Този документ е средство за документиране и не обвързва институциите

►B ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО НА ЕВРОПЕЙСКИЯ ПАРЛАМЕНТ И НА СЪВЕТА

от 6 ноември 2001 година

за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманнаупотреба

(ОВ L 311, 28.11.2001 г., стр. 67)

Изменена със:

Официален вестник

№ страница дата

►M1 Директива 2002/98/ЕО на Европейския Парламент и на Съвета от27 януари 2003 година

L 33 30 8.2.2003 r.

►M2 Директива 2003/63/ЕО на Комисията от 25 юни 2003 година L 159 46 27.6.2003 r.

►M3 Директива 2004/24/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от31 март 2004 година

L 136 85 30.4.2004 r.

►M4 Директива 2004/27/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от31 март 2004 година

L 136 34 30.4.2004 r.

►M5 Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и наСъвета от 12 декември 2006 година

L 378 1 27.12.2006 r.

►M6 Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и наСъвета от 13 ноември 2007 година

L 324 121 10.12.2007 r.

►M7 Директива 2008/29/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от11 март 2008 година

L 81 51 20.3.2008 r.

►M8 Директива 2009/53/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от18 юни 2009 година

L 168 33 30.6.2009 r.

►M9 Директива 2009/120/ЕО на Комисията от 14 септември 2009 година L 242 3 15.9.2009 r.

Поправена със:

►C1 Поправка, ОВ L 87, 31.3.2009 r., стр. 174 (1394/2007)

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 1

▼B

ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО НА ЕВРОПЕЙСКИЯ ПАРЛАМЕНТИ НА СЪВЕТА

от 6 ноември 2001 година

за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарственипродукти за хуманна употреба

ЕВРОПЕЙСКИЯТ ПАРЛАМЕНТ И СЪВЕТЪТ НА ЕВРОПЕЙСКИЯСЪЮЗ,

като взеха предвид Договора за създаване на Европейскатаобщност, и по-специално член 95 от него,

като взеха предвид предложението на Комисията,

като взеха предвид становището на Икономическия и социалниякомитет (1),

в съответствие с процедурата, посочена в член 251 от Договора (2),

като имат предвид, че:

(1) Директива 65/65/ЕИО на Съвета от 26 януари 1965 г. относносближаването на законовите, подзаконови и административниразпоредби, свързани с лекарствените продукти (3),Директива 75/318/ЕИО на Съвета от 20 май 1975 г.относно сближаването на законодателствата на държавите-членки, свързани с аналитичните, токсико-фармакологичнитеи клиничните стандарти и протоколи по отношение на изпи-тването на патентовани лекарствени продукти (4), Директива75/319/ЕИО на Съвета от 20 май 1975 г. относно сближа-ването на законовите, подзаконови и административниразпоредби, свързани с патентовани лекарственипродукти (5), Директива 89/342/ЕИО на Съвета от 3 май1989 г. относно разширяването на приложното поле наДирективи 65/65/ЕИО и 75/319/ЕИО и установяване надопълнителни разпоредби за имунологичните лекарственипродукти, представляващи ваксини, токсини, серуми иалергени (6), Директива 89/343/ЕИО на Съвета от 3 май1989 г. относно разширяването на приложното поле наДирективи 65/65/ЕИО и 75/319/ЕИО и установяване надопълнителни разпоредби за радиофармацевтиците (7),Директива 89/381/ЕИО на Съвета от 14 юни 1989 г.относно разширяването на приложното поле на Директиви65/65/ЕИО и 75/319/ЕИО относно сближаването на зако-новите, подзаконовите и административните разпоредби,отнасящи се до лекарствените продукти, и установяване наспециални разпоредби за патентованите лекарственипродукти, производни на човешка кръв или плазма (8),Директива 92/25/ЕИО на Съвета от 31 март 1992 г. относнодистрибуцията на едро на лекарствени продукти за хуманнаупотреба (9), Директива 92/26/ЕИО на Съвета от 31 март1992 г. относно класификацията при отпускането на лекар-

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 2

(1) ОВ С 368, 20.12.1999 г., стр. 3.(2) Становище на Европейския парламент от 3 юли 2001 г. (все още непу-

бликувано в Официален вестник) и Решение на Съвета от 27 септември2001 г.

(3) ОВ 22, 9.2.1965 г., стр. 369/65. Директива, последно изменена сДиректива 93/39/ЕИО (ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 22).

(4) ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 1. Директива, последно изменена с Директива1999/83/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 9).

(5) ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 13. Директива, последно изменена сДиректива 2000/38/ЕО на Комисията (ОВ L 139, 10.6.2000, стр. 28).

(6) ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 14.(7) ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 16.(8) ОВ L 181, 28.6.1989 г., стр. 44.(9) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 1.

▼B

ствени продукти за хуманна употреба (1), Директива92/27/ЕИО на Съвета от 31 март 1992 г. относно етикети-рането и упътванията за лекарствените продукти за хуманнаупотреба (2), Директива 92/28/ЕИО на Съвета от 31 март1992 г. относно рекламата на лекарствените продукти захуманна употреба (3) и Директива 92/73/ЕИО на Съвета от22 септември 1992 г. относно разширяване на приложнотополе на Директиви 65/65/ЕИО и 75/319/ЕИО относно сбли-жаването на законовите, подзаконовите и административнитеразпоредби относно лекарствените продукти и установяванена допълнителни разпоредби относно хомеопатичните лекар-ствени продукти (4), са променяни неколкократно и то съще-ствено. Поради това, за по-голяма яснота и рационалност,посочените директиви следва да бъдат кодифицирани чрезсъбирането им в единен текст.

(2) Съществената цел на всички правила за производството,разпространението и употребата на лекарствените продуктитрябва да е защитата на общественото здраве.

(3) Тази цел обаче трябва да се постигне със средства, които дане възпрепятстват развитието на фармацевтичната промиш-леност или търговията с лекарствени продукти в рамките наОбщността.

(4) Различията между някои национални разпоредби, и по-специално в разпоредбите, отнасящи се до лекарственитепродукти (с изключение на субстанциите или съставките,представляващи храни, храни за животни или хигиеннипрепарати) възпрепятстват търговията с тях в рамките наОбщността и поради това пряко влияят върху функциони-рането на вътрешния пазар.

(5) Такива пречки трябва съответно да бъдат отстранени; катоимат предвид, че за това е необходимо сближаване насъответните разпоредби.

(6) За намаляването на все още съществуващите различия следвада се определят правила за контрол на лекарственитепродукти и да се уточнят задълженията на компетентнитеоргани на държавите-членки с оглед осигуряване на съответ-ствието с правните изисквания.

(7) Понятията „вредност“ и „терапевтично действие“ могат да серазглеждат само в тяхната взаимовръзка и имат само отно-сително значение в зависимост от развитието на научнитепознания и като се вземе предвид предназначението налекарствения продукт. Документите и данните, коитотрябва да се прилагат към заявлението за разрешение затърговия, доказват, че терапевтичната ефективност напродукта надделява над потенциалните рискове.

(8) Стандартите и протоколите за извършване на тестовете иизпитанията на лекарствените продукти, които са ефективносредство за техния контрол и следователно за опазване наобщественото здраве, могат да улеснят разпространениетона лекарствените продукти, като определят общи правила запровеждане на тестовете и изпитанията, съставяне на доку-ментацията и проверка на заявленията.

(9) Опитът показва, че е препоръчително да се уточнят по-добреслучаите, при които не е необходимо да се представятрезултати от токсикологични, фармакологични иликлинични изпитания за получаване на разрешение за

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 3

(1) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 5.(2) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 8.(3) ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 13.(4) ОВ L 297, 13.10.1992 г., стр. 8.

▼B

лекарствен продукт, подобен по същество на вече разрешенпродукт, като се внимава по-новите предприятия да не бъдатощетявани.

(10) Съществуват обаче съображения, свързани с общественотоблаго, за това, да не се извършват многократни изпитаниявърху хората и животните, без това да е наложително.

(11) Приемането на едни и същи стандарти и протоколи отвсички държави-членки ще даде възможност на компе-тентните органи да вземат решенията си въз основа наединни изпитания и в зависимост от общи критерии и следо-вателно ще допринесе да се избегнат различията в оценката.

(12) С изключение на лекарствените продукти, които са предметна централизираната процедура на Общността за получаванена разрешението, установена с Регламент (ЕИО) № 2309/93на Съвета от 22 юли 1993 г. за установяване на общностнипроцедури за разрешения и контрол на лекарственитепродукти за хуманна употреба и за ветеринарна употреба иза създаване на Европейска агенция за оценка на лекарственипродукти (1), разрешението за търговия с медицинскипродукти, предоставяно от компетентен орган в еднадържава-членка, би следвало да бъде признато от компе-тентните органи на останалите държави-членки, освен акоте имат сериозни основания да допускат, че разрешаванетона даденото лекарство може да представлява риск за обще-ственото здраве. В случай на несъгласие между държавите-членки относно качеството, безвредността и ефикасността налекарствения продукт, следва да се пристъпи към научнаоценка на проблема в съответствие с общностнитестандарти, за да се стигне до единно и задължително засъответните държави-членки решение. Като имат предвид,че това решение следва да бъде прието по ускоренапроцедура при тясно сътрудничество между Комисията идържавите-членки.

(13) За тази цел следва да се създаде Комитет за патентованилекарствени продукти към Европейската агенция за оценкана лекарствените продукти, учредена съгласно цитиранияпо-горе Регламент (ЕИО) № 2309/93.

(14) Настоящата директива представлява важна стъпка къмосъществяването на целта — свободно движение на лекар-ствените продукти. Ще бъдат необходими обаче по-нататъшни мерки за премахване на все още съществуващитебариери пред свободното движение на лекарственитепродукти, като се вземе под внимание придобитият опит,по-специално в рамките на посочения Комитет за патен-товани лекарствени продукти.

(15) За по-добра защита на общественото здраве и за да сеизбегнат излишните повтарящи се усилия по време напроучване на заявленията за разрешение за търговия с лекар-ствените продукти, държавите-членки следва систематичнода изготвят доклади за оценка на всеки разрешен от тяхлекарствен продукт и да ги представят при поискване.Освен това държавите-членки следва да могат да преу-становят проучването на определено заявление за разрешениеза търговия на лекарствен продукт, който се проучва активноот друга държава-членка, с оглед да бъде признато взетото отпоследната държава-членка решение.

(16) След установяването на вътрешния пазар, може да серазреши премахване на специфичните контролнипроцедури, чиято цел е да гарантира качеството на

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 4

(1) ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 1. Регламент, изменен с Регламент (ЕО)№ 649/98 на Комисията (ОВ L 88, 24.3.1998 г., стр. 7).

▼B

внесените от трети страни лекарствени продукти, само акоима надлежни договорености с Общността, които гарантират,че необходимите контролни процедури са извършени встраната износителка.

