結核病的診斷 與治療 (台灣結核病診治指引第6 版) · 結核病診治指引...
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盧明志醫師
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無鞭毛、無芽胞、無莢膜,略為彎曲的細長桿菌。
細胞壁富於脂質,不易染色; 一旦染色,不易被強酸脫色,故又稱耐酸菌(acid-fast bacilli)。
屬於好氣菌,環境氧氣濃度越高生長越快,發育最宜溫度為37°C,最宜酸鹼度pH為6.4~7.0。
在寒冷環境下仍可存活 (remaining viable for weeks at 4°C) , 但對熱環境、太陽光、紫外線、X光等沒有耐受性
結核菌的分裂速度很慢,大約每20小時分裂一次 ( 一般細菌20~30分鐘)。
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1~5微米粒子 (抵達肺泡)
以飛沫傳染為主
較大的粒子在上呼吸道內即被鼻毛或纖毛阻攔
直徑小於5μm便可到達肺泡造成感染
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約有20%的病人沒有任何臨床症狀
初發病時往往沒有明顯或特異性的症狀,症狀過程緩慢,時好時壞
侵犯之器官不限於肺部,而使診斷更加困難
診斷結核病必須綜合臨床表現,加上放射線學之變化,最後再以實驗室檢驗加以證實
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皆非特異性:
咳嗽:最常見之呼吸道症狀,特別是3 星期以上的慢性咳嗽
咳血:在疾病初期並不常見,咳血也並不表示一定是活動性肺結核
胸痛:當病灶接近肋膜時
呼吸困難:不常見,通常見於廣泛性的肺結核
http://www.wanzui.com/UploadFile/jk2008-4-19yyys/U303P20T47D84764F776DT20070212105621.jpg
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全身性症狀 (肺結核)
結核病診治指引
體重減輕 倦怠感
發燒
夜間盜汗 胃口不佳
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診斷是否有肺結核最簡便工具
除了Endo-bronchial TB外,幾乎所有肺結核,皆有不正常之胸部X 光影像。
孕婦懷疑TB,即使是在妊娠前期,也應接受胸部X光檢查(胎兒部位應作適當保護)
而肺外結核的病人,也應於初診斷時進行胸部X 光檢查 (約50%的肺外結核病人同時罹患肺結核 )。
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傾向活動性肺結核表現 傾向陳舊性非活動性肺結核表現
1.常為多發性病灶,好發於B1, B2, B6
2.可見濃淡不均且邊緣不清楚的肺實質病變
3.壁較厚的空洞性病灶 4.支氣管性肺炎 5.粟粒狀病變 6.肋膜積水 7.與舊片比較,有肺實質病灶之新變化
1.密集的硬結伴隨鈣化點
2.纖維化結疤病灶 3.肋膜變厚
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臨床價值 : 通常用於偵測結核病是否有空洞,胸腔內淋巴病變,粟粒狀病變,支氣管擴張,支氣管堵塞及肋膜疾病等
檢查時機 : 非例行性檢查 ,僅建議對於胸部X光變化不明顯或診斷不明確且會影響處置時施行
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懷疑TB 者必須驗痰至少2 次,最佳為3 次,並且至少有1 次為清晨之痰。
AFS (+) :需>5000 ~10000 bact./ml
AFS (-) 不能排除結核病
AFS (+) 不代表一定罹患結核病
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為何作AFS抹片檢查時,也須同時作 culture?
1) culture 更敏感:>10~100 bact./ml
2) culture 才可作 IDST
3) culture 才可提供基因分析,以作為流行病學及院內感染、實驗室交叉污染之比對
固體培養基 (Lowenstein-Jensen 或Middlebrook 7H10 或7H11) : 約需3~8 週
液體培養基(BACTEC MGIT 960) :約需1-3 週
疾病管制署已要求檢體必須全面同步 使用固體及液體培養基進行培養
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菌株鑑定方法 : 分子生物、抗原免疫檢測、MALDI-TOF 質譜儀、側向流量免疫層析檢測法(lateral flow Immunochromatographic test, ICT)
側向流量免疫層析檢測法:
1. 偵測是否含有結核分枝桿菌群分泌的特定MPB64 抗原,可在15 分鐘內完成試驗及判讀
2. 可能有偽陰性
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時機 :
1.第一次培養陽性的結核分枝桿菌株
2.治療第五個月及以後培養仍呈陽性
3.陰轉後再度培養陽性者
現行的傳統藥物感受性試驗結果,並無法100%正確的預測抗結核藥物是否有效
以H, R, Aminoglycoside, Quinolone的敏感性結果準確度較高
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現階段仍無法完全取代傳統之耐酸菌塗片鏡檢、培養及藥物感受性試驗。
NAA test PCR Gene-expert
可偵測臨床標本之結核分枝桿菌低至10 隻細菌,且於幾小時內完成
可在一般實驗室環境使用並在2-3 小時即得到檢驗結果
AFS (+) Sensitivity : 92%至100%
Specificity : > 95%
Sensitivity : 98%
Specificity : 99%
AFS (-) Sensitivity : 40~93%
Specificity : >95%
Sensitivity : 66%
Specificity : 99%
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情況 判讀 備註 NAA (+), AFS (+) Favor TB
NAA (-), AFS (+) 審慎評估是否為NTM 須檢查是否因PCR 反應中含有核酸複製的抑制物
NAA (+), AFS(-) 審慎評估是否為TB 可依臨床綜合判斷或考慮再進行另一套檢體的 NAA 檢驗;如果仍得到陽性結果,則可推論此病人可能得到結核病
NAA (-) , AFS (-) 審慎評估是否為Non-TB
◎NAA檢驗時機 : (1)臨床表現或影像變化懷疑為肺結核 (2) 塗片耐酸性染色鏡檢陽性,但無法區分為 TB 或 NTM時
* 臨床表現或影像變化皆不像TB時,不建議進行常規NAA 檢驗
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近幾年台灣確診的肺結核病人中,AFS(+)者僅約為40,而痰培養(+)也僅約為80%。
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分子檢驗類別 說明
Gene-expert 主要是偵測 Rifampin抗藥性 敏感度為95%而特異度可達98%
Genotype
MTBDRplus
主要是偵測 INH, RIF 抗藥性 敏感度RIF約為95%,INH 約為 80%,特異度為98%以上
Genotype
MTBDRsl
主要是偵測二線藥 Aminoglycoside 和 Quinolone的抗藥性 敏感度仍未達100%,但有很好的特異度
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抗藥種類 抗藥基因突變位置 出現抗藥突變種機率
INH katG, inhA 3.5x10-6
RMP rpoB 1.2x10-8
PZA pncA 1.0x10-5
EMB embA, embB 3.1x10-5
Streptomycin rrs, rpsL 3.8 x 10-6
Quinolone gyrA, gyrB 2×10-6 ~1×10-8
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不論病人的痰塗片是否為陽性,應將其已處理及去污染的痰檢體直接送至CDC指定實驗室進行快速分子檢測。
須接受抗藥性分子生物檢測之結核病個案 結核病再治個案(包含治療失落、失敗及復發)
多重抗藥性結核個案及rifampin 單一抗藥結核病的接觸者轉為個案者
國內高風險地區之新發生個案
曾停留在世界衛生組織公布之結核病或多重抗藥結核病高負擔國家,一年內累積時間達1個月以上之個案
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抗藥性分子生物檢測結果 說明
當分子檢驗呈rifampin 敏感時 視同rifampin 有效並等待傳統藥物的感受性試驗結果
分子檢驗呈rifampin 抗藥性時,病人屬多重抗藥性或rifampin 抗藥性高危險群
1.應即可診斷為rifampin 抗藥; 2.建議另使用其他分子方法( Genotype),同時檢驗isoniazid 及rifampin 是否抗藥,並進行針劑注射藥物和fluoroquinolone 類藥物的快速分子診斷 3.若其他分子檢驗方式呈rifampin 敏感而結果不一致時的處理方式,目前仍無定論
當分子檢驗呈rifampin 抗藥性,病人屬多重抗藥性或rifampin 抗藥性低危險群
1.宜使用快速分子測驗再次確認是否為rifampin 抗藥。 2.若第二次檢驗rifampin 仍為抗藥性,則可診斷為抗藥性;但若第二次檢驗結果rifampin 為敏感,則視為rifampin 敏感,可等待傳統藥物的感受性試驗結果,再進行最後綜合判斷
若分子檢驗檢出rifampin 抗藥性,但傳統藥敏呈現敏感時
1.應將菌株送至疾病管制署的參考實 驗室進行再確認 2.越來越多的證據顯示:傳統的藥物感受性試驗可能未能偵測到部分具有rifampin 抗藥性基因菌株,進而導致第一線抗結核藥物治療的失敗
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分類 藥物
第一線藥物 (單方) isoniazid (INH) rifampicin (RMP) /rifabutin ( RFB)
ethambutol (EMB)
pyrazinamide (PZA)
streptomycin (SM)
第一線藥物 (複方) 二合一劑型 : rifinah ( RFN) /RINA/Macox Plus 三合一劑型 : rifater ( RFT) / AKuriT-3 (AKT-3) / Trac 3 (Trac 3)
四合一劑型 : AKuriT-4 (AKT-4) / Trac 4 (Trac 4):
第二線藥物 (注射) kanamycin (KM) /amikacin (AMK) /capreomycin (CM)
第二線藥物 ( quinolone) Levofloxacin(LFX)/Moxifloxacin(MFX)
第二線藥物 (其他口服) cycloserine (CS) / terizidone ( TZD) prothionamide (TBN) / ethionamide (ETH)
para-aminosalicylate (PAS)
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作結核病人的分類
分類標準 : 此次治療以前是否曾服用過4周以上的結核藥
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此次治療以前是否曾服用過4周以上的結核藥
否
新病人
是
曾經接受治療過病人
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定義 : 這次的治療以前不曾吃過結核藥;或曾吃過、但時間小於4 週。
建議處方
2 HERZ + 4 HER
*一個月以30天計算
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建議用固定成分複方藥
一天吃1 次藥,絕對不可以建議病人把同一種藥打散在一天的不同時間吃
方便 DOT : 配合病人作息、可以選擇在一天的任何固定時間吃藥,不必強調空腹
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使用標準INH劑量者
使用 cycloserine/高劑量 isoniazid(16-20 mg/kg/day)治療
腎功能不全
營養不良
慢性肝病
酗酒
感染HIV
末梢神經炎
懷孕
哺乳
使用高劑量 isoniazid(16-20 mg/kg/day)治療
使用 cycloserine治療
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定義 :這次的治療以前,曾吃過4 週以上的結核藥
曾經接受過治療病人
復發
失落再治
失敗再治
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診治重點 :
快速檢測是否有H,R 的抗藥基因
抗結核藥物 抗藥性基因
INH katG , inhA mutation
RMP rpoB
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定義 :曾經完整的治療、經醫師宣布完治,現在又再度發病、決定要重新治療
起始處方
後續處方
基因檢測狀況 起始建議處方
無基因檢測結果 HERZS
有基因檢測結果 : RMP抗藥 建議轉置專責團隊
有基因檢測結果 : RMP敏感 HERZ
之後傳統IDST 結果
可知 依IDST結果調整處方 未知
基因檢測狀況 後續全程建議處方
無基因檢測結果 2 HERZS + 1 HERZ + 5 HER
有基因檢測結果 : RMP抗藥 建議轉置專責團隊
有基因檢測結果 : RMP敏感 6-9 HERZ
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定義 :中斷治療2 個月以上
診治重點 : 找出中斷吃藥的原因
• 中斷少於2個月者,可繼續原處方,但治療時程需要調整,調整依據 :
1.停藥的時間點
2. 中斷的天數
3. 疾病的嚴重程度(查痰結果、胸部Ⅹ光表現)
4. 重啟治療後對治療的反應。
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起始處方
後續處方
基因檢測狀況 起始建議處方
無基因檢測結果 HERZS
有基因檢測結果 : RMP敏感 HERZS
有基因檢測結果 : RMP抗藥 建議轉至專責團隊
之後傳統IDST 結果
可知 依IDST結果調整處方
未知 基因檢測狀況 後續全程建議處方
無基因檢測結果 2 HERZS + 1 HERZ + 5 HER
有基因檢測結果 : RMP敏感 2 HERZS + 1 HERZ + 5 HER
有基因檢測結果 : RMP抗藥 建議轉至專責團隊
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失敗再治定義 ( 下列之一) 注意 事項
治療滿4 個月後依然痰塗片陽性或培養陽性
排除是否為 NTM ( 用 NAA test 或 ID結果 ), 或死菌 ( culture 不長)
治療前痰塗片培養都陰性、治療2 個月後變成痰塗片或培養陽性
治療前痰陰性可能是病人不會咳痰,應密切追蹤後續菌株鑑定的結果
依其他臨床資料判斷治療無效,決定要改藥
除Ⅹ光的惡化外,多找其他惡化的臨床證據
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起始處方
後續處方
基因檢測狀況 起始建議處方
無基因檢測結果 連絡相關衛生局提出病例審查,咨詢專家意見處理。
有基因檢測結果 : RMP敏感 HERZS
有基因檢測結果 : RMP抗藥 建議轉至專責團隊
之後傳統IDST 結果
可知 依IDST結果調整處方
未知 基因檢測狀況 後續全程建議處方
無基因檢測結果 連絡相關衛生局提出病例審查,咨詢專家意見處理。
有基因檢測結果 : RMP敏感 2 HERZS + 1 HERZ + 5 HER
有基因檢測結果 : RMP抗藥 建議轉至專責團隊
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解讀你手上的IDST報告 說明
□這份報告符合病人的臨床表現嗎?
藥敏結果較可靠者: 一線藥物 : INH, RMP 二線藥物 : aminoglycoside, FQ
□這份報告「過期」了嗎? • 拿在手上的報告乃來自於數月之前的痰液 • 病人在把痰送去檢驗之後,曾經吃過那些藥?
怎麼個吃法?是不是接受 DOT? • 隨時注意病人在治療過程中的查痰結果、胸部Ⅹ光和臨床症狀,是否手上IDST和目前的治療狀況不吻合?
□如何解讀? 病人是否為再治病人 ?是否接觸過抗藥的病人?曾經吃過那些結核藥?分別用了多少時間?是否接受 DOT?當地結核分枝桿菌的抗藥機率為何? 臨床上抗藥機率越高,藥敏報告中抗藥的結果就越可以接受
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一線藥物全敏感
2 HRZ + 4 HR
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Mono-Drug resistant TB :對單一抗結核藥物產生
抗藥者
PDR-TB :
對兩種或兩種上抗結核藥物產生抗藥
MDR-TB
: 至少同時對 H,R產生抗藥者
XDR-TB :
至少同時對 H, R, 一種以上
Aminoglycoside, 一種以上
quinolone產生抗藥者
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*類固醇處方 : prednisolone 60mg/d * 1m 30mg/d*1m 15mg/d * 1m,共3個月
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獲取切片
窄縮性心包膜炎
脊椎結核造成脊柱壓迫
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安排胸部Ⅹ光檢查時,請先問病人是否懷孕,必要時給她防護。
開 RMP 的時候要提醒病人:如果正在吃避孕藥容易失敗,建議改採其他方法避孕。
抗藥的婦女,接受結核治療時要全程避孕。
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孕婦HERZ皆可使用。
如用 INH,應同時開給pyridoxine。
抗藥的孕婦,如果病情允許、病人同意,可把治療延到懷孕的第二個 trimester 再開始。
孕婦原則上避免給 aminoglycosides、prothionamide;至於其他的二線藥,只要臨床判斷治療的好處超過對胎兒的危險就可以用。此類病人建議轉給疾病管制署指定之 MDR( multidrug-resistant tuberculosis) 團隊治療。
孕婦在治療結核病的過程中,如果已經確定診斷,可考慮不照胸部Ⅹ光,改用查痰的結果和症狀的變化來掌握治療的進展。如照胸部Ⅹ光,必須防護腹部。
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可以服用一線藥物
母乳中藥的濃度低,不會影響小孩的健康,也不具治療的效果。
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指 Ccr < 30 ml/minute
腎功能異常之TB藥物調整 不用調整者 需調整者
INH EMB ( 單次劑量: 不變,頻率 : qod )
RMP PZA ( 單次劑量: 不變,頻率 : qod )
Moxifloxacin Rifabutin ( 單次劑量: 減半,頻率 : 不變 )
Prothionamide Levofloxacin ( 單次劑量: 不變,頻率 : qod )
Aminoglycoside ( 單次劑量: 不變,頻率 : biw ~tiw )
PAS (劑量不變,但不建議使用在嚴重腎功能不全者。)
CS/TZD ( 單次劑量: 不變,頻率 : qod ) 或 (單次劑量: 減半,頻率 : 不變 )
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治療滿2 個月時痰培養仍然陽性
免疫力不好(如糖尿病、腎功能不全、接受抑制免疫力藥物治療等等)
胸部Ⅹ光病灶嚴重
HIV 病人
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需全部符合下列條件 (1~4)
1.藥物的組合、劑量符合指引的要求、或經疾病管制署推薦的專家認可
2.病人規則服藥
3.治療的時間滿足建議的時程
4.符合下列條件之一 4.1 開始治療時痰塗片陽性的病人,在治療過程中至少 1 次痰塗片陰性且最 後1 個月痰塗片陰性。塗片無法陰轉的病人必須證明是非結核分枝桿菌或 死菌 4.2 開始治療時痰培養陽性的病人,在治療過程中至少 1 次痰培養陰性。培 養無法陰轉的病人必須鑑定是非結核分枝桿菌 4.3 .治療全程痰塗片培養都陰性的病人,在治療過程中胸部Ⅹ光進步或穩定