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累及肺脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议

Jared Weiss，医学博士：大家好，我是来自北卡罗来纳大学教堂山分校 Lineberger 综合癌症中心的医学副教授 Jared Weiss 医生。

欢迎观看本次节目，节目的题目为“累及肺脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议”。

和我一起参加节目的是 M. Patricia Rivera 医生，他是北卡罗来纳大学教堂山分校的医学教授。欢迎您。

M. Patricia Rivera，医学博士：谢谢您。

检查点抑制剂[1,2]

Weiss 医生：检查点抑制剂的出现已经显著改善了多种疾病的治疗标准：例如黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、膀胱癌，并且治疗适应症似乎日渐扩大。总体而言，这些药物的疗效非常好，这是因为它们的毒副作用通常比细胞毒性化疗更为温和，可使我们患者的病情得到持久控制。虽然我们可能希望更高比例的患者能对此药物出现应答，但它绝对是具有革命性的药物，它是患者所需但我们以前却无法提供的药物。

累及肺脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议

主持人

JaredWeiss医学博士医学副教授Lineberger综合癌症中心北卡罗来纳大学教堂山分校

M.PatriciaRivera医学博士医学教授北卡罗来纳大学教堂山分校

小组成员

PostowMA,etal. NEnglJMed.2018;378:158-168;BrahmerJR, etal. JClinOncol.2018.[电子版早于印刷版发表]

检查点抑制剂

•检查点抑制剂已经显著改变了癌症治疗的方式•已被批准可使用一种或多种检查点抑制剂治疗的肿瘤包括

– 黑色素瘤– 非小细胞肺癌– 肾细胞癌– 肝细胞癌– 经典型霍奇金淋巴瘤– 头颈部鳞状细胞癌– 膀胱癌

– 伴有高度微卫星不稳定性/错配修复缺陷的结肠直肠癌

– 胃癌– Merkel细胞癌– 伴有高度微卫星不稳定性

/错配修复缺陷的实体瘤

免疫介导不良反应的发病率[3,4]

Weiss 医生：尽管总体毒副作用可能低于化疗，但这些药物并非不存在风险或毒副作用。与化疗不同，我们不能（仅）列出 1 或 2 个主要的不良反应。它存在一系列的罕见的不良反应。我认为最常见也是最令人恐惧的不良反应，就是今天我们讨论的主题，肺炎。

一般来说，使用检查点抑制剂时，发生免疫介导不良反应（imAEs）的风险因选择使用的检查点抑制剂的类型而异。使用程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）通路抑制剂时，所有级别的不良反应大约为二分之一到四分之三左右，而 3/4 级不良反应的发病率为 17％到 20％左右。使用细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）抑制剂时，所有级别的不良反应的发病率为 60％到 85％，3/4 级不良反应的发病率为 10％到 27％。联合使用这两种药物时，95％的患者会产生某些免疫相关性毒副作用，超过一半的患者会发生 3/4 级不良反应。这是非常严重的不良反应率。

具体就肺炎而言，它的发病率是多少呢？

Rivera 医生：肺炎是一种常见的并发症，但总体发生风险可能低于 5％。应用 PD-1 和程序性死亡配体 1（PD-L1）抑制剂时，该不良反应的发病率稍高于 CTLA-4 抑制剂。联合应用 PD-1/PD-L1 和 CTL-4 抑制剂时肺炎风险会增加。

Weiss 医生：因此，仅单独应用 PD-1 通路抑制剂时，3/4 级不良反应的发病率为 1％或 2％，但联合用药时的发病率大幅提高，发病率可能会提高三倍。

Rivera 医生：是这样的。据报道，联合用药时的发病率可高达 9％，（甚至）可能为 10％。

肺炎的发生风险[3-6]

Weiss 医生：我被问到的一个最常见的问题是，不同 PD-1 抑制剂之间或 PD-1 抑制剂与 PD-L1 抑制剂之间的风险是否存在显著差异。从应用 PD-1 抑制剂转为应用 PD-L 1抑制剂可以改善肺炎发生的安全性吗？

Rivera 医生：我认为， PD-1 和 PD-L1 抑制剂在肺炎（不良反应的发生）方面不存在显著的差异。

Weiss 医生：我的观点也是如此。我认为有 1 篇文章提示存在差异。

Rivera 医生：而另一篇文章表明不存在差异。对此，我们还没有明确的结论。

Weiss 医生：当然，在临床实践中任何事情都存在不确定性。

Rivera 医生：我同意。

a.HaanenJB,etal. AnnOncol.2017;28:iv119-iv141;b.NaidooJ,etal. JClinOncol.2017;35:709-717.

免疫介导不良反应的发病率

所有级别的免疫介导不良反应[a] 3/4级免疫介导不良反应[a]

CTLA-4抑制剂 60%到 85% 10%到 27%

PD-1/PD-L1抑制剂 58%到 85% 7%到 20%

联合应用 CTLA-4/PD-1抑制剂 95% 55%

肺炎

• 总体：2%到 4%[a]

• 3/4级：1%到 2%[a]

• 联合应用 CTLA-4/PD-1抑制剂：10%[b]

a.HaanenJB,etal. AnnOncol.2017;28:iv119-iv141;b.KhungerM,etal. Chest.2017;152:271-281;c.NaidooJ, etal. JClinOncol.2017;35:709-717;d.NishinoM,etal. JAMAOncol.2016;2:1607-1616.

肺炎的发生风险

• 按应用的检查点抑制剂– PD-1/PD-L1抑制剂的风险高于 CTLA-4抑制剂[a]

– PD-1与 PD-L1相比§ 一项试验提示，PD-1抑制剂的风险 (3.6%)高于 PD-L1抑制剂(1.3%)，[b]

但其他试验未发现差异[a,c]

• 按疾病类型– 有人认为非小细胞肺癌患者更容易发生肺炎，一项研究表明不同的肿瘤类型可能存在不同的发病率[d]

§ 所有级别：非小细胞肺癌 4.1%，肾细胞癌 4.1%，黑色素瘤 1.6%§ 3级以上：非小细胞肺癌 1.8%，黑色素瘤 0.2%

– 但是，一项近期的研究显示出类似的发病率[c]

§ 黑色素瘤 5%§ 非小细胞肺癌 4%§ 膀胱癌 3%

Weiss 医生：所治疗的肿瘤类型会对肺炎的发生产生影响吗？我们的机构从 1 期试验后一直参与对这些药物的研究，当我们开始治疗肺部疾病时，我们非常担心在肺癌的病例中会有更高的肺炎发生率，部分原因是由于患者的吸烟史和先前存在的肺损伤。是这样的吗？

Rivera 医生：同样，数据并不支持这样的观点。

Weiss 医生：我们将逐一驳斥这些观点。

Rivera 医生：一些报道认为，某些癌症的肺炎不良反应的发病率升高，而其他一些报道认为另一些癌症的肺炎发病率升高，但我认为并不存在很大的差异。我认为，当您考虑先前存在肺病（如间质性肺病）的患者时，他们也许是不同的患者群。但在没有这种风险因素的患者中，我认为肺癌、黑色素瘤或肾癌患者的肺炎不良反应的发生风险是相同的。

Weiss 医生：我同意这样的结论，同时我也很惊讶结论会是这样。特别是在化学治疗后使用 PD-L1 抑制剂时，我非常担心会出现肺炎发生率升高的迹象，但我们没有观察到这种情况的发生。最终证实，这种情况并未发生。

Rivera 医生：我同意。我想我们很多人都非常担心放射疗法和免疫疗法的联合应用，但我们恰好没有看到风险增加。

肺炎[4]

Weiss 医生：在应用这类药物治疗之前，肺炎并不是我考虑的（不良反应）。我相信对我的一些同事而言也是如此，他们已经很久没有接受（肺炎诊治的）培训了，他们的确已在很长一段时间内没有考虑肺炎不良反应的治疗了。您可以为我们介绍一下肺病的基础知识吗？

Rivera 医生：当然可以。肺炎这个术语非常复杂，定义非常笼统。简单来说它是炎症。它意味着肺间质、肺实质甚至是肺泡的炎症，而不是呼吸道炎症。它通常是我们在看到累及肺实质的影像学检查结果时所使用的术语。

Weiss 医生：否有存在明确的、易于定义的放射影像学征象？

Rivera 医生：没有。免疫治疗引起的肺炎的放射学描述包括：毛玻璃样致密影（改变），这可能是最常见的检查发现。这些是朦胧的类似海玻璃样的表现 - 观察时您仍然可以透过致密影，看到后面的肺脏。然后还存在密度较高的致密影伴支气管充气征，这通常被认为是隐匿性机化性肺炎的征象。它们可表现为结节状或浸润性致密影。也可出现间质增厚和间隔线。此外，还可出现气体潴留和毛玻璃样致密影相间的马赛克征。我们可以看到很多种改变，但最常见的可能是毛玻璃样致密影。

NaidooJ,etal. JClinOncol.2017;35:709-717.经许可转载。©2017AmericanSocietyofClinicalOncology.版权所有。

肺炎

隐匿性机化性肺炎样改变

(n = 5, 19%)

毛玻璃样致密影(n = 10, 37%)

间质性(n = 6, 22%)

超敏反应(n = 2, 7%)

肺炎(未明确)(n = 4, 15%)

伴有或不伴有支气管充气征的散在性片状或融合状实变主要分布于外周或胸膜下

放射学亚型典型图片描述

离散的病灶区域衰减增加保留支气管血管纹理

间质纹理增强、小叶间隔增厚、支气管血管周围浸润、胸膜下网状结构、严重病例中出现蜂窝状征象

小叶中心型结节细支气管炎症样外观树芽征小结节

结节和其他亚型混杂不能明确归类于其他亚型分类

Weiss 医生：换句话说，影像学检查存在各种各样的表现，没有一个完全是特异的病征性改变，没有可用于确诊的特异性改变。在该领域，我们肿瘤科医生可能在早期就需要大量帮助来鉴别诊断疾病。