(17) Необходимо е да се приемат специфични разпоредби относноимунологичните, хомеопатичните лекарствени продукти,радиофармацевтиците, както и лекарствените продукти набазата на човешка кръв и плазма.

(18) Всички правила за радиофармацевтиците трябва да отчетатДиректива 84/466/Евратом на Съвета от 3 септември 1984 г.относно определяне на основните мерки за радиологичназащита на лицата, подложени на медицински изследванияили лечение (1). Следва освен това да се вземе предвид иДиректива 80/836/Евратом на Съвета от 15 юли 1980 г. заизменение на директивите относно установяване наосновните стандарти за безопасност с оглед опазванездравето на обществеността и работниците срещу опасностив резултат от йонизираща радиация (2), и чиято цел е даосигури защитата на работниците или на пациентите срещупрекомерните или ненужно високи равнища на йонизи-ращите лъчения, по-специално в член 5в от нея, споредкойто се изисква предварително разрешение в случай наприбавяне на радиоактивни вещества към лекарственитепродукти, както и при внос на подобни лекарственипродукти.

(19) Общността подкрепя безусловно усилията на Съвета наЕвропа да насърчава доброволното безвъзмездно даряванена кръв и плазма, с тенденция към самостоятелното осигу-ряване в рамките на цялата Общност с кръвни продукти и зада осигури спазването на етичните принципи в търговията стерапевтични субстанции с хуманен произход.

(20) Правилата, предвидени да гарантират качеството, безвред-ността и ефективността на лекарствените продукти,производни на човешка кръв и плазма, трябва да се прилагатеднакво към публичните и частните предприятия, като същотосе отнася и до кръв и плазма, внос от трети страни.

(21) Като се имат предвид специфичните характеристики нахомеопатичните лекарствени продукти, като напримермного ниската концентрация на активни съставки в тях итрудността при прилагането към тях на конвенционалнатастатистическа методика при клиничните изпитания,желателно е да се предвиди процедура за специалнаопростена регистрация за този вид хомеопатични лекар-ствени продукти, пуснати на пазара без терапевтичнииндикации, във фармацевтична форма и в дози, които непредставляват риск за пациента.

(22) Антропософските лекарствени продукти, описани в официалнафармакопея и приготвени по хомеопатичен метод, поотношение на регистрацията и разрешението за търговия, сеотнасят към хомеопатичните лекарствени продукти.

(23) Необходимо е на потребителите на хомеопатични лекар-ствени продукти приоритетно да се предоставя яснаиндикация за хомеопатичния им характер, както идостатъчни гаранции по отношение на тяхното качество ибезвредност.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 5

(1) ОВ L 265, 5.10.1984 г., стр. 1. Директива, отменена, считано от13.5.2000 г. с Директива 97/43/Евратом (ОВ L 180, 9.7.1997 г., стр. 22).

(2) ОВ L 246, 17.9.1980 г., стр. 1. Директива, изменена с Директива84/467/Евратом (ОВ L 265, 5.10.1984 г., стр. 4), отменена, считано от13.5.2000 г. с Директива 96/29/Евратом (ОВ L 314, 4.12.1996 г., стр. 20).

▼B

(24) Правилата за производството, контрола и инспектирането нахомеопатичните лекарствени средства трябва да бъдат хармо-низирани, за да се разреши разпространението на цялататеритория на Общността на лекарствени продукти, които сабезвредни и с добро качество.

(25) По отношение на пуснат на пазара хомеопатичен лекарственпродукт с терапевтични индикации или форма, която можеда представлява риск, свързан с търсения терапевтиченефект, който трябва да бъде балансиран, следва да сеприлагат обичайните правила за разрешение за търговия налекарствени продукти. По-специално държавите-членки страдиции в хомеопатията следва да могат да прилагатспецифични правила за оценка на резултатите от изпи-танията, които имат за цел да установят безвредността иефикасността на тези лекарствени форми, при условие чеги нотифицират на Комисията.

(26) За да се улесни разпространението на лекарствените продукти ида се избегне извършването в друга държава-членка на вечеизвършен контрол в дадена държава-членка, следва да сеопределят минималните изисквания за производство и внос оттрети страни, както и за издаването на съответното разрешение.

(27) Следва да се осигури извършването на наблюдението иконтрола на производството на лекарствените продукти вдържавите-членки от лице, което да отговаря на мини-малните условия за квалификация.

(28) Преди да се издаде разрешение за търговия даден имуно-логичен лекарствен продукт или лекарствен продукт,производен на човешка кръв и плазма, производителят трябвада докаже, че може да осигурява съответствие на качеството наразличните партиди. Преди издаването на разрешение затърговия с лекарствените продукти, производни на човешкакръв или плазма, производителят трябва също така дадокаже, доколкото развитието на техниката позволява това,че няма специфична вирусна зараза.

(29) Следва да се хармонизират условията, регулиращи снабдя-ването с лекарствените продукти.

(30) За тази цел всяко лице, което пътува в рамките на Общносттаима право да носи със себе си за собствена употреба разумноколичество лекарствени продукти, придобити по законен начин.За лицата, установени в дадена държава-членка, трябва да имавъзможност да получават от друга държава-членка разумноколичество лекарствени продукти за собствена употреба.

(31) Освен това, по силата на Регламент (ЕО)№ 2309/93/ЕИО, някоилекарствени продукти са предмет на разрешение за търговия вОбщността. В този контекст е необходимо да се изготви класи-фикация за доставката на лекарствени продукти, получилиразрешение за търговия в Общността. Следователно е важнода бъдат определени критерии, въз основа на които да севземат решенията от страна на Общността.

(32) Поради това на първо време е подходящо да се хармонизиратосновните принципи, приложими за класификацията поотношение на доставката на лекарства в Общността или всъответната държава-членка, като се вземат под внимание вечеустановените принципи в тази област от Съвета на Европа, кактои извършената работа по хармонизацията в рамките на ООН поотношение на наркотичните и психотропните средства.

(33) Разпоредбите, отнасящи се до класификацията на лекарственипродукти за целите на доставката, не засягат разпоредбите нанационалните разпоредби за социално осигуряване във връзка свъзстановяването на сумите или безплатното получаване налекарствени продукти, изискващи рецепта.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 6

▼B

(34) Редица операции, включващи дистрибуция на едро на лекар-ствените продукти за хуманна употреба, могат да обхванатедновременно няколко държави-членки.

(35) Необходимо е да се упражнява контрол върху цялата дистри-буторска мрежа за лекарствени продукти, от производствотоили от вноса в Общността до продажбата им на населението,така че да се гарантира запазването, транспортирането иманипулирането им при подходящи условия. Изискванията,които трябва да се приемат за тази цел, ще улеснят взначителна степен изтеглянето от пазара на дефектнипродукти и ще дадат възможност за по-ефективна борбасрещу фалшифицирането на лекарствени продукти.

(36) Всеки участник в дистрибуцията на лекарствените продукти наедро следва да притежава специално разрешение. От изиск-ването за такова разрешение следва за бъдат освободенифармацевтите и лицата, оправомощени да доставят лекар-ствени продукти на населението и чиято дейност се ограничавасамо до това. За целите на контрола на цялата дистрибуторскамрежа за лекарствени продукти обаче е необходимо фарма-цевтите и лицата, оправомощени да доставят лекарственипродукти на населението, да водят регистрите, в които сапосочени сделките по получените лекарствени продукти.

(37) Разрешението трябва да бъде предмет на определени основниизисквания, чието спазване е отговорност на съответнатадържава-членка; като имат предвид, че всяка държава-членка трябва да признава предоставените от останалитедържави-членки разрешения.

(38) Някои държави-членки налагат на търговците на едро, коитодоставят лекарствени продукти на фармацевтите и на лицата,оправомощени да доставят лекарствени продукти на насе-лението, известни задължения от обществен интерес.Държавите-членки трябва да могат да продължават даналагат тези задължения на търговците на едро, установилисе на тяхна територия. Те трябва да имат възможност същотака да ги прилагат към търговците на едро в останалитедържави-членки, при условие че тези изисквания не са по-строги от наложените на техните търговци на едро, и четакива задължения могат да се считат за оправдани отгледна точка на опазване на общественото здраве и засъответстващи на целите на такава защита.

(39) Следва да се определят правила относно начините на пред-ставяне на етикетирането и на листовките с упътвания.

(40) Разпоредбите, регулиращи информацията, предоставяна напотребителите, следва да осигуряват високо равнище назащита на потребителите, така че лекарствените продуктида могат да се употребяват правилно въз основа на изчер-пателна и разбираема информация.

(41) Търговията с лекарствени продукти, чието етикетиране илистовки с упътвания отговарят на изискванията нанастоящата директива, не следва да се забранява или възпре-пятства поради основания, свързани с етикетирането илилистовките с упътвания.

(42) Настоящата директива не засяга прилагането на мерките,приети в изпълнение на Директива 84/450/ЕИО на Съветаот 10 септември 1984 г. относно сближаване на законовите,подзаконовите и административните разпоредби надържавите-членки, свързани с подвеждащи реклами (1).

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 7

(1) ОВ L 250, 19.9.1984 г., стр. 17. Директива, изменена с Директива97/55/ЕО (ОВ L 290, 23.10.1997 г., стр. 18).

▼B

(43) Освен това всички държави-членки са приели по-нататъшниспецифични мерки, свързани с рекламата на лекарственитепродукти. В тези мерки обаче има различия. Тези различиямогат да окажат влияние върху функционирането навътрешния пазар поради това, че разпространяванатареклама в дадена държава-членка може да окаже влияние ив останалите държави-членки.

(44) Директива 89/552/ЕИО на Съвета от 3 октомври 1989 г.относно съгласуването на някои разпоредби, установени вдействащи закони, подзаконови и административни актовена държавите-членки относно извършването на телевизионнадейност (1) забранява телевизионната реклама на лекарственипродукти, които могат да се получат само срещу рецепта отлекар в държавата-членка, под чиято юрисдикция е телеви-зионното разпространение. Този принцип следва да бъдеобщо приложим чрез разпростирането му и за другите медии.

(45) Рекламата сред населението на лекарствени продукти, коитосе отпускат без лекарско предписание, може да окажевлияние върху общественото здраве, ако е прекалена и необ-мислена. Когато е разрешена, тя следва да отговаря на някоиосновни критерии, които следва да бъдат формулирани.

(46) Освен това трябва да се забрани безплатната дистрибуциясред населението на мостри с рекламна цел.

(47) Рекламата на лекарствени продукти пред лица, имащиправоспособност да ги предписват или отпускат, допринасяза тяхната информираност. Тази реклама обаче следва да сеизвършва при стриктни условия и да подлежи на ефективенмониторинг, като се вземе предвид по-специално извър-шената в рамките на Съвета на Европа.

(48) Рекламирането на лекарствени продукти следва да е обект насъответен и ефективен контрол. В това отношение следва дасе имат предвид механизмите за контрол, установени сДиректива 84/450/ЕИО.

(49) Търговските представители за фармацевтични продуктииграят важна роля за рекламата им. Поради това следватрябва да им се наложат някои задължения, и по-специалнозадължението да представят на посетеното лице характери-стиките на съответния продукт в обобщение.

(50) Лицата, притежаващи правоспособност да предписват лекар-ствени продукти, трябва да бъдат в състояние да изпълняваттези функции при пълна обективност, без да се влияят отпреки или непреки финансови подбуди.

(51) Следва да има възможност за раздаване на безплатни мострина лекарствени продукти, като се спазват някои рестриктивниусловия, на лица с правоспособност да предписват илиотпускат такива, за да могат те да се запознаят с новителекарствени продукти и да придобият опит по отношениена употребата им.

(52) Лицата, имащи правоспособност да предписват или отпускатлекарствени продукти, трябва да разполагат с неутрални иобективни източници на информация за лекарственитепродукти на пазара. Като имат предвид обаче, че езадължение на държавите-членки да вземат всичкинеобходими мерки за тази цел, в зависимост от специфичнатаим ситуация.

(53) Всяко предприятие, което произвежда или внася лекарственипродукти, следва да разполага с механизъм, който да дава

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 8

(1) ОВ L 298, 17.10.1989 г., стр. 23. Директива, изменена с Директива97/36/ЕО (ОВ L 202, 30.7.1997 г., стр. 60).

▼B

възможност да се гарантира съответствието на инфор-мацията, предоставена за даден лекарствен продукт, наодобрените условия за употреба.

(54) За да се гарантира безвредността на лекарствените продукти,които са в употреба, е необходимо системите за фармако-логичен надзор в Общността постоянно да се адаптираткъм научния и техническия прогрес.

(55) Необходимо е да се държи сметка за промените, произ-тичащи от международното хармонизиране на дефинициите,терминологията и технологичните постижения в областта нафармакологичния надзор.

(56) Нарастващото използване на електронните мрежи запредаване на информация относно вредни страничниефекти на лекарствените продукти, търгувани на териториятана Общността, има за цел да даде възможност на компе-тентните органи за едновременен обмен на информация.

(57) В интерес на Общността е да осигури, съгласуваността насистемите за фармакологичен надзор на лекарственитепродукти, които са обект на централизирана процедура заразрешение, и на останалите, които са обект на друга разре-шителна процедура.

(58) Титулярите на разрешение за търговия следва да носятактивна отговорност за текущия фармакологичен надзор налекарствените продукти, които те пускат в търговскатамрежа.

(59) Следва да се утвърдят необходимите мерки за прилагане нанастоящата директива в съответствие с Решение 1999/468/ЕОна Съвета от 28 юни 1999 г. относно установяване наначините за упражняване на изпълнителните правомощия,поверени на Комисията (1).

(60) Комисията следва да бъде оправомощена да приеме всичкинеобходими промени в приложение I, за да ги съобрази снаучния и техническия прогрес.

(61) Настоящата директива не следва да засяга задълженията надържавите-членки по отношение на сроковете за транспо-ниране на директивите, посочени в приложение II, част Б,

ПРИЕХА НАСТОЯЩАТА ДИРЕКТИВА:

ДЯЛ I

ДЕФИНИЦИИ

Член 1

По смисъла на настоящата директива следните термини иматследното значение:

▼M4__________

2. Лекарствен продукт:

a) Всяко вещество или комбинация от вещества, представеникато притежаващи свойства за лекуване или профилактикана болести по човека; или

б) Всяко вещество или комбинация от вещества, което можеда бъде използвано или предписвано на хората или с целвъзстановяване, корекция или промяна на физиологичните

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 9

(1) ОВ L 184, 17.7.1999 г., стр. 23.

▼M4

функции чрез упражняване на фармакологично, имуно-логично или метаболитно действие, или с цел поставянена медицинска диагноза.

▼B3. Субстанция:

Всяко вещество, без оглед на произхода му, който може да бъде:

— хуманен, като например:

човешката кръв и кръвните продукти от нея,

— животински, като например:

микроорганизми, цели животни, части от органи, живо-тински секрети, токсини, екстракти, кръвни продукти,

— растителен, като например:

микроорганизми, растения, части от растения, растителнисекрети, екстракти,

— химически, като например:

елементи, натурални химични вещества и химичнипродукти, преработени или синтетични.

4. Имунологичен лекарствен продукт:

Всеки лекарствен продукт, състоящ се от ваксини, токсини,серуми или алергенни продукти:

а) ваксини, токсини и серуми, които включват по-специално:

i) агенти, използвани с цел създаване на активенимунитет, като например холерната ваксина, БЦЖ,полиомиелитната ваксина, вариолната ваксина;

ii) агенти, използвани за диагностика на имуннотосъстояние, включително туберкулин PPD, токсини,използвани за тестовете на Шик и Дик, бруцелин;

iii) агенти, използвани за създаване на пасивен имунитет,като например дифтериен антидот, противовариоленглобулин, лимфоцитен имуноглобулин;

б) „алергенни продукти“ — всеки лекарствен продукт, пред-назначен за идентифициране и предизвикване наспецифично и придобито изменение на имунологичнатареакция на даден алергизиращ агент.

▼M64а. Лекарствен продукт за модерна терапия:

Продукт съгласно определението в член 2 от Регламент (ЕО)№ 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета от13 ноември 2007 г. относно лекарствените продукти замодерна терапия (1).

▼M45. Хомеопатичен лекарствен продукт:

Всеки лекарствен продукт, приготвен от веществата, нареченихомеопатични материали в съответствие с хомеопатичната произ-водствена процедура, описана от Европейската фармакопея или,при липса на такава, от фармакопеите, официално използвани вмомента в държавите-членки. Хомеопатичният лекарственпродукт може да съдържа редица съставни вещества.

▼B6. Радиофармацевтик:

Всеки лекарствен продукт, който, вече готов за употреба,съдържа един или няколко радионуклиди (радоактивниизотопи), включени в него с медицинска цел.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 10

(1) ОВ L 324, 10.12.2007 г., стр. 121.

▼B

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 11

7. Генератор на радионуклиди:

Всяка система, съдържаща определен основен радионуклид,който се използва за производство на производен радио-нуклид, получен чрез извличане или всякакъв друг метод ивключен в радиофармацевтика.

8. ►M4 Кит ◄:

Всеки препарат, който трябва да се преобразува иликомбинира с радионуклиди в краен радиофармацевтик,обикновено непосредствено преди приема.

9. Радионуклиден прекурсор:

Всеки друг радионуклид, произвеждан за радиоактивномаркиране на друга субстанция непосредствено преди приема.

10. Лекарствени продукти, производни от човешка кръв илиплазма:

Лекарствени продукти на базата на промишлено произведениот държавни или частни фирми кръвни съставки; тези лекар-ствени продукти включват по-специално албумин, кръвосъ-сирващи фактори и човешки имуноглобулини.

11. Страничен ефект:

Вредна и нежелателна реакция на даден лекарствен продукт,получаваща се при дози, използвани обикновено при човека запрофилактика, диагностика или лечение на заболяване, или завъзстановяване, корекция или изменение на физиологичнафункция.

12. Опасен страничен ефект:

Страничен ефект с летален изход, т.е. поставя в опасностживота на пациента, изисква хоспитализация или продължа-ването ѝ, причинява инвалидност или тежка или трайна нетру-доспособност или се изразява в аномалия/конгениталнамалформация.

13. Неочакван страничен ефект:

Страничен ефект, чието естество, острота или развитие несъответстват на обобщението на характеристиките напродукта.

14. Периодични актуализирани доклади за безвредност:

Периодични доклади, съдържащи регистрирана информация,посочена в член 104.

15. Проучвания за безвредност след получаване на разрешение:

Фармако-епидемиологично проучване или клиничноизпитание, извършвани съгласно условията на разрешениетоза търговия, с цел да се идентифицира или определиразмерът на риска по отношение на разрешения лекарственпродукт.

16. Злоупотреба с лекарствени продукти:

Съзнателна прекалена, постоянна или спорадична употреба налекарствени продукти, придружена с опасни физически илипсихологически реакции.

17. Дистрибуция на едро на лекарствени продукти:

Всяка дейност, която включва снабдяване, притежаване,доставка или експорт на лекарствени продукти, с изключениена снабдяване на населението. Тези дейности се осъществяватс производителите или с техните депозитари, с вносителите, сдруги търговци на едро, или с фармацевтите и с лицата, опра-вомощени да доставят лекарствени продукти на населението всъответната държава-членка.

18. Задължение от публичен интерес:

Задължение, според което съответните търговци на едротрябва да гарантират непрекъснато наличието на подходящасортимент от лекарствени продукти, които отговарят наизискванията на дадена географски определена територия,

▼B

както и да осигуряват исканите доставки за цялата въпроснатеритория в много кратки срокове.

▼M418a Представител на титуляра на разрешение за търговия:

Лицето, обикновено известно като местен представител, упъл-номощено от титуляра на разрешението за търговия да гопредставлява в съответната държава-членка.

▼B19. Медицинско предписание:

Всяко предписване на лекарствени продукти от страна направоспособен професионалист.

▼M420. Наименование на лекарствения продукт:

Наименованието може да бъде измислено наименование, за дане се обърква с общоприетото име или общоприетото илинаучно наименование, придружено от търговската марка илинаименованието на титуляра на разрешението за търговия.

▼B21. Общоприето наименование:

Международно непатентовано наименование, препоръчано отСветовната здравна организация, а ако няма такова —обичайното международно общоприето наименование.

22. Сила на лекарствения продукт:

Съдържанието на активни субстанции, изразено количественочрез единица за прием, обем или тегло, в зависимост отформата на дозиране.

23. Първична опаковка:

Съд или друга форма на опаковка, които са в непосредственконтакт с лекарствения продукт;

24. Външна опаковка:

Опаковката, в която е поставена първичната опаковка.

25. Етикетиране:

Информацията върху първичната или външната опаковка.

26. Листовка с упътване:

Листовка, съдържаща информацията за потребителя, придру-жаваща лекарствения продукт.

▼M427. Агенция:

Европейската агенция за лекарствени продукти, учредена сРегламент (ЕО) № 726/2004 (1).

28. Рискове, свързани с използването на лекарствения продукт:

— всеки риск за качеството, безвредността или ефективносттана лекарствения продукт по отношение на здравето напациентите или общественото здраве;

— всеки риск от нежелано въздействие върху околната среда.

28a. Баланс риск-полза:

Оценка на положителните терапевтични ефекти от лекар-ствения продукт по отношение на рисковете, определени вточка 28, първо тире.

▼M329. традиционен растителен лекарствен продукт:

растителен лекарствен продукт, който отговаря на условията,определени в член 16а, параграф 1.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 12

(1) ОВ L 136, 30.4.2004 г., стр. 1.

▼M3

30. растителен лекарствен продукт:

лекарствен продукт, състоящ се изключително от едно илиняколко растителни вещества или от един или повечерастителни препарати, или от едно или няколко такиварастителни вещества в комбинация с един или повечерастителни препарати като активни вещества.

31. растителни вещества:

съвкупността от цели растения, растения на части или отрязанирастения, части от растения, водорасли, гъби, лишеи, предимнов непреработено състояние, обикновено изсушени но понякога впрясно състояние. Някои ексудати, които не са преминали презспециална обработка, също се смятат за растителни субстанции.Растителните субстанции се определят прецизно в зависимостот използваната част на растението и ботаническото наиме-нование съгласно системата с използване на две думи (род,вид, разновидност и автор).

32. растителни препарати:

препаратите, получавани чрез подлагане на растителнивещества на обработка, като например екстракция, дестилация,изцеждане, фракциониране, пречистване, концентриране илиферментиране. Те включват стритите на прах растителнисубстанции, тинктурите, екстрактите, етеричните масла,соковете, получени чрез пресоване и обработените ексудати.

▼B

РАЗДЕЛ II

ОБХВАТ

▼M4

Член 2

1. Настоящата директива се прилага за лекарствените продуктиза хуманна употреба, предназначени да бъдат пуснати на пазара надържавите-членки, които са или промишлено приготвени, или сапроизведени по метод, който включва промишлен процес.

2. В случаи на съмнение, когато, вземайки под вниманиевсичките му характеристики, продуктът може да попадне врамките на дефиницията „лекарствен продукт“ и в рамките надефиницията на продукт, който е предмет на друг законодателенакт на Общността, се прилагат разпоредбите на настоящатадиректива.

3. Независимо от параграф 1 и член 3, параграф 4, дял IV нанастоящата директива се прилага за лекарствените продукти, пред-назначени единствено за износ и за междинни продукти.

▼B

Член 3

Настоящата директива не се прилага за:

1. Лекарствените продукти, изготвяни в аптека по медицинскопредписание за отделен пациент (известни като „екстемпоралниформи“).

2. Лекарствени продекти, изготвяни в аптека в съответствие спредписанията на фармакопея, които се отпускат директно напациентите, обслужвани от тази аптека (под общото наиме-нование „галенови форми“).

▼M43. Лекарствените продукти, предназначени за научно-изследова-

телски изпитания, но без да се нарушават изискванията наДиректива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съветаот 4 април 2001 г. относно сближаване на законовите, подзако-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 13

▼M4

новите и административните актове на държавите-членки,относно прилагането на добрата клинична практика припровеждане на клинични изследвания върху лекарственипродукти за хуманна употреба (1).

▼B4. Междинните продукти за по-нататъшна обработка от упъл-

номощен производител.

5. Радионуклиди, използвани в запечатана форма.

▼M46. Цялостната кръв, плазма или кръвни клетки от човешки

произход, с изключение на плазмата, която се приготвя пометод, включващ промишлен процес.

▼M67. Всеки лекарствен продукт за модерна терапия, определен в

Регламент (ЕО) № 1394/2007, който се изготвя за конкретенслучай съобразно специфични стандарти за качество и сеизползва в рамките на същата държава-членка в лечебнозаведение на изключителната професионална отговорност насъответно квалифициран практикуващ лекар за изпълнение наиндивидуално лекарско предписание за продукт по поръчка заопределен пациент.

Производството на тези продукти се разрешава от компетентнияорган на държавата-членка. Държавите-членки осигуряватсъответствието на националните изисквания за проследяемости фармакологична бдителност, както и на специфичнитестандарти за качество, посочени в настоящата точка, с предви-дените на общностно равнище по отношение на лекарственитепродукти за модерна терапия, за които се изисква разрешениесъгласно Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламенти на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури наОбщността за разрешаване и контрол на лекарствени продуктиза хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Евро-пейска агенция по лекарствата (2).

▼B

Член 4

1. Нито една от разпоредбите на настоящата директива недерогира правилата на Общността, отнасящи се до радиологичнатазащита на подложените на прегледи или лечение лица, илиправилата на Общността за определяне на основните стандарти заздравна защита на населението и на работниците от опасността отйонизиращите лъчения.

2. Настоящата директива не засяга разпоредбите на Решение86/346/ЕИО на Съвета от 25 юни 1986 г. относно приемането отимето на Общността на Европейското споразумение за обмена натерапевтични субстанции с човешки произход (3).

3. Разпоредбите на настоящата директива не засягат правомощиятана органите на държавите-членки нито по отношение на определянетона цените на лекарствените продукти, нито по отношение на включ-ването им в обхвата на националните здравноосигурителни системи,на базата на здравни, икономически и социални условия.

4. Настоящата директива не засяга прилагането на националнитезаконодателства, забраняващи или ограничаващи продажбата,доставката или употребата на противозачатъчни или предизвикващиаборт лекарствени продукти. Държавите-членки съобщават наКомисията за съответното национално законодателство.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 14

(1) ОВ L 121, 1.5.2001 г., стр. 34.(2) ОВ L 136, 30.4.2004 г., стр. 1. Регламент, изменен с Регламент (ЕО)

№ 1901/2006 (ОВ L 378, 27.12.2006 г., стр. 1).(3) ОВ L 207, 30.7.1986 г., стр. 1.

▼M6

5. Настоящата директива и всички регламенти, посочени в нея,не засягат прилагането на националното законодателство, забра-няващо или ограничаващо употребата на който и да е специфиченвид човешки или животински клетки, или продажбата, доставкатаили използването на лекарствени продукти, съдържащи, състоящисе или получени от такива клетки, по съображения, които не сапосочени в посоченото законодателство на Общността. Държавите-членки съобщават на Комисията текстовете на съответните актовеот националното законодателство. Комисията осигурява публичендостъп до тази информация чрез посочването ѝ в регистър.

▼M4

Член 5

1. Дадена държава-членка може, в съответствие с приложимотозаконодателство и в изпълнение на специални нужди, да изключваот разпоредбите на настоящата директива, лекарствените продукти,доставени по добросъвестна и незаявена поръчка, формулирана всъответствие със спецификациите на упълномощен здравенспециалист и за употреба от индивидуален пациент, под директналична отговорност на здравния специалист.

2. Държавите-членки могат временно да разрешат разпростра-нението на неразрешен лекарствен продукт в отговор на предпо-лагаемо или потвърдено разпространение на патогенни агенти,токсини, химически агенти или ядрено излъчване, всяко от коитоможе да причини вреда.

3. Без да се засяга параграф 1, държавите-членки определятразпоредби, за да гарантират, че титулярите на разрешения затърговия, производителите и здравните специалисти не са обектна гражданска или административна отговорност за всичкипоследствия в резултат от употребата на лекарствения продуктпри показания, различни от разрешените или от прилагането нанеразрешен лекарствен продукт, освен когато такава употреба сепрепоръча или изисква от компетентен орган, в отговор на пред-полагаемото или потвърдено разпространение на патогенни агенти,токсини, химически агенти или ядрено излъчване, всяко от коетоможе да причини вреда. Тези разпоредби се прилагат, независимодали е предоставено национално или общностно разрешение.

4. Отговорността за дефектни продукти, предвидена в Директива85/374/ЕИО на Съвета от 25 юли 1985 г. относно сближаване назаконовите, подзаконови и административни разпоредби надържавите-членки относно отговорността за дефектнапродукция (1), не се влияе от параграф 3.

▼B

РАЗДЕЛ III

ПУСКАНЕ НА ПАЗАРА

ГЛАВА I

Разрешение за търговия

Член 6

▼M51. ►M6 ►C1 Лекарствен продукт не може да се пуска на пазарав държава-членка, освен ако е издадено разрешение за пускане напазара от компетентните органи на същата държава-членка в съот-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 15

(1) ОВ L 210, 7.8.1985 г., стр. 29. Директива, последно изменена сДиректива 1999/34/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (ОВL 141, 4.6.1999 г., стр. 20).

▼M5

ветствие с настоящата директива, или ако е издадено разрешение всъответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004 във връзка с Регламент(ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета от12 декември 2006 г. относно лекарствените продукти за педиатричнаупотреба (1) и Регламент (ЕО) № 1394/2007. ◄ ◄

▼M4Когато за даден лекарствен продукт е издадено първоначалноразрешение за търговия в съответствие с първа алинея, за всичкидопълнителни концентрации, фармацевтични форми, начини наприлагане, представяния, както и всички промени и удължения насрокове, се издава разрешение, в съответствие с първа алинея, илисе включват в състава на първоначалното разрешение за търговия.Всички тези разрешения за търговия се считат за спадащи към еднои също общо разрешение за търговия, по-специално за целите заприлагане член 10, параграф 1.

1a Титулярът на разрешението за търговия отговаря затърговията с лекарствения продукт. Назначаването на представителне освобождава титуляра на разрешението за търговия от зако-новата му отговорност.

▼B2. Посоченото в параграф 1 разрешение се изисква също така загенератори на радионуклиди, ►M4 китове ◄ и радиофарма-цевтици, съдържащи прекурсори на радионуклидите, както и запромишлено изготвените радиофармацевтици.

Член 7

Не се изисква разрешение за търговия за радиофармацевтици,приготвени от лице или институция в момента на употребата им,които според националнато законодателство са оправомощени даизползват тези лекарствени продукти, съдържащи само разрешенигенератори на радионуклиди, ►M4 китове ◄ или технипрекурсори съобразно инструкциите на производителя и водобрено здравно заведение.

Член 8

1. За да бъде получено разрешение за търговия с даденлекарствен продукт, независимо от процедурата, установена сРегламент (ЕИО) № 2309/93, пред съответния компетентен органна държавата-членка се внася заявление.

2. Разрешение за търговия се издава само на установил се вОбщността заявител.

3. Към заявлението се прилагат следните данни и документи всъответствие с приложение I:

а) име или фирмено наименование и постоянен адрес назаявителя, а където е приложимо, на производителя;

▼M4б) наименование на лекарствения продукт;

в) качествените и количествени свойства на всички съставни частина лекарствения продукт, включително позоваването на между-народното му непатентовано наименование (INN), препоръчаноот СЗО, където съществува INN за лекарствения продукт, илипозоваване на съответното химическо наименование;

ва) оценка на потенциалните рискове за околната среда от лекар-ствения продукт. Това влияние се оценява и на базатаотделните случаи се предвиждат специфични договореностиза ограничаването му;

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 16

(1) ОВ L 378, 27.12.2006 г., стр. 1.

▼B

г) описание на метода на производство;

д) терапевтични указания, противопоказания и странични ефекти;

е) дозиране, фармацевтична форма, метод и начин на прием,предполагаем срок на годност;

▼M4ж) Основания за предприемане на предохранителни мерки и мерки

по безопасността на съхранението на лекарствения продукт,неговото приемане от пациенти и за унищожаване наотпадните продукти, заедно с посочването на потенциалнитерискове, които лекарственият продукт представлява заоколната среда;

з) Описание на методите за контрол, използвани от произво-дителя;

и) Резултатите от:

— фармацевтичните (физико-химически, биологични илимикробиологични) изследвания,

— предклинични (токсикологични и фармакологични)изследвания,

— клинични изследвания;

иа) Подробно описание на фармакологичната бдителност и къдетое необходимо, системата за управление на риска, коятозаявителят ще въведе;

иб) Заявление за това, че ефектът от клиничните изпитания,провеждани извън Европейския съюз, отговарят на етичнитеизисквания на Директива 2001/20/ЕО;

й) Обобщение, в съответствие с член 11, на характеристиките,макета на външната опаковка, съдържаща данните, предвиденив член 54, и на първичната опаковка на лекарствения продукт,съдържаща данните по член 55, заедно с листовката наопаковката, в съответствие с член 59;

▼Bк) документ, от който е видно, че производителят има разрешение

от своята страна да произвежда лекарствени продукти;

л) копие от всяко разрешение за пускане на пазара, издадено залекарствения продукт от друга държава-членка или от третастрана, със списък на държавите-членки, където заявлениетоза разрешение е в процес на проучване съгласно настоящатадиректива. Копие от обобщението на характеристиките напродукта, предложено от заявителя по смисъла на член 11или одобрен от компетентния орган на държавата-членка всъответствие с член 21. Копия от листовката с упътвания, пред-ложена в съответствие с член 59 или одобрена от компетентнияорган на държавата-членка в съответствие с член 61. Данни завсички решения за отказ, независимо дали от Общността или оттрета страна, както и мотивите за тези решения.

Тази информация се актуализира редовно;

▼M4м) екземпляр за предназначенията на лекарствата сираци, съгласно

Регламент (ЕО) № 141/2000 на Европейския парламент и наСъвета от 16 декември 1999 г. относно лекарствата сираци (1),съпровождан от екземпляр на съответното становище наагенцията;

н) Доказателство, че заявителят използва услугите на квалифи-цирано лице, което отговаря за фармакологичната бдителност

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 17

(1) ОВ L 18, 22.1.2000, стр. 1.

▼M4

и притежава необходимите средства за уведомяване за всекистраничен ефект, който би могъл да се очаква да се появи вОбщността, или в трета държава.

Документите и информацията за резултатите от фармацевтичните ипредклинични изследвания и клиничните изпитания, посочени вбуква и) на първа алинея се придружават от подробни обобщенияв съответствие с член 12.

▼B

Член 9

Освен изискванията на член 8 и на член 10, параграф 1,заявлението за разрешение за търговия с генератор на радио-нуклиди съдържа също следната информация и данни:

— общо описание на системата, както и подробно описание накомпонентите на системата, които могат да повлияят насъстава или качеството на препарата, съдържащ производеннуклид,

— качествените и количествените характеристики на елуента илисублимата.

▼M4

Член 10

1. Чрез дерогация от член 8, параграф 3, буква и) и без да сезасяга законодателството в областта на защита на индустриалната итърговската собственост, от заявителя не се изисква да предоставирезултатите от предклиничните изследвания и от клиничнитеизпитания, ако може да докаже, че лекарственият продукт егенеричен на референтен лекарствен продукт, който е или е билразрешен по член 6, за не по-малко от осем години в някоядържава-членка или в Общността.

Генеричен лекарствен продукт, разрешен в съответствие снастоящата разпоредба, не се допуска на пазара до изтичане на10 години след първоначалното разрешение за референтнияпродукт.

Първата алинея се прилага и ако референтният лекарствен продуктне е разрешен в държавата-членка, в която е подадено заявлениетоза генеричен лекарствен продукт. В такъв случай заявителятпосочва в бланката за заявление името на държавата-членка, вкоято е или е бил разрешен референтният лекарствен продукт. Поискане на компетентния орган на държавата-членка, в която еподадено заявлението, компетентният орган на другата държава-членка предава в срок до 1 месец потвърждение, че референтниятлекарствен продукт е или е бил разрешен, заедно с пълния съставна референтния продукт и, ако е необходимо, друга необходимадокументация.

Десетгодишният срок по втора алинея се удължава най-много доединадесет години, ако по време на първите осем от тези десетгодини титулярът на разрешението за търговия получи разрешениеза едно или повече нови терапевтични показания, които по времена научната проверка преди тяхното разрешаване е преценено, чеса от значителна клинична полза в сравнение със съществуващитетерапии.

2. По смисъла на настоящия член:

a) „референтен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт,който е разрешен по член 6, в съответствие с разпоредбите начлен 8;

б) „генеричен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт,който има същия качествен и количествен състав в активните

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 18

▼M4

вещества и същата фармацевтична форма, като референтниялекарствен продукт, и чиято биоеквивалентност с референтниялекарствен продукт е доказана със съответните бионаличниизследвания. Различните соли, естери, изомери, смеси наизомери, комплекси или производни на активно вещество сесчита, че са същото активно вещество, освен ако не серазличават значително по своите свойства по отношениебезвредността и/или ефективността им. В такива случаизаявителят трябва да представи допълнителна информация катодоказателство на безвредността и/или ефективността наразличните соли, естери или производни на разрешенотоактивно вещество. Различните перорални фармацевтичниформи с непосредствено освобождаване се считат за една исъща фармацевтична форма. Не се изисква заявителят дапредставя бионаличност, ако той може да докаже, че гене-ричният лекарствен продукт отговаря на съответните критерии,както са определени в съответните подробни ръководства.

3. В случаите, когато лекарственият продукт не попада врамките на дефиницията генеричен лекарствен продукт, предвиденав параграф 2, буква б), или когато биоеквивалентността не може дасе докаже посредством бионалични изследвания, или в случаи напромени в активното(-ите) вещество(-а), се предоставят терапев-тичните показания, концентрация, фармацевтични форми илиначини за приемане, vis-а-vis референтния лекарствен продукт,резултатите от необходимите предклинични изследвания иликлинични изпитания.

4. Когато даден биологичен лекарствен продукт, който е подобенна референтния биологичен продукт, не отговаря на условията вдефиницията за генерични лекарствени продукти, по-специалнопоради различия в суровината или различия в производственияпроцес на биологичния лекарствен продукт и референтниябиологичен лекарствен продукт, трябва да се представят резул-татите от съответните предклинични изследвания или клиничниизпитания, отнасящи се до тези условия. Типът и количествотодопълнителни данни, които трябва да се предоставят, трябва даотговарят на съответните критерии, посочени в приложение I ина свързаните подробни ръководства. Не се представят резултатитеот други изследвания и проверки на документацията на рефе-рентния лекарствен продукт.

5. В допълнение към разпоредбите, определени в параграф 1, когатосе подава заявление за ново показание за утвърдено вещество, сепредоставя некумулативен срок от една година за екслузивност наданните, при условие че са извършени значителни предклиничниили клинични изследвания по отношение на новите показания.

6. Провеждането на необходимите проучвания и изследвания, соглед прилагане параграфи 1, 2, 3 и 4, както и последващите прак-тически изисквания, не се счита, че противоречат на патентнитеправа или на сертификатите за допълнителна защита за лекар-ствените продукти.

Член 10а

Чрез дерогация от член 8, параграф 3, буква и) и без да се нарушавазаконодателството в областта на защита на индустриалната итърговската собственост, от заявителя не се изисква да представярезултати от предклинични изследвания или от клиничниизпитания, ако може да докаже, че активните вещества на лекар-ствения продукт са били утвърдени като лекарствен продукт вОбщността за най-малко десет години, с призната ефикасност иприемливо ниво на безвредност съгласно условията, определени вприложение I. В такъв случай, резултатите от изпитанията и изслед-ванията се заменят със съответната научна литература.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 19

▼M4

Член 10б

При лекарствените продукти, които съдържат активни вещества,които се използват в състава на разрешените лекарственипродукти, но които не се използват за настоящата цел вкомбинация за терапевтични цели, резултатите от нови пред-клинични изследвания или нови клинични изпитания, свързани стази комбинация, се предоставят в съответствие с член 8, параграф3, буква и), но не е необходимо да се представят научни рефе-ренции за всяко индивидуално активно вещество.

Член 10в

След издаване на разрешение за търговия, титулярът на разре-шението може да разреши да се използва фармацевтичната, пред-клинична и клинична документация, съдържаща се в докумен-тацията на лекарствения продукт, с оглед анализиране послед-ващите заявления за други лекарствени продукти със същиякачествен и количествен състав по отношение активните веществаи еднаквата фармацевтична форма.

Член 11

Обобщението на характеристиките на продукта съдържа, в опре-деления по-долу ред, следната информация:

1. името на лекарствения продукт, последвано от концентрациятаи фармацевтичната форма.

2. качествен и количествен състав по отношение на активнитевещества и компоненти на ексципиента, познанията за коитоса необходими за правилното предписване на лекарственияпродукт. Използват се общоприетите наименования илихимически описания.

3. фармацевтична форма.

4. клинични данни:

4.1. терапевтични показания,

4.2. дозировка и начин на предписване при възрастни и където енеобходимо, при деца,

4.3. противопоказания,

4.4. специални предупреждения и предпазни мерки за употребата ив случай на имунни лекарствени продукти, всякакви специалнипредпазни мерки, които следва да се вземат от лицата,боравещи с такива продукти и прилагащи ги на пациенти,заедно с всички други предпазни мерки, както и предпазнитемерки, които следва да се вземат от пациента,

4.5. взаимодействие с други лекарствени продукти и други формина взаимодействия,

4.6. употреба по време на бременност и кърмене,

4.7. ефект върху способността за управление на МПС и машини,

4.8. нежелателни ефекти,

4.9. предозиране (симптоми, спешни процедури, противоотрови).

5. фармакологични свойства:

5.1. фармакодинамични свойства,

5.2. фармакокинетични свойства,

5.3. предклинични данни за безвредност.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 20

▼M4

6. фармацевтични данни:

6.1. списък на ексципиентите,

6.2. основни несъвместимости,

6.3. срок на годност в неотворено състояние, при необходимостслед реконституция на лекарствения продукт или когатопървичната опаковка се отвори за първи път,

6.4. специални мерки за съхранение,

6.5. естество и съдържание на контейнера,

6.6. специални мерки за унищожаване на използван лекарственпродукт или на отпадъчни материали, получени от такъвлекарствен продукт, когато е подходящо.

7. титуляр на разрешение за търговия.

8. номер(а) на разрешение(-я) за търговия.

9. дата на първото разрешение или подновяване на разрешението.

10. дата на преразглеждане на текста.

11. за радиофармацевтици — пълни данни за дозиметрията навътрешното лъчение.

12. за радиофармацевтици — допълнителни подробни инструкцииза екстемпорално приготвяне и контрол на качество на таковаприготвяне и където е необходимо, времето на максималносъхранение, през което всеки междинен препарат, като елуентили готов фармацевтичен продукт съответства на специфи-кациите.

За разрешенията по член 10 не е необходимо да се прилагат онезичасти от обобщението на характеристиките на продукта на рефе-рентния лекарствен продукт, отнасящи се до показанията илиформите на дозировката, които все още са били предмет напатентно законодателство, когато генеричният лекарствен продукте бил предлаган на пазара.

Член 12

1. Преди представянето им на компетентните власти, заявителятосигурява изготвянето и подписването на подробните обобщения,посочени в последната алинея на член 8, параграф 3, от експерти снеобходимите технически и професионални квалификации,изброени в кратка биография.

2. Лицата с технически и професионални квалификации, опре-делени в параграф 1, обосновават използването на всякакванаучна литература по член 10a, в съответствие с условията наприложение I.

3. Подробните обобщения представляват част от досието, коетозаявителят представя на компетентните власти.

▼B

ГЛАВА 2

Специални разпоредби, приложими за хомеопатичнителекарствени продукти

▼M4

Член 13

1. Държавите-членки осигуряват регистрацията и разрешаването,в съответствие с членове 14, 15 и 16, на хомеопатичните лекар-ствени продукти, които са произведени и пуснати на пазара наОбщността, освен когато регистрацията или разрешаването на

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 21

▼M4

тези лекарствени продукти е обект на националното законода-телство на или преди 31 декември 1993 г. В случай на регистрациясе прилагат член 28 и член 29, параграфи 1 до 3.

2. Държавите-членки установяват опростена регистрационнапроцедура за хомеопатичните лекарствени продукти, посочени вчлен 14.

▼B

Член 14

1. На специална опростена процедура за регистриране подлежатединствено хомеопатичните лекарствени продукти, които отговарятна всички изброени по-долу условия:

— орален прием или външна употреба,

— липса на специална терапевтична индикация на етикета налекарствения продукт или в цялата информация относно лекар-ствения продукт,

— достатъчна степен на разтворимост, което гарантирабезвредност на лекарствения продукт; той по-специално неможе да съдържа нито повече от една част на 10 000 отконцентрата, нито по-малко от една стотна от най-малкатадоза, евентуално използвана в алопатичните форми заактивните субстанции, чието наличие в тях задължителноизисква представянето на лекарско предписание.

▼M7Когато ново научно доказателство дава основание за това,Комисията може да измени третото тире от първа алинея. Тазимярка, предназначена да измени несъществени елементи отнастоящата директива, се приема в съответствие с процедурата порегулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

▼BПри регистрацията държавите-членки определят класификациятаотносно отпускането на лекарствения продукт.

2. Критериите и правилата, предвидени в член 4, параграф 4,член 17, параграф 1 и членове 22 до 26, членове 112, 116 и 125,се отнасят по аналогия към специалната опростена процедура зарегистриране за хомеопатичните лекарствени продукти, сизключение на доказаните факти за терапевтичния ефект.

▼M4__________

▼B

Член 15

Заявлението за специално опростено регистриране може давключва серия от лекарствени продукти, получени от същия/техомеопатичен/ни щам/ове. Към заявлението се прилагат следнитедокументи, с цел по-специално да се докажат терапевтичнитекачества и хомогенността на произведените партиди от тези лекар-ствени продукти:

— научно или друго наименование, фигуриращо във фармакопеятана хомеопатичния/те щам/ове, като се посочват различнитеначини на прием, фармацевтичните форми и степени на разтво-римост, които трябва да се регистрират,

▼M4— в документацията се описва как е/са получен/и и управляван/и

хомеопатичния/ите материал/и, и обяснява неговото/тяхнотохомеопатично използване, на основата на съответната библио-графия,

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 22

▼B

— производствена и контролна документация за всяка фарма-цевтична форма и описание на методите за получаване наразтвори и за разпрашаване,

— разрешение за производство на съответните лекарственипродукти,

— копие от регистрациите или разрешенията, получени евентуалноза същите лекарствени продукти в други държави-членки,

▼M4— един или повече макети на външната опаковка и първичната

опаковка на лекарствените продукти, които следва да се реги-стрират,

▼B— данни относно трайността на лекарствения продукт.

Член 16

1. Хомеопатичните лекарствени продукти, различни от посо-чените в член 14, параграф 1, получават разрешение и сеетикетират съгласно ►M4 членове 8, 10, 10а, 10б, 10в и 11 ◄.

2. Дадена държава-членка може да въвежда или прилага на своятеритория особени разпоредби за ►M4 предклиничнитеизследвания ◄ и клиничните изпитания на хомеопатичните лекар-ствени продукти, различни от посочените в член 14, параграф 1,съгласно принципите и спецификата на хомеопатичната медицина,практикувана в съответната държава-членка.

В този случай съответната държава-членка нотифицира Комисиятаза действащите особените разпоредби.

3. atРазпоредбите на дял IХ се прилагат за хомеопатичните лекар-ствени продукти, с изключение на посочените в член 14, параграф 1.

▼M3

ГЛАВА 2а

Специални разпоредби, приложими спрямо традиционнитерастителни лекарствени продукти

Член 16а

1. Въвежда се опростена процедура за регистрация (по-нататъкнаричана „регистрация на традиционна употреба“) за растителнителекарствени продукти, които отговарят на всички следни критерии:

а) имат показатели, които са характерни изключително за тради-ционните растителни лекарствени продукти, които поради своясъстав и употреба са създадени и предназначени да бъдатизползвани без наблюдение от медицинско лице с цел диаг-ностика, назначаване или наблюдение на лечение;

б) предназначени са изключително да бъдат предписвани съгласноуказани концентрация и дозировка;

в) това са препарати за перорална, външна употреба, и/или инха-лиране;

г) периодът на традиционната употреба, посочен в член 16в,параграф 1, буква в), е изтекъл;

д) данните относно традиционната употреба на лекарственияпродукт са достатъчни; по-специално, доказана е безвредносттана продукта при указаните условия на употреба и фармаколо-гичните ефекти или ефикасността на лекарствения продуктпоради продължителността на употребата му и на натрупанияопит.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 23

▼M3

2. Независимо от текста на член 1, параграф 30, наличието врастителния лекарствен продукт, на витамини или минерали,чиято безвредност е надлежно документирана, не е пречка за товапродуктът да отговаря на условията за регистрация съгласнопараграф 1, при положение че действието на витамините и мине-ралите е спомагателно спрямо действието на растителните активнисъставки съгласно изискванията на специфичните показатели.

3. В случаите обаче, когато компетентните органи преценят, чедаден традиционен растителен лекарствен продукт отговаря накритериите за получаване на разрешение съгласно член 6 или зарегистриране съгласно член 14, разпоредбите на настоящата главане се прилагат.

Член 16б

1. Заявителят и титулярът на разрешението за регистрация саустановени в Общността.

2. С цел получаване на регистрация на традиционен лекарственпродукт, заявителят подава заявление до компетентния орган насъответната държава-членка.

Член 16в

1. Към заявлението се прилагат:

а) подробните данни и документите:

i) посочени в член 8, параграф 3, букви а) до з), и букви ѝ) и к);

ii) резултатите от фармацевтичните изпитания, посочени в член8, параграф 3, буква и), второ тире;

iii) обобщението на характеристиките на продукта, без данните,посочени в член 11, параграф 4;

iv) по отношение на комбинациите, посочени в член 1, параграф30, и в член 16а, параграф 2, се предоставят данните,посочени в член 16а, параграф 1, буква д), относно саматакомбинация; данните също така се отнасят до различнитеактивни съставки, ако те не са достатъчно познати;

б) всички разрешения или регистрации, които са вече получени отзаявителя в друга държава-членка или в трета страна с целпускане на пазара на лекарствения продукт, и подробнитеданни в решенията за отказ за предоставяне на разрешениеили регистрацията, в рамките на Общността или в третастрана, както и мотивите за тези решения;

в) библиографските данни или доклади на експерти, коитопоказват, че лекарственият продукт или еквивалентен продукте с медицинска употреба най-малко от 30 години преди дататана подаване на заявлението, от които най-малко 15 години врамките на Общността. По искане на държавата-членка, вкоято е подадено заявлението за регистрация на лекарственпродукт с традиционна употреба, Комитетът по растителнителекарствени продукти изготвя становище относно адекватносттана доказателствата, установяващи продължителността наупотребата на лекарствения продукт или на еквивалентнияпродукт. Държавата-членка изпраща документите, които са вподкрепа на изпратената на комитета документация;

г) библиографски обзор на данните относно безвредността,придружени от експертен доклад, а в случай на допълнителноискане от страна на компетентния орган, данните, необходимиза оценка на безвредността на лекарствения продукт.

Приложение I се прилага по аналогичен начин към сведенията идокументите, посочени в буква а).

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 24

▼M3

2. Определен продукт е еквивалентен, както е предвидено впараграф 1, буква в), когато се характеризира със същите активнисъставки, независимо от използваните ексципиенти, същия илиподобен търсен ефект, еквивалентна концентрация и дозировка исъщия или подобен начин на приемане.

3. Изискването за доказване на употреба на лекарственияпродукт в продължение на 30 години, посочено в параграф 1,буква в), е удовлетворено, дори ако пускането на пазара напродукта не е било извършено въз основа на специалноразрешение. Също така тя се счита за доказана, ако броят насъставките в лекарствения продукт или тяхното количество ебило намалено по време на посочения в настоящия параграф триде-сетгодишен период.

4. Ако продуктът е бил използван в рамките на Общността отпо-малко от 15 години, но по останалите параметри отговаря напроцедурата за опростена регистрация, държавата-членка, в която еподадено заявлението за регистриране на лекарствен продукт страдиционна употреба, предава продукта на Комитета по расти-телните лекарствени продукти. Държавата-членка изпраща доку-ментите, които са в подкрепа на изпратената на комитета доку-ментация.

Комитетът разглежда въпроса дали останалите критерии относноопростената регистрация, посочени в член 16а, са изцялоизпълнени. Ако комитетът счете за възможно, той съставя моно-графия на растенията с медицинска употреба в рамките наОбщността, така както е предвидено в член 16з, параграф 3,която държавата-членка взема под внимание, когато вземакрайното си решение.

Член 16г

1. Без да се засяга член 16з, параграф 1, глава 4 от дял III сеприлага по аналогия на регистрациите, издадени съгласно член 16а,при условие че:

а) е била съставена монография на растенията с медицинскаупотреба в рамките на Общността, съгласно член 16з,параграф 3, или

б) растителният лекарствен продукт е съставен от растителнивещества, растителни препарати или комбинации от такивапрепарати, включени в списъка, посочен в член 16е.

2. Относно останалите растителни лекарствени продукти,посочени в член 16а, всяка държава-членка, когато оценявазаявлението за регистриране на традиционната му употреба,отчита надлежно регистрациите, издадени от друга държава-членка съгласно разпоредбите на настоящата глава.

Член 16д

1. Регистрацията на лекарствен продукт с традиционна употребасе отхвърля, ако заявлението не отговаря на разпоредбите начленове 16а, 16б или 16в или ако е налице най-малко едно отследните условия:

а) качественият и/или количественият състав не отговаря на декла-рирания състав;

б) показателите не отговарят на условията, определени в член 16а;

в) продуктът би могъл да има вредно въздействие при нормалнитеусловия на употреба;

г) данните относно традиционната употреба на лекарственияпродукт са недостатъчни, по-специално ако фармакологичните

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 25

▼M3

ефекти или ефикасността му не могат да бъдат считани заприемливи на базата на продължителна употреба и натрупанопит.

д) фармацевтичните му качества не са доказани по задоволителенначин.

2. Компетентните органи на държавите-членки нотифициратзаявителя, Комисията и при поискване компетентните власти заприетите от тях решения за отказ на регистрация на лекарственпродукт с традиционна употреба, както и мотивите им за това.

Член 16е

1. Съгласно процедурата, посочена в член 121, параграф 2, сеизготвя списък на растителните вещества, препарати и комби-нациите от такива препарати, с цел тяхното използване в тради-ционни растителни лекарствени продукти. Този списък съдържа завсяко от растителните вещества неговото наименование, указанатаконцентрация и дозировка, начина на приемане и всяка другаинформация, която е необходима за безопасно използване на расти-телното вещество като традиционен лекарствен продукт.

2. Ако заявление за регистрация на лекарствен продукт с тради-ционна употреба засяга определено растително вещество, препаратили определена комбинация от такива препарати, които савключени в списъка, предвиден в параграф 1, не е необходимо дабъдат предоставяни данните, посочени в член 16в, параграф 1,букви б), в) и г). В този случай не се прилага член 16д, параграф1, букви в) и г).

3. Ако определено растително вещество, препарат или опре-делена комбинация от такива препарати бъдат заличени отсписъка, визиран в параграф 1, регистрациите на растителни лекар-ствени продукти, които съдържат това вещество, издадени съгласнопараграф 2, се отменят, освен ако данните и документите, посоченив член 16в, параграф 1, не бъдат предоставени в срок от тримесеца.

Член 16ж

1. Член 3, параграфи 1 и 2, член 4, параграф 4, член 6, параграф1, член 12, член 17, параграф 1, членове 19, 20, 23, 24, 25, от 40 до52, от 70 до 85, от 101 до 108, член 111, параграфи 1 и 3, членове112, от 116 до 118, 122, 123, 125, член 126, втора алинея и член 127от настоящата директива, както и Директива 91/356/ЕИО наКомисията (1) се прилагат по аналогия към регистрацията налекарствен продукт с традиционна употреба, предоставенасъгласно разпоредбите на настоящата глава.

2. Освен изискванията на членове от 54 до 65, етикетирането илистовката с упътвания в опаковката съдържат информация, коятопосочва, че:

a) продуктът е традиционен растителен лекарствен продукт, койтоима едно или няколко от указаното(-ите) показание (-я),основани изключително на продължителността на употребатаму, и

б) потребителят следва да се консултира с лекар или с квалифи-цирано медицинско лице, ако симптомите продължават да сепроявяват по време на употребата на лекарствения продуктили ако се проявят неотбелязани в упътването страничниефекти.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 26

(1) ОВ L 193, 17.7.1991 г., стр. 30.

▼M3

Една държава-членка може да поиска етикетирането и листовката супътванията в опаковката да посочват също така естеството навъпросната традиционна употреба.

3. Освен изискванията на членове от 86 до 99 всяка реклама налекарствен продукт, регистриран съгласно настоящата глава,съдържа следния текст: традиционен растителен лекарственпродукт, който се използва при едно или няколко от указанитепоказания въз основа изключително на продължителността наупотребата му.

Член 16з

1. Учредява се Комитет по растителните лекарствени продукти.Комитетът е подчинен на агенцията и има следните компетенции:

а) по отношение на процедурите по опростена регистрация, той енатоварен да:

— изпълнява задачите, които произтичат от разпоредбите начлен 16в, параграфи 1 и 4,

— изпълнява задачите, които произтичат от разпоредбите начлен 16г,

— подготви проект за списък на растителните вещества,препарати и комбинациите от такива препарати съгласночлен 16е, параграф 1, и

— изработи монографии на Общността на традиционнитерастителни лекарствени продукти съгласно параграф 3 нанастоящия член;

б) по отношение на издаването на разрешения на растителнителекарствени продукти той има за задача да изработва моно-графии на Общността на растенията с медицинска употреба,използвани в растителните лекарствените продукти съгласнопараграф 3 от настоящия член;

в) по отношение на позоваванията на агенцията съгласно глава 4 отдял III, на растителните лекарствени продукти, които сапосочени в член 16а, да изпълнява задачите, упоменати вчлен 32;

г) в случай че други растителни лекарствени продукти са пред-ставени пред агенцията съгласно глава 4 от дял III, дапредставя при необходимост своето становище относносъответното растително вещество.

Освен това Комитетът по растителните лекарствени продуктиизпълнява всяка друга функция, която му е възложена от правотона Общността.

Подходящата координация с Комитета по лекарствените продуктиза хуманна употреба се осигурява от процедура, която се определяот изпълнителния директор на агенцията съгласно член 57,параграф 2 от Регламент (ЕИО) № 2309/93.

2. Всяка държава-членка назначава за период от три години свъзможност за подновяване един член и един алтернативен членв Комитета по растителните лекарствени продукти.

Алтернативните членове представляват членовете и гласуват оттяхно име в тяхно отсъствие. Членовете и алтернативнитечленове се избират в зависимост от ролята и опита им при оценя-ването на растителните лекарствени продукти и представляваткомпетентните национални органи.

Горепосоченият комитет може да кооптира максимум 5 допъл-нителни членове, избрани на базата на специалната им научнакомпетентност. Тези членове се назначават за период от 3

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 27

▼M3

години, който може да се подновява, и нямат алтернативничленове.

С цел кооптирането на тези членове горепосоченият комитетопределя допълнителната специална научна компетентност надопълнителния(-ите) член(ове). Кооптираните членове се избиратизмежду експертите, които са посочени от държавите-членки илиагенцията.

Членовете на този комитет могат да бъдат придружавани отексперти в конкретните научни или технически области.

3. Комитетът по растителните лекарствени продукти изработвамонографиите на Общността на растенията с медицинскаупотреба, използвани в растителните лекарствени продукти, с целприлагане на член 10, параграф 1, буква а), ii), както и използванив традиционни растителни лекарствени продукти. Този комитетизпълнява и други задължения, които са му възложени съгласноразпоредбите на настоящата глава и съгласно други актове наОбщността.

След изготвянето на монографиите на Общността на растенията смедицинска употреба съгласно настоящия параграф, те се взематпод внимание от държавите-членки при разглеждането на опре-делено заявление. Докато все още не е изготвена монография наОбщността на растенията с медицинска употреба, може да сенаправи позоваване на други подходящи монографии, публикацииили данни.

След изготвянето на нова монография на Общността на растениятас медицинска употреба, титулярът на регистрацията преценява далие необходимо съответно да се промени документацията по реги-страцията. Титулярът на регистрацията нотифицира всяка евен-туална промяна на компетентния орган на засегнатата държава-членка.

Изготвените монографии на растенията с медицинска употреба сепубликуват.

4. Общите разпоредби на Регламент (ЕИО) № 2309/93 относноКомитета по лекарствените продукти с хуманна употреба сеприлагат по аналогия за Комитета по растителните лекарственипродукти.

Член 16и

Най-късно до 30 април 2007 г. Комисията представя на Евро-пейския парламент и на Съвета доклад относно прилагането нанастоящата глава.

Докладът включва оценка на възможността за разширяване напроцедурата по регистриране на традиционна употреба спрямодруги категории лекарствени продукти.

▼B

ГЛАВА 3

Процедури, свързани с разрешението за търговия

▼M4

Член 17

1. Държавите-членки предприемат подходящите мерки заприключване процедурата по издаване разрешение за търговия слекарствени продукти най-много до 210 дни след подаването навалидно заявление.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 28

▼M4

Заявленията за разрешителни за търговия в две или повечедържави-членки по отношение на един и същ лекарственпродукт, се подават в съответствие с членове 27 до 39.

2. Когато държавите-членки отбелязват, че се разглежда другозаявление за разрешение за търговия със същия лекарственпродукт от друга държава-членка, съответната държава-членкаотказва да разглежда заявлението и уведомява заявителя, чеприлага членове 27 до 39.

Член 18

Когато държава-членка е информирана в съответствие с член 8,параграф 3, точка 1, че друга държава-членка е разрешилалекарствен продукт, който е предмет на заявление за разрешениеза търговия в съответната държава-членка, тя отхвърля заявлението,освен когато то е подадено в съответствие с членове 27 до 39.

▼B

Член 19

За да проучи заявлението, представено в съответствие с►M4 членове 8, 10, 10а, 10б и 10в ◄, компетентният орган надържавата-членка:

1. Трябва да провери дали представената документациясъответства на цитираните ►M4 членове 8, 10, 10а, 10б и10в ◄, и да проучи дали условията за издаване на разрешениеза пускане на лекарствените продукти на пазара (разрешение затърговия) са спазени.

2. Може да подложи лекарствения продукт, суровините за него иако това е необходимо, междинните продукти или другиизходни продукти на контрол от страна на ►M4 официалналаборатория за контрол над лекарствените продукти или лабо-ратория, определена за целта от държавна-членка ◄, с цел да сеувери, че използваните от производителя и описани в докумен-тацията методи за контрол отговарят на разпоредбите на член 8,параграф 3, буква з).

3. В случай че това е уместно, може да изиска от заявителя дадопълни документацията по отношение на елементите,посочени в ►M4 член 8, параграф 3 и членове 10, 10а, 10б и10в ◄. Ако компетентният орган се позовава на това право,сроковете, предвидени в член 17, се спират, докато бъдатпредоставени изискваните допълнителни данни. Освен товатези срокове се спират, ако е необходимо, за времето, предос-тавено на заявителя, за да даде устни или писмени обяснения.

Член 20

Държавите-членки взимат всички необходими мерки с цел:

а) компетентните органи да проверяват дали производителите ивносителите на лекарствени продукти от трети страни могат даосигурят производство в съответствие с указанията заизпълнение на член 8, параграф 3, буква г), и/или да упражняватконтрол по методите, описани в документацията в съответствиес член 8, параграф 3, буква з);

б) компетентните органи могат да разрешават на производителитеи на вносителите на лекарствени продукти от трети страни,►M4 в оправдани случаи ◄, да поверяват на трети лицанякои фази от производството и/или контролни функции, пред-видени в буква а); в този случай проверките на компетентнитеоргани се извършват също в посоченото предприятие.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 29

▼B

Член 21

1. Когато се издаде разрешение за търговия, компетентнияторган на съответната държава-членка информира титуляра, чеодобрява обобщението на характеристиките на продукта.

2. Компетентният орган взема всички необходими мерки,данните в обобщението да съответстват на приетите при издаванетона разрешението за търговия или приети по-късно.

▼M43. Компетентните власти незабавно правят публично достояниеразрешението за търговия, заедно с обобщението на продуктовитехарактеристики за всеки лекарствен продукт, за който са издалиразрешение.

4. Компетентните власти изготвят оценъчен доклад и коментарипо документацията относно резултатите от фармацевтичните ипредклинични изследвания и клиничните изпитания на въпросниялекарствен продукт. Оценъчният доклад се актуализира винаги,когато постъпи нова информация, която е важна за оценяване накачеството, безвредността или ефикасността на въпросниялекарствен продукт.

Компетентните власти незабавно правят публично достояниеоценъчния доклад, заедно с обосновката за становището им, следкато премахнат всякаква информация от поверително търговскоестество. Обосновката се представя отделно за всеки показател, закоето се подава заявление.

Член 22

При изключителни обстоятелства и след консултация със заявителяразрешението може да се издаде, при условие че се поставиизискване заявителят да отговаря на определени условия, по-конкретно относно безвредността на лекарствения продукт, ноти-фициране на компетентните органи за всякакви инциденти, имащиотношение към неговото използване, и действията, които следва дасе предприемат. Това разрешение може да се издава само заобективни, подлежащи на удостоверяване причини и трябва да сеосновава на една от причините, определени в приложение I.Продължаването на срока на разрешението е свързано с ежегоднапреоценка на тези условия. Списъкът с тези условия незабавно сеправи публично достояние, заедно с крайните срокове и дати заизпълнение.

▼B

Член 23

По отношение на методите на производство и контрол, посочени вчлен 8, параграф 3, букви г) и з), след издаване на разрешение затърговия, титулярът трябва да отчете постиженията на научния итехническия прогрес и да въведе всички необходими изменения, зада може лекарственият продукт да се произвежда и контролираспоред общоприетите научни методи.

Тези изменения са предмет на одобрение от компетентния орган насъответната държава-членка.

▼M4Титулярът на разрешението незабавно предоставя на компетентнитеоргани всякаква нова информация, която би могла да доведе доизменение на данните или документите, посочени в член 8,параграф 3, членове 10, 10a, 10б и 11, или член 32, параграф 5,или приложение I.

По-специално той незабавно уведомява компетентния орган завсякакви забрани или ограничения, наложени от компетентнитеоргани на която и да било държава, в която се търгува лекар-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 30

▼M4

ствения продукт за хуманна употреба, и за всякаква друга новаинформация, която може да повлияе на оценката за ползите ирисковете на въпросния лекарствения продукт за хуманна употреба.

За да може балансът риск-полза да се оценява непрекъснато, компе-тентният орган може по всяко време да изисква от титуляра наразрешението за търговия да представя данни в доказателство, чебалансът риск-полза е благоприятен.

Член 23а

След издаване на разрешение за търговия титулярът на разре-шението уведомява компетентния орган на държавата-членка,издала разрешението, за датата на действителното пускане напазара на лекарствения продукт за хуманна употреба в тазидържава-членка, като отчита различните разрешени представяния.

Титулярът също така нотифицира компетентната власт, когато бъдепреустановено предлагането на продукта на пазара на държавата-членка, временно или постоянно. Такова нотифициране, освен приизключителни обстоятелства, се извършва не по-късно от 2 месецапреди прекратяването на предлагането на продукта на пазара.

При искане от компетентната власт, особено в контекста на фарма-кологичната бдителност, титулярът на разрешение за търговияпредоставя на компетентния орган всички данни за обема напродажбите на лекарствения продукт и всякакви данни, които сана негово разположение, относно обема на предписанията.

▼M8

Член 23б

1. Комисията приема подходящи мерки за проверка на изме-ненията в условията на разрешенията за пускане на пазара, предос-тавени в съответствие с настоящата директива.

2. Комисията приема мерките, посочени в параграф 1, подформата на регламент за прилагане. Тази мярка, предназначена даизмени несъществени елементи на настоящата директива чрездопълването ѝ, се приема в съответствие с процедурата по регу-лиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

3. При приемането на мерките, посочени в параграф 1,Комисията полага усилия за разширяване на възможността заподаване на единно заявление за едно или повече идентичниизменения, внесени по отношение на повече разрешения запускане на пазара.

4. Държава-членка може да продължи да прилага националнитеразпоредби относно измененията, приложими от влизането в силана регламента за прилагане по отношение на разрешения запускане на пазара, предоставени преди 1 януари 1998 г., за лекар-ствени продукти, които са разрешени единствено в тази държава-членка. Когато за даден лекарствен продукт, който е предмет нанационални разпоредби в съответствие с настоящия член, впос-ледствие е предоставено разрешение за пускане на пазара в другадържава-членка, регламентът за прилагане се прилага за тозилекарствен продукт от тази дата.

5. Когато държава-членка реши да продължи да прилага нацио-налните разпоредби съгласно параграф 4, тя информира Комисиятаза това. Ако уведомлението не е извършено до 20 януари 2011 г.,се прилага регламентът за прилагане.

▼M4

Член 24

1. Без да се засягат параграфи 4 и 5, разрешението за търговия евалидно 5 години.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 31

▼M4

2. Разрешението за търговия може да бъде подновено след петгодини въз основа преоценка на баланса риск-полза, извършена откомпетентнта власт на разрешаващата държава-членка.

За целта титулярът на разрешението за търговия предоставя накомпетентния орган консолидирана версия на документацията закачеството, безвредността и ефикасността, включително всичкиварианти, въведени след издаването на разрешението за търговия,не по-късно от 6 месеца преди изтичане на валидността на разре-шението за търговия в съответствие с параграф 1.

3. Веднъж подновено, разрешението за търговия е валидно занеограничен срок, освен ако компетентният орган не реши, попричини, обосновани с фармакологичната бдителност, да издадедопълнително петгодишно продължение в съответствие спараграф 2.

4. Валидността на всяко разрешение, което до три години отпредоставянето му не е последвано от действително пускане наразрешения продукт на пазара на разрешаващата държава-членка,се преустановява.

5. Когато разрешеният продукт, който е бил по-рано пускан напазара на разрешаващата държава-членка, в действителност вече неприсъства на пазара три последователни години, валидността наразрешението за този продукт се преустановява.

6. Компетентният орган може, в изключителни обстоятелства и винтерес на общественото здраве, да допусне изключения отпараграфи 4 и 5. Такива изключения трябва да са надлежно обос-новани.

▼B

Член 25

Разрешението за търговия не засяга гражданската и наказателнаотговорност на производителя, а където е приложимо, и натитуляра на разрешението за търговия.

▼M4

Член 26

1. Разрешение за търговия се отказва, ако след проверка наданните и документите, изброени в членове 8, 10, 10a, 10б и 10в,стане ясно, че:

a) балансът риск-полза не се счита за благоприятен; или

б) терапевтичната му ефективност не е достатъчно обоснована отзаявителя; или

в) качественият и количественият му състав не отговаря назаявения.

2. Разрешение също се отказва, ако подадените данни илидокументи в подкрепа на заявлението не отговарят на членове 8,10, 10a, 10б и 10в.

3. Заявителят или титулярът на разрешение за търговия отговаряза точността на предоставените документи и данни.

ГЛАВА 4

Процедура за взаимно признаване и децентрализиранапроцедура;

Член 27

1. Създава се координационна група за разглеждане на всичкивъпроси, свързани с разрешението за търговия с лекарствен

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 32

▼M4

продукт в две или повече държави-членки в съответствие с опре-делените в настоящата глава процедури. Агенцията осигурявасекретариата на тази координационна група.

2. Координационната група се състои от по едни представителна държава-членка, назначен за срок от три години, като тозимандат може да се подновява. Членовете на координационнатагрупа могат да канят експерти.

3. Координационната група изготвя собствен процедуренправилник, който влиза в сила след положително становище наКомисията. Тези процедурни правила се оповестява публично.

Член 28

1. С оглед издаване на разрешение за търговия с лекарственпродукт в повече от една държава-членка, заявителят подавазаявление на базата на идентична документация в тези държави-членки. Документацията съдържа информацията и документите,определени в членове 8, 10, 10a, 10б, 10в и 11. Подаденитедокументи включват списък на държавите-членки, за които сеотнася заявлението.

Заявителят изисква една държава-членка да действа като „рефе-рентна държава-членка“ и да подготви оценъчен доклад за лекар-ствения продукт в съответствие с параграфи 2 или 3.

2. Когато лекарственият продукт вече е получил разрешение затърговия при подаването на заявлението, съответната държава-членка признава разрешението за търговия, издадено от рефе-рентната държава-членка. За тази цел титулярът на разрешение затърговия изисква референтната държава-членка или да изготвиоценъчен доклад за лекарствения продукт, или ако е необходимо,да актуализира съществуващ оценъчен доклад. Референтнатадържава-членка изготвя или актуализира оценъчен доклад до 90дни след получаване на валидно заявление. Оценъчният доклад,заедно с одобреното обобщение на характеристиките на продукта,етикетирането и листовката с упътвания за опаковката, се изпращатна заинтересованата държава-членка и на заявителя.

3. В случаите, когато лекарственият продукт не получиразрешение за търговия при подаването на заявлението, заявителятизисква референтната държава-членка да изготви проект наоценъчен доклад, проект на обобщението на характеристиките напродукта и проект на етикетирането и на листовката с упътвания заопаковката. Референтната държава-членка изготвя тези проектодо-кументи до 120 дни след получаването на валидно заявление и гиизпраща на заинтересованата държава-членка и на заявителя.

4. До 90 дни от получаване на документите, посочени впараграфи 2 и 3, въпросните държави-членки одобряватоценъчния доклад, обобщението на характеристиките на продуктаи етикетирането и листовката с упътвания за опаковката иинформират референтната държава-членка за това. Референтнатадържава-членка отбелязва съгласието на всички страни, закривапроцедурата и информира съответно заявителя.

5. Всяка държава-членка, в която е подадено заявление в съот-ветствие с параграф 1, приема решение в съответствие с одобренияоценъчен доклад, обобщението на характеристиките на продукта иