nap múlva külön gyógyszeradagolás nélkül is meggyógyul. A kolerajárvány a fertőzött víz átforralásával állítható meg.

Az ionösszetétel állandósága (FARMA-3)Az emberi szervezetben az egyes régiók ionösszetétele is állandó. Vannak

olyan ionok, amelyek az extracelluláris térben (a sejtek közötti térben), más ionok az intracelluláris (a sejten belüli) térben halmozódnak fel:

Na+ – 152 mM (extracelluláris), 12 mM (intracelluláris) K+ – 4,8 mM (extracelluláris), 150 mM (intracelluláris) Ca2+ – 2,7 mM (extracelluláris), 3 mM (intracelluláris) Mg2+ – 1,1 mM (extracelluláris), 22 mM (intracelluláris)Egyes kationpárok sejten belüli és kívüli aránya jellemzően meghatározó,

például a K+/Na+ és a Mg2+/Ca2+ arányok. Megjegyezzük, hogy Ca2+ ionok koncentrációja a sejten belül és kívül csak látszólag közel azonosak. A kalcium ionok a sejten belül ugyanis nem a citoplazmában, oldott állapotban, hanem speciális kalcium raktárakba (vezikulumokban) zárva fordulnak elő. Az oldott kalcium ionok intracelluláris koncentrációja mindössze 0,1 M. Erre azért van szükség, mert a sejtek foszfát ion koncentrációja meglehetősen magas és a kalcium-foszfát rendkívül rosszul oldódik vízben.

17

A sejten belüli kalcium ion koncentráció a sejt felületén elhelyezkedő receptorokhoz kötődni képes speciális jeladó molekula (pl. hormon) hatására a kalcium csatornák megnyílása és az ionok kiáramlása (kiürülés = depléció) következtében hirtelen megemelkedhet. A kalcium ionokra jellemző, hogy rendkívül szorosan és szelektíven képes fehérjékhez kötődni (elsősorban az aszparaginsav és a glutaminsav oldalláncában lévő karboxilát anionhoz). A szoros kötődés következtében a sejt alkalmassá válik arra, hogy valamilyen funkciója megváltoztatásával válaszoljon a jeladó molekula kötődésére. Ennek egyik példáját, az izomműködést az Élelmiszer-biokémia fakultációs tárgy részletesebben tárgyalja. A kalcium ionok tehát igen fontos szerepet játszik számos intracelluláris folyamat szabályozásában (például a glikogén lebontásának hormonális szabályozásában).

Az egyes ionok extracelluláris és intracelluláris megoszlásának kialakításában jelentős szerepet játszanak a membrán transzport folyamatok. Igen jó példa erre a K+-Na+ ATPáz működése. A K+-Na+ ATPáz biztosítja azt, hogy K+/Na+.ionok aránya a nátrium ionok sejtbe kerülése esetében is állandó maradjon. A passzív membrán transzport folyamatok egyike az a kotranszport, amely a glükózt és a

18

nátrium ionokat egyszerre juttatja be a sejtbe. A kotranszport következtében a glükóz molekulák a nátrium ionok segítségével a koncentráció gradiens ellenében bejutnak a sejtbe. A nátrium ionok koncentráció gradiens ellenében passzív diffúzióval nem juthatnak ki a sejtből, azok transzportálásához energia, tehát aktív transzport szükséges.

A K+-Na+ ATPáz (K+-Na+pumpa) három nátrium iont juttat át a sejtmembránon, helyére két kálium iont enged be. Mindkét transzport koncentráció gradiens ellenében történik, a csere energiaigényét egy makroerg foszforsavanhidrid kötés hidrolízise (ATPADP) fedezi. Először az enzim (El konformáció) sejten belüli felületéhez három nátrium ion kapcsolódik, ez lehetővé teszi azt, hogy egy molekula ATP molekula foszforilálja az enzimet (ekkor hasad el a makroerg kötés).

A foszforilálódott enzim konformációja megváltozik (E2 konformáció), ez a nátrium ionokat a membrán túloldalára, az extracelluláris térbe juttatja. A másik térfélen a nátrium ionok lediffundálnak (a nátrium ionokat az E1 sokkal erősebben képes megkötni, mint az E2) és kálium ionok kapcsolódnak a helyükre. A kálium ionok kapcsolódásának hatására az enzimről lehasad a foszfátcsoport, defoszforilálódás következik be, amely újabb konformáció változást okoz. Így a kálium ionok bejutnak az intercelluláris térbe és elhagyják az enzimet (a kálium ionokat az E2 sokkal erősebben képes megkötni, mint az E1).

A nyugalmi potenciál (a kálium és nátrium koncentráció okozta feszültségkülönbség a sejtfal két oldalán) és a depolarizáció (a koncentrációkülönbség hirtelen kiegyenlítődése) az idegsejtek működésében különös jelentőséggel bír.

A kalcium ionokat egy másik pumpa, a Ca2+ ATPáz juttatja ki a citoszolból. Az enzim működési mechanizmusa hasonló a K+-Na+ ATPáz működéséhez, de itt az ion kötőhely és a foszforilálóhely külön van és a konformáció változás csak az ion kötőhelyet érinti. Mivel a foszfát kötőhely konformációja nem változik, a foszfát ion a konformáció változás ellenére is a citoszolban marad. A foszforiláláskor foszfát ion az enzimfehérje egyik aszparaginsavjának oldalláncában a karboxilcsoporthoz kötődik. A vanadát ionok stabilizálják az E2 formát, ezért gátolják a kalcium ionok kipumpálását. Az E2E1 átalakulást az ATP jelenléte gyorsítja. Hasonló mechanizmussal működik a protonpumpa, amely a gyomorban az erősen savas közeget biztosítja. A proton pumpát a H+-K+ ATPáz működteti. Az ioncseréhez itt is az enzim ATP hasadásával járó foszforilációja és konformáció változása szükséges.

Az emberi szervezetben az egész szervezet térfogati és ionösszetétel állandóságát végeredményben a veseműködés szabályozza. Az átlagos emberi szervezet leadott vízmennyisége kb. 2500 ml (ebből a bőrön át párologtatva 500-1000 ml, a légzéssel 350 ml, a széklettel 150 ml és a vizelettel 1000-1500 ml a vízveszteség). Ugyanakkor a szervezet átlagos vízfelvétele is kb. 2500 ml (ebből folyadék formájában 1000 ml-t, a táplálékkal 1200 ml-t felveszünk, a terminális oxidációban 300 ml víz keletkezik).

A vizelettel a szervezetből sók, elsősorban nátrium sók távoznak. A sók kiürítésének a verejtékezésen kívül csaknem egyetlen útja a vizeletürítés. A vese úgy változtatja a sóürítést, hogy a szervezet ionösszetétele változatlan maradjon, tehát a nátrium ionokra nézve izotóniás (0,9 %-os) legyen. Ha fokozott mennyiségű sót fogyasztunk, de eleget iszunk, akkor először az érpályák és a sejtek közötti tér nő, mert a szervezet a fokozott vízfelvétellel (a sok só szomjúságot okoz) a nátrium ion

19

koncentrációt az izotóniásra igyekszik csökkenteni, majd a felesleges folyadék mennyiség vizelet formájában kiürül.

Ha a sófelvétel nagyobb, mint a vízfelvétel, például tengervizet fogyasztunk, akkor hiperozmotikus hipovalémia lép fel. Ebben az esetben a szervezet előbb a sejten kívüli, majd a sejten belüli vizet vonja el, hogy a fokozott sómennyiséget felhígítsa és vizelet formájában kiürítse, végül a szervezet kiszárad. Ezért halnak szomjan azok a hajótörött tengerészek, akik tengervízzel próbálják szomjukat csillapítani.

Ha sóveszteség mellett sok folyadékot veszünk fel, akkor hipozmotikus hipervalémia lép fel, a sókészlethez képest nő az extracelluláris tér mennyisége. Ez akkor következik be, ha az erős izzadás folyadék veszteségének pótlására tiszta vizet iszunk. Az extracelluláris tér felől vízvándorlás alakul ki a sejt irányába, végül a sejtek megduzzadnak.

Hipozmotikus hipovalémia akkor lép fel, a szervezet sóvesztesége meghaladja a vízveszteséget (hasmenés, hányás). Végeredményben ekkor is megkezdődik a sejtduzzadás, ugyanakkor a vérmennyiség is csökken, ami a szervezet működési zavarait tovább fokozza.

Erős és tartós szomjazásnál (pl. a sivatagban víz nélkül) elsődleges vízhiány alakul ki. Ebben az esetben először az extracelluláris vízkészlet csökken, majd a sejtekből az extracelluláris térbe vándorol a víz, a sejtekben is kialakul a vízhiány, ezt nevezzük hiperozmotikus hipovalémiának. Hasonló jelenség léphet fel túlzott mennyiségben szedett vízhajtó hatására is.

Nagyobb mennyiségű vizelet ürítésekor fokozottan kell ügyelnünk arra, hogy a vizelettel nem csak nátrium, hanem kálium ionok is távoznak, mivel a vizelet Na+/K+ aránya állandó. Ha a kálium ionok pótlásáról nem gondoskodunk, a sejten belüli K+ koncentráció csökken, ami működési zavarokhoz, gyakran görcsös állapothoz vezet. Ezért kell azoknak a magas vérnyomású betegeknek, akik vízhajtót szednek, kálium sót tartalmazó tablettákat szedniük.

A pH állandósága (FARMA-4)Az emberi szervezet működése meglehetősen szűk pH tartományban

zavartalan. Az extracelluláris tér pH-ja 7,400,02, az intracelluláris téré majdnem pontosan 7,00. A pH tartomány állandóságáról puffer rendszerek gondoskodnak. A biológiailag legfontosabb a nátrium-hidrogén-karbonát szénsav rendszer, amely gyenge puffer, de mivel széndioxid állandóan képződik, mindig elegendő mennyiségben áll rendelkezésre. A sejtekben a citrát-kör és egyéb lebontó folyamatok során keletkező széndioxid a vérárammal hidrogén-karbonát anion formájában jut el a tüdőig.

20

A sejtben a széndioxid átalakulását szénsavvá és annak disszociációját protonra és hidrogén-karbonát anionra a szénsav-anhidratáz végzi. Ez a folyamat fordítva játszódik le a tüdőben, ahol a széndioxid felszabadul . Az artériás vér hidrogén-karbonát anion koncentrációja 22 mM (ennek csak 5 százaléka van CO2 formában), a vénás vér szén-dioxid tartalma magasabb, mintegy 23,7 mM, ennek egy része a hemoglobinhoz kötődik és annak puffer rendszerében vesz részt.

A vörösvérsejtek (eritrociták) anioncseréje tehát membrán transzport folyamat, amely segítségével a széndioxid a tápanyagokat elégető sejtektől a tüdőig transzportálódik és ott felszabadul. Az klorid anion hidrogén-karbonát anion csere egy olyan antiport folyamat, amely nem jár töltés változással.

A HCO3- Cl- csere folyamatosságát a Bohr hatás biztosítja. A hemoglobin-

oxigén komplex (oxihemoglobin, HbO2) meglehetősen stabil, de a vérben a HCO3-

és a H+ koncentrációjának emelkedése kiváltja az oxigén felszabadulását az

21

oxihemoglobinból. A dezoxihemoglobin (Hb) protonálódik és megköt egy széndioxidot.

Mint említettük, a vénás vérben a szén-dioxid egy része a hemoglobinhoz kötődik. A szén-dioxid a hemoglobin alegységeinek nem ionos formában lévő N-terminális -aminocsoportjaival reverzibilisen karbamátot képez, ezáltal olyan konformációt vesz fel, amely nem kedvez a hem-oxigén kapcsolat kialakulásának.

R-NH2 + CO2 R-NH-COO- + H+

A hemoglobin maga képes puffert tud képezni. Gyenge savként saját sójával képez puffert. A redukált hemoglobin (Hb) gyengébb sav, mint az oxihemoglobin (HbO2). Ez az oka annak, hogy a Hb jelentős szerepet játszik a szén-dioxid, illetve a protonok megkötésében. A 1 mmol Hb 0,7 mmol protont képes megkötni. A fehérjék, amelyek proton donorként és akceptorként is tudnak viselkedni, a különböző savanyúságú foszfát anionok (H2PO4- és HPO42-), valamint a szerves foszfát-észterekből képezhető anionok ugyancsak puffer szerepet játszhatnak.

Itt említjük meg, hogy a hemoglobin speciális térszerkezete következtében az oxigén a hemoglobinnal csak komplexet képez de nem képes a Fe2+ ionokat Fe3+ ionokká (a hemoglobint methemoglobinná) oxidálni. A hem négy pirrolgyűrűje egy síkban van, a vassal ionos és koordinatív kötésekkel stabilizált planáris szerkezetet képez. A síkbeli képződmény belső oldalán elhelyezkedő fehérjeegység (F-hélix) hisztidinjének (F8) egyik nitrogénje az Fe2+ ionnal koordinatív kötésbe lép. Ezáltal az oxigén molekula a hemoglobin vasát csak egy irányból és csak annyira tudja megközelíteni, hogy komplex alakuljon ki, nem tud oxidációs reakcióba lépni vele.

Azok az anyagokat, amelyek a hemoglobint alkalmatlanná teszik a normális oxigén transzportra, vérmérgeknek nevezzük. Ismert vérméreg a metilénkék, amely a hemoglobin vasát három vegyértékűre oxidálja. Az így keletkezett methemoglobin sötétbarna pigment, ha aránya a vérben eléri a 20 százalékot, a vért csokoládébarnára festi, ekkor már légszomj jelentkezik. Ha aránya eléri a 60-80 százalékot, fulladásos halál következik be. Itt jegyezzük meg, hogy a metilénkék fertőtlenítő hatású, korábban húgyúti fertőtlenítőszerként használták (Coerulamin). (FARMA–5)

22

Itt jegyezzük meg, hogy Magyarországon elég gyakori a vizek nitrátos szennyezése, az élelmiszeriparban pedig a felvágottak színének tartósítására használnak nitrátos kezelést. A nitrátok (NO3

-) a szervezetbe kerülésekor a bélbaktériumok hatására nitritekké (NO2

-) redukálódnak. A nitritek az oxihemoglobin oxigénjének felhasználásával alakulnak vissza nitrátokká és egyúttal a hemoglobin is oxidálódik methemoglobinná. Az emberi szervezetben keletkező methemoglobint a vörösvérsejtekben lévő methemoglobin-reduktáz redukálja vissza hemoglobinná a pentóz-foszfát-ciklusban keletkezett (NADPH+H+) segítségével. Mivel a csecsemőkben egyéves korukig még nem dolgozik a pentóz-foszfát-ciklus, számukra különösen veszélyes lehet a nitrátos víz fogyasztása. A nitritek a szekunder aminocsoportot tartalmazó vegyületekkel rákkeltő hatású N-nitrozo-aminokká alakulhatnak, erre az élő szervezet reprodukcióját megzavaró anyagok tárgyalásánál is utalunk.

23

+

H2O

CH3 NH2 HO NO metil-amin(primer amin)

salétromossav

CH3 N–NO

HN2

CH3 OH metanol(alkohol)

+ HO NOsalétromossav

H2O

CH3N

CH3

HCH3

NCH3

N=OCH3

NCH3

+ N=O

dimetil-amin N-nitrozo-dimetil-aminszabad gyököket képez rákkeltô

CH3N

CH3

CH3

trimetil-amin

salétromossavHO NO+

Az alifás aminok reakciója salétromossavval

Némi kitéréssel még két nitrogén-oxidra hívjuk fel a figyelmet. Nitrogén-monoxid (nitrogén-oxid) (N=O) – fontos mediátor (közvetítő feladatú) és neurontranszmitter funkciót betöltő, gázhalmazállapotú molekula. Képződése argininból a nitrogén-oxid-szintáz (NOS) monooxigenáz (a levegő oxigénje mellett NADPH-H+ szükséges a működéséhez) katalizálta reakcióban:

(Arg) C=N–H C=N–OH C=O (citrullin) + NOA nitrogén-monoxid számos, vastartalmú enzimmel kölcsönhatásba léphet,

ennek következtében, egy hosszú folyamat eredményeképpen az érfalat tágítja, ez okozza a keringésre gyakorolt előnyös hatását. Bizonyos nitro-vegyületek (pl. nitroglicerin) azért értágítóak, mert belőlük NO szabadul fel. A nitrogén-monoxid képződési zavara (elégtelen NOS szintézis) a megfelelő helyen bekövetkező értágulás elmaradása következtében merevedési zavart, így impotenciát okoz. A NO idegrendszerre bonyolult mechanizmusban (a glutaminsav, mint központi idegrendszeri neurotranszmitter túlzott felszabadulásának elősegítése révén) káros hatást vált ki (pl. epilepszia vagy az oxigénelvonás miatt bekövetkező agyi károsodás).

A dinitrogén-oxid (N2O), más néven kéjgáz, nevetőgáz eufóriát, álomszerű érzést és hallucinációkat okozhat. A habpatron vivőgáza. Mint tudatmódosító szer veszélyes lehet, ráadásul a szervezetből kivonja a B12-vitamint.

Visszatérve a szervezet kémhatásának belső szabályozásához, a vese a szervezet proton koncentrációjának szabályozásában döntő szerepet játszik. Egyedül a vizelet alkalmas arra, hogy az emberi szervezetből protonokat ürítsen ki ammónium kationok formájában (NH3 + H+ = NH4+). A vese képes visszatartani a nátrium kationokat és a hidrogén-karbonát anionokat, így gondoskodik a megfelelő hidrogén ion (proton) koncentrációt biztosító puffer rendszerekhez szükséges ion koncentrációról. Ebben a folyamatban is jelentős szerepet játszik a szénsav-anhidratáz, amely a vesét felépítő tubulus sejtekben biztosítja a szénsav képződését és disszciációját.

A tüdő és az anyagcsere zavarai kórosan alacsony (acidózis) vagy kórosan magas (alkalózis) kémhatáshoz vezethetnek. A légzési zavarok a szervezet széndioxid szintjét változtatja meg, ezáltal befolyásolja a pH-t. Ha a tüdőn át kevesebb szén-dioxid távozik el a szervezetből, mint amennyit a sejtek megtermelnek, akkor légzési

24

acidózis következik be. Ez akkor következik be, ha valamilyen betegség (pl. agyhártyagyulladás, azaz encephalitis) vagy gyógyszer (pl. morfin) hatására légzőközpont működési elégtelensége (depressziója) következik be. Ha az egyensúly az ellenkező irányba tolódik el, tehát a távozó szén-dioxid mennyisége a nagyobb, akkor légzési alkalózis következik be. Ez az állapot gyakran szorongást kísérő jelenség, de egyes gyógyszerek is kiválthatják (pl. szalicilsav túladagolás). Az légzési alkalózis maga is kiválthat izgatottságot, hiperventillációt (túl gyors és mély légzést) és szorongást, ezért a tünetek rendkívüli mértékben fokozódhatnak.

Bizonyos anyagcsere zavarok is a normálistól eltérő szervezeti kémhatáshoz vezethetnek. Metabolikus alkalózist erős hányás (nagy proton és klorid ion veszteség) és túlzott nátrium-hidrogén-karbonát (szódabikarbóna) fogyasztást okozhat. A nagy kálium ion veszteség áttételes módon okozhatja a szervezet lúgosodását. Ha az intramolekuláris térben a kálium ionok mennyisége lecsökken, helyüket nátrium ionok és protonok töltik be, így ezek koncentrációja lecsökken az extracelluláris térben. Ez a csökkenés a sejtek közötti térben a proton koncentráció csökkenéséhez, tehát a pH növekedéséhez vezet, míg a sejten belüli térben a pH csökken vagy változatlan marad.

Metabolikus acidózist okozhat a cukorbetegség, mert a tápanyagok tökéletlen elégetése következtében a tejsav és a ketontestek mennyisége felszaporodik. Ugyancsak savanyodást okozhat a magas foszfáttartalmú fehérjék elégetése a foszforsav felhalmozódása miatt. A veseelégtelenségben szenvedő betegekben azért alakul ki acidózis, mert ilyenkor a vese H+ ürítő képessége is károsodott. Ilyenkor sokszor hányás és gyengeség is felléphet.

Az emberi szervezet hidrogén ion (proton) koncentráció állandóságának, azaz a pH állandóságnak az enzimek működése szempontjából van nagy jelentősége. Az enzimfehérjék ugyanis csak szűk aránylag pH keretek között képesek megőrizni aktív konformációjukat. Az enzimek aktív helyének mind a szubsztrátkötő helyén, mind a katalitikus helyén van két-két savas vagy bázikus csoport, amelyek közül az egyiknek disszociált, a másiknak disszociálatlan állapotban kell lennie. A szükséges pH értékektől eltérő értékek mellett mind a két csoport disszociálatlan vagy mindkettő disszociált állapotban van, ez lehetetlenné teszi az enzim működését.

Különlegesen magas vagy alacsony pH értékeknél a szervezet valamennyi fehérjéjének stabilitása csökken, a denaturálódás veszélye nő. Ilyenkor a fehérje molekulák töltéseinek eloszlása gyökeresen megváltozik, erősen savas közegben polikation, erősen lúgos közegben polianion alakul ki, ez a fehérjék aktív, tehát működésüket biztosító konformációjának elvesztésével jár, bekövetkezik a denaturáció.

Az emberi szervezet egyes szerveiben az általánostól eltérő kémhatás is uralkodhat. Példa erre az emberi gyomor, amelynek kémhatása jellemzően savanyú (pH 2,7), mivel a fehérjéket hidrolizáló pepszinnek működéséhez ez a legkedvezőbb kémhatás. Ha a gyomorsav ennél lúgosabb, pH 4 felett van, a pepszin elveszti aktivitását. Már korábban utaltunk arra, hogy a gyomorsav savas kémhatását a protonpumpa biztosítja.

A hőmérsékleti állandóságAz emberi szervezet hőmérsékleti állandósága a szervezet és a környezet

energiacseréjének eredménye. Az emberi szervezet alap anyagcseréje, amelynek energia igény naponta 7200 kJ, a korábban tanult egyenlet szerint írható fel:

Felvett energia (tápanyag) + oxigén szén-dioxid + víz + ATP szintézis + hőenergia

25

Az emberi szervezet munkavégzésekor kémiai energia felhasználása következik be, amelynek csak 20 százaléka használódik fel tényleges mechanikai munkavégzésre, az energia 80 százaléka hőenergiává alakul, amelyet a szervezet a hőegyensúly fenntartására környezetének átad:

ATP + víz ADP + Pi + 34 kJ (7 kJ mechanikai munkára, 27 kJ hőenergia)Az emberi szervezet köpenyhőmérséklete, a bőr hőmérséklete ingadozik

(ideális esetben 32 oC), a maghőmérséklet (a belső szervek hőmérséklete) állandó marad (37 oC). Magyarországon hónaljban mérjük a test hőmérsékletét. Ez az érték nem éri el egészen a maghőmérsékletet (általában 36,6 oC). A kisdedeknél a végbélben és az angolszász országokban a szájban mért hőmérséklet közelebb áll a maghőmérséklethez.

A maghőmérsékletet számos tényező befolyásolja:-Napszakonként ingadozás tapasztalható (minimális érték reggel hat órakor,

maximális érték 18 órakor).- (*) A táplálékok specifikus dinamikus hatása növeli az anyagcsere égési

folyamatait és az azzal kapcsolatos hőfejlődést (pl. hidegben szalonnázunk).- (*) Az izommunka fokozza a hőtermelést és a testhőmérsékletet (fázás ellen

fát vágunk).-A lelki (pszichés) izgalom emelheti a maghőmérsékletet ("izgalmában kirázza

a hideg").-A nőknél a havi ciklus is befolyásolja a maghőmérsékletet. A pete

leszakadását megelőző időszakban a maghőmérséklet minimális, a pete leszakadását követő kéthetes periódusban a maghőmérséklet kb. fél fokkal magasabb.

-Egyes élvezeti cikkek (pl. kávé, nikotin) növeli a testhőmérsékletet.- (*) Egyes hormonok növelik a szövetek égési folyamatait, ezeket a

hormonokat kalorigen (a hőtermelést fokozó) hormonoknak nevezzük. Az adrenalin gyorsan, de csak néhány percig fejti ki hatását (lásd a glikogén lebontásának hormonális szabályozása). Lassan kifejlődő, de napokig tartó hatást fejt ki a pajzsmirigyben a tiroxin (T4, tetrajód-tironin) (FARMA-1) és a trijód-tironin (T3). A pajzsmirigy elégtelenségben szenvedő betegek alacsony testhőmérsékletén a kezelés segít.

- (*) Az újszülöttek hőtermelésében nagy szerepet játszik egy gyorsan mozgósítható energia raktár, a barna zsírszövet. Ha a csecsemő fázik, aktiválódnak a szimpatikus idegek, ennek következtében adrenalin szabadul fel, amely beindítja a barna zsírszövet elégését, amivel nagy energia mennyiség nyerhető. A születés után nem keletkezik több barna zsírszövet, ezért a tartalék idővel elfogy.

A fent említettek között több olyan folyamat van, amelyet a szervezet hőtermelésre képes fordítani, ezeket a felsorolásban csillaggal (*) jelöltük.

Az emberi szervezet hőleadási lehetőségei az alábbiak: Az emberi szervezet sugárzással 0,5-2 mm hullámhosszú

elektromágneses hullámok formájában hőt képes leadni. Vezetéssel ugyancsak elérhető hőleadás. A fémek jó hővezetők (ezért

"fagy rá" a kezünk a kilincsre télen), a levegő rossz hőleadó, inkább hőszigetelőként használható (pl. pehelykabát).

Áramlással is lehet hőveszteséget elérni. A test mellett a levegő felmelegszik, felfelé mozdul el, helyébe hideg levegő tódul. Az áramlási hőveszteséget a légáramlás és a ruhátlan állapot elősegíti.

Az emberi szervezet hőleadásának több, mint 70 százaléka sugárzással, hővezetéssel és áramlással történik. A hőleadásból 27 százalékot a verejték nélküli

26

párolgás teszi ki. Egy gramm víz elpárologtatása 2,5 kJ energia veszteséget jelent. Az emberi test párolgását mindig a környezet hőmérsékletének függvényében vizsgáljuk. Semlegesnek nevezzük azt a környezeti hőmérsékletet, amely esetében éppen kellemesen érezzük magunkat (ruhátlanul 28 oC, szobai ruhába öltözve 22 oC). Ezt a kellemes érzetet komfort érzésnek nevezzük. A komfort érzés mindig 40-50 % relatív páratartalomra vonatkozik. Semleges hőmérsékleten a verejtékezés nélküli párologtatás elérheti a 50 ml/órát. Ez naponta 1200 ml is lehet, tehát a nem érzékelhető vízpárologtatás naponta 2900 kJ-t (690 kcal) fogyaszthat, ez az alap anyagcsere 40 százaléka.

A semlegesnél magasabb hőmérsékleten megindul a verejtékezés, ez melegben 1000-1200 ml lehet óránként, ami 2400-2800 kJ (570-670 kcal) hőleadásnak felel meg. Egy 70 kg átlagsúlyú ember tömegének kb. 60 százaléka 42 kg, ennyi vizet tartalmaz a szervezete. erős izzadásnál óránként ennek 5-7 százalékát vesztheti el, ez már a térfogati és a verejték sótartalma miatt az ion összetételi és ozmotikus állandóságot veszélyezteti. Ilyenkor a víz és a só pótlásáról gondoskodni kell. Magas relatív páratartalomnál csökken a párolgás. Ha a környezetben magas a páratartalom és 40 oC a hőmérséklet, központi idegrendszeri zavarok jelentkezhetnek, ha a hőmérséklet 41-42 oC, akkor görcsös állapot léphet fel, eszméletvesztés következhet be, 43 oC-on a keringési elégtelenség tünetei között beállhat a halál. Az extrém magas testhőmérséklet által kiváltott halált hőgutának nevezzük.

Az emberi szervezet más hőátadási mechanizmusai nem bírnak számottevő jelentőséggel (a vizelet és széklet kiürítésével a leadott hőmennyiség a teljes leadásnak mindössze 1 százaléka, légzéssel pedig 2 % távozik).

A szervezet az extrém hőhatásokra olyan változásokkal felel, amelyek hőmérsékleti állandóságának megőrzését szolgálják. A vérkeringés a hőátadás szempontjából az ellenáramú kemence elvén működik. A maghőmérsékletű vér hidegben nem hűl le olyan erősen, mint azt a hőmérsékleti különbség indokolná. Ezt részben az indokolja, hogy a hideg hatására a köpenyben (az epidermiszben) érszűkület alakul ki, ez megakadályozza a hideg vér belső szervekhez jutását. A másik tényező az ellenáram elve, a hűvös bőr elől jövő vénás vér előhűti a mellette keringő artériás vért. Melegben a véredényekben értágulás következik be. A maghőmérsékletű artériás vér a hőt a bőrnek gazdag hajszálér rendszeren keresztül adja át, a nagy felület jó hőátadást biztosít.

Hidegben az emberi szervezet hőtermelésének fokozására törekedve az alábbi válaszreakciókat adja:

Fokozódik a hatántcsíkolt izom remegés nélküli tónusa, ez a hőtermelést mintegy 40 %-kal fokozza.

Ugyancsak a hőtermelést fokozza a vacogás is. A vacogás csak megfelelően magas maghőmérsékletnél lehetséges. A legerősebb a vacogás a 33-34 oC-os maghőmérsékletnél. A lassú lehülés kezdetén, 30 oC maghőmérsékletnél ez a fontos hőtermelési mechanizmus már nem működik.

A hőtermelést akaratlagos mozgással is elősegíthetjük, télen a buszra várva topogással próbálhatunk felmelegedni.

Mint már korábban említettük, a csecsemők barna zsírszövetük elégetésével pótolhatják hőveszteségüket.

Hidegben az emberi szervezet nem csak hőtermelését fokozza, hőleadását is mérsékelni igyekszik: a bőr erei összehúzódnak, ezáltal a bőr hőátadó felülete csökken (libabőr). A hőátadó felületet akaratlagos mozgással is csökkenthetjük pl. összekuporodással és egymáshoz bújással.

Melegben ellentétes irányú folyamatok zajlanak le:

27

Fokozódik a hőleadás: erősebben verejtékezünk, fokozódik a bőr vérkeringése, így hőleadása, fokozódik a légzés (ez emberben kevésbé látszik, bár a szólás szerint "pihegünk a melegben", a több vízpára leadást biztosító kutyalihegésnél ez már sokkal látványosabb).

Csökken a hőtermelés: csökken az energiapótlást szolgáló éhségérzet, csökken az izommunka mértéke (motoros aktivitás), csökken a pajzsmirigy aktivitása (a mirigy által kibocsátott tiroxin mennyisége), mérsékelten csökkennek a szöveti oxidációs folyamatok.

A szervezet hőközpontja az agyalapi mirigyben (a hipotalamuszban) van. A hipotalamuszban külön fűtő és hűtő központ működik. A hőközpontok érzékelik a környezet hőmérsékletét és a mozgató és a vegetatív idegrendszer révén idegi úton, valamint hormonális úton juttatják el utasításaikat a hőszabályozás szerveihez. Ez utóbbiak működése teszi lehetővé, hogy a környezeti hőmérséklet szélsőséges ingadozásai és a hőtermelés széles skálájú változásai ellenére a szervezet képes maghőmérsékletét viszonylag állandó szinten tartani (termosztáló hatás).

Rendszeres kitettség (exponáltság) eletében az emberi szervezet az extra hőmérsékleti körülményekhez is bizonyos fokig alkalmazkodni képes, például a rendszeresen meleg körülmények között végzett munkánál (hőmunka) a sóveszteség elkerülésére a verejték hígabbá válik.

Számos megbetegedésnél lázas állapot lép fel. A láz mindig csak tünet, jelentkezése gyulladásos állapotra utal, gyakran fájdalom kíséri. A lázcsillapító szereket a fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatóanyagokkal közösen használják a gyulladások gyógyítására (terápiájára). Számos lázcsillapítónak (antipiretikum) van enyhe fájdalomcsillapító (analgetikus), reumaellenes és köszvényellenes hatása.

A lázas állapotban a hőközpont működési zavar következtében magasabb hőmérsékleten termosztál. A lázas állapot kialakulásában lázkeltő, azaz pirogén anyagok játszanak szerepet. A pirogének a hőszabályozó központot izgatják. Az izgalom következtében a központ a maghőmérséklet emelésére ad ki utasítást: erős perifériás (környéki) érszűkület jön létre, ezáltal a hőleadás csökken, a belső hőmérséklet nő. A betegnek hidegérzete van, vacog, "kirázza a hideg". Egy magasabb hőmérsékleten beáll a hőmérséklet, ekkor a hidegrázás megszűnik. Ha a pirogén anyag hatása megszűnik, a korábbi folyamatok fordítottjával, (hőleadás értágulás) és izzadás útján lemegy a láz.

A fertőző betegséget okozó mikroorganizmusok lipopoliszacharid pirogéneket termelnek (például a Coli baktérium által termelt lipopoliszacharid 72 % foszforilált poliszacharidot és 28 % lipidet tartalmaz). Ismertek lázkeltő szerves vegyületek is, köztük számos izgatószer (pl. az aktedron: Ph-CH2-CH(Me)-NH2). Perifériás lázkeltő hatásúak a terminális oxidáció szétkapcsolószerei, a nitrofenolok is (működésüket lásd később), mert a szervezetet a terminális oxidáció akadályozásával a lebontó folyamatok fokozására kényszerítik.

A lázcsillapítók (antipiretikumok) speciálisan a lázkeltő anyagok hatására létrejövő hőszabályozási központi izgalmat csillapítják. A lázcsillapítók hatásukban eltérnek a hőcsökkentő (hipotermiás) anyagok hatásától, amelyek a lázas és normális hőmérsékletű egyedek testhőmérsékletét egyaránt csökkentik Ez utóbbiak között vannak nyugtatók, altatók és kábító fájdalomcsillapítók.

Vannak szteránvázat (szteroid alapú) tartalmazó hormonális hatású láz- és fájdalomcsillapítók. Ilyenek például a glukokortikoidok, amelyeknek ismert képviselője a Prednisolon. Ezeknek nagy hátránya, hogy hormon jellegük miatt igen sok a mellékhatásuk. A nem szteroid alapú lázcsillapítók közül legismertebb az acetil-szalicilsav (Aspyrin). Az acetil-szalicilsav a glukokortikoidokkal analóg módon

28

a lizoszómák membránjának stabilizációjával megakadályozza a pirogén anyagok felszabadulását. A pirogén anyagok keletkezéséhez ugyanis prosztaglandinok képződése szükséges és ezek bioszintézisét gátolja az acetil-szalicilsav. A különböző típusú prosztaglandinok ciklopentángyűrűt tartalmazó egyszerű lipidek, amelyek rövid életű, igen változatos hatásokkal rendelkező helyi hormonok.

A prosztaglandinok a membránban arachidonsavból képződnek. Az arachidonsav négy telítetlen, cisz állású szén-szén kötést tartalmazó húsz szénatomos zsírsav. A prosztaglandinok bioszintézisét az egyik ismert prosztaglandin típus, a PGE2 szintézisén mutatjuk be. A levegő oxigénjének felhasználásával a prosztaglandin-szintáz enzim-komplex ciklooxigenáz egysége ciklopentán gyűrűt alakít ki és négy oxigénatomot épít be, ez utóbbiakat peroxid formájában. Az enzim-komplex hidroperoxidáz egysége reduktív módon alakítja ki a hidroxilcsoportokat.

Az acetil-szalicilsav az enzim-komplex ciklooxigenáz egységét az N-terminális aminocsoport acetilezésével inaktivitálja, tehát a prosztaglandin bioszintézist gátolja. A prosztaglandin bioszintézist gátló anyagok huzamos szedéskor gyomorfekélyt okozhatnak, mert a prosztaglandin bioszintézis intermedierjei szerepet játszanak a nyálkahártyák védelmében. A szalicilsav reumaellenes hatású, pontos hatásmechanizmusa nem ismert.

2-CH3COO-Ph-COOH + E-NH2 2-HO-Ph-COOH + E-NH-COCH3 Aspyrin aktív enzim szalicilsav inaktív enzim

Számos pirazolon-származék is lázcsillapító és gyulladáscsökkentő hatású. Közülük a legismertebb az Amidazophen és az Algopyrin. Valamennyi pirazolon-származék súlyosan károsíthatja a fehérvérsejteket képző rendszert, ezért gyakori használatuktól óvakodni kell. (FARMA-6)

29

A szerves molekulák farmakológiai hatásának részletes tárgyalásaA vegyi anyagok farmakológiai tárgyalásakor nem tekinthetünk el azok

kémiai felépítésétől, illetve a kémiai szerkezet és farmakológiai hatás összefüggéseinek vizsgálatától. A modern gyógyszerkutatásban nagy fontosságot tulajdonítanak a hatás-szerkezet, különösen a kvantitatív hatás-szerkezet (Quantitative Structure Activity Relationship, QSAR) összefüggések vizsgálatának, ugyanis segítségükkel könnyebb erős hatású hatóanyagot tervezni és szintetizálni. Ezen vizsgálatoknak nagy szerepe van a receptorok szerkezetének kutatásában is, ekkor a hatóanyag szerkezetéből következtetnek a receptor felületi sajátságaira.

Azon a vegyszerek farmakológiai hatásait fogjuk tárgyalni, amelyeket a kertészeti munkában és az élelmiszeriparban használnak. Ezek a kemikáliák a cél szerinti felhasználás során vagy mellett és a biztonsági előírások betartása ellenére is

30

gyakran kerülnek kapcsolatban az emberi szervezettel. Például egy növényvédő szer maradványszerként a terményben is előfordul, így bekerül bizonyos élelmiszer készítményekbe. Ezen kívül nem szabad elfeledkeznünk a környezetszennyező anyagokról sem, amelyek mind az élelmiszereken keresztül, mind közvetlenül hatva befolyásolják, az esetek túlnyomó többségében károsítják az emberi szervezet működését.

Az alábbi témákkal fogunk foglalkozni: A szelektíven a növényekre ható szerek, közöttük a fotoszintézist

megakadályozó növényvédő szerek és a növényi regulátorok A sejt oxigén felvételének gátlása különböző szinteken A vegetatív idegrendszer működését akadályozó anyagok A sejt reprodukcióját megzavaró vagy megakadályozó anyagok Az antibiotikumok hatása A szabad gyökök káros hatása az emberi szervezetben

Az egyes vegyületcsoportok tárgyalásánál lehetőség szerint megvizsgáljuk a kiváltott farmakológiai hatás biokémiai hátterét, ezen kívül gyakran kitérünk a vegyületcsoporttal analóg szerkezetű gyógyszer típusok ismertetésére is.

Szelektíven a növényekre ható szerekA fotoszintézist megakadályozó növényvédő szerek

A Hill reakciót gátló általános gyomirtók (szisztemikus herbicidek)A fotoszintézist gátló növényvédő szerek elsősorban a fotoszintézis

fényszakaszának Hill reakcióját akadályozzák. A II. fényrendszer fotonnal történő gerjesztése teszi lehetővé az I. fényrendszer elektron hiányának pótlását. A II. fényrendszer elektron hiányát a víz fotolízise pótolja. A víz fotolízisét, illetve az elektronok továbbítását a II. fényrendszernek, valamint az oxigén felszabadulását egy mangánt tartalmazó fehérje-komplex végzi, amelynek működése hasonlít a terminális oxidáció utolsó komplexének, a citokróm-oxidáznak működéséhez, amely vas-réz komplexet tartalmaz. A Hill reakciót gátló szerek a mangán-fehérje komplex működését teszik lehetetlenné, ezért értelemszerűen gátolják a II. és I. fényrendszerek közötti ATP szintézist, de nincsenek hatással a ciklikus fotofoszforilációra.

A fenti hatásmechanizmussal működő herbicidek kémiai felépítésére általánosan jellemző egy gyűrűs savamid, azaz laktám részlet, amely hidrogén kötésekkel kapcsolódik a kloroplasztiszokban a víz oxidációjában szerepet játszó mangán-komplex fehérje részéhez és ezáltal annak működését meggátolja. A gátlás következtében a II. fényrendszert, ennek következtében az I. fényrendszert alkotó klorofillok tönkre oxidálódnak, klorózis (a levelek elsárgulása), majd a növény elpusztulása következik be.

A Hill reakciót gátolják egyes karbamátok, amelyek általános képlete a következő: Ar-NH-CO-O(S)-Ar (az Ar gyakran polifenolt jelent). Vannak a Hill reakciót gátló savamidok, amelyek általános képlete Ar-NH-CO-R, amelyekben ez a részlet általában valamilyen heterociklus része. Ezek a vegyületek nem veszélyesek az emberi szervezetre, toxicitásuk LD50 (p.o.) 3-4000 mg/kg patkányban. (FARMA-7)

31

Az emberi gyógyászatban számos hasonló felépítésű, -CO-NH- részletet tartalmazó gyógyszer hatóanyag van. Ezek közül ki kell emelnünk a nyugtató és altató (szedatohipnotikus) barbitusav-származékok fontosságát. A barbitursav (malonil-ureid, dihidro-uracil-6-on) olyan pirimidingyűrűs vegyület, amely három, szimmetrikusan elhelyezkedő oxocsoportot tartalmaz és a gyűrű 5-ös helyén lévő CH2 csoport alkilcsoportokkal helyettesített származékainak kitűnő nyugtató és altató hatása van. Dietil származéka a Veronal (FARMA-1) később kifejlesztett Elenium, majd a Xanax megjelenéséig világszerte a legtöbbet használt altató (és egy időben divatos öngyilkossági méreg) volt.

A barbitursav készítmények a központi idegrendszer idegsejtjeinek ingerlékenységét csökkentik, ezáltal fejtik ki szedatohipnotikus hatásukat. A barbiturát-származékok a májban hozzákötődnek a citokróm-P450-hez, így kompetitív módon más gyógyszerek lebomlását gátolják. Ez az oka annak, hogy a barbiturátok gyakran lebomlás nélkül ürülnek ki az emberi szervezetből. Mérgezés esetében a halál oka tüdőödéma (vizenyő) és keringési elégtelenség. A barbiturátok gyakori szedése gyógyszerfüggéshez (dependenciához) vezethet.

A barbitursav-származékok hatás-szerkezet összefüggéseinek vizsgálata során fedezték fel, hogy elegendő, ha a gyűrű csak egyetlen nitrogént tartalmaz. Ezek a glutárimid-származékok, amelyek egyik képviselőjével, a Contergannal már korábban megismerkedtünk. Több, a barbiturátokhoz hasonlóan szedato-hipnotikus hatású glutárimid-származékot ismerünk, a legismertebb a Noxyron (3-etil-3-fenil-glutárimid). (FARMA-1)A fotoszintézis elektrontranszport szakaszát gátló anyagok

Az elektrontranszport folyamatokat, elsősorban a fotoszintézis fényszakaszát gátolják a lombtalanító hatású (defoliáló) herbicid kvaterner bipiridin-származékok. A

32

2,2'-bipiridinekben a két piridingyűrű a nitrogénekhez közel kapcsolódik össze, a 4,4'-bipiridinekben (legfontosabb képviselője a paraquat, más néven Gramoxon) a kapcsolat a gyűrűnitrogénektől távol alakul ki. A diquat-dibromidban a két piridingyűrűt egy alkillánc részlet is összekapcsolja, ezáltal egy harmadik gyűrű is kialakul. A bipiridilek az I. fényrendszertől kiinduló elektrontranszportot, így a felépítő folyamatokhoz szükséges (NADPH+H+) keletkezését akadályozza meg. Ugyanis a ferredoxin helyett átveszik az elektront és belőlük káros biológiai hatású szabad gyök-ionok keletkeznek. Ezek a gyök-ionok igen károsak működő sejt szempontjából. A redukált koenzim képződésének elmaradása már magában is elég lenne a herbicid hatás kialakulásához. Ezen felül a szabad gyökök hidrogén-peroxid keletkezését idézik elő, amely a kloroplasztiszok membránját roncsolja. Ezen kívül peroxidok képződnek, amelyek a pigmentek és lipidek oxidációját okozzák, így a klorofill tartalom gyors csökken. A szabad gyökök minden élő szervezetben káros folyamatokat indítanak el, ezért a bipiridin-származékok az emberre nézve is toxikus vegyületek. A diquat LD50 értéke (p.o.) 231 mg/kg (patkány) és 100-200 mg/kg (kutya). A bipiridinek hatására keletkező szabad gyökök okozta károsító folyamatok következtében a gyomorban és a bőrön fekélyek és hólyagok alakulnak ki, majd a tüdőben kialakuló nekrotikus (károsodási) folyamat következtében halál is bekövetkezhet. (FARMA-7)

A klórozott szénhidrogének több képviselője mind a Hill reakciót, mind a terminális oxidáció elektron transzportját megakadályozza. Ikerionos komplex képzéssel az idegsejtekhez kötődve meggátolják az ionmozgás folyamatát ezért neuroaktív rovarölők (inszekticidek). Legismertebb képviselőjüket már kivonták a forgalomból, ez a kötőhelyek tárgyalásakor már megemlített DDT (Diklór-difenil-triklór-etán, Gesarol). A DDT-vel szemben a rovarok között idővel rezisztencia alakult ki, olyan egyedek fejlődtek ki, amelyek a hatóanyagot hidroxilező, így inaktiváló dehidroklorináz enzimet tartalmaztak.

A DDT a melegvérűekre nézve idegméreg, akut LD50 értéke (p.o.) 110 mg/kg. Ugyanakkor, ha xilolos oldatát a bőrbe fecskendezik, az LD50 2500 mg/kg (patkány). A DDT hatására az első tünet a szédülés, majd görcsök és nátha jelentkezik. A hatóanyagot végül elsősorban erős kumulációs tulajdonságáért kivonták a forgalomból. Az emlősök májában ugyanis jelentős mértékben felhalmozódik, ezáltal a máj teljesítő képességét rontja. A felhasználás utolsó éveiben már az Antarktiszon élő pingvinek májában is mutattak ki DDT-t.Növényi regulátorok

A növényi regulátorok a növény különböző életfolyamatait (növekedés, fejlődés, fotoszintézis, légzési mechanizmusok) hormonként szabályozzák. A növényi regulátoroknak öt csoportját különböztetik meg: auxinok, gibbellerinek, citokininek, abszcizinek és az etilén. Ezek közül csak az auxinokkal és az etilénnel foglalkozunk.

A természetes auxin (heteroauxin) az indol-3-ecetsav. Fő hatása a hajtás növekedésének elősegítése. Pontos hatásmechanizmusa nem ismert, de valószínű, hogy a sejtmembránon az auxin receptorokon kötődik meg, amelyeken egy cisztein oldalláncnak van fontos szerepe. Az auxin valószínűleg a nukleinsav szintézis, ezen keresztül a fehérje szintézis sebességét növeli. Vannak auxin jellegű herbicidek, amelyek igen erősen kötődnek az auxin receptorához, ezáltal a növények elpusztulását okozzák. A legtöbb auxin hatású herbicid aril-oxi-ecetsav-származék. Megállapították, hogy az auxin hatású herbicidekben az ecetsav oldallánc mindig aromás gyűrűhöz vagy legalább egy telítetlen szén-szén kötéshez kapcsolódik. Az alkillánc és az aromás gyűrű között oxigén lehet. A heteroauxin az emberre nem toxikus.

33

NH

NH

CH2–COOH

savas nitrogén

indolváz heteroauxin

Indolvázas vegyületektriptofán (Trp)

H2NCH

COOH

CH2

NH

Egyes ariloxi-ecetsav-származék herbicidek ennél mérgezőbbek, például a 2,4,5-triklór-fenoxi-acetát (Tormona, más néven Tributon) LD50értéke (p.o.) 300 mg/kg (patkány). Ez a vegyület azért figyelemre méltó, mert gyártása során melléktermékként keletkezik és a végterméket szennyezi a dioxin, amely a legmérgezőbb anyag, LD50 értéke (p.o.) 0,6 g/kg (tengeri malac), tehát 1 mg képes elpusztítani egy majdnem egy tonnás állatot! Meg kell jegyeznünk, az emberre nézve a dioxin nem annyira mérgező, mint a tengeri malacra nézve, de teratogén és karcinogén hatást is kifejt. A hetvenes években Észak-Olaszországban (Seveso, 1976) egy növényvédő szereket gyártó cégnél egy üzemi baleset következtében számottevő mennyiségű dioxin került a légtérbe elpusztítva a környező vegetációt és komoly mérgezéseket okozva a lakosság körében. Nagyon kedvezőtlen esetekben a nagyon sokszor felhasznált sütőolajokban is fel tud a dioxin mennyisége dúsulni. (FARMA-8)

FARMA-8

34

A dioxinnal kapcsolatban különös hangsúlyt kaphat a kiegyensúlyozott kockázatelemzés fontossága. Egy finn kutató (Tuomisto) 2005 évben megjelent könyvében részletesen elemezte a 387 millió lakosú Európai Unióban tenyésztett lazacok problémáját. Ismeretes, hogy a lazacok zsírszövetében a dioxinok felhalmozódhatnak. A szerző számításai szerint a lazacfogyasztás megszüntetésével évente mintegy 40 rákos esetet lehetne megelőzni. Ugyanakkor a halolajok fogyasztásának korlátozásával évente mintegy 5200 további halálesetet lehetne előidézni a többszörösen telítetlen zsírsavaknak a szív- és keringési megbetegedésekre gyakorolt kedvező hatásának elmaradása miatt. Ilyen és hasonló hasznos információk találhatók a Magyar Kémikusok Egyesülete honlapján (www.mke.org.hu).

Újabban a dioxinnal kapcsolatban egy másik veszélyes anyagra is felhívták a figyelmet, ez a triklozán, amely a dioxin képzés egyik intermedierje is lehet, és ami hatásos fertőtlenítő, kozmetikumokban is alkalmazzák (FARMA-8). Állatkísérletekben úgy találták, hogy a triklozán nagyobb dózisban tönkreteheti a vázizomzatot, a szívizomra is veszélyes lehet. Érdemes ellenőrizni a kozmetikumok feliratait, hogy nem tartalmaz-e triklozánt. Ráadásul a triklozán bomlás közben dioxinná is alakulhat. Egyes kutatók szerint a triklozánból a csapvíz klórtartalma hatására egészségkárosító kloroform is keletkezhet, bár ezt meglehetősen valószínűtlennek tűnik.

Az aril-acetsav-származékoknak komoly szerepe van az embergyógyászatban is. Számos képviselőjüknek van gyulladáscsökkentő hatása. Legismertebb közülük az indometacin, amely indolgyűrűt tartalmaz. Az indometacin szinergizmust mutat a szteroid gyulladáscsökkentőkkel, az Aspyrinhez hasonlóan a prosztaglandinok bioszintézisét, közelebbről a ciklooxigenáz enzimet 4-klór-benzoilezéssel gátolja. Mellékhatása is analóg az Aspyrinével: ulcerogén (a gyomorfekély kialakulását előidéző) vegyület.

35

Az etilén az egyik legfontosabb növényi hormon, különböző módon hat a növények fejlődésére, a legfeltűnőbb az öregedési folyamat siettetése. Hatása autokatalitikus (öngerjesztő) jellegű, de kritikus tényező az endogén növekedés szabályozók szintje és aránya. Az etilén fokozza a sejtmembrán permeabilitását (átjárhatóságát), az energia átadás enzimeinek működését fokozza, ezzel összefüggésben serkenti az RNS anyagcserét és a nukleinsavaktól függő fehérje szintézist. Általában a termések érlelésére és a könnyebb leszedhetőség elérésére használják. Az etilén gáz formában csak zárt helyiségben lehet használni. Vannak olyan prekurzor vegyületek, amelyekből a növényben képződik etilén. A legismertebb a hazánkban is engedélyezett etefon (2-klór-etán-foszfonsav), amelyből a növény víztartalma hatására képződik az etilén (H2C=CH2).

Cl–CH2–CH2–PO3H2 + H2O CH2=CH2 + H3PO4 + HClAz érés közben etilént termelő növények (klimaktérikus légzés) termései zárt

helyiségben könnyen megrothadnak a fejlődő etilén hatására, ezért a rendszeres szellőzésről gondoskodni kell. Az etilént korábban az embergyógyászatban gyorsan ható műtéti altatóként (narkotikumként) használták. Robbanásveszélyessége miatt azonban ma már szinte alig alkalmazzák.

A sejt oxigén felvételének gátlásaAz élő szervezetekben a sejt oxigén felvételét gátló vegyületek valamennyi

heterotróf élőlény számára mérgezőek, mert ezen élőlények kizárólag a felvett tápanyagok elégetése révén képesek testük anyagát felépíteni és fenntartásukhoz energiát nyerni. A növényvédő szerek közül a rovarirtók (inszekticidek) egy része gátolja a sejt oxigén felvételét, azon belül a terminális oxidációt (szétkapcsolók). Az emberre mérgező anyagok közül is sokan ezt a folyamatot gátolják valamelyik fázisában.

Szétkapcsoló anyagokA szétkapcsoló anyagok a tápanyagok lebomlásának utolsó fázisában, a

mitokondriumban lejátszódó terminális oxidációban fejtik ki hatásukat. A terminális oxidációban a végső oxidációs lépés során töltéskülönbség (proton gradiens) jön létre a mitokondrium belső membránjának két oldala között, ez teszi lehetővé a tápanyagban rejlő energia egy részének hasznosítását makroerg kötések (ATP) kialakulása formájában. A szétkapcsolók az oxidációs és az energia hasznosítási lépést a töltéskülönbség megszüntetésével szétkapcsolják, ez utóbbit kiiktatják, ezáltal a szervezetet tönkreteszik. Megjegyezzük, hogy a szétkapcsoló anyagok egy része más biokémiai folyamatokat is meggátol. (FARMA-8)

A szétkapcsolók erősen apoláris, ezért a membránokon könnyen átjutó. disszociálódni képes gyenge savak (esetleg bázisok). Legismertebb képviselői az inszekticid hatású alkil-nitro-fenolok, amelyek közül a DNOC jelzésű 2,4-dinitro-o-krezolt (hivatalos nevén a 2,4-dinitro-6-metil-fenolt) nemes egyszerűséggel sárga méregnek nevezik [LD50 (p.o. 30 mg/kg (patkány)]. Az akut tünetek: hőhullámok, láz, cianózis (elkékülés), tüdőödéma, halál. Ezek a szerek népszerű rovarirtók, amelyek azonban csak igen nagy óvatossággal használhatók. Ezek a fenolok a közti térben protonálódott formában vannak, a mátrix térben disszociált formában. Ha egy fenolát anion átmegy a közti térbe, azonnal protonálódik. Így szállítja vissza a protont anélkül, hogy az oxidatív foszforilációt beindítaná.

A bipiridinek hatásmechanizmusa is végső soron szétkapcsolás (bár ezt elsősorban a fotoszintézis fényszakaszában fejtik ki). Sok szétkapcsoló hatású klórozott szénhidrogén van forgalomban. Közülük korábban már bemutattuk a DDT-t.

36

A sejt oxigén felvételét más módon gátló anyagokA mérgező gázok (mérges gázok) közül több különböző helyeken gátolja a sejt

oxigén felvételét. A gázok belélegzés (inhaláció) útján kerülnek az emberi szervezetbe. A belélegzés során a szervezetbe kerülő méregadag függ a gáz levegőben való koncentrációjától és a kitettség (expozíció) idejétől, ezért a letális dózis helyett a halálozási értéket adják meg, amely a halálos hatás kiváltásához szükséges töménység (c) és idő (t) szorzata (ct). Az elviselhetetlenségi érték az a gáz töménység, amely egy percnél tovább nem bírható ki. A mérgező gázok ellen gázálarcot használnak, amelyek szűrője a beszívott levegőt tisztítja. A különböző gázokhoz különböző színű betétek szükségesek (pl. savas gőzök - szürke, szerves oldószer gőzök - barna, cián - kék).

A szén-monoxid (MAK 58 mg/m3) színtelen és szagtalan gáz, amely a hemoglobinhoz közel háromszázszor erősebben kötődik (CO-Hb), mint az oxigén, ezért az oxigént hemoglobinos komplexéből kiszorítja. A HbO2 komplex kialakulásával már korábban foglalkoztunk. A CO-Hb komplex normális körülmények között is jelen van a szervezetben, mert a hemoglobin lebomlásakor keletkezik, de az összes hemoglobin mennyiségének csak maximum 2 százalékát teszi ki. Egy amerikai felmérés szerint a dohányosok vérének átlagos CO-Hb koncentrációja jelentősen meghaladja a munkahelyi veszélyeztetettségnek kitett dolgozókét. A szén-monoxid halálos értéke 0,13 térfogat %. A szén-monoxid mérgezés legnagyobb veszélye az, hogy oxigén hiányában rövid idő alatt bekövetkezik az agyhalál, tehát ha a mérgezett nem hal meg, akkor is kómában marad. Cook Kóma című könyvében ezt a módszert használták fel szerv-donorok szerzésére. Itt jegyezzük meg, hogy a hemoglobin lebomlásakor a szervezetben is keletkezik szén-monoxid, de ennek mennyisége minimális. A hemoglobin anyagcseréjével az „Élelmiszer-biokémia” és „A tárolás biokémiája” fakultációs tárgy foglalkozik.

A szén-dioxid (MAK 9135 mg/m3) a levegőnél másfélszer nehezebb színtelen, szagtalan gáz. A kilélegzett emberi levegő 4 % szén-dioxidot tartalmaz. Mivel a CO2 az égést nem táplálja, sőt magasabb koncentrációban a légzőközpont túlzott izgalmát okozza, 10 % légköri koncentráció felett már légzési nehézségek támadnak, 20 % légköri koncentrációnál bekövetkezik a halál. Az alkoholos erjedésnél intenzív a szén-dioxid felszabadulás, ezért a borpincékben a bor érése időszakában fokozott óvatosság lenne szükséges, ennek ellenére minden évben szed áldozatot a „mustgáz”.

Annak ellenére, hogy az oxigén megfelelő koncentrációban belélegezve az anyagcseréhez nélkülözhetetlen, a tiszta oxigén belégzése mérgezési tüneteket okoz. Ha az oxigén légköri koncentrációja meghaladja a 60 százalékot, tüdőödéma lép fel, oxigén túlnyomás mellett pedig beállhat a halál. Ennek oka az, hogy ilyenkor az oxihemoglobin komplex nem adja le oxigénjét, ezért a szén-dioxid nem tud távozni a szervezetből.

Igen mérgező lehet az oxigén másik módosulata, az ózon. Az ózon ugyanis a szervezet fehérjéinek SH (szulfhidril) csoportjaival és telítetlen karbonsavakkal aktív szabad gyököket hoz létre, amelyek nem kívánatos és végsősorban a szervezetet tönkretevő folyamatokat indukálhatnak (idézhetnek elő).

A hidrogéncianid (cián, kéksav) (MAK 11 mg/m3), illetve minden olyan vegyület, amelyből cianid ion tud felszabadulni, súlyosan károsítja a terminális oxidáció eletron transzportját. Az elektron transzport citokrómokat tartalmazó enzim komplexeiben, elsősorban a citokróm-oxidázban a citokróm vasának három értékű formájával reverzibilisen kötődő komplexet képez, azaz működésre alkalmatlanná

37

teszi, ezáltal citotoxikus anoxia (a sejtet mérgező oxigénhiány) lép fel annak ellenére, hogy a vérben kellő mennyiségű oxigén van. A halál néhány perc múlva beáll, a fulladásos halál miatt a halott arca elkékül. A hidrogén-cianidnak jellegzetes, keserű mandula szaga van, de az észlelési és toxikus dózisa között olyan különbség (ráadásul ez az illat megszokott egyes élelmiszereknél), hogy önmagában ez elég legyen a mérgezés elkerülésére. A hidrogéncianid halálos adagja 1 mg/kg. Az enzimek cianiddal alkotott komplexei csak akkor bomlanak meg, ha a cianid tiocianiddá alakul, ezért cián mérgezésnél tioszulfát kezelést adnak. (FARMA-9)

FARMA-9

Szabad ciánhidrogén ritkán fordul elő, legfeljebb zárt terek rovarirtásánál ("ciánozás"), hidrogéncianid azonban származékaiból (glikozidjaiból) a szervezetben is felszabadulhat. A ciánt tartalmazó glikozidok úgy keletkeznek, hogy valamilyen oxovegyület hidrogéncianiddal képzett adduktjának (ciánhidrinnek) acetálos hidroxilcsoportjához glikozidos kötéssel valamilyen egyszerű cukor molekula kapcsolódik. A csonthéjas gyümölcsök magjában (pl. keserűmandula, barackmag) olyan benzaldehid-ciánhidrin fordul elő, amelynek hidroxilcsoportjához -glükozidos kötéssel egy két glükózból álló diszacharid (genciobióz) kapcsolódik. Ez a vegyület az amigdalin. Az amigdalin az emberi szervezetben az emulzin nevű, glikozidáz aktivitású enzimkeverék hatására benzaldehid-ciánhidrinné hidrolizálódik, majd benzaldehidre és hidrogén-cianidra esik szét, ezért már 20 szem keserűmandula halálos, 100 barackmag pedig súlyos mérgezést okoz. A holdbabban fazeolunatin van, amely az aceton-ciánhidrin glükózzal képzett glikozidja. A holdbab csak 1 napos áztatás, majd főzés után veszti el mérgező hatását.

38

benzaldehid(mandulaillat)

benzaldehid-ciánhidrin

CH

CN

O genciobiózgenciobióz

A keserûmandula szaganyaga

CH3C

HO

acetaldehid

H2NCH

COOH

R+

-aminosav

a fenntiek szerint

ANCH3 CH N C

COOH

HR

HCH3 CH N

R

COOHC

HCH3 CH N C

COOH

R

CH3 CH2 NR

COOHC

ketimin

H2O

H2O

CH3CH2 NH2 +COOH

CR

O

etil-amin -keto-karbonsavAldimin – ketimin tautomer átalakulás

H C N C

O

H

+C

H O–H

CN

amigdalin

Újabban a benzaldehid-ciánhidrin egy másik glükozidját, amely genciobióz helyett glükózt tartalmaz (ugyancsak -glükozidos kötéssel) B17 vitamin (Laetrile) néven rákellenes szerként népszerűsítik. Ez a vegyület főleg a sárgabarackmagban fordul elő (a súly 2,5 százaléka). Megelőzésképpen 8-10 db/nap, rák ellen 40-50 db/nap barackmag adagot ajánlanak. Ez a tévhit abból az elképzelésből ered, hogy a dinamikusabban fejlődő rákos sejtekben nagyobb a glikozidáz aktivitás, ezért a szer a rákos sejteket jobban pusztítja. A kísérleti adatok sajnos nem támasztották alá ezt az elképzelést.

A nitrilcsoportot tartalmazó szerves vegyületek CN részlete nem hasad le könnyen ion formájában, ezért nem annyira mérgezők, mint a cián. Ismert képviselőjük az acetonitril (CH3-CN) (MAK 68 mg/m3), amelyet oldószerként használnak. Vannak olyan szerves nitrilek, amelyek kevésbé stabil szerkezetűek. Ilyen például az akril-nitril (CH2=CH-CN) (MAK 44 mg/m3), amelyek Ventox néven féregirtásra is használnak. Ezekből a labilisabb szerkezetű szerves nitrilekből az élő szervezetben lehasadhat nitril anion (CN-), ezért mérgezőek.

A kén-hidrogén (H2S) (MAK 14 mg/m3) szintelen, záptojásra emlékeztető szagú gáz, amely közel olyan mérgező, mint a cián. Ennek ellenére halálos mérgezést ritkán okoz, mert erős szaga már a halálos dózis tízezred részének jelenlétében elárulja. A kén-hidrogén a terminális oxidáció citokróm-komplexeiben, különösen a citrokróm-oxidázbann fejti ki hatását, a citokrómok vastartalmát vas-szulfiddá alakítja, ezáltal működésképtelenné teszi, tehát citotoxikus anoxiát okoz. (FARMA-9)

A vegetatív idegrendszer működését akadályozó anyagokA vegetatív idegrendszer a légzésben, keringésben és hasonló életfontosságú

funkciókban játszik szerepet, fontos funkciót lát el az emésztésben és a kiválasztásban. A belső szerveket mind a paraszimpatikus, mind a szimpatikus idegek behálózzák. Az idegsejteken belül az ingerület elektromos úton terjed, az idegsejtek, illetve az idegsejt és a célszerv között az ingerület kémiai úton, közvetítő anyagok (neurotranszmitterek) segítségével továbbítódik egy résen, a szinapszison keresztül. A szimpatikus idegrendszerben a központi idegrendszertől (agytól) a szervig (végkészülékig) két idegsejt visz el két szinapszis és két neurotranszmitter (acetil-kolin, noradrenalin) közreműködésével. A paraszimpatikus idegrendszerben egyetlen idegsejt köti össze a központi idegrendszert és a szervet, ennek megfelelően működéséhez csak egy szinaptikus rés és egy neutronszmitter (acetil-kolin) szükséges. Az első idegsejt és és a második idegsejt, valamint a második idegsejt és a célszerv között egy rés (szinapszis). Egyes szerzők mindkét idegrendszer első idegsejtjét, mások csak a szimpatikus idegrendszer első idegsejtjét nevezik ganglionnak, tehát azokat, amelyek esetében a neurotranszmitter az acetil-kolin. Leggyakrabban azonban magát, az acetil-kolinnak működő szinapszist nevezik ganglionnak. A sejtvégeket néha lemezeknek, illetve membránnak nevezik, mégpedig a szinapszis előttit preszinaptikus, az utánit posztszinaptikus membránnak.

39

A sejteken belüli és kívül az ionösszetétel viszonyait a homeosztázis határozza meg. A sejtekben, így az idegsejtekben is magas kálium ion koncentrációt a K+Na+-ATPáz aktív transzportja biztosítja (FARMA-3). Mivel a sejtmembrán bizonyos mértékben a kálium és nátrium ionok számára átjárható, a koncentráció gradiens hatására passzív transzport is bekövetkezik. Mivel a kálium ionok mozgékonysága nagyobb, mint a nátriumé, végeredményben több kálium ion szivárog ki a sejtből, mint nátrium kerül be. A kation kiáramlás következtében a sejtben negatív töltésű fehérje molekulák maradnak vissza, a sejt belseje az extracelluláris térhez képest negatív töltésű lesz. Ez a töltés eloszlás megakadályozza a kationok további kivándorlását, dinamikus egyensúly áll be. A nyugalmi helyzetben lévő idegsejtben a kialakult potenciálkülönbség, a kálium-diffúziós potenciál (nyugalmi potenciál) értéke kb. -80 mV.

Mint említettük, az ingerület az idegsejteken belül elektromos úton, az idegsejtek között kémiai úton terjed. Az idegsejtek között nincs közvetlen kapcsolat, a két idegsejt távolsága 50 nm. A találkozási helyet a szinapszisnak, azaz szinaptikus mélyedésnek (résnek) nevezzük. Az áthidalás polarizáció-depolarizáció útján történik. A nyugalmi állapotban lévő idegsejt membránjában ugyanis az egyenlőtlen ion eloszlás miatt -0,75 V potenciál különbség alakul ki. Ingerület (pl. az adrenalin) hatására a membrán áteresztővé válik, a potenciál különbség erős K+ ion kivándorlás és Na+ ion bevándorlás közben kiegyenlítődik. Az ingerület hatására bekövetkezik a preszinaptikus membrán ioneloszlásának megváltozása, ez a neutrotranszmitterek közvetítésével hat a posztszinaptikus membrán ioneloszlására, ott is bekövetkezik a töltések kiegyenlítődése, a depolarizáció. Az ingerület továbbításának utolsó fázisában, a posztszinaptikus membránban megszünik a depolarizáció és visszaáll a nyugvó potenciál (a polarizáció), ezzel az idegsejt újabb ingerület vezetésére válik alkalmassá.

A szinapszisokon lévő ionkapuk kinyitásában neurotranszmitterek (az idegingerületet közvetítő anyagok) működnek közre. A szimpatikus vegetatív idegrendszernek két neurotranszmittere van. Az első neuronok a központi idegrendszerből indulnak ki és az első szinaptikus résben az acetil-kolin közvetíti az ingerületet. A második neuron és célsejt (végkészülék, szerv) között van a második szinaptikus rés, itt a noradrenalin a neurotranszmitter. A paraszimpatikus iderrendszerben az első neuronok a központi idegrendszertől egészen a szervekig futnak, a második neuron csak a szerv falában kezdődik. A szinaptikus résben az acetil-kolin a neurotranszmitter. Az idegsejtek végződésein azokat a biológiai

40

felületeket (receptorokat), amelyek acetil-kolinnal működnek, kolinerg, azokat pedig, amelyek noradrenalinnal működnek, adrenerg receptoroknak nevezzük.

Az acetil-kolin neutrotranszmitterekkel működő idegsejtek működésének megakadályozása (ganglion-bénítók) (FARMA-9)

Az idegsejt nyugalmi állapotában az acetil-kolin a preszinaptikus membránokban elraktározott formában, vezikulumokban van. Az ingerület hatására kiszabadul, átmegy a preszinaptikus membránon és a célsejt (végkészülék) membránjában (a posztszinaptikus membránban) lévő kolinerg receptorhoz kapcsolódik, megváltoztatja annak konformációját. A receptor fehérje konformáció változása a célsejtben Ca2+ ionok felszabadulásához vezet. A kalcium ionok a membrán foszfogliceridjeihez kapcsolódva megváltoztatják a membrán permeabilitását, ezáltal a kálium és nátrium ionok megoszlását, ez vezet a potenciál különbség kiegyenlítődéséhez, a depolarizációhoz. A receptor kötőhelye valójában a kolin-észteráz, azaz az acetil-kolint kolinná és exetsavvá hidrolizáló enzim aktív helyén a szubsztrákötő hely. A hidrolízis folyamán a receptorfehérje konformációja visszaváltozik, posztszinaptikus membrán átjárhatósága az eredetire csökken, a kálium és nátrium ionok megoszlása a nyugalmi állapotnak megfelelő módon potenciál különbséget hoz létre.CH3COO-(CH2)2-N+(CH3)3 + H2O CH3COOH + HO-(CH2)2-N+(CH3)3 acetil-kolin ecetsav (acetát) kolin

Az acetil-kolin elbomlása nem reverzibilis folyamat.Az acetil-kolin acetil-koenzim-A-ból és kolinból képződik a kolin-acetil-transzferáz (kolin-acetiláz) enzim hatására. Az ecetsavat azonban először több, energiaigényes lépésben kell aktiválni, azaz belőle acetil-koenzim-A-t kialakítani (FARMA-10).CH3COS-CoA + HO-(CH2)2-N+(CH3)3 CH3COO-(CH2)2-N+(CH3)3 +

+ HS-CoA.FARMA-10

41

A kolin-eszteráz enzim működése szoros rokonságot mutat a szerin-proteázok működésével. Az acetil-kolin kvaterner nitrogénje az enzim aktív helyének szubsztrátkötő helyéhez (anionos kötőhelyéhez) kötődik másodlagos (ionos) kötéssel. Az észtercsoport karbonil-szene ellen az enzim aktív helyének katalitikus helyén (észteráz kötőhelyén) lévő szerin hidroxilcsoportja indít nukleofil támadást. Az aktív helyen lévő szerin hidroxilcsoportja azért erősen nukleofil, mert egy közeli hisztidin imidazolgyűrűjének nitrogénjével hidrogénhidat képez.

N NH

CH2

CHCOOHH2N

HOCH2

COOHCH

H2N

Ser Hiserôs hidrogénhíd

Az imidazol gyûrû hidrogénkötése a hidroxilcsoporttal

N

N

N

NH

1

23 4

567

8

9savas nitrogéngyengén bázisos

nitrogének

A purinváz sav – bázis tulajdonságai

erõsen bázisos nitrogén

Az acetilcsoport tehát átmenetileg kovalens kötéssel kapcsolódik az enzimhez, a szerinhez kötött észtercsoport formájában. Az acetilcsoport eltávozása után a kolin elhagyja az ES komplexet, majd az észteráz helyhez kötődő acetilcsoport egy vízmolekula hatására lehidrolizálódik, ecetsav molekula keletkezik és az idegsejtben helyreáll a nyugvó potenciál.

42

Ezekben az idegsejtekben az ingerület továbbítását elvileg négy módon lehet gátolni:

1. Az egyik az acetil-kolin felszabadulásának gátlása az preszinaptikus membránban.

2. A második módszer az acetil-kolin szinapszisba történő kiáramlásának gátlása az ingerület hatására. E két módszert a terápiában gyakorlatilag nem használják.

3. A harmadik módszer a szinapszison áthaladó acetil-kolin megkötődésének kompetitív gátlása a második idegsejtben, azaz a posztszinaptikus receptorokon. E hatás mechanizmusát majd a továbbiakban részletezzük. Az ilyen típusú gátlószereket membrán stabilizálóknak is nevezzük, mert megakadályozzák, hogy az ingerület következtében a membrán áteresztő képessége megváltozzék és depolarizáció jöjjön létre.

4. A negyedik módszer posztszinaptikus receptorokon a neurotranszmitter lehasadását gátolja meg. Ez tartós depolarizációt okoz, ami gátolja az idegsejtet abban, hogy újabb ingerület közvetítésére alkalmassá váljék.

A szinapszison áthaladó acetil-kolin megkötődésének kompetitív gátlásaÁltalában a szinapszison áthaladó acetil-kolin megkötődésének kompetitív

gátlásán alapul egyes növényi alkaloidok idegbénító hatása. A növényi alkaloidok általában bázikus nitrogént is tartalmazó, sokszor gyűrűs, némelykor aromás vegyületek, amelyek igen erős hatással vannak az emberi szervezetre. A növényi alkaloidok a riasztó hatású szekunder metabolitok közé sorolhatók. Az idegbénító alkaloidok az acetil-kolinhoz hasonlóan kvaterner nitrogént tartalmaznak vagy legalább erősen bázikus szekunder vagy tercier amint, gyakran gyűrűbe zárva. Ezek az alkaloidok erősebben kötődnek a kolinerg receptorokhoz, mint az acetil-kolin. Ez a gátló hatás elvben reverzibilis ugyan, de sok esetben – a beálló halál miatt – lehasadásukra már nincs idő.

A kolin-eszteráz gátló alkaloidok közül teljes idegbénító a bürök alkaloidja, a koniin. Ezt a vegyületet az ókori Athénban használták az előkelő polgárok kivégzésére (pl. Szokratesz). Az idegbénító alkaloidok hatására az áldozat légzése előbb állt le, mint a szíve. Ugyancsak teljes idegbénító fizosztigmin egy nyugat-afrikai cserje hatóanyaga. A cserje bab alakú magját a bennszülöttek istenítéletre használták, azaz aki meghalt tőle, az ártatlan volt, aki túlélte a kezelést, az biztosan bűnös és kivégzendő. Európában ilyen célra használták a hasonló eredménnyel járó boszorkánypróbát, amely során a gyanús menyecske fejét hosszasan víz alá nyomták. Emberben a fizosztigmin halálos adagja kb. 30 mg. A fizosztigmint a szemészetben a pupilla szűkítésére használják. Ezt a hatóanyagot alacsony dózisban (0,1 mg/nap) az igen súlyos Alzheimer-kór kezelésére használják. Ezt a betegséget, amely a beteg teljes szellemi leépülését, elsősorban memória vesztését jelenti, az acetil-kolin alacsony idegrendszeri koncentrációja idézi elő, erről a betegségről többet a „Környezetvédelmi farmakológia” című fakultációs tárgyból lehet megtudni.

FARMA-11

43

A kolinerg receptorokhoz kötődni képes növényi alkaloidok nem mindegyike okoz halálos mérgezést. A posztszinaptikus (posztganglionális) végkészülékekben (szervekben) vannak nikotinnal, és vannak muszkarinnal (FARMA-11) izgatható kolinerg receptorok. A közismert növényi alkaloid, a nikotin [N-metil-2-(3-piridil)-pirrolidin] a nikotin receptorok izgatásával depolarizálja a posztganglionális neuron sejttestét. Nagyobb dózisban a nikotin hatására a depolarizáció tartóssá válik, így az idegsejt működése blokkolódik. Ez az oka a kezdő dohányosokban jelentkező tüneteknek (fejfájás, szédülés, hányás, didergés, hasmenés, stb.). A nikotinnal szemben egy idő mulva tolerancia lép fel. A nikotinban szegény cigaretták nikotintartalma kb. 0,5 %. A dohányzás számos egyéb káros hatásáért, például a karcinogén hatásért nem a nikotin, hanem bizonyos kátrányanyagok felelősek. Itt jegyezzük meg, hogy a dohányos szoptatós anyák tejében a lipofil nikotin koncentrációja mintegy hússzor magasabb, mint a vérben.

A muszkarin a légyölő galóca (Amanita muscaria) alkaloidja. Mivel erős méreg, terápiás jelentősége nincs. A pilokarpin dél- és közép-amerikai cserjék alkaloidja. Hatására már kb. 0,02 g-os adagban rendkívül erős nyálfolyás, gyomorsav termelődés és verejtékezés indul meg. A szemészetben pupilla összehúzóként használják. Az arekolin az indiaiak kedvelt élvezeti szerének, a bételdiónak hatóanyaga. Erős nyálfolyást idéz elő, ezért a bételdiót rágók időnként hatalmasat köpnek. A bételdió színanyagai miatt a köpés erősen vörös színű. Ezek a vörös nyomok mindennapos színfoltjai az indiai városi utcáknak (FARMA-11).

A paraszimpatikus végkészüléken a fiziológiás izgalom következtében felszabaduló acetil-kolin hatását specifikusan gátolják egyes tropánvázat tartalmazó

44

alkaloidok, az atropin és a szkopolamin. Az atropin több növény, többek között a maszlagos nadragulya és a beléndek hatóanyaga. Csak a paraszimpatikus végkészülékben gátolja az acetil-kolin hatásait, nem befolyásolja annak hatását a vegetatív ganglionokban és a motoros végkészülékekben, azaz a harántcsíkolt izomzatban. Az atropin csökkenti a gyomor-bél traktus mozgását (perisztaltikáját), valamint a hányingert, ezen kívül erős és tartós pupillatágulatot okoz. Az atropin erősen antagonizálja a kolin-eszteráz gátlók toxikus hatásait. Tartósabb adagoláskor az atropinnal szemben erős tolerancia alakul ki, a megszokás miatt a szokásos napi 1 mg-os adagot sokszor 20-50 mg-ra kell emelni. Mérgező adagban szapora szívműködést, nyelési nehézségeket, izgatottságot, halucinációt és dühöngést okoz. A halál általában légzésbénulás miatt áll be.

A szkopolamint az atropint tartalmazó növényekkel azonos fajhoz tartozó egyes növények termelik (pl. Scopola carniolica). A szkopolamin perifériás hatása megegyezik az atropinéval (pl. pupillatágítás), de központi idegrendszeri hatása az atropinétól alapvetően különbözik. A szkopolaminnak kábító, bódító hatása van. Orálisan 0,1 mg a napi adagja, erre a dühöngő elmebeteg is elernyed, bár hallucinációi megmaradnak. A szkopolamin maximális napi adagja 1,5 mg, ez már kábultságot, részegséget, izomgyengeséget okoz. Mellékhatások: szájszárazság és pupillatágulat. A szkopolamin csak 500 mg felett okoz halálos mérgezést, ekkor mély álom, majd légzésbénulás lép fel. Egyes adatok szerint a szkopolamint alkalmazzák “igazságszérumként”. A növényi alkaloidokkal a „Szekunder metabolitok biokémiája” című fakultációs tárgyban foglalkozunk részletesebben.

Itt jegyezzük meg, hogy az acetil-kolin a bélmozgások hormonja. A bél falában a kolin-acetiláz a kolint acetilezi. Bélhűdéskor kevesebb kolin acetileződik vagy több acetil-kolin bomlik le a kelleténél. Ez utóbbi folyamatot gátolja a fizosztigmin, ezért adják bélhűdés ellen. Atropin adagolása ilyenkor tilos, mert az atropin a kolin acetilezését megszünteti. A kolin karbaminsavval képzett észtere (Me3N-CH2-CH2-OOC-NH2) erősebb hatású, ráadásul a kolin-eszteráz nem hidrolizálja el.

A posztszinaptikus receptorokon az acetil-kolin lehasadásának gátolása útján létrejövő tartós depolarizáció

A közelmúltban a mezőgazdaságban egyre inkább elterjedtek olyan rovarirtó szerek (inszekticidek), amelyek hatása a kolin-eszteráz gátlása útján fejtik ki. Ezek a hatóanyagok általában szerves foszfor-származékok, amelyek nem csak a rovarokra, hanem idegméreg természetükből kifolyólag az emberekre is halálos veszélyt jelentenek. A szerves foszforsav-származékok azért használhatók tömeges méretben, mert a talajban és a növényeken aránylag gyorsan elbomlanak, így megfelelő gondossággal kezelve és a megfelelő várakozási időt betartva a terményben nem marad a megengedettnél magasabb maradvány mennyiség. A különböző szerves foszforsav-származékok LD50 (p.o.) értéke 4-300 mg/kg patkányban, vannak azonban olyan szerek is, amelyek a rovarokra nézve sokkal mérgezőbbek, mint az emberre nézve. Például a Malation nevű vegyület (dimetil-foszfonsav-ditiofoszfát) LD50 (p.o.) értéke 1500 mg/kg patkányban.

A szerves foszforsav-származékok kémiai felépítésük alapján igen sokfélék lehetnek. Egyes típusok általános képletére az (RO)2P(=O)-A, illetve az (RO)2P(=S)-A összetétel jellemző, ahol A = OR, SR, NR1R2 és F, valamint savanhidrid részlet: O-P(=O)-R és O-P(=O)-R.

45

A kolin-eszteráz gátló szerves foszfor-származékok az észteres kötőhely (a katalitikus hely) aktív szerin hidroxilját csaknem irreverzibilisen foszforilálják. Stabil foszforsav-észter képződik, amely képtelen arra, hogy az acetil-kolint hidrolizálja. A kolin-eszteráz gátlása következtében az endogén acetil-kolin a posztszinaptikus membránon felhalmazódik, tartós depolarizálás következik be, amely tönkreteszi az idegrendszert. A mérgezés tünetei közé tartozik a görcsös izomrángás, valamint a központi idegrendszerben felszaporodó acetil-kolin hatására kialakuló szorongás, fejfájás, görcs és kóma. A halál a légzés és keringés összeomlása miatt következik be. Az emberi szervezet a testidegen anyagokhoz hasonlóan a citokróm-P450 segítségével hidroxilezni próbálja a szerves foszfor-származékokat.

A szerinről a foszforsav-észter csoportot egyes anyagok képesek eltávolítani. Ezek egyike a Pralidoxim-jodid (FARMA-9), amely kvaterner nitrogént tartalmaz és képes a szerin hidroxilcsoportját felszabadítani. A Pralidoxim-jodid az anionos helyhez reverzibilisen, kompetitív módon kötődik és reakcióba lép az észteráz helyhez kapcsolódó foszfát-észterrel. Akut mérgezés esetében ez a szer adható, de csak az első 24 órában hatásos, mert később inkább saját, reverzibilis kolin-eszteráz gátló hatása érvényesül. A görcsök tüneti kezelésére atropint adagolnak.

Az ismertebb szerves foszfátok közül néhányat felsorolunk: Wofatox: (MeO)2-P(=S)-O-C6H4-NO2 (MAK 0,1 mg/m3), Mevifon: (MeO)2-P(=O)-O-CH(Me)=CH-COOMe, (MAK 0,1 mg/m3), Roxion (MeO)2-P(=S)-S-CH2-CONHMe (MAK 0,007 mg/m3).

Itt jegyezzük meg, hogy a motoros véglemezeket (a harántcsíkolt izomzat működését) gátló szereket izomlazítónak (izomrelaxánsnak) használják. Az izomrelaxánsok az acetil-kolin hatását kizárólag a motoros véglemezen kompetitív módon gátolják. Az egyik legismertebb ilyen módon ható anyag, a dél-amerikai nyílméreg, a kuráre, amely meggátolja az acetil-kolin kötődését a receptorokhoz, de nem gátolja meg az acetil-kolin felszabadulását a véglemezeken. A kuráre hatására a mérgezett teljesen megbénul. Mivel a rekeszizom is megszűnik működni, a halál fulladás miatt következik be. A kuráre elnevezés több, rokonszerkezetű növényi alkaloid gyűjtőneve, ezek közül nem mindegyik szerkezete ismert. Az egyik legjobban ismert szerkezetű, bár a leggyengébb hatású képviselő a (+)-tubokurarin (FARMA-11). A kuráre alkaloidokat megfelelően kis adagban műtéteknél eredményesen lehet alkalmazni.

A szimpatikus idegrendszer adrenerg receptorainak befolyásolásaKatecholaminok (FARMA-12)

Az idegműködés ismertetésénél már beszéltünk arról, hogy a szimpatikus idegrendszerben a második neuron és a végkészülék között az ingerületet egy másik neurotranszmitter, a noradrenalin közvetíti. Az ingerület vezetésekor a noradrenalin a preszinaptikus membránt elhagyva a posztszinaptikus receptorokon kötődik meg, ezeket a receptorokat adrenerg receptoroknak nevezzük. Megkülönböztetünk központi idegrendszeri és perifériás adrenerg receptorokat. Ezen kívül vannak - és -adrenerg receptorok. A különböző receptorokra más és más hatóanyagok hatnak és a kifejtett hatás is jellegzetesen különbözhet. Ezekben közös a fenil-etil-amin szerkezeti egység (C6H6-CH2-CH2-NH–).

A vérkeringésben a noradrenalin az -adrenerg receptorokhoz kötődve érösszehúzó, a -adrenerg receptoron kötődve értágító hatással rendelkezik. Ez azt jelenti, hogy az -adrenerg receptor működését gátló anyagok csökkenthetik vérnyomást, ugyanilyen hatással rendelkezhetnek a -adrenerg receptort aktiváló anyagok is. A hideg hatására a csecsemőkben a barna zsírszövet elégetéséhez például

46

a noradrenalin a -adrenerg receptorhoz kötődik. Az adrenalinnak és a noradrenalinnak a fent említett eseteken kívül még számos, változatos hatása van a különböző szervekben elhelyezkedő - és -adrenerg receptorok következtében. Ezek részletes tárgyalásától eltekintünk.

FARMA-12

Az adrenerg receptorokhoz nem csak a noradrenalin, hanem más katecholaminok is hozzákapcsolódhatnak. A katecholamin kifejezés olyan, két, egymás melletti fenolos hidroxilcsoportot tartalmazó, aralkil-amino-származékot jelent, amely a tirozin továbbalakulása és dekarboxileződése és esetleg további metabolizmusa során jön létre, tehát a katecholaminok szekunder metabolitok. Maga a katechol kifejezés az 1,2-dihidroxi-benzolra, azaz pirokatechinre (angolul catechol) utal. A katecholaminok fontos szerepet játszanak számos élettani folyamat szabályozásában. A noradrenalinon kívül a katecholaminok közé tartozik az adrenalin és az újabb felfedezések szerint a dopamin.

47

A katecholaminok bioszintézise a tirozinból indul ki, első lépése egy speciális oxidatív (hidroxilező) folyamat (tirozin-hidroxiláz enzim), amely dopát eredményez. A dopa egy mozaikszó, amely a régiesen és angolul írt dihidroxi-fenilalanin (dioxy-phenylalanine) névből származtatható. Ebből keletkezik egy molekula széndioxid elvesztésével egy biogén amin (dopamin) kialakulása (dopa-dekarboxiláz enzim), amelynek oldalláncában egy újabb hidroxilcsoport (dopamin--hidroxiláz enzim) épül be, így keletkezik a noradrenalin (angolul norepinephrine), amelynek metilezésével alakul ki az adrenalin (angolul epinephrine). A katecholaminokat két enzim képes elbontani, ezáltal hatástalanítani. A katecholamin-O-metil-transzferáz (COMT) a katecholamin egyik fenolos hidroxil-csoportját metilezi meg, a monoamino-oxidáz (MAO) oxidatív úton kihasítja az aminocsoportot.

A katecholaminok bioszintézisét és az adrenerg receptorokhoz történő kapcsolódását igen sok hatóanyag képes serkenteni vagy gátolni. Ez a befolyásolás minden esetben bizonyos élettani funkciók jelentős változását okozza. Például az olyan egyénekben, amelyekben a dopamin--hidroxiláz enzim működése genetikusan csökkent, a noradrenalin túlzottan alacsony koncentrációja miatt valamilyen ártalom fejlődik ki: familiáris diszautomómia (családilag öröklődő mozgáskorlátozottság) és/vagy Down-kór (mongoliod idiotizmus).

Az újabb kutatások szerint a dopamin egy, az agyban termelődő messenger (hírvivő) molekula, amely az akaratlagos mozgásokért felelős izmok, a vázizmok gördülékeny, remegésmentes mozgását biztosítják. A Parkinson-betegségben (Parkinson-kórban) szenvedőkben a dopamin bioszintézis nem megfelelő, esetleg teljesen megszűnik, ami végtagremegést okoz. A dopa és a dopa-dekarboxiláz gátló anyagok adagolása szerepet játszhat a Parkinson-betegség gyógyításában.

Egyéb biogén aminok (FARMA-13)Az emberi szervezetben egyéb aminosavakból is képződhetnek biogén

aminok. A biogén aminok képződési elvével korábbi tanulmányaik során már foglalkoztak. A triptofánból származó szerotonin neurotranszmitterként az agyban szerepet játszik az alvás, ébrenlét, szexuális magatartás, táplálkozás, folyadék felvétel és az agyalapi mirigy (hipofízis) hormon elválasztásának szabályozásában. Külsőleg beadva sem a triptofán, sem a szerotonin nem hatásos, mert felszívódáskor a szerotonin nem megy át a vér-agy gáton. Bizonyos szerotonin receptor gátló anyagoknak szerepe van a migrénes fejfájás gyógyításában.

FARMA-13

48

A hisztidinből származó hisztamin neurotranszmitter szerepét még kellően nem bizonyították. A hisztamin perifériás felhalmozódása okozza az allergiás tüneteket (szénanátha, kiütések, viszketés, ödémák, stb.), a gyomorsavban a hisztamin koncentráció növekedése is szerepet játszik a gyomorsav túltengés és a gyomorfekély kialakulásában. A hisztaminnak két típusú receptora van, a H1 receptorokon kötődő hisztamin okozza az allergiát, a H2 receptorokon kötődő a gyomor panaszokat. A két különböző receptoron a hisztamin csak különböző konformációban képes kötődni. Számos gyógyszer és vegyszer okozhat hisztamin felszabadulást, ezeket az anyagokat allergéneknek nevezzük, mert allergiás rohamot váltanak ki. A környezetszennyezés egyik komoly hatása az, hogy felhalmozódnak az allergének a környezetben. A növényi allergének közül a manapság sok gondot okoz a parlagfű.

Az idegrendszerre jellemző egy különleges aminosav, a 4-amino-vajsav, korábbi nevén -amino-vajsav, azaz H2N–(CH2)3–COOH (GABA az angol név: a -aminobutyric acid alapján), amely az agy működésében fontos mediátor (közvetítő), alapvetően gátló szerepet tölt be. Az agy bizonyos részein gátolja az ingerület átvitelét, ezáltal szabályozza az ingerület továbbjutását. A GABA nem csak az emlősök kisagyában fordul elő, hanem általában a gerincesekében. A GABA jelenléte a gerinctelen állatokban is kimutatható, ottani hatásuk nem ismert. A GABA úgy fejti ki hatását, hogy az idegsejt posztszinaptikus szakaszán megváltoztatja a membrán klorid ion áteresztő képességét, ezáltal a membránpotenciál a nyugalmi értékhez közel marad. Tehát a GABA az ideg-izom áttételekben az ingerületet átvivő transzmitter depolarizációs hatásának megakadályozása útján fejti ki hatását. A legújabb kutatások szerint azok a nők hajlamosak a menstruáció előtti feszült idegállapotra, akikben az ekkor bekövetkező hormonális változás (a peteérés után a sárgatest progeszteront termel) megzavarja a GABA receptorok működését.

49

A GABA a glutaminsav dekarboxileződéséből származtatható biogén amin. Görcsöt okozó szerekkel szemben elsősorban preszinaptikus gátló funkciója van. Görcsöt okozó szereknek csak azokat a hatóanyagokat nevezzük, amelyek direkt központi idegrendszeri hatással váltanak ki görcsöt. Ilyen görcs tulajdonképpen az epilepsziás görcs is. A GABA csak az agyban mutatható ki, mert a vér-agy gát nem engedi ki a perifériás keringésbe. Azokat a vegyületeket, amelyek az ilyen, az epilepsziához hasonló görcsöt megszüntetik görcsgátlóknek, és a „normális” görcsöt (pl. menstruációs görcs, epegörcs, stb.) megszüntetőket pedig görcsoldóknak nevezzük.

A GABA hatásmechanizmusához hasonlóan, tehát membrán klorid ion áteresztő képességének befolyásolásával fejti ki hatását a glicin is, mint gátló hatású neurotranszmitter a gerincagyban. A glicin receptorokon fejti ki hatását ez egyik legismertebb és legnehezebben kimutatható növényi alkaloid, a sztrichnin, amelynek szerkezete 7 gyűrűt tartalmaz és olyan komplikált, hogy bemutatásától eltekintünk.. A tetanuszgörcsök kialakulását az okozza, hogy a tetanusztoxin megakadályozza a glicin felszabadulását.

Tudatmódosító anyagok (FARMA-13)Vannak olyan tudatmódosító (korábbi elnevezésük szerint hallucinogén)

anyagok, amelyek képesek a noradrenalint helyettesíteni a receptoron és azokat izgatják. Ezekre egységesen jellemző, hogy a noradrenalinhoz hasonlóan fenil-etil-amin részletet tartalmaznak. Az ilyen hallucinogén anyagok egy része nem tekinthető kábítószernek abban az értelemben, hogy megszokásuktól nem kell tartani. Ugyanakkor, mint tudatmódosító szer használata ugyancsak tiltott a kábítószerrel kapcsolatos joggyakorlat szerint. Az izgatószer amfetamint korábban Benzedrin (Actedron), napjainkban Speed néven szedik és ismerik a kábítószer piacon. Az amfetamin N-metil-metilén-dioxi-származéka az egyik legdivatosabb hallucinogén kábítószer tabletta, az Extasy (MDMA=metiléndioxi-metil-amfetamin). Ezek a vegyületek felfokozottságot, eufóriát, valamint kivételesen élénk agyműködést váltanak ki, hatásuk alatt azonban a szervezet feléli a tartalékait, ezáltal teljes kimerültséget, végső esetben még halált is okozhatnak.

A GHB (Gina, randi-drog) (enyhén sós folyadék) és prekurzora, a GBL (gamma-butirolakton, azaz folyékony Extasy) (színtelen, szagtalan folyadék). A gamma-hidroxi-vajsav (angol neve gamma-hydroxybutiric acid, ezért rövidítése: GHB) Európában 2000 óta áll felügyelet alatt, amikor az új szintetikus kábítószerekről szóló 1997-es együttes fellépés keretében elvégezték az anyag kockázatértékelését, amelynek következtében arra kötelezték az EU valamennyi tagállamát, hogy pszichotróp anyagokról szóló nemzeti jogszabályaik szerint ellenőrzés alá vonják a kábítószert. A GHB természetesen is előfordul az emberi

50

szervezetben, de gyógyszerként és rekreációs kábítószerként is használják. A GHB nem orvosi felhasználása Európa, az USA és Ausztrália egyes részein az 1990-es években bukkant fel az éjszakai életben, és rekreációs színtereken, különösen olyan éjszakai klubokban, ahol számos más kábítószer használata is általános volt. A használatával járó egészségügyi kockázatok hamarosan aggályosnak bizonyultak. Különösen aggasztónak találták azt a lehetőséget, hogy a GHB-t titokban italokba keverik (ismertebb nevén az italokat „megspékelik”) a szexuális zaklatás megkönnyítése érdekében. Ennek megállapítása is nehéz, mivel a GHB csak rövid ideig mutatható ki a testnedvekben. A GHB prekurzora, a gamma-butirolakton (GBL) fogyasztásáról érkező jelentések is aggályokat vetnek fel, ez az anyag ugyanis nem szerepel a kábítószerek ellenőrzéséről szóló ENSZ-egyezmények jegyzékeiben. A GBL a szervezetben gyorsan GHB vegyületté alakul, azonban jelenleg nem áll rendelkezésre olyan toxikológiai teszt, amellyel el lehetne dönteni, hogy a két anyag közül melyiket fogyasztották. A GHB könnyen előállítható az ipar számos ágazatában (vegyipar, műanyagipar, gyógyszeripar) általánosan és legálisan használt GBL-ből és 1,4-butándiolból (1,4-BD), ezért a kereskedelmi forgalomban könnyen beszerezhető. A GBL kereskedelmi elérhetősége lehetőséget ad arra, hogy a kábítószer-kereskedők és a fogyasztók az Európai Unió kábítószerpiacán a megszokottnál jóval alacsonyabb áron és kisebb kockázattal jussanak hozzá ehhez a szerhez. A GHB és a GBL egyaránt meredek dózis-hatás görbével rendelkezik, hirtelen jelentkező tünetekkel, ami nagymértékben fokozza a tiltott használattal járó veszélyeket. A GHB-mérgezés bejelentett eseteinek többségében a fő mellékhatások az émelygés, a hányás és a tudatosság csökkenésének különböző fokozatai voltak. A szervezetből való gyors kiürülése miatt a GHB/GBL nehezen azonosítható a mérgezés vagy a halál okaként. Ráadásul nem áll rendelkezésre egy pontos, összehasonlító rendszer, amely rögzítené a GHB és prekurzorainak használatával összefüggő halálesetek és nem halálos kimenetelű sürgősségi esetek számát. Annyi tudható, hogy az alkohol végzetesen növeli a hatást, és ha ilyenkor elalszik a fogyasztó, olyan kómába esik, amiből ritka az ébredés. A GHB hatása húsz percen belül jelentkezik, és négy-hat órán át tartó eszméletvesztést okoz. Kis mennyiségben tudatbeszűküléssel, kábulattal jár, túladagolva azonban görcsökhöz, fulladáshoz és halálhoz vezethet. A hatásos és a letális (halálos) dózis között kicsi a különbség, és vannak különösen érzékeny emberek, akiknél már egy kisebb adag is végzetes lehet. A szer 5-16 óra alatt ürül ki, a vizeletből 12 óra múlva már nem mutatható ki. Hatása alatt s fiatal lányok ellenállás nélkül megerőszakolhatók, az ellenállás hiánya miatt az erőszak nem bizonyítható. A gamma-hidroxi-vajsav képlete: HO–(CH2)3–COOH, a gama-butirolakton hidrolízisével állítható elő. A GBH farmakológiai hatása a gamma-amino-vajsavéhoz (GABA) hasonlóan a központi idegrendszerben az idegi ingerület átvitelét csökkentő anyag, ezért korábban szorongásoldó szerként, esetenként altatónak használták.

A mefedron (Kati, Zsuzsi) kémiai neve 4-metil-metkatinon (4-MMC) vagy 4-metilefedron. A szintetikusan is előállítható vegyületet eredetileg a „kat” nevű kelet-afrikai növényből nyerték ki. A vegyületnek amfetaminszerű, pszichosimuláns hatása van. Korábban engedélyezett kedélyjavítónak használták. Por formájában elterjedten használt kábítószer stimuláns, Magyarországon 2011 óta kábítószerlistán van. Feldobottságot (eufóriát), izgatottságot és beszédkényszert okoz. Nagyobb

51

mennyiségben hallucinációt, szorongást és memória kiesést okozhat. Feltételezik, hogy erősen érszűkítő hatású. A „dizájner drogok” közé tartozik, tehát egy illegális drog (ez esetben a kat) olyan kémiailag módosított változata, amely sokáig nem szerepelt a tiltólistákon.

A ketamin (ketamin-hidroklorid) egy szintetikus állatorvosi disszociatív érzéstelenítő szer. Embereken ritkán használják, mert pszichotikus (hallucináció, emlékezetkiesés, stb.) mellékhatásai vannak. Azért használják néha mégis a humán orvoslásban, mert sokkal kevésbé gátolja a légzést és a vérkeringést, mint a legtöbb érzéstelenítő, és így egy elég biztonságos szernek számít. Jó fájdalomcsillapító és mérsékelt altató hatású szer. Az NMDA (N-metil-D-aszparaginsav) receptor antagonista. Ez a receptor az L-glutaminsav, mint a központi idegrendszerben szerepet játszó neurotranszmitter kötőhelyeinek egyike, amelyhez az N-metil-D-aszparaginsav (aszpartát) kapcsolódni képes. Más, ugyancsak glutamát receptort AMPA receptornak neveznek. Ezeknek a receptoroknak a tanulásban és az emlékezésben van nagy szerepe. A ketamin racém: R-(–) és S-(+). Az S enantiomer erősebb hatású.

skeletal formula of (R)-ketamine

ball-and-stick model of (R)-ketamine

skeletal formula of (S)-ketamine

ball-and-stick model of (S)-ketamine

Más, ugyancsak fenil-etil-amin részletet tartalmazó hallucinogén anyagok viszont erős kábítószerek. Ezek veszélyét nem csak az okozza, hogy erős hallucinációkat okoznak, hanem a hozzászokás, a függőség kialakulása amely mind egészségileg, mind erkölcsileg tönkreteszi fogyasztóját. Ezekből a kábítószerek ráadásul tönkreteszik, kevésbé érzékennyé teszik az adrenerg receptorokat, ezért egyre nagyobb adagok szükségesek, és már azok sem tudnak olyan erős révületet okozni, mint az első adagolásnál. Ezeknek a kábítószereknek ugyanakkor erős fájdalomcsillapító hatása is van, ezért használják a morfiumot a rákbetegségben szenvedők fájdalmainak enyhítésére. Az emberek mintegy ötödénél ezek a kábítószerek nem okoznak hallucinációt, de a fájdalomcsillapító hatás náluk is jelentkezik. Ilyen kábítószer a morfin (morfium) és mesterséges diacetil-származéka, a heroin, a kokain, valamint a természetes alkaloidból, az anyarozsban található lizergsavból mesterségesen előállított LSD (lizergsav-dietil-amid). Az LSD hatásához hasonlóan hallucinogén és a színlátást fokozó hatású meszkalin egy mexikói kaktusz alkaloidja. A meszkalinhoz hasonló szerkezetű mesterséges kábítószer az igen erősen hallucinogén Nexus (4-bróm-2,5-dimetoxi-fenil-etil-amin). A marihuána (hasis) hatóanyaga a tetrahidro-kannabiol is kábítószernek számít annak ellenére, hogy esetében nem áll fent a megszokás veszélye, valamint mind az egészségre, mind a társadalomra gyakorolt veszélyessége a töredéke a kábítószernek nem tekintett

52

alkoholénak. Ez a hatóanyag nem fenil-etil-amin származék, más receptoron keresztül hat. A marihuána fogyasztásáról széleskörű társadalmi vita folyik, elsősorban az Egyesült Államokban. Ezen hatóanyagokkal a „Szekunder metabolitok biokémiája” című fakultációs tárgyban részletesebben foglalkozunk.

A morfin egyik származékából, a kodeinből állítható elő a dezomorfin, amelyet – elsősorban Oroszországban – a köhögéscsillapító kodeinből házilagos eszközökkel nyernek ki. A szer olcsó (ezért is hívják a szegények heroinjának), de rettenetes mellékhatásai vannak (részben a házilag kivitelezett kémiai átalakításban felhasznált szennyezett vegyszerek miatt), valósággal leeszi a húst a csontokról, ezért az ismert neve krokodil.

Az egészségre és a társadalomra gyakorolt veszélyességét illetően kimagaslóan meghatározó jelentőségű, ugyanakkor Magyarországos teljesen tolerált az etanol (alkohol), amelynek központi idegrendszeri hatása komplex, benne a GABA receptorokra gyakorolt hatás is szerepet játszik. Az alkoholizmussal kapcsolatos ismereteket „A táplálkozás biokémiája” fakultációs tárgy tartalmazza.

A sejt reprodukcióját megzavaró vagy megakadályozó anyagok (mutagén anyagok) (FARMA-14)

Azokat az anyagokat nevezzük mutagéneknek, amelyek a sejt reprodukcióját valamelyik fázisban módosítják, befolyásolják vagy lehetetlenné teszik. Mutáció károsító anyagok jelenléte nélkül is végbemehet, ez teszi lehetővé az élőlények alkalmazkodását és fejlődését. Az életképtelen mutánsok elpusztulnak, azok a mutánsok, amelyek az eddigi változatnál jobban tudnak alkalmazkodni a környezethez, uralkodóvá válnak. Az emberi szervezetben a mutánsok keletkezési gyakorisága 1:100 000 (ez az egyedek 0,2 százaléka). A mutáció oka az, hogy a DNS a TA pároknál könnyebben felnyitható, tehát sebezhetőbb.

FARMA-14

Mutagén hatása van a nagyobb energiájú elektromágneses sugárzásoknak. A sugárzás hatására egymás melletti timin bázisok között kovalens kötés alakulhat ki (timin-dimer). Ez a fotopolimerizációnak is nevezett folyamat lehetetlenné teszi a kettős spirál kitekeredését. E káros ártalom hatását a szervezet bizonyos mértékben korrigálni tudja, a látható fény energiájának felhasználásával, reparáló enzimek segítségével képes a timinek közötti kovalens kötés bontására.

A hiba helyét egy uv-specifikus nukleáz ismeri fel és a dimertől néhány nukleotid egység távolságra az 5’-láncvég felé eső észterkötést felbontja. Az ezt követő folyamat az Okazaki fragmentumok esetében a primerek kihasításához hasonló módon megy végbe. A DNS-polimeráz-I 5’3’ nukleáz hatással a sérült részt kihasítja, majd a lyukat beépíti. A végeket a DNS-ligáz köti össze.

53

Még veszélyesebb hatása van az ionizáló sugárzásoknak, mert azok hatására ionizált szabad gyökök keletkeznek, amelyek nem kívánatos reakciókat idéznek elő az élő szervezetben. A sugárbetegség 600 R sugár-ártalom felett mutatkozik. Először émelygés, fejfájás és hasmenés jelentkezik, ezt követik a nyálkahártyákon kialakult fekélyek, amelyek először tetemes só- és vízveszteséget idéznek elő, majd erős belső vérzéseket okoznak. A tönkrement csontvelő nem képes a vérsejtek pótlására. A halál általában a belső vérzések következtében áll be. A DNS-t károsító, tehát mutagén anyagok gyakran teratogén és karcinogén hatással is rendelkeznek. Ezeket TCM vegyületeknek nevezzük (teratogen-carcinogen-mutagen).

a) A DNS bázissorrendjét utólag módosító anyagok (pontmutációt okozó anyagok)

A DNS bázissorrendjét módosító mutagén anyagok esetében a már kész DNS molekulában következnek be utólagos változások, amelyek megváltoztatják valamelyik bázis hidrogénkötés képző tulajdonságait. Ennek következtében a további replikációk során báziscsere, pontmutáció következik be. A mutagén vegyületek egy része alkilezőszer. Az alkilezőszerek a guanin bázis 7-es nitrogénjét megalkilezik. A nitrogén kvaternereződése következtében pozitív töltés jelentkezik, ez megváltoztatja a guanin másodlagos kötésre való hajlamát, csak timinnel képez hidrogénhidat, amely egy következő replikációban már adeninhez kapcsolódik. Az alkilezőszerek hatására tehát a láncban guanin-adenin bázis csere megy végbe. Ilyen alkilezőszer a nitrogén-mustárolaj, amelynek képlete CH3N(CH2CH2Cl)2. Valamennyi alkilezőszerre jellemző, hogy mintegy alkil kationként tud támadni, ez ebben esetben egy gyűrűs intermedierből keletkező [ClCH2CH2]ClӨ alkil kation részletet jelent. Mivel a nitrogén-mustárolaj klór-etilezi a guanin bázis 7-es nitrogénjét, végeredményben végbemegy a DNS láncban a GA csere. Ennek következtében a hemoglobin transzlációs bioszintézise során a fehérjeláncba glutaminsav helyett valin épül be. Ezért a vörös vérsejt sarlóalakú lesz, amely kevesebb oxigént tud megkötni. A nitrogén-mustárolaj tehát súlyos vérszegénységet idéz elő. Az iparban és a mezőgazdaságban számos többé-kevésbé mutagén alkilezőszert használnak, például az etil-bromidot (CH3CH2-Br) (MAK 890 mg/m3) gyümölcsök tartósítására használják.

A policiklusos kondenzált aromás szénhidrogének is azért rákkeltők és mutagének, mert belőlük szabad gyökök keletkeznek, tehát alkilezőszernek tekinthetők. Ugyanakkor a dinamikusabban osztódó daganatos sejteket az alkilezőszerek még jobban károsítják, ezért vannak daganatgátló (kemoterápiás) alkilezőszerek is, ilyen például a cyklophosphamid (Endoxan) is, amely a DNS-sel kombinálódva fejti ki hatását. A cyclophosphamidből a szöveti foszfatáz előbb lehasítja a foszfor-tartalmú gyűrűt, ezután egy aktív gyűrűs vegyület képződik, ez a tulajdonképpeni alkilezőszer. Az ilyen típusú daganatgátlók súlyos mellékhatásait az okozza, hogy az egészséges sejteket is károsítják. A daganatgátló anyagok között nagyon sok a veszedelmes méreg, de ha nem alkalmazzák őket, a rák pusztítja el a szervezetet.

A mezőgazdaságban és az élelmiszeriparban gyakran használnak nitrátokat és nitriteket műtrágyának és sonkapácnak, valamint a kolbászfélék színének megőrzésére. Ezekből az anionokból savas közegben salétromossav keletkezik (HNO2), amely dezaminálódási folyamatban a primer aminocsoportot hidroxilcsoporttá alakítja. Így a citozin bázisból uracil, az adeninből hipoxantin és a guaninból xantin keletkezik. A citozin-uracil átalakulás végeredménye GA, az adenin-hipoxantin reakció pedig ellentétes irányú átalakulást okoz (a hipoxantin a

54

guaninhoz hasonlít, tehát citozinnal létesít hidrogén kötést, ez a következő átalakulásnál az adenin helyére guanint visz a nukleinsav lánc megfelelő helyére). A salétromossav a kész DNS szálakról purin bázist is képes lehasítani. A salétromossav ezen kívül a szekunder aminocsoportot tartalmazó biomolekulákból igen erősen rákkeltő hatású N-nitrozo-származékokat képez (R1R2N-NO). Korábban már megemlítettük, hogy az emberi szervezetben a nitrit-nitrát átalakulás a vér hemoglobin tartalmát is veszélyezteti.

Az ilyen jellegű báziscserére is van az élő szervezetekben korrekcióra lehetőség. Ilyenkor egy glikozidáz kivágja a hibássá lett bázist, visszamarad a bázismentes foszfo-dezoxiribozid, amelyet egy nukleáz kihasít. A hézagot az DNS-polimeráz-I foltozza be, a kapcsolat kialakítása itt is a DNS-ligáz feladata.

A bizonyítottan mutagén hatású nátrium-hidrogén-szulfitot (NaHSO3) gyakran használják az élelmiszeriparban tartósítószerként (bor, gyümölcslevek, szárított gyümölcs), mert a belőlük fejlődő kén-dioxid (SO2) a baktériumok növekedését megakadályozza. A vegyiparban redukálószerként, a kozmetikai iparban fertőtlenítőszerként és hajszőkítőként gyakran használnak hidroxil-amint (H2N-OH). Ez az erős redukálószer a levegő oxigénjéből könnyen képez hidrogén-peroxidot (H2O2), amely az élő szervezetben azon kívül, hogy káros gyökös folyamatokat indít el, a citozin aminocsoportját oxidálja és az iminocsoport hidrolízisével uracil keletkezik (GA). Ellentétben a többi mutagénnel, amely minden irányban tud báziscserét végrehajtani, a hidroxil-amin csak ezt az egyetlen mutációs változtatást okozza.

Meg kell emlékeznünk a mutagén nehéz fémekről, a kobaltról, a nikkelről, a krómról, a cinkről és a higanyról. Ez utóbbiról igazolták, hogy a purin bázisokhoz kapcsolódva fejti ki hatását. A szerves higany vegyületek növényekben, állatokban és emberi sejttenyészetekben egyaránt pontmutációt és kromoszóma rendellenességeket okoz. Ezek a fémek kitűnő komplexképzők, a purin 7-es (legbázikusabb) nitrogénjével képeznek komplexet, amely megváltoztatja a bázis hidrogénkötés rendszerét, így áttételesen, de báziscserét okoz.

b) A nukleinsavba beépülni képes bázis analógokA bázis analógok a nukleinsavakat felépítő bázisokhoz igen hasonló

vegyületek, amelyek a hibajavító enzimeket megtévesztve képesek a DNS láncba beépülni. A DNS lánc felépülését nem teszik lehetetlenné, de a további replikációk során báziscserét tesznek lehetővé. A timin helyett az 5-bróm-uracil képes beépülni a nukleinsavba. Az így felépült nukleinsavban alig lesz timin. Ez ugyan nem okoz a sejt működésében zavart, de kettőződéskor az 5-bróm-uracil csak a guanin bázissal képes hidrogénhidat alkotni. Ez azt jelenti, hogy az 5-bróm-uracil végsősoron AG cserét hajt végre a láncban. Az 5-bróm-uracil ezen kívül a replikációs villában a citozint képes helyettesíteni, ezeken a helyeken viszont GA cserét okoz. Az 5-bróm-uracil nem csak pontmutációt okoz, hanem érzékennyé is teszi a sejteket más hatásokkal szemben (például röntgensugárzás, hidroxil-amin).

c) A prekurzor nukleotidok bioszintézisét akadályozó antimetabilitokAz antimetabolitok olyan nukleinsav bázis, nukleozid vagy nukleotid

analógok, amelyek a megfelelő nukleotid egység bioszintézisét vagy beépülés után a DNS molekula továbbnövekedését teszik lehetetlenné vagy legalább a természetestől lényegesen eltérővé. Az 5-fluoro-dezoxiuridin a DNS szintéziséhez szükséges dezoxitimidin nukleotid egység bioszintézisét akadályozza meg, a timidilát-szintetáz gátlásával. Ezt a vegyületet gyakran prekurzora, azaz kiindulási anyaga (5-fluoro-

55

uracil) formájában viszik be. Gyomor-, hólyag-, máj- és mellrák kezelésére használják.

A 6-merkapto-purin a purinegységek szintézisét gátolja antimetabolitként, ezért a gyermekkori leukémia kezelésére használják. Legfontosabb mellékhatása a csontvelő károsítása. A cytarabin a 2-dezoxicitidin antimetabolitja. A cukor ellentétes irányítottságú 2'-hidroxilcsoportja sztérikusan gátolja a pirimidin bázis nukleozid kötés körüli rotációját, ezért eltérő konformációjú nukleinsav épül fel. Ezt a vegyületet nem csak leukémia ellenes anyagként, hanem vírus (herpes simplex) ellenes szerként is használják.

Feltehetően a Covid-19 koronavírus szervezetben való túlzott elszaporodása ellen, tehát a fertőzés súlyosbodása ellen hatásos lehet a Kínában szintetizált Favipiravir (6-fluoro-3-oxo-3,4-dihidropirazin-2-karbonsavamid) (Avigan), amely gátolja az RNS függő RNS polimerázt. Az influenzavírus ellen nem tűnt hatásosnak.

Favipiravir

A vegyület aktív metabolitja a Favipiravír robozil trifoszfát:

d) A nukleinsav alkotórészeitől eltérő szerkezetű mutagén anyagokA nukleinsav szintézist, illetve a fehérjeszintézist különböző fázisaiban

képesek gátolni egyes antibiotikumok. Ezek hatásával az antibiotikumokról szóló fejezetben foglalkozunk.

A hidroxi-urea (H2N-CO-NHOH) erősen gátolja a DNS bioszintézisét, mert meggátolja a purin és pirimidin nukleotidok enzimatikus redukcióját. Ezt a vegyületet a leukémia kezelésére használják. Ezt a vegyületet genetikai engineering céljára is használják.

Végső soron a DNS megkettőződését zavarják meg az akridin-festékek. A telítetlen szén-szén kötés a nukleinsav lánc két szomszédos bázisa közé be tud ékelődni. A replikáció megzavarása nukleotid egységek kiesését vagy felesleges beépítését eredményezi. Ennek következtében a leolvasandó triplettek elcsúsznak, működésképtelen fehérje (pl. enzim) keletkezik. Ez a mutáció típus valószínűleg a javító (reparációs) enzim működésének hibájából következik be. Ezeket az anyagokat ezért használják a vérparaziták ellen, pl. álomkór kezelésére. Az akridin-festékek egyik jellegzetes képviselője már korábban bemutatott vérméreg, a metilénkék (FARMA-5).

56

Itt jegyezzük meg, hogy táplálkozási hiányosság is lehet sejtkárosító. Ha a folsav vagy a B12-vitamin koncentráció a sejtben a szükségesnél alacsonyabb, a sejtmag megnagyobbodik, DNS tartalma ugyanakkor csökken, ezáltal osztódásra képtelenné válik. Ez a jelenség gyakori a vörösvérsejt prekurzoroknál. Ezért adnak a vérszegény betegeknek folsavat és B12-vitamint.

Virusellenes anyagok (FARMA-14)A vírusok működését gátló anyagok gyakran antimetabolit jellegű termékek,

amelyek valamelyik dezoxi-nukleozid bioizosztérjeként a vírus DNS-szekvenciájába az adott dezoxi-nukleozid helyére beépülnek, ezáltal megakadályozzák a vírus nukleinsav bioszintézisét.

A herpes vírus DNS szintézisét az acylovir (ACV) akadályozza meg leghatásosabban. Az ACV szerkezete igen hasonló a dezoxi-guanozinhoz. A szervezetben trifoszfáttá alakul, majd a dezoxi-guanozint helyettesítí a vírus DNS láncában.

Hasonló mechanizmussal működik a ribavirin (RV) és a vidarabin is, ezek a dezoxi-adenozin helyére képesek beépülni. Hatásmechanizmusában egy kicsit különbözik az AIDS vírus elleni terápiában népszerű azidothymidin (AZT), amelyet a reverz transzkriptáz enzim épít be a DNS láncba. Az AZT 3' helyén az azidocsoport nem képes reagálni, ez lehetetlenné teszi a DNS lánc továbbépülését.

57

Az antibiotikumok hatása (FARMA-15)Antibiotikumoknak nevezik azokat a kórokozó-ellenes szereket, amelyeket élő

szervezetek, gombák és baktériumok termelnek. Már a múlt század végén megfigyelték, hogy egyes egyszerű szervezetek meggátolják más mikroorganizmusok fejlődését. Az antibiotikumok tehát a mikrobákra erős élettani hatással rendelkező szekunder metabolitok, amelyek hatásukat nem az emberi szervezetre, hanem a benne működő kórokozóra fejtik ki, tehát gyógyszerként való alkalmazásuk valódi oki gyógymódot jelent.

FARMA-15

Az antibiotikumok kémiai szerkezetüket tekintve rendkívül változatos vegyületek, vannak közöttük peptidek, szénhidrátok és nitrogén heterociklusok.

58

Eredetileg csak a természetes hatóanyagokat nevezték antibiotikumnak, a vegyi úton előállított analógokat kemoterápikumnak hívták. A félszintetikus antibiotikumok elterjedésével ez a megkülönböztetés már elavulttá vált. Az antibiotikumok mikroorganizmusokra gyakorolt hatása is változó lehet. Egyesek a sejt reprodukcióját gátolják meg (ezek egy részét daganatgátlóként használják), mások lehetetlenné teszik a sejtfal kialakulását, vannak szétkapcsoló hatású, valamint a folsav szintézist akadályozó antibiotikumok is. Antibiotikum gyógyszert csak bizonyítottan bakteriális fertőzés esetében, csak indokolt esetben ajánlatos alkalmazni. Az óvatosságnak több oka van. Egyrészt rezisztencia alakulhat ki, másrészt sok antibiotikumnak jelentős mellékhatásai vannak. Ezek közül csak egyet emelünk ki, a bélben élő, az emésztés szempontjából rendkívül fontos bélbaktériumokat is elpusztíthatják (ezért kell a kezelés alatt joghitit vagy ,ás probiotikumot fogyasztani.. Ismertetünk néhány antibiotikumot a teljesség igénye nélkül. Napjainkban kizárólag a rákbetegség gyógyítására szolgáló hatóanyagokat nevezzük kemiterápiás anyagoknak.

A bonyolult amino-glikozid szerkezetű streptomycin a genetikai kód átírásánál okoz eltérést. Ez az erősen bázikus, két guanidin-csoportot tartalmazó triszacharid a formil-metionin-tRNS riboszómához kötődését akadályozza meg. Ezen felül félreolvasást is eredményez, például az UUU (Phe) helyett AUU (Ile) triplettet épít be. A streptomycint napjainkban már csak a tuberkulózis (tüdőbaj), szükség esetén a pestis gyógyítására használják. Az emberi hallócsontokat károsítja, ezért szedésekor süketség léphet fel.

A Chlorocid (chloramphenicol) nem csak a baktériumokat pusztítja el, hanem a növényekre toxikus lehet. A riboszómákban és a kloroplasztiszban végbemenő fehérje szintézist úgy gátolja meg, hogy kötődéssel megakadályozza az amino-acil-tRNS kapcsolódását az A vagy P helyhez. A Chlorocidnak különösen sok a mellékhatása. Többek között megakadályozza a vas beépülését a vörösvérsejtekbe, csecsemőkben a májban gátolja a citokróm oxidázok működését.. Gyakran allergiás tüneteket is okoz.

A legismertebb antibiotikum, a penicillin tulajdonképen egy egész vegyület családot jelent, amelynek tagjai olyan négytagú gyűrűs laktámot (-laktámot) tartalmaznak, amelyben a laktám egyben hídfő nitrogén. Ezek a vegyületek a 6-amino-penicillánsav acilezett (savamidcsoportot tartalmazó) származékai. A penicillinek között sok a félszintetikus származék, ezek a természetes 6-amino-penicillánsav mesterséges savakkal acilezett származékai. A peptidoglukán szerkezetével bővebben a szekunder metabolitokkal foglalkozó fakultációs tárgy foglalkozik.

A penillinek csak az osztódásban lévő baktériumokra hatnak. A baktérium lipidekben gazdag sejtmembránjához kötődve megakadályozzák a normális sejtfal kialakulását. A sejtfal építésében ugyanis fontos szerepet játszik sejtfal építő peptidoglukán, amely D-alaninokat is tartalmaz. Ez az óriási glukopeptid létraszerű szerkezetű. Éppen a „létrafokok” fehérje transzpeptidáz katalizálta keresztkötési reakcióját gátolják meg a penicillinek, mert a D-Ala-D-Ala szubsztrát részt tudják imitálni. Az enzim aktív helyén a szerin különlegesen aktív lehet, mint ezt már a kolin-eszteráz-gátló anyagoknál már tanultuk. A hisztidinnel hidrogén kötésben lévő szerines hidroxilcsoportot a felhasadó -laktám részlet irreverzibilisen megacilezi, ezáltal inaktiválja. Azért készítenek igen változatos félszintetikus penicillineket, mert velük szemben könnyen lép fel rezisztencia.

A membrán transzportra ható antibiotikumok, a transzport antibiotikumok általában kis peptidmolekulák. A gyógyászati célra nem használható valinomycin olyan ciklikus peptid, amely háromszor tartalmazza az alábbi szekvenciát: L-laktát +

59

L-valin + D-hidroxi-izovalerát + D-valin. A valinomycin a mitokondrium membránjait a kálium ionok számára carrierként (szállító egységként) működve átjárhatóvá teszi, ezért gátolja az oxidatív foszforilációt. Az elektron transzport energiája ilyenkor nem az ATP szintézisére, hanem a kálium ionok felhalmozására (akkumulációjára). A carrierként működő antibiotikumok fánk formát vesznek fel, egyetlen kationt több oxigént vesz körül egy központi üregben. A carrier külső oldalán szénhidrogén láncok vannak. Tehát ezek az antibiotikumok úgy viszik át az ionokat a membránon, hogy azokat lipidoldékonnyá teszik. A valinomycin szelektíven csak a kálium ionokat köti meg ezen a módon, a nátrium ionokat ezerszer gyengébben képes csak megkötni. Ez a szelektivitás nagyobb, mint a K+Na+-ATPázé. A szelektivitás oka, hogy a nátrium ionok könnyebben hidratálódnak, hidratálási energiájuk kb. 70 kJ/mol értékkel nagyobb, mint a káliumé. A valinomycin a kálium ionokat ezért könnyebben tudja a hidrát burokból kiszabadítani, mint a nátrium ionokat.

A bonyolult szerkezetű, gyógyászati célra nem használható oligomycin az FoF1-ATPáz Fo alegységéhez (az alegység nevében a „O” betű éppen az oligomycinnel való kölcsönhatásra utal) kapcsolódva megváltoztatja a mitokondrium belső membránjának ionáteresztő képességét, ennek következtében a terminális oxidációban szétkapcsoló hatású, így teszi tönkre a baktériumokat.

Hatás szempontjából ide tartoznak a szulfonamidok, annak ellenére, hogy szintetikus hatóanyagok. A szulfonamidok 4-amino-benzol-szulfonamid származékok, amelyek az aminocsoporton heterogyűrűket tartalmaznak (H2N–C6H5–SO2NH–R). A 4-amino-benzol-szulfonamid származékok a mikroorganizmusok tetrahidrofolsav (THF) (bioszintézisét akadályozzák meg, mivel a 4-amino-benzoesav bioizosztérjének számítanak.

CHCOOH

CH2

CH2

COHNCH2–NHN

NN

HN

H2N

O H

HCOOH

C1

123

45 6

784-aminobenzoesav

Glu

C1: CHO CH3

CH2OH

CHCOOH

CH2

CH2

COHNCH2–NHN

NN

HN

H2N

O

COOHfolsav (B10 vitamin)

A C1 részleteket szállító koenzim és prekoenzim vitaminja

CH2

tetrahidro-folsav (THF)

Bioizosztérnek olyan molekulát nevezünk, amely egy biomolekulát vagy hatóanyagot kémiai szerkezetük hasonlósága miatt bizonyos alkalmakkor helyettesíteni képes. Az így helyettesített részlet miatt a megkötő receptor az esetek nagy részében nem képes biológiai feladatát teljesíteni. Így történik ez a szulfonamid

60

esetében is. A tetrahidrofolsav igen fontos szerepet játszik a nukleinsavak bioszintézisében. A puringyűrű több szénatomja, valamint a timin metilcsoportja a THF közvetítésével épül be a nukleinsav prekurzorokba (dUMPdTMP). A THF bioszintézisének gátlása tehát a nukleinsavak bioszintézisének gátlását jelenti.

Mivel a szulfonamidokat igen nagy adagokban kellett alkalmazni, ráadásul velük szemben könnyen lépett fel rezisztencia, napjainkban egy szinergista (hatásfokozó) anyaggal, a trimethoprimmel kombinálva kerülnek forgalomba (Summetrolim, Potesept). A szulfonamid és a trimethoprim a baktérium tetrahidro-folsav bioszintézisének két különböző lépését gátolják. A szulfonamid a 4-amino-benzoesav beépülését, a 4-amino-benzamid részletet tartalmazó dihidro-folsav kialakulását, a trimethoprim a dihidro-folsav-reduktáz enzim gátlásával a dihidrofolsavtetrahidro-folsav átalakulást. A trimetoprim nélkül forgalomban lévő szulfonamidokat elsősorban sebek kezelésére (pl. Ultraseptyl Urea, Reseptyl Urea) és bélfertőtlenítésre (pl. Sulfaguanidin, Superseptyl) használják.

Az élelmiszeriparban csak olyan antibiotikumok használhatók, amelyeknek az emberre nincs farmakológiai hatása. A tartósítószerként használható antibiotikumok általában bomlékony, az emésztő csatornában lebontható vegyületek. Az antibiotikumokat tartósítószerként általában kombinációban használják. Magyarországon az antibiotikumok élelmiszeripari felhasználását még nem engedélyezték.

Az antibiotikumok takarmánytápként is felhasználhatók, elsősorban szarvasmarháknál. Ez Magyarországon is engedélyezett 10-15 mg-os koncentrációban. Az antibiotikumok hatására az állat bélflórájának aktivitása csökken, így a takarmány lassabban halad át a szervezeten, ezért jobban hasznosul. Az antibiotikumos takarmány kb. három nap alatt ürül ki az állatok szervezetéből, addig sem a tej, sem a hús nem értékesíthető.

A szabad gyökök káros hatásainak elvi alapjaA szabad gyökök veszélyességének az a magyarázata, reakcióik

mechanizmusa lényegesen eltér az élő szervezetekben általában lejátszódó folyamatok mechanizmusától. Az élő világban elsősorban olyan, ionos mechanizmusú kémiai reakciók mennek végbe, amelyekben páros számú elektront tartalmazó molekulák és/vagy molekularészletek vesznek részt, mert a biomolekulákban kötések elektroneloszlása gyakran nem egyenletes. Ha egy molekulában az atomok közötti kötés elektroneloszlása egyenletes, csak gyökösen reagálhat, mert irányító hatás hiányában a kötés felszakadása során mind a két atomhoz egy-egy elektron kerül. A páratlan számú elektronokat tartalmazó képletek, a gyökök, más néven szabad gyökök.

Közismert, hogy az atom számára energiaállapot szempontjából a páratlan számú elektron jelenléte rendkívül kedvezőtlen, ez az oka a szabad gyökök rendkívüli reakcióképességének. Mivel a gyökös reakciók során általában újabb gyökök keletkeznek, ez a folyamat öngerjesztő. A gyökös reakciók során ráadásul egész más, az élettel nem vagy alig összeegyeztethető molekulák is keletkezhetnek, ezért az élő szervezetekben a szabad gyökök jelenléte potenciálisan mindig veszélyt jelent. A szabad gyökös reakciók ugyanakkor szervesen hozzátartoznak a sejt életéhez. A levegő oxigénjével bekövetkező reakciók mindig gyökös mechanizmussal játszódnak le, a terminális oxidációban és a szervezet természetes védekezését jelentő immunreakciókban is gyökös folyamatok játszanak szerepet.

Ez az ellentmondás csak látszólagos. A fiziológiás (az emberi szervezetben lejátszódó) szabad gyökös reakciók normális körülmények között szigorú ellenőrzés

61

alatt állnak. Speciális enzimek és az élő szervezet természetes antioxidánsai akadályozzák meg a szabad gyökök koncentrációjának káros mértékű emelkedését. Nagyobb mennyiségű gyökök elbontására azonban sejtek természetes elhárító rendszere már nem elegendő. Az antioxidáns tulajdonságú anyagok a levegő oxigénje hatására igen könnyen oxidálódnak, ezáltal más értékes biomolekulákat megvédnek az oxigén, illetve a szabad gyökök káros hatásától. Az antioxidánsok ugyanis szabad gyökökkel (gyakorlatilag egyszerre kettővel) úgy lépnek reakcióba, hogy azokat egy-egy elektron átadása útján redukálva megszüntetik, így közben maguk nem alakulnak szabad gyökké.

Ha az élő szervezetben valamilyen reakcióképes gyök szabadon marad, nagy a valószínűsége, hogy eredményes kölcsönhatásba lép valamelyik biomolekulával, többnyire lipiddel, esetleg egy gyökökre érzékeny fehérjével vagy nukleinsavval. Ezt a reakciót iniciációnak, azaz kezdeti lépésnek nevezzük. Az, hogy ezt a kezdeti lépést milyen további lépések követik és az, hogy ezen lépéseknek mi lesz az eredménye, sok tényezőtől függ. Az “elrontott” biomolekula hosszú ideig meghúzódhat, ez idő alatt lehetőség van arra, hogy a szervezet védelmét szolgáló mechanizmusok egyike felfedezze és tönkretegye.

Kevésbé szerencsés esetben a módosított biomolekula olyan átalakulásokon esik át, amely kóros állapotot eredményez, így számos betegség vezethető vissza szabad gyökök jelenlétére, közöttük elsősorban az arterioszklerózis (ismertebb, bár pontatlan néven az "érelmeszesedés") és a rosszindulatú daganatos megbetegedések (a köztudatban: különféle rákos megbetegedések), ezenkívül gyulladások (például a reuma) és a szívizom rossz keringésének következményének tartott isémia. A szabad gyökös reakciók arányának emelkedése tapasztalható az öregedési folyamatokban is.

A lipidekben, közelebbről a neutrális trigliceridekben, azaz a zsírokban és olajokban végbemenő káros gyökös reakciók közül legismertebb a légköri oxigén hatására lejátszódó lipid-peroxidáció, amely gyökös láncreakció, mert átmenetileg gyökös hasadásra képes peroxidok, tehát O-O kötés keletkezéséhez vezet. A lipid-peroxidáció az emberi szervezetben érelmeszesedést, a lipidekben gazdag élelmiszerekben avasodást okoz. A szabad gyökök a fehérjéket és a nukleinsavakat is károsíthatják, ez áll a rákkeltő hatás és a genetikai ártalmakat okozó hatás hátterében.

Az emberi szervezetet állandóan olyan káros behatások érik, amelyek szabad gyökök keletkezését gerjesztik. Ilyenek például a bakteriális fertőzések, a mérgezések nagy része, esetleg a hőség hatása, illetve a helytelen életmód (például a dohányzás, a zaklatott életmód, a zsírokban gazdag és fűszeres étrend, valamint a túlzott alkoholfogyasztás), valamint számos kóros állapot (például egyes szív- és keringési megbetegedések, májbetegségek, gyulladásos folyamatok, stb.).

A lipid-peroxidáció a többszörösen telítetlen szénláncokbanÁltalános tapasztalat az, hogy az összetett lipidek, közülük is az olyan

neutrális trigliceridek, amelyek többszörösen telítetlen zsírsav részt tartalmaznak (ilyenek a növényi olajok, például a napraforgó olajban kétszeresen telítetlen linolsav aránya kb. 70%, a lenmagolajban a három kettőskötést tartalmazó linolénsav kb. 60%), könnyen elbomlanak, megavasodnak. Az élelmiszerkémia szemszögéből ez a probléma az élelmiszer- és takarmány-anyagok eltarthatóságának témaköréhez tartozik. A biokémia szemszögéből ez a probléma az élő szervezetben lejátszódó gyökös oxidatív degradáció (bomlás) témakörébe illeszthető. A farmakológia szempontjából ez a probléma, mint a szervezetet károsító tényező a megelőzés és a terápiás kezelhetőség szempontjából jelentős.

62

Telítetlen zsírsavak

A lipidekben a légköri oxigén hatására lejátszódó olyan gyökös, autooxidatív folyamatokat, amelyek oxidatív lebomláshoz, rövid mono és dioxo vegyületek, valamint karbonsavak képződéséhez vezetnek, gyűjtő néven lipid-peroxidációnak (LP) nevezzük. A levegő oxigén tartalma hatására bekövetkező oxidációs behatásoknak elsősorban a trigliceridek többszörösen telítetlen zsírsav (linolsav és linolénsav) komponensei vannak a legjobban kitéve. Az oxigén támadása ugyanis elsősorban a két, cisz formációjú, telítetlen szén-szén kötés közötti metiléncsoporton (>CH2) következik be.

Azokat a természetes vagy szintetikus anyagokat, amelyek a lipid-peroxidációt gátolni képesek, antioxidáns vegyületeknek hívjuk. A LP több helyen gátolható. A keletkező és a lipid-peroxidáció folyamatát beindító (iniciáló), az oxigénből származó gyökök eltávolítását (eliminálását), illetve elreagáltatását pedig scavanger hatásnak nevezzük. A lipid-peroxidációt ilyen módon gátló anyagokat scavangereknek nevezzük.

A lipidekre jellemző oxidációs mechanizmusra a láncreakciók, közelebbről a gyökös polimerizációs reakciók törvényszerűségei érvényesek. Emlékeztetőül megjegyezzük, hogy az oxigén molekula azért képes könnyen gyököt képezni, mert ugyan páros számú elektronokat tartalmaz, de speciális elektronszerkezete miatt valójában két páratlan elektronja van. A folyamat végbemenetelét elősegíti a légköri levegőt is felhasználni képes oxidáz és oxigenáz enzimekben rendszerint előforduló, vegyérték váltásra alkalmas fémek (elsősorban a vas) jelenléte, mert ezek igen alkalmasak egy elektron leadására vagy felvételére.

Kezdeti (iniciációs) lépés:>CH2 + O2 >CH + HO2

Láncreakció (propagációs lépés):>CH + O2 >CH–OO

>CHO2 + >CH2 >CH–OO–H + R lipid-hidroperoxid

A láncreakció elágazása:>CH–OOH + Fe2+ (vagy egyéb peroxidáns) >CH–O + OH- + Fe3+ >CH–O + R'-H >CH–OH + R'

Befejezés (terminációs lépés). >CH + >CH >CH–CH<>CH + >CHO2 >CH-OO-CH<

>CHOO + >CHOO >CH-OO-CH< + O2.A lipid-peroxidáció fázisai

63

A lipid-hidro-peroxidok igen változatos módon képesek tovább bomlani. További oxidáció során diperoxidokká, majd polimerekké alakulnak. Oxidatív láncszakadással kis milekulatömegű aldehidek, hidroxi-vegyületek, majd karbonsavak keletkeznek. Ezek a rövid szénláncú aldehidek és karbonsavak okozzák az avas zsiradék jellegzetes kellemetlen (avas) szagát (pl. vajsav: CH3(CH2)2–COOH, valeriánsav: CH3(CH2)3–COOH). Dehidratálás (vízvesztés) útján keto-gliceridek alakulhatnak ki. A zsírsav láncában lévő másik telítetlen szén-szén kötés oxidációjával epoxidok, hidroxi- és dihidroxi-gliceridek keletkezhetnek. A fenti folyamatokat serkenti a vas és réz ionok jelenléte, mert jelenlétükben további hidrogént és oxigént tartalmazó gyökök és ionok keletkeznek.

A lipid-peroxidáció terminális lépése során etán és etilén is keletkezhet. Ezen gázok szöveti kimutatásával a lipid-peroxidáció nyomon követhető. Ciklizációval endoperoxidok keletkezhetnek, amelyekből lipid természetű szekunder metabolitok képződnek. A termináció során telítetlen hidroxi- karbonsavak is kialakulhatnak. A lipid peroxidáció során az egyik végtermék malon-dialdehid lehet. A malon-dialdehid (OHC-CH2-CHO) mennyisége a vérben reagensekkel (tiobarbitursav) megállapítható.

A lipid peroxidációtól eltérően zajlanak le azok az autooxidációs és polimerizációs folyamatok, amelyek a több telítetlen kettős kötést tartalmazó növényi olajok megszilárdulását jellemzik (pl. a lenolaj száradó olaj). A vékonyan felkent olajrétegben száradás közben a levegő oxigénje és a napfény hatására a telítetlen zsírsav láncok között peroxid hidak, majd azokból oxigénvesztéssel éterkötések alakulnak ki, ezáltal az olajrétegből szilárd film lesz.

Itt jegyezzük meg, hogy a lipid-peroxidáció első lépése, a lipid-hidroperoxidok képződése az élőlényekben a lipoxigenáz enzim által katalizált módon megy végbe. Ismert az, hogy a növényeket érintő stresszhatások (ilyenek a betakarítás és a tárolás körülményei is) sok esetben az oxigén koncentráció káros mértékű emelkedésével járnak. A növényi szervezetekben több olyan enzimrendszer működik, amely képes a nem kívánatos oxigén felesleget elreagáltatni, érthető módon ezek aktivitása stresszhatáskor jellemző módon megnőhet. Az ilyen módon megnövekedett aktivitású enzimek közül a három legfontosabb a peroxidázon és a polifenol-oxidázon kívül a lipoxigenáz. A különböző behatásokra bekövetkező változás a lipoxigenáz aktivitásban az állati és emberi szervezetekben is jellemző lehet. A lipid-peroxidáció élelmiszertárolási vonatkozásaival az „Élelmiszer-biokémia”, táplálkozási vonatkozásaival pedig „A táplálkozás biokémiája” fakultációs tárgy foglalkozik részletesebben.

A szabad gyökök és az érelmeszesedés kapcsolataA szabad gyökök hatására bekövetkező folyamatok okozta élettani változások

egyike az arterioszklerózis, ismertebb nevén az érszűkület, amelyet érelmeszesedésnek is neveznek és sokan korunk pestisének tekintenek. A köztudat az arterioszklerózist egy szteránvázat tartalmazó lipid molekula a koleszterol (közismert nevén a koleszterin) túlságosan magas vérplazma koncentrációjával azonosítja. Ez az oka annak, hogy sokan a koleszterolt egyértelműen káros biomolekulának tartják megfeledkezve annak rendkívüli biológiai jelentőségéről.

64

A koleszterol igen sok fontos biomolekula, közöttük számos szteroid hormon, például a nemi hormonok kiindulási anyaga, lebomlása pedig igen jelentős energia termeléssel jár. A koleszterolnak más biológiai funkciói is ismertek. Például a legújabb vizsgálatok szerint egy “sündisznónak” nevezett fehérjecsalád tagjaihoz kapcsolódó rendkívül fontos szerkezeti elem. Ennek a fehérjecsaládnak meghatározó szerepe van a magzati fejlődés során a testformák kialakulásában, például a két agyfélteke elkülönülésében és az arc kialakulásában. Ez az egyik oka annak, hogy az éhező kismamáknak gyakrabban vannak fejlődési rendellenességgel világra jött gyerekei, mint a jól tápláltaknak.

A koleszterol anyagcsere jellegzetes sajátja, hogy normális körülmények között az emberi szervezet koleszterol igényének mintegy nyolcvan százalékát saját maga építi fel acetil-koenzim-A molekulákból és csak igénye alig húsz százalékára használ fel a táplálkozás útján felvett koleszterolt. A túlzottan magas koleszterol fogyasztástól tehát nem azért óvnak a szakemberek, mert nincs szükségünk rá, hanem azért, mert szükségleteinket megtermeljük, így a kívülről bevitt koleszterol túlnyomó többsége – anyagcserénket feleslegesen terhelve – mindenképpen lebontásra kerül.

Az arterioszklerózis kialakulására jellemző magas vérplazma koleszterol szint a szervezetben bekövetkező, szabad gyökök kiváltotta ártalomnak nem kiváltója, hanem hamar jelentkező következménye. Mivel a vérplazmában a koleszterol mennyisége enzimes analitikai módszerekkel igen könnyen és pontosan megállapítható, meghatározása kiváló módszer az arterioszklerózis diagnosztizálására. A vérplazmában magas a koleszterol koncentráció, az egyértelműen a szervezet koleszterol lebontási mechanizmusának zavarára utal, ez az arterioszklerózist kiváltó feltételek meglétét jelenti.

A koleszterol a vérben lipideket is tartalmazó fehérjékhez (lipoproteinekhez) kötődve jut el a sejtekhez. Az arterioszklerózis kialakulásában e lipoproteinek egyikének, az LDL (low density lipoprotein, alacsony sűrűségű lipoprotein) frakciónak van döntő szerepe. Itt jegyezzük meg, hogy a vérplazmában több koleszterolt tartalmazó lipoprotein frakció van, ezek közül csak az LDL az, amely koncentrációjának emelkedése veszélyes lehet az arterioszklerózis kialakulása szempontjából. Egy másik lipoprotein frakció, a vérplazma HDL (high density lipoprotein, nagy sűrűségű lipoprotein) frakciója is tartalmaz koleszterolt. A vérplazma HDL mennyiségének emelkedése azonban éppen ellenkező hatást fejt ki az arterioszklerózis szempontjából, annak kialakulását eddig még nem ismert módon akadályozza.

Az LDL frakció két jellegzetes komponense a hidrofób (lipofil) és hidrofil részekből álló, a májban keletkező Apo-B-protein nevű fehérje és a hozzákapcsolódott koleszterol. Ez azt jelenti, hogy diagnosztikai szempontból nem a vérplazma teljes koleszterol tartalma, hanem az LDL frakció mennyisége, illetve az LDL/HDL arány a meghatározó.

A sejtek tápanyag- és oxigén szükségletüket, így a koleszterol szükségletüket is a vér LDL frakciójából veszik fel. Azt az ereket belülről borító egysejtes

65

hámréteget, amely sejtek és a vér közötti közvetítő szerepet játszik, endotélnek nevezik. Az endotél sejtek felületén LDL kötőfelületek, azaz receptorok vannak, ehhez kapcsolódik az LDL. A kapcsolódás következtében a koleszterol a sejtbe olyan helyen lép be, ahol képes azonnal lebomlani. A koleszterol sejtbe jutása után térszerkezet változás következtében a sejt receptora elengedi a koleszterolt már nem tartalmazó lipoproteint. Arról, hogy a vérben, illetve a sejtben a koleszterol mennyisége kórosan fel ne halmozódjék, a koleszterol sejtbe kerülésekor egy negatív visszacsatolási rendszer (feed back) gondoskodik a koleszterol bioszintézis egyik enzimének gátlása révén.

Az LDL rendkívül érzékeny a különböző behatásokra. Különösen vonatkozik ez a szabad gyökökre, elsősorban a lipid-peroxidációra. A szabad gyökökkel bekövetkező reakció, az iniciáció következtében az LDL szerkezete pontosan a receptor kötőhelyen alakul át, ezért ezt, a módosult LDL frakciót nem képesek többé az endotél sejtek LDL receptorai megkötni. Így az LDL frakcióhoz kötött koleszterol továbbra is a vérben marad.

Az endotél sejtek felületén más receptorok is vannak. Ezek egyikének feladata az, hogy a vérből a megváltozott fehérjéket magához kapcsolja. Azokat a receptorokat, amelyek az ilyen, megváltozott szerkezetű biomolekulákat képesek megkötni, scavenger (sepregető) receptoroknak nevezzük. Ezek a scavenger receptorok kötik meg a módosult szerkezetű LDL frakciót is és a koleszterolt olyan helyre juttatják be a sejtbe, hogy a bejutott koleszterol ott lebomlani nem képes és a koleszterol bioszintézisére sincs szabályozó (gátló) hatással. Ennek következtében a sejtben a koleszterol kóros mértékben felhalmozódik, és a sejt pusztul. Az így elpusztult endotél sejteket nevezik habos sejtnek (foam cell).

Az arterioszklerózis kialakulásának lipidelmélete szerint nagyrészt ilyen, habos sejtekből alakulnak ki az erek belső falán azok arterioszklerózisra jellemző, lipidekben gazdag plakkok, amelyek szűkítik az erek belső átmérőjét, csökkentik a szervek ideális vérellátását, valamint állandóan szabad gyök utánpótlást jelentenek. A csökkentett, esetenként a felület megváltozása miatt megzavart vérellátás beindíthatja a véralvadási rendszer működését, ez vérrögök, trombusok kialakulásához vezethet. Az arterioszklerózis tehát nem csak csökkentheti a vérellátást, hanem vérrögök okozta teljes érelzáródást (trobózist) is okozhat. Az arterioszklerózisra jellemző, hogy lerakódások jelentkezhetnek a központi idegrendszerben (az agyban) is és ez végül súlyos szellemi leépüléshez vezethet. Az arterioszklerózis kialakulására más elméletek is léteznek. Ezek gyakorlatilag mindegyike közvetve vagy közvetlenül ugyancsak a szabad gyökök jelenlétére vezetik vissza az arterioszklerózist.

A szabad gyökök és a rosszindulatú daganatos megbetegedések kapcsolata

66

A rosszindulatú daganatok keletkezésének esetében is az iniciációt, a kezdeti lépést a szabad gyökök támadása jelenti egy biomolekulán, ez esetben inkább nukleinsavon vagy fehérjén. A szabad gyökök kiváltotta reakció következményei olyan összetettek lehetnek, hogy azokra csak vázlatosan utalhatunk. Ha az iniciációs lépésben a szabad gyökök által megtámadott biomolekula a genetikai öröklődést biztosító nukleinsav (DNS), akkor szomatikus mutáció jön létre. A genetikai ártalom következtében a keletkező sejt tulajdonságaiban eltérhet a szervezet eredeti sejtjeitől és igen kedvezőtlen esetben rendkívül dinamikusan osztódó, a szervezetet elpusztítani képes sejtburjánzás alakul ki, ezt nevezzük rosszindulatú daganatnak vagy rákos megbetegedésnek.

Ezen új sejtek és a belőlük kialakuló sejtburjánzás felépítő folyamatai, állandó osztódása a szervezet minden energiáját felemészti. A módosított génparancs metasztázis (áttétel) révén eljut a szervezet más szöveteibe, ott is daganatot idéz elő, ezáltals azokat is tönkreteszi. Közben olyan biológiailag aktív vegyületek termelődnek nagy mennyiségben, amelyek megzavarják a szervezet működésének eredeti harmóniáját. A folyamat végeredményben az egész szervezet pusztulásához vezet.

Különösen nagy a rosszindulatú sejtburjánzás kialakulásának valószínűsége, ha éppen a sejtburjánzást fékező p53 gén sérül meg. Az legújabb kutatások szerint ugyanis emberi szervezet tartalmaz egy külső behatásra igen érzékeny, szabad gyökök által könnyen támadható génrészletet, a p53 gént, pontosabb nevén a p53 fehérjét kódoló gént, amely a 17-es kromoszómán helyezkedik el. Ez a gén, illetve a közreműködésével keletkező p53 fehérje fontos szerepet játszik a sejtciklus, ezen keresztül a sejtosztódás szabályozásában.

A sejtek örökítő állományának képződése és a sejt osztódása ugyanis pontos menetrend szerint zajlik le. Ebben a folyamatban fontos szerepet játszanak bizonyos fehérje természetű növekedési faktorok, illetve az azok hatását közvetítő más fehérjék. A p53 fehérje is részt vesz ebben a folyamatban. Jelenléte megakadályozza a sejtek kontrollálatlan szaporodását, azaz a sejtburjánzást. A legújabb kutatások szerint a p53 fehérje legalább 115 más fehérje termeléséért is felelős. Ezek közül a fehérjék közül soknak fontos szerepe van a rákkal kapcsolatos folyamatokban. Megjegyezzük, hogy a legújabb kutatások szerint a rosszindulatú daganatoknak a szervezetben való terjedésében többek között egy JAK nevű fehérje is szerepet játszik.

A p53 fehérjét kódoló génrészlet különböző behatásokra, így a szabad gyökök hatására könnyen károsodik, így feladatát elvégezni nem tudja. Ha ez a génrészlet megsérül, akkor nem képződhet a p53 fehérje, így a szervezet nem képes többé a sejtek túlzott szaporodásának gátat szabni. Ez a sejtburjánzás rákos daganatok kialakulásához vezethet. Az emberi rákfajták több, mint felénél, a tüdőrákok hetven százalékánál kimutatták a p53 gén sérülését.

Ez azt jelenti, hogy abban a legkedvezőtlenebb esetben, ha a szabad gyök által megtámadott biomolekula maga a p53 gén, akkor akár egyetlen szabad gyök is rosszindulatú megbetegedéshez vezethet. Ez az oka annak, hogy a rákkeltő anyagok esetében nem alkalmazható a „társadalmilag elfogadott kockázat” elve. A dohányfüst kátrányanyagaiban felhalmozódó szabad gyökök is előidézhetnek ilyen folyamatokat, ezért legújabban a kutatók a p53 gén károsodásának tulajdonítják a dohányzás rákkeltő hatását.

Az öregedés biológiájaAz öregedés biológiai folyamat, a szervezet sajátsága és nem a környezeté.

Ennek ellenére nem lehet a környezettől elkülönítve tárgyalni, mert a szervezet és a

67

környezet kölcsönhatása módosíthatja, sajnos az esetek túlnyomó többségében gyorsíthatja az öregedés lefolyását. Az emberi öregedéssel foglalkozó tudományt gerontológiának nevezzük. Az öregedési folyamatokat szenilitási folyamatoknak hívjuk. Ez a fogalom eredetileg nem hordozott olyan pejoratív jelentést, mint ma.

A sejteket károsító befolyások csökkentésének különböző megoldásai lehetnek, mivel a sejteket igen sokféle káros behatás éri. Ezek némelyike magából az anyagcseréből ered. Ilyen a káros anyagcseretermékek felszaporodása és az egyes biomolekulák bioszintézisének módosulása. Például a nukleinsavak replikációjában bekövetkező egyes változások a szervezet alkalmazkodó képességét növelik ugyan, de más megoldások genetikai ártalmat idéznek elő.

Az öregség definíciója a biokémia szintjén – Az élet során különböző szerveink különböző anyagcsere folyamatai többé-kevésbé károsodnak és ezek helyreállítását a sejtek javító mechanizmusa végzi. Ha valamelyik – az élethez feltétlenül szükséges – mechanizmus véglegesen tönkremegy, betegség és halál következik be. Ezen károsodott mechanizmusok helyreállítása, illetve helyettesítése az orvostudomány feladata. Az öregség az élet azon a fázisa, amelyben a szervezetben kiterjedten jelentkező kisebb-nagyobb károsodások mértéke már tartósan meghaladja javító mechanizmusok hatékonyságát. Ennek bekövetkezése kétféle módon késleltethető, a sejteket károsító behatások számának és hatékonyságának csökkentésével és a javító mechanizmusok hatékonyságának növelésével.

Az élet során biomolekuláink állandóan lebomlanak (katabolizmus) újra szintetizálódnak (anabolizmus). Életünk során sejtjeink legnagyobb része is folyamatosan cserélődik. A sejtek élettartama nem az időtől, hanem az osztódások számától függ. Átlagosan elmondható, hogy a sejtek ötven osztódás után elhalnak. Ennek nyomon követésére igen alkalmas a telomeráz enzim aktivitásának mérése. A telomeráz egy olyan polimeráz, amely a sejtosztódás során bekövetkező dezoxinukleinsav bioszintézis, a replikáció után a kromoszómák felhasadozott végeit regenerálja. Az osztódások során telomeráz aktivitása egyre csökken, ennek következtében végül a sejt osztódásra képtelenné válik. Az osztódásra már képtelen sejtben beindul az önmegsemmisítés folyamata, amit apoptózisnak neveznek. E folyamat során a sejt fehérjéi, így enzimei – gyakran térhálósodás következtében – elvesztik aktivitásukat, a sejt életképtelenné válik, elpusztul és távozik a szervezetből. Ezek a folyamatok önmagukban nem magyarázzák a maximális élettartam genetikai szabályozását, de tanulmányozásuk elősegítheti az öregedési folyamatok megismerését.

Az emberi szervezet működésének paraméterei már eleve veszélyeket rejtenek magukban. A melegvérűeknek megfelelő testhőmérsékleten a nukleinsavak károsodása, elsősorban a depurinálás meglehetősen intenzív, mintegy tízezer N-glikozidos kötés hasad el naponta. A szervezetben az – egyébként létszükséglet – oxigén jelenléte is veszélyt jelenthet, bár a terminális oxidációban oxigén felhasználása rendkívül ellenőrzött módon megy végbe, mert a szuperoxid-dizmutáz és a kataláz minimálisra csökkenti az oxigén szabad gyökök keletkezésének valószínűségét. A felhasznált oxigén néhány százaléka ennek ellenére szabad gyökké alakulhat, ami megtámadhatja a biomolekulákat. Ezek az ártalmak eredményei az emberi élet során felhalmozódhatnak és elősegíthetik az öregség kialakulását.

A károsító tényezők másik csoportja a szervezetet körülvevő környezetből származik. Ide tartozó számos, egészségkárosító, környezetszennyező faktor, ilyenek például a napsütés káros ultraibolya sugárzása vagy a szabad gyökök halmozott előfordulását jelentő, úgynevezett rákkeltő anyagok jelenléte.

68

Vannak olyan egészségkárosító, így a szervezet időelőtti öregedését okozó faktorok, amelyeket – egy nem megfelelő életvitel során – saját magunk juttatunk a szervezetünkben. Például a nem megfelelő táplálkozás, alkoholfogyasztás, a dohányzás, a zaklatott életmód és számos más, a helytelen életmóddal együtt járó tényező ebbe a kategóriába sorolható.

Az érintettség szempontjából nem vagyunk egyformák. A különböző emberek különböző biomolekulái nem egyformán reagálnak a behatásokra. Már ismertek olyan diagnosztikai módszerek, amelyek segítségével ki lehet mutatni némelyik anyagcsere folyamat károsodását vagy károsodásra való hajlamát, azaz valakiben az egyes betegségekre való orvosi vagy genetikus hajlamot.

Az egyes élőlények maximális élettartama genetikailag meghatározott – egyes vélemények szerint ez embernél ez kb. 120 év. Az átlagos élettartamot azonban számos, korlátozó körülmény határozza meg. Az elmúlt századokban az átlagos élettartam radikálisan növekedett, elsősorban a csecsemőhalandóság csökkentése, a fertőző betegségek visszaszorítása és a környezeti ártalmak felismerése következtében. Ennek következtében a nő népesség átlagéletkora. A fejlett ipari országokban a 65 év felettiek népesség több, mint tizedrészét teszik ki és ez a szám egyre nő.

A javító mechanizmusok hatékonysága is változatos módokon növelhető. Vannak olyan egyszerű védekező módszerek, amelyekkel bizonyos káros faktorok kiszűrhetők, például a nap ultraibolya sugárzását hatékonyan kivédő napszemüvegek nem tekinthetők egyszerű divatcikknek. Valamint vannak olyan hatóanyagok, amelyek anyagcserezavarok kezelésére szolgálnak (pl. a cukorbetegek számára az inzulin pótolható). Ezen anyagok száma egyre nő.

A leghatásosabb védekezés, ha nem hagyatkozunk kizárólag a javító mechanizmusok hatékonyságának növelésére, hanem – egészségesebb és aktív életmóddal – magunk is tevékenyen részt veszünk szervezetünk karbantartásában.

Az emberi szervezetben számos javító mechanizmus működik. Ezek közül a DNS repair (javító) enzimek a legismertebbek. De javító rendszernek tekinthetők az antioxidánsok is, amelyek a szabad gyököket, elsősorban az atomos oxigént és más oxigén gyököket redukálva megszüntetik. A szövetek a káros behatásokra gyakran gyulladásos folyamatokkal reagálnak. A szabad gyökök keletkezésével járó gyulladás célja valójában a sejtek regenerálása, a gyulladás következtében a szövetben maradandó deformációk maradhatnak, ezek halmozódása is elősegítheti az öregedési folyamatokat. Ez a hatás a bőrben igen látványosan jelentkezhet.

A biológiai öregedésnek több általános kritériuma van. Ilyen az általánosíthatóság (univerzalitás). Ez azt jelenti, hogy az adott tünettel a faj valamennyi öregedő tagja rendelkezik. Az öregedésre jellemző a progresszivitás. Ennek értelmében az öregedés fokozatosan alakul ki, nem hirtelen bekövetkező esemény. Ugyancsak jellemző tény az, hogy az öregedés belső tényezők hatására következik be. Ugyanakkor el kell ismernünk, hogy több öregkori elváltozás kialakulásában jelentős szerepet játszanak környezeti tényezők. Az öregedés okozta elváltozások károsító tényezőként jelentkeznek, mert az öregkori elváltozások csökkentik a szervek kapacitását.

Vannak olyan szerzők, akik az öregedést összefüggésbe hozzák a fehérjék és a nukleinsavak keresztkötéseinek kialakulásával, mutációs folyamatokkal, a káros anyagcsere termékek felhalmozódásával, szabad gyökök képződésével, az öregségi pigmentek felhalmozódásával, a kötőszövet elváltozásaival, az enzimek és hormonok elválasztásának változásával, a sejtek számának csökkenésével, bizonyos környezeti tényezőkkel (pl. sugárhatás, hőmérséklet, stressz, stb.). Mások inkább az öregedés

69

programozott voltát hangsúlyozzák. Mai felfogásunk szerint az öregedést több tényező összegződésének eredményeként jön létre. A lakosság élettartamának meghatározásában a károsító hatások és a balesetek is fontos szerepet játszanak. Egyelőre részleteiben még nem ismerjük azt az alapfolyamatot, amely az öregedésért felelő, ezért nem tudjuk, milyen külső tényezőkkel lehetne lassítani. Az öregedést gyorsító folyamatok közül már sokat ismerünk (pl. baleset, kozmikus sugárzás, betegségek, káros szenvedélyek, öngyilkossághoz vezető lelki folyamatok, stb.).

Az öregedés általános jelenség az élő világban, de az egyes fajok várható időtartama széles skálán változik. A mexikói oaxacai viziciprus becsült életkora például körülbelül hatezer év. A férgek ugyanolyan hosszú életkort érhetnek meg, mint a magasabb fejlettségű majmok. Az énekes madarak szabadon legfeljebb egy évig élnek, kalitkában azonban élettartamuk sokszorosára növekedhet. Az élőlények várható élettartama jelentősen függ alkalmazkodó (adaptációs) képességüktől. Ha a szervezet adaptációs képessége megszűnik, bekövetkezik a halál. Ilyen adaptációs képességnek tekinthetjük a különböző szervezeti állandóságok megőrzésének képességét.

Az öregedés folyamán a különböző szervek öregedése nem halad párhuzamosan. Az öregkori (szenilis) elváltozások vizsgálata igen nehéz, mert nehéz megkülönböztetni az öregedés és a betegség okozta elváltozásokat. Az öregség nem passzív, hanem aktív folyamat. A kor biokémiai és szerkezeti változásokat idéz elő, ezekre jellemző a szervek és szövetek öregköri visszafejlődése (involúciója). Ez a folyamat sem egyforma sebességű a különböző szervekben. A szervezet élettani működési kapacitása az életkorral lineárisan csökken. Nyugalmi helyzetben ez sok esetben nem derül ki, de válságos helyzetekben, a szervezetre nehezedő váratlan feladatok teljesítésekor, ezekre a hiányosságokra könnyebben fény derül.

A szervezetben lejátszódó öregedési folyamatokat két csoportba oszthatjuk. Az elsődleges öregkori elváltozások a nem osztódó sejtekben jelentkeznek (idegsejtek, kötőszövetek, illetve a sejten kívüli és a sejteken belüli fehérje makromolekulák szintjén, mert ezek nem újulnak meg). Az elsődleges öregedés genetikailag meghatározott. A másodlagos öregedési elváltozások azokban a sejtekben lépnek fel, amelyek állandóan megújulnak. Ezek mindig az elsődleges öregségi elváltozások következményei, valószínűleg a negatív visszacsatolás (feed-back) elégtelen voltára vezethetők vissza.

Az öregedés során jelentős változások mennek végbe a kötőszövetekben. Érdekes módon nem ezzel foglalkoztak a legtöbbet, hanem a kollagén rostok állapotának megváltozásával. Megállapították, hogy korral növekszik a kollagén rostok fehérje koncentrációja és ezzel egy időben nő a a rostok dehidratáltsági foka. A rostok egyre ellenállóbbak az emésztő enzimekkel szemben, ezért az intramolekuláris kovalens keresztkötések számának növekedése felelős (például ezért rágós az öreg állatok húsa). Az öregséggel kapcsolatos nukleinsav változásokkal kapcsolatban ellenmondóak a vélemények.

A fehérjeláncok között az aminosav egységek oldalláncai között aránylag könnyen alakulhatnak ki kovalens kötések. Az egyik legismertebb kovalens kötés a cisztein oldalláncok között képződő diszulfid híd. Kovalens kötések két lizin oldallánc között is keletkezhetnek. Ehhez az szükséges, hogy az egyik lizin oldallánc utolsó szénatomja enzimatikus oxidatív dezaminálás útján aldehidcsoporttá alakuljon. Az aldehidcsoport a másik lizin aminocsoportjával víz molekula kilépésével Schiff bázist képez. Két aldehiddé alakult lizin oldallánc is képes kovalens kötést létrehozni aldol kondenzáció segítségével:

70

Az aldol dimerizációt követő aldol kondenzáció az acetaldehiden bemutatva

A karbonilcsoport melletti metilcsoportban a karbonilcsoport elektronszívó hatása miatt a hidrogének némileg lazítottak. Ennek tulajdonítható, hogy az aldehidek híg lúgok jelenlétében addíciós reakcióban, aldol-dimerizációban vesznek részt, amelynek eredménye aldehidcsoportot és hidroxilcsoportot egyaránt tartalmaz. Mivel vízelvonószerek jelenlétében az aldolból víz távozik, ezért nevezzük a reakciót aldol kondenzációnak, végül egy telítetlen kötés kapcsolja össze az eredetileg két molekulát.

Kísérletileg bizonyították, hogy a fehérjeláncban az aszparaginsav oldalláncának reakciói többféle úton képesek a fehérje szerkezetét megváltoztatni. Az oldallánc karboxilcsoportja és a peptid kötésben lévő karboxilcsoport a vizes oldat dacára is képes savanhidridcsoportot létrehozni, amely a peptid kötésből felszabaduló aminocsoporttal reagálva nem csak az eredeti fehérjét képezheti vissza, hanem olyan fehérjét is kialakíthat, amelyben az aszparaginsav másik (a -szénatomhoz kapcsolódó) karboxilcsoportja vesz részt a peptid kötés kialakításában. Elvben az sem zárható ki, hogy a savanhidridcsoport valamelyik másik, esetleg egy másik fehérjelánc oldallánc lizinjéhez kapcsolódó aminocsoporttal reagál el, ekkor a korábbitól merőben eltérő felépítésű és aktivitású polipeptid jön létre.

Az öregséggel együtt jár a lipofuszcin, az egyszerű lipidekre emlékeztető szerkeztű, apoláris öregségi pigment megjelenése. A lipofuszcin képződése kapcsolatban áll a lizoszómákkal. A lizoszómák olyan sejtorganellumok, amelyek a legtöbb emésztő enzimet tartalmazzák. Az öregedés folyamán a lizoszómák membránja részben áteresztővé válik, így a kiszabaduló lebontó enzimek képessé teszik a sejtet arra, hogy saját citoplazmáját lebontsa. A folyamat következtében a lipidek lebontása tökéletlen lesz, ez okozza az öregségi pigmentek megjelenését.

Az öregedés jelei az egyén küllemén jól felismerhetők. A bőr ráncosodik, erősen száraz és eldurvult, szemölcsök és pigmentfoltok tarkítják. A szőrzet csökken. Növekszik a bőr kalcium, magnézium, nátrium és kálium tartalma. A gyomor-bél traktusban a mirigyek sorvadnak, ezzel összefüggésben nehezebb az emésztés. Jellemzőek az idegrendszeri megváltozások. Az agy súlya csökken, állományában jelentős a vízveszteség. Az érzékszervek tompulnak. Az izomerő csökken. Egyes hormonok szintje csökken, másoké növekszik. A bőr és a szőrzet felépítésével és változásaival a „Kozmetikumok biokémiája” fakultációs tárgy foglalkozik.

A sejtek felépítése is megváltozik. Megváltozik a sejtmagvak nagysága. Többmagvú sejtek jelennek meg.. Ezt többen öregkori alkalmazkodásnak tekintik, mert így intenzívebbé válik a sejtmag és a citoszol kölcsönhatása. Az öregkorra jellemző pigment felhalmozódás rendszerint a dúcsejtekben és az izomsejtekben jelenik meg. Az öregedésre jellemző a mitokondriumok számának csökkenése, ez az energia hasznosítás csökkenésével jár.

Az öregkorban fellépő betegségek gyakran súlyos szövődménnyel járnak (pl. influenza), ugyanakkor egyes folyamatok enyhébben zajlanak le (pl. az öregkori cukorbetegség jobban kézben tartható, mint a fiatalkori).

Az öregedés során az alapfolyamaton kívül számos olyan tényező is szerepet játszik. amely a környezeti ártalmakra jellemző. Ilyenek a szabad gyököket előidéző

71

környezeti ártalmak, amelyek a fehérjékben és esetleg a nukleinsavakban kovalens keresztkötéseket hoznak létre. Számos rákkeltő anyag, elsősorban alkilezőszer hasonló reakciókat indíthat meg. A sugárzási ártalom is gyökképző lehet. Gondoljunk a farmerbőrre, amely a szabad levegőn sokat dolgozó emberek jellemző, az öregség okozta változásokra emlékeztető bőrmegváltozás. Hasonló bőrelváltozást okozhat az erős dohányzás is. Általánosságban elmondhatjuk, hogy minden olyan környezeti ártalom, amely az öregedési folyamatokhoz hasonló elváltozásokat okoz, sietteti a szervezet elöregedését.

Az öregedés természetes folyamat, de a káros tényezők minimálisra csökkentésével, a szervezet regenerációs képességének fokozásával és aktív életmóddal sebessége lassítható. Az öregedés elleni új készítmények általában megelőző hatásúak és általában elsősorban a szabad gyökök káros hatásai ellen védenek, tehát antioxidánsokat tartalmaznak. Más készítmények az esszenciális anyagok kellő mennyiségét biztosítják, ilyenek a vitamin koktélok, a mikroelem kombinációk, valamint az aminosavak és fehérjék pótlására szolgáló szerek.

A jóléti társadalmakra általánosan jellemző a gyerekszám csökkenése, a lakosságban az idősek arányának növekedése – ez alól Európa és benne Magyarország sem kivétel. Erre a problémára nem csak a közigazgatás, hanem az egész társadalom nem készült fel. Ebből a szempontból nem elég a szülési kedvet kell fokozni, ez igen sok paramétertől függ és lassan érezhető a hatása. Dinamikusabb megoldásnak tűnhet az idősödő lakosság aktivitásának megőrzése, sőt bátorítása, társadalmi hasznosságának fokozása. Ehhez azonban a társadalmi megbecsültségüknek is fokozódni kéne.

Felhasznált irodalom:1. Ádám György, Fehér Ottó (szerk.): Élettan biológusoknak I-II. Tankönyvkiadó

Budapest 1990.2. Bartha Jenő: Munkaélettan. (az Országos Munkavédelmi Képző és Továbbképző

Intézet jegyzete) Budapest 1986.3. Boross László, Sajgó Mihály: A biokémia alapjai Mezőgazda Könyvkiadó

Budapest 1993.4. Csaba György (szerk.): A biológia aktuális problémái 34. A lipidperoxidáció

molekuláris mechanizmusa és mennyiségi mérése. Medicina Könyvkiadó Budapest 1986.

5. Csaba György (szerk.): A biológia aktuális problémái 1. Az öregedés biológiája. Medicina Könyvkiadó Budapest 1986.

6. Dési Illés: Környezetszennyezés és egészségmegőrzés. Orvosi Hetilap 129, 1515 (1988).

7. Dixon, M., Webb, E.C.: Enzymes. Longmans London Colchester 19678. Elődi Pál: Biokémia. Akadémiai Kiadó Budapest 1980.9. Gasztonyi Kálmán (szerk.): Az élelmiszerkémia alapjai. Mezőgazdasági

Könyvkiadó Budapest 1979.10. Guba Ferenc: Orvosi Biokémia. Medicina Könykiadó Budapest 1988.11. Fazekas, T., Selmeczi, B., Stefanovits, P. (ed.) Magnesium in Biological Systems

(Environmental and Biomedical Aspects). Akadémiai Kiadó Budapest 1994.12. Fehér, J., Blázovics, A., Matkovics, B., Mézes, M. (ed.) Role of Free Radicals in

Biological Systems .Akadémiai Kiadó Budapest 1993.13. Fürst Zsuzsanna (szerk.) Gyógyszertan. Medicina Könyvkiadó RT. Budapest,

1998.14. Igali Sándor: Választás vagy véletlen. Natura Budapest 1976.

72

15. Knoll József (szerk.): Gyógyszertan I-II. Medicina Könyvkiadó Budapest 1993.16. Kosáry Judit: Szerves Kémia, Biomolekulák. Egyetemi jegyzet SZIE Budapest

2000.17. Kőrös Endre: A fémek biológiai szerepéről. Egyetemi jegyzet a Természeti és

Társadalmi Környezetünk sorozatban ELTE TTK Budapest 1994.18. Kőrös Endre: Bioszervetlen kémia. Gondolat Budapest 1980.19. Matolcsy, György; Nádasy, Miklós; Andriska, Viktor: Pesticide Chemistry.

Akadémiai Kiadó Budapest 1988.20. Stryer, Luber: Biochemistry. (3rd Edition) W.H. Freeman & Company New York

1988.

A Farmakológia alapjai című C tantárgy vizsgakérdései 20121. Hogyan léphet kapcsolatba egy vegyszer az emberi szervezettel. Melyek a

kapcsolatteremtés szakaszai. Mi a farmakokinetika és a farmakodinámia.2. Milyen adagolási módokat ismerünk. Jellemezze őket. Milyen hatásokat kell

kizárnunk egy újonnan bevezetett, felhasználásra kerülő kemikáliával kapcsolatban, milyen ismert példákat ismer.

3. Mivel jellemezzük egy hatóanyag erősségét és toxicitását. Milyen toxicitási vizsgálati formák vannak, melyik milyen behatásra jellemző. Milyen szempontok szerint kell egy hatóanyag optimális dózisát megállapítani.

4. Mi jellemző a karcinogén és a teratogén anyagokra. Írjon rájuk példát.5. Mi a ciklodextrinek jelentősége az élelmiszeriparban és gyógyszeriparban.6. Mit nevezünk az emberi szervezet szempontjából testidegen anyagoknak és mi

ezek sorsa az emberi szervezetbe jutás után. Mutassa be az anilinon.7. Jellemezze a homeosztázist az emberi szervezetben. Jellemezze mindegyik

paramétert egy-egy mondatban.8. Mit jelent az emberi szervezet térfogati, ozmotikus és ion összetételi állandósága.9. Mit jelent az emberi szervezet pH állandósága. A hemoglobin különféle feladatai.10. Mit jelent az emberi szervezet hőmérsékleti állandósága. Az emberi szervezet és a

környezet hőkicserélődésének milyen lehetőségei vannak. A lázas állapot és csillapításának lehetőségei.

11. A Hill reakciót gátló általános gyomirtók szerkezeti felépítési elve és hatásmechanizmusa. Milyen analóg szerkezetű gyógyszer hatóanyagok ismertek. Melyik van ezek közül kapcsolatban a teratogén hatással.

12. Milyen növényi regulátorokat tanultunk. Melyik bioizosztérjeit és miért használják a növényvédelemben. Melyik gyártása során keletkezhet mérgező anyag. Milyen analóg szerkezetű gyógyszer hatóanyagok ismertek.

13. Milyen utakon lehet a sejtlégzést megakadályozni (legalább négy féle lehetőséget ismertessen).

14. Az idegrendszer fajtái, működése és annak befolyásolási lehetőségei.15. Hol és hogyan és milyen élőlényekre hatnak a kolineszteráz-gátlók, mi ennek a

jelentősége.16. Hol és hogyan hatnak a tudatmódosító szerek az idegműködésben. Milyen

szerkezeti részlet a jellemző ezekre a szerekre.17. Mi a katecholaminok biológiai jelentősége.18. Hogyan lehet a sejt reprodukcióját gátolni. Milyen vegyszerek okoznak

pontmutációt. Mi az alkilezőszerek gyógyászati jelentősége.19. Hogyan lehet a sejt reprodukcióját gátolni. Mire használják a bázisanalógokat. Mi

az antimetabolitok gyógyászati jelentősége.20. Mi jellemző az antibiotikumokra. Milyen hatás variációkat ismer.

73

21. Hogyan hatnak a szabályozatlan körülmények között az emberi szervezetbe kerülő szabad gyökök.

22. Az öregedés biokémiája.

74