这可能是切换到病例探讨的好时机。我知道这是您正在治疗的真实病人。

病例

Rivera 医生：是的，这是一名真实的患者。她是一名 56 岁的女性患者，有三阴性乳腺癌病史，曾在多项临床试验中接受治疗，并且在使用多种治疗方案后，她的癌症仍出现恶化。为她实施了胸部计算机断层扫描（CT）检查，您可在这里看到检查结果，结果显示双侧肺部多个结节和肺门淋巴结病灶出现恶化。她接受了支气管镜检查，进行了支气管内超声和淋巴结针吸活检，并被诊断为乳腺癌淋巴结转移。

您可以从 CT 中看到，除了边缘清晰的结节状高密度影外，肺实质看起来很正常。这很正常。她一生从未吸烟，也没有既往肺病史。

病例（续）[2]

Rivera 医生：作为临床试验的一部分，她于 2017 年 11 月开始使用 PD-1 抑制剂。她在 2018 年 1 月初开始出现稀便，每天大约发生 2 次，但这些症状很容易用洛哌丁胺控制。这可能是开始出现结肠毒副作用的表现，但症状非常轻微，为 1 级不良反应并且控制良好。您认为这是合适的治疗吗？

Weiss 医生：是的，患者应用的不是 CTLA-4 剂，暴发性结肠炎是应用该药时一个非常令人担忧的不良反应。应用 PD-1 抑制剂并且发生如此轻微的腹泻，她几乎没有症状 - 您提到的是超过基线水平 1 次的稀便，没有电解质异常或血容量不足 - 这是 1 级腹泻。仅凭这一点，继续用药是完全合理的，甚至不需要暂停用药，只需继续治疗 - 但要为患者提供有关不良反应的体征和症状的建议：让她在出现不良反应时，尤其是表现为排便增加或粪便中出现血液时，尽早打电话咨询。

Rivera 医生：治疗中正是这样做的，她的病情得到很好的控制。在 2018 年 1 月底，她到诊所就诊，接受了 CT/正电子发射断层扫描（PET），以进行治疗后疾病分期检查。当时，她的症状更为明显，我们将在稍后介绍。首先，请您注意 CT 结果。

图片由M.PatriciaRivera,医学博士提供

病例

•一名患有三阴性乳腺癌的 56岁女性患者在实施多种化疗方案后病情恶化

•胸部 CT显示，双侧肺部多个结节和肺门淋巴结病灶出现恶化

•除疾病进展外，她的肺脏正常

a.BrahmerJR,etal. JClinOncol.2018.[电子版早于印刷版发表]

病例（续）

•作为临床试验的一部分，患者在 2017年 11月开始使用 PD-1抑制剂。•她在 2018年 1月初开始出现稀便，为每日 2次•腹泻确定为 1级，应用非处方药治疗后症状得到控制

•按照指南，[a]她继续应用 PD-1抑制剂•腹泻症状得到控制，并在 1月底进行分期 CT/PET扫描

分期 CT/PET 扫描

Rivera 医生：作为 PET 扫描的一部分为她进行了 CT 扫描。值得注意的是，8 月份观察到的肺结节和淋巴结已经消失，因此患者对治疗有反应。

Weiss 医生：她对治疗有很好的反应。如果我在诊所看到这样的病例，实际上我会向您请教，并在扫描（结果的解读方面）寻求一些帮助。我们现在正在查看的是检查的新发现：这看起来并不像癌症。

Rivera 医生：完全同意。在新发现的致密影处先前并无存在结节。这些是周围性致密影 - 例如，肺右上叶存在一处磨砂玻璃样致密影，肺左上叶中的一处致密影在胸膜上，密度稍高。您可以在肺底看到那些结节状高密度影，而此处先前并无存在结节。在先前存在的淋巴结内结节出现消退时，认为这些检查新发现是病情恶化引起的，似乎很不合理。这些是在 CT/PET 检查的 CT 扫描中的新发现。

Weiss 医生：这是报告的一部分吗？

Rivera 医生：这些结果很不明确。可能是感染，但很难定论。当 CT 检查作为 PET 扫描的一部分时，通常最重要的结果要依赖于该检查的氟脱氧葡萄糖（FDG）扫描来作进一步解释。

Weiss 医生：当然，这是检查的重点所在。在某些机构，很少实施 CT。他们只要知道 PET 检查结果就足够了，我认为即使在主要的学术中心，也并不总是由主管特定疾病的放射科医师解读结果。

Rivera 医生：是这样的。

Weiss 医生：在某些地方，PET 放射科医生可能根本不是放射科医生。

Rivera 医生：是这样的。同样重要的是要记住，作为 PET 的一部分进行的胸部 CT 扫描不需要屏气操作，而屏气操作在我们进行常规 CT 时非常重要。通常我们实施常规 CT 扫描时，患者进行深呼吸，这时可以较好地对肺部进行成像。

Weiss 医生：社区医院的肿瘤科医生认识到检查中的异常之处非常重要 - 当他们查看自己的扫描结果时，如果存在异常之处，他们应该向专科医生咨询以寻求帮助。


分期 CT/PET扫描

• PET扫描中的CT结果显示，结节和淋巴结处病灶显著改善，但出现新发的外周致密影• CT结果并不明确，因为检查的重点是氟脱氧葡萄糖 PET扫描

病例（续）

Rivera 医生：患者的腹泻恶化，每天约 5 次稀便。这时停用了 PD-1 抑制剂，并开始口服 0.5 mg/kg 的强的松。最初的计划是为她实施 4 到 6 周时间的强的松治疗，但她有很好的反应，她在 3 周内逐渐减量并转为口服布地奈德治疗结肠炎。

停用强的松并口服布地奈德两个月后，她出现进行性呼吸急促和干咳。

再次实施 CT/PET 扫描

Rivera 医生：然后她回到诊所，再次实施胸部 CT/PET 扫描，这就是我们现在所观察到的结果。很明显，您可以观察到，病情出现恶化。在她双侧的外周肺底部、间质处出现一些弥漫性致密影，但更重要的是，她还在 CT 上出现某些间质增厚、间隔增厚。与我们在 1 月份检查的结果相比，很显然病情出现恶化。

肺功能测试显示肺活量降低，因此支持限制性肺病（的诊断），这是我们所预期的诊断。肺弥散功能严重下降。在 6 分钟的步行测试中，患有间质性疾病的患者虽然静息时血红蛋白氧饱和度很好，为正常值，但在运动后会发生血氧饱和度降低，及肺弥散功能下降。而该患者在测试中正好发生了上述情况，血氧饱和度降至约 89%。虽然她还不需要吸氧，但这并不是对运动的正常反应。

更重要的是，没有任何症状表明她发生了呼吸道感染，她已经停用了一段时间的全身性类固醇。无发热、发冷，没有产生痰，并且她没有接触过患有病毒性疾病的人。

病例（续）

•患者的腹泻恶化，为每天 5次稀便。•停用 PD-1抑制剂•她开始口服 0.5mg/kg的强的松，然后在 3周内剂量递减，并转为口服布地奈德治疗 2级结肠炎•两个月后，她出现进行性呼吸急促和干咳


再次实施 CT/PET扫描

•胸部 CT显示，外周致密影以及间质增厚

•肺功能测试显示，出现中度限制性肺病、一氧化碳弥散量严重降低以及运动时血红蛋白氧饱和度下降

•无感染症状

病例说明[1,2]

Weiss 医生：需要进行鉴别诊断的疾病范围非常小。我的评论是，如果我在 1 月份注意到 PET/CT 中的 CT 部分的结果，我可能会以不同方式为她实施类固醇治疗。当我们治疗肺炎时，这并不是我们选择的最佳剂量或（用药）持续时间。当然，从回顾的角度总是容易做出判断，但如果对病情有充分的了解，可能会引起关注并去尝试应用稍高剂量的强的松，并且在至少一个月的时间内剂量递减，然后再转为应用一种无肺活性的药物。

Rivera 医生：这很难做出判断，因为 1 月份影像学检查结果中，肺部受累面积不足 25％。腹泻表现非常显著，确实是主要的症状。的确没有过多讨论呼吸道的相关症状。您可能会争辩说，如果得到该 CT 结果时她没有出现呼吸道症状，那就是 1 级（不良反应），并且为她实施了正确的干预治疗，停用了药物。这很难做出判断，因为回顾当时情况时患者说，“哦，是的，我当时有症状。”

Weiss 医生：这是一个教学病例。

Rivera 医生：这是一个很好的观点，她患有结肠炎，但当时 CT 结果已经出现了变化，认识到这一点非常重要。

Weiss 医生：我现在向您提出一个问题：停药后 2 个月出现的这些症状是否是非典型的症状呢？

Rivera 医生：不是的，完全不是这样。我们已经观察到，症状可在长达 6 到 8 个月后出现，所以它根本不是非典型的症状。甚至是在停药后更晚的时间才出现症状，我们也应该考虑发生免疫介导不良反应的可能性。

诊断检查[2]

Weiss 医生：作为我们基本的诊断检查的一部分，我们为患者实施了成像检查。指南提到了胸部 X 光片，我知道您是该指南的支持者，因为您可以出于医疗实践的理由定期随访患者。作为肿瘤科医生，我们有时会尽早为患者实施横断面成像检查。

Rivera 医生：这可能是更好的检查。通过横断面成像，您可以观察到可能在胸部 X 光检查中看不到的毛玻璃样致密影。作为 CT 扫描的一部分，您总是可以先进行定位扫描。胸部 X 光检查的优点是，如果您确实发现存在致密实变影，那么您可以更容易地对此进行随访。

Weiss 医生：这些检查起到相互补充的作用。

Rivera 医生：是的，我倾向于同时实施这两种检查。

Weiss 医生：然后，进行脉搏血氧饱和度测定、肺功能测试。

a.BrahmerJR,etal. JClinOncol.2018.[电子版早于印刷版发表];b.PostowM,etal. NEnglJMed.2018;378:158-168.

病例说明

•指南表明，应用皮质类固醇治疗结肠炎和肺炎时应在 4至 6周内剂量递减[a]

– 以较高的剂量开始治疗并在较长的时间内剂量递减可能是更好的治疗方案，但这是回顾 CT/PET扫描结果时得出的结论

– 当时，腹泻是治疗的重点，这可能让我们忽略了她的呼吸道症状

•需要注意的要点是，她在终止治疗后 2个月时出现呼吸道症状– 在治疗期间以及终止治疗后的任何时间都可能发生免疫介导的不良反应[b]

BrahmerJR,etal. JClinOncol.2018.[电子版早于印刷版发表]

诊断检查

•胸部 X光片• CT扫描•脉搏血氧饱和度•肺功能检查•感染性检查可能包括：鼻拭子、痰培养+药敏、血培养 +药敏、尿培养 +药敏•实施支气管镜检查的时机存在争议

– 如果担心发生感染，此时实施支气管镜检查是合理的

Rivera 医生：肺功能测试非常重要，因为这是在患者开始使用强的松后我们可以随访的生理参数。6 分钟的步行测试也非常重要。然后，如果患者存在提示发生感染的任何体征或症状，必须进行彻底的检查。在冬季和流感季节，我们总是进行鼻拭子测试以确定是否发生了感染。如果有任何咳嗽或痰液产生，因为与免疫治疗相关的肺炎不会产生痰，您必须考虑其他疾病或伴随疾病。

此时是否进行支气管镜检查存在争议。如果您担心可能发送了感染，这将是非常合理的检查。支气管肺泡灌洗确实可以在开始使用类固醇之前排除可能与肺炎伴发的感染性疾病。

肺炎分级[2]

Weiss 医生：我们已经在该病例中讨论到不良反应的分级。在回到病例讨论之前，我想对此进行详细的回顾，因为不良反应的分级对我们的讨论非常重要。

1 级肺炎应该为无症状性肺炎，应限于 1 个肺叶或少于肺实质的 25％。它只需进行临床性或诊断性观察，而不会对患者造成伤害。

2 级（肺炎）是症状性的医学事件。它可能累及肺脏的 1 个以上的肺叶或是累及 25％至 50％的肺实质。此时，应进行医疗干预 - 我认为（也）应进行咨询。这时，工具性日常生活活动（ADL）通常受限。

3 级（肺炎）是非常严重的疾病，表现出严重的症状。不仅应该立即咨询专科医生，而且这些患者可能需要入院治疗。（3 级肺炎）累及所有肺叶或超过一半的肺实质。如果工具性日常生活活动（ADL）中的自我照顾能力受限，或者出现需要吸氧的适应症，则达到 3 级（肺炎），并且与大多数毒副作用的分级一样，任何危及生命的情况都是 4 级（反应）。

现在，考虑到这些分级，让我们回过头来讨论对每一级肺炎的治疗。


肺炎分级

分级症状

1级• 无症状性• 局限于肺脏的 1个肺叶或 <25%的肺实质• 仅进行临床性或诊断性观察

2级

• 症状性• 累及 >1个肺叶或累及 25%到 50%的肺实质• 需要实施医疗干预• 工具性日常生活活动能力受限

3级

• 重度症状• 需要入院治疗• 累及所有肺叶或累及 >50%的肺实质• 日常生活活动中的自我照顾能力受限，需要吸氧

4级 • 危及生命的呼吸功能损害• 需要紧急干预治疗（气管插管）

1 级肺炎的治疗[2]

Weiss 医生：当我接诊发生 1 级肺炎的患者时，我是否需要停止一直非常有效的（检查点抑制剂）治疗？这是一个标准的问题，对吗？

Rivera 医生：您的提问对象是胸科医生。我认为您应该有生理学证据。如果患者没有症状，但是 - 特别是如果之前进行过肺功能测试，接受这些药物治疗的肺癌患者通常会进行这样的测试 - 如果您观察到肺活量、肺弥散功能降低，或血氧饱和度出现任何的轻度降低，即使没有症状，我也会停止（检查点抑制剂）治疗。如果患者有放射学检查发现，而没有症状，生理学参数没有变化，我认为可以继续使用该药 - 只要您知道您将在一周或两周内密切随访该患者，重复进行成像和生理学测试。

暂停用药是出于安全性的考虑，因为如果患者的病情稳定，您可以在后期给患者用药（继续治疗）。

Weiss 医生：是的，这些药物通常不是可快速发生作用的药物。这不是发生小细胞肺癌的情况，小细胞肺癌应用化疗可以保护患者的气道。我认为这是我们在医学实践中经常进行的治疗。一个新兴的标准是，至少可以暂停(检查点抑制剂)治疗一小段时间。如果患者病情好转，显然就可以再次治疗。当然，如果病情恶化，没有人会再次为患者实施治疗。

如果病情持续不稳定，患者有时会发生这样的情况，这时咨询呼吸科医生可能会非常有帮助，这时可进行一些肺功能测试。在咨询中您就癌症风险水平以及肺炎恶化的风险水平的细微差异给我们提供了详尽的解释，这是非常有帮助的。并且需要基于每一个病例的具体情况做出判断。

Rivera 医生：是的，也许是由其他原因导致 - 也许不是由于药物，也许是由少量的吸入物引起的。

Weiss 医生：我们会一直寻找不停止用药的理由。

Rivera 医生：是的，我同意这时咨询呼吸科医生非常重要。


1级肺炎的治疗

分级治疗

1级

• 存在肺炎恶化的放射学证据时暂停免疫检查点抑制剂治疗• 可在 3至 4周内重复进行 1次 CT扫描；对于已进行基线测试的患者，可在 3至 4周内重复测定肺活量/一氧化碳弥散量

• 如果存在症状改善或消退的影像学证据，可以重新开始免疫检查点抑制剂治疗

• 如果没有改善，应按 2级肺炎进行治疗• 每周监测患者的病史、体格检查以及测定脉搏血氧饱和度；也可进行胸部 X光检查

2 级肺炎的治疗[2]

Weiss 医生：对 2 级肺炎治疗的争议要少得多。我想我们中的所有医生都会暂停检查点抑制剂治疗，直到（患者的病情）达到 1 级或者甚至可能是 1 级的低限，然后再考虑重新开始治疗。


Weiss 医生：目前的共识是，这时应使用至少 1 mg/kg 的强的松。我通常会四舍五入，应用 1 mg/kg 的剂量。也许最常见的错误是在早期进行类固醇剂量递减。应在多长时间内完成剂量递减呢？

Rivera 医生：我通常会在 4 到 6 周内实施慢速剂量递减。对此没有快捷方式。

Weiss 医生：4 到 6 周的全剂量药物还是在 4 到 6 周内剂量递减？

Rivera 医生：不，是 1 mg/kg 的剂量，并且在一周内查看患者 -- 记住，我们应该密切随访这些患者。通常我会在接诊患者 3 天后进行电话随访。一周后我查看患者，重复生理学测试，如果他们先前的 X 光片或定位扫描有放射影像学发现，则重复胸部 X 光检查。然后，如果存在病情改善的证据 -- 肺活量、一氧化碳弥散量 (DLCO)、氧（水平）提高 -- 这时我会开始剂量递减。我会以较慢速的方式进行剂量递减。我不喜欢使用 20 mg 的递减量。根据病情严重程度，我会按 5 或 10 mg 的剂量递减。此外，如果患者不过敏，我总是开始使用甲氧苄啶磺胺预防肺孢子菌肺炎的发生。

Weiss 医生：我和您的想法一致。那是下一个问题。

Rivera 医生：如果患者过敏，我会为患者应有氨苯砜。我认为这非常重要，直到患者递减到约 20 （mg）的剂量，就可以在那时停止预防性治疗。

Weiss 医生：值得注意的是，指南告诉我们每 3 天监测一次病史、体检、脉搏血氧饱和度和胸部 X 光片。我知道领域内的任何顶级专家都不会这样做。我的治疗方式与您的类似。我在随访检查中所做的最重要的事情是询问他们的感受。很多患者需要长途跋涉来到诊所，他们有自己的工作和家庭，如果询问患者是随访的全部目的，打个电话就可以做得很好。

Rivera 医生：完全同意。

Weiss 医生：与患者沟通是关键，让患者知道出现哪些症状时需要打电话咨询或需要入院治疗。对于 2 级（肺炎）患者，我预期患者的病情会很快得到改善，如果没有发生改善，我会非常警惕。

Rivera 医生：我给患者制定了一项任务，告诉患者：我希望您走一段楼梯，然后我想让您告诉我是否能在 5 天后、7 天后做到这一点。这就像给他们布置的家庭作业，打电话时我会在某种程度上了解病情是否改善 - 我的意思是，这不是很客观的方法，但的确可以起到作用。“一周前您无法做到这一点。现在的情况如何？” “实际上，我走了一段


2级肺炎的治疗

分级治疗

2级

• 暂停免疫检查点抑制剂治疗，直至症状缓解为 1级或以下• 每天应用 1到 2mg/kg的强的松，并在4到6周内按5到10mg/周进行剂量递减

• 考虑应用支气管镜检查进行支气管肺泡灌洗• 考虑经验性应用抗生素• 每 3天监测患者的病史、体格检查以及测定脉搏血氧饱和度，考虑胸部 X光检查

• 如果在应用强的松 48至 72小时后没有临床改善，则按 3级肺炎治疗

楼梯，不必停下来休息。” “那真的很棒。” 这非常有帮助。

Weiss 医生：我喜欢这样的随访方法。我想我也会按这样的方法去做。

3/4 级肺炎的治疗[2]

Weiss 医生：这就像任何其他的免疫介导不良反应一样，患者会发生更严重的（肺炎）不良反应。这时需要永久性停用（检查点抑制剂）药物。这时我们还应该考虑哪些治疗方案呢？

Rivera 医生：我会按您之前所建议的那样，让患者入院治疗。这很重要。应为这些患者实施支气管镜检查。我们必须排除可能伴发的机会性感染。

Weiss 医生：您问到其他的检查 - 这时患者是否发生了其他情况？

Rivera 医生：是的。应使用甲基强的松龙静脉给药，因为有时患者的吸收能力可能会受损。您为患者使用了高剂量的类固醇，为什么患者的病情没有发生改善。也许患者不能吸收药物。

Weiss 医生：如果患者的病情没有迅速好转，那么此时我们要强化免疫抑制治疗。

Rivera 医生：完全同意。您可以为患者实施其他疗法。实际上还没有很好的数据可以指导治疗。英夫利昔单抗（Infliximab）。有一些应用麦考酚酯（mycophenolate）的病例报告。

Weiss 医生：当然您需要为患者进行病毒测试。

Rivera 医生：完全同意，这时进行支气管镜检查非常重要。如果您能安全地进行该检查，那您需要至少进行支气管肺泡灌洗以排除感染，特别是排除病毒感染。

病例（续）

Weiss 医生：我们可以继续讨论病例吗？

Rivera 医生：该患者的肿瘤内科医生意识到，患者发生了 2 级肺炎，开始为她使用 1 mg/kg 强的松，一周后她的症状略有改善。2 周后，她的肺活量和肺弥散功能以及 6 分钟的步行测试略有改善。这时注意到，患者的咳嗽几乎完全消退，呼吸急促好转。虽然不像我在之前的病例中所见到的迅速改善，但显然有所改善。


3/4级肺炎的治疗

分级治疗

3/4级

• 永久停用免疫检查点抑制剂治疗• 经验性应用抗生素；经静脉应用（甲基）泼尼松龙，剂量为每天 1到 2mg/kg

• 如果 48小时后没有改善，可以加入一剂英夫利昔单抗（infliximab，5mg/kg），或静脉用吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil，1g，每天两次），或应用 5天的静脉用免疫球蛋白，或应用环磷酰胺

• 在 4到 6周内进行皮质类固醇剂量递减• 必要时咨询呼吸科和传染科医生• 应用支气管镜检查进行支气管肺泡灌洗 ±经支气管肺活组织检查

• 患者应入院接受进一步治疗

病例（续）

•该患者被确诊为患有 2级肺炎•应用 1mg/kg的强的松为她进行治疗• 1周时，她的症状略有改善• 2周时，她的肺活量和 6分钟的步行测试略有改善。•她的咳嗽几乎完全消退，呼吸短促得到改善

重新开始检查点抑制剂治疗[2]

Weiss 医生：您会考虑为她重新开始检查点抑制剂治疗吗？

Rivera 医生：不会，我有点担心，因为我认为有些患者可能会发生纤维化改变，而且您知道使用类固醇后会更难治疗。在我们重新使用检查点抑制剂治疗 2 级肺炎患者之前，我们需要有证据表明患者有放射学改善和显著的生理学改善。

Weiss 医生：这时我认为不仅仅是咨询，沟通同样至关重要，因为我们经常面对这种进退两难的困境。另一方面，我们非常担心如果肺炎恶化，会对患者造成伤害。我们正在谈论的是三阴性乳腺癌。这是一个可怕的癌症，您不希望（进一步）伤害患者。

Rivera 医生：我们知道她对检查点抑制剂治疗有很好的反应，所以我认为我们会全力支持她的治疗，治愈不良反应，然后重新进行评估。

Weiss 医生：值得注意的是，在一些患者中，即使是短时间的检查点抑制剂治疗也可以获得持久的病情控制。我有时在诊所使用的一种策略是仔细观察病情进展的情况。不应该只是将检查点抑制剂抛在一边，永远停用，而是要认识到，我可能只是不会在短时间内再使用它。可能还需要过一段时间后才可能需要在临床上使用它。

我有时也会转为应用其他药物，这可能会对这名患者有帮助，而且可能会更安全。


治疗对类固醇没有反应的患者[2]

Weiss 医生：让我们假设，该病例的病情出现了另一种状况。让我们假设，这名妇女在应用甲基强的松龙时对类固醇治疗没有反应。这时对她的合适治疗是什么？

Rivera 医生：患者已入院治疗，进行了支气管镜检查。没有感染，静脉用甲基强的松龙。病情没有改善。

Weiss 医生：是的，48 小时后，她仍然没有好转。

Rivera 医生：必须要应用另一种药物。我认为是英夫利昔单抗（Infliximab）。有静脉用免疫球蛋白（IVIG）的病例报告。

Weiss 医生：有您倾向于使用的药物吗？

Rivera 医生：没有。

Weiss 医生：我也没有。

Rivera 医生：目前还没有真实的数据。您必须尝试一些疗法来终止肺部的炎症反应。


重新开始检查点抑制剂治疗

• 对于 2级肺炎患者，如果放射学证据显示病情恢复至 1级或更好时可以重新开始检查点抑制剂治疗

• 但是，应根据患者个体的具体情况重新开始检查点抑制剂治疗– 该病例中的患者发生了 2个免疫介导的不良反应，因此重新开始检查点抑制剂治疗的可能性较低

– 然而，她也患有非常难以治疗的三阴性乳腺癌，并且对检查点抑制剂治疗反应良好

– 需要与患者进行认真沟通，权衡利弊• 对检查点抑制剂治疗有反应的患者，即使没有重新开始检查点抑制剂治疗也可能会继续缓解。

• 最好不要让该患者重新开始检查点抑制剂治疗，但要随访她的疾病进展，并在病情恶化时考虑重新开始检查点抑制剂治疗


治疗对类固醇没有反应的患者

• 48小时后病情未改善的患者的治疗选择包括– 一剂英夫利昔单抗（Infliximab，5mg/kg）– 经静脉应用吗替麦考酚酯（Mycophenolate mofetil，1g，每天两次）

– 应用 5天静脉用免疫球蛋白– 应用环磷酰胺

结束语

Weiss 医生：我想给你们一些要点总结。首先，肺炎是应用检查点抑制剂尤其是应用 PD-1 通路抑制剂时最常见的自身免疫性副作用之一。早期识别是关键，医生应放宽暂停检查点抑制剂和启动类固醇治疗的尺度。

不应该快速实施类固醇剂量递减。适当的剂量约为 1 mg/kg 的强的松，有些人认为可应用稍高的剂量，并至少在 4 周内剂量递减。

Rivera 医生：同时进行预防性治疗。

Weiss 医生：是的。应尽早考虑专家咨询。对于之前存在间质性肺病的患者，在治疗前考虑这种咨询是合适的。

Rivera 医生：我同意。我认为这存在争议。我认为不应将所有先前患有间质性肺病的患者都排除在这些药物的适应症之外。存在多种变化。这意味着什么？鉴别诊断非常广泛。我认为这非常重要；您不希望在可获益的人群中停用检查点抑制剂。

Weiss 医生：它有时会显著改善患者病情。

Rivera 医生：完全同意。如果患者因慢性吸入性肺炎发生了轻度间质性肺病或纤维化，这与硬皮病患者患上间质性肺病存在很大差异。这是多学科团队可真正发挥作用的时候 - 作为一个团队进行咨询和协作非常重要。

Weiss 医生：感谢您加入本次讨论。

致谢幻灯片

Weiss 医生：感谢您参加本次活动。

结束语

• 肺炎是应用检查点抑制剂尤其是应用 PD-1通路抑制剂时最常见的自体免疫性副作用之一

• 早期识别是关键，医生应放宽暂停检查点抑制剂和启动类固醇治疗的尺度

• 不应对类固醇实施快速剂量递减；剂量应为约 1mg/kg的强的松，在至少 4周内剂量递减并进行预防性治疗

• 应尽早考虑专家咨询• 对于之前存在间质性肺病的患者，应在治疗前考虑咨询

– 先前存在间质性肺病并不是应用 PD-1抑制剂的绝对禁忌症，但治疗前应就此咨询呼吸科医生

感谢您参加本次活动。

缩写

ADL = 日常生活活动

BAL = 支气管肺泡灌洗

CRC = 结肠直肠癌

CT = 计算机断层扫描

CTLA-4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4

DLCO = 一氧化碳弥散量

dMMR = 错配修复缺陷

FDG = 氟脱氧葡萄糖

HCC = 肝细胞癌

HL = 霍奇金淋巴瘤

imAE = 免疫介导的不良反应

IV = 静脉内

IVIG = 静脉用免疫球蛋白

MSI = 微卫星不稳定性

NSCLC = 非小细胞肺癌

PD-1 = 程序性细胞死亡受体-1

PD-L1 = 程序性细胞死亡配体-1

PET = 正电子发射计算机断层扫描

RCC = 肾细胞癌

SCCHN = 头颈部鳞状细胞癌

参考文献

1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378:158-168.

2. Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2018. doi:10.1200/JCO.2017.77.6385. [Epub ahead of print].

3. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv142.

4. Naidoo J, Wang X, Woo KM, et al. Pneumonitis in patients treated with anti-programmed death-1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol. 2017;35:709-717.

5. Khunger M, Rakshit S, Pasupuleti V, et al. Incidence of pneumonitis with use of programmed death 1 and programmed death-ligand 1 inhibitors in non-small cell lung cancer: A systematic review and meta-analysis of trials. Chest. 2017;152:271-281.

6. Nishino M, Giobbie-Hurder A, Hatabu H, et al. Incidence of programmed cell death 1 inhibitor-related pneumonitis in patients with advanced cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2016;2:1607-1616.

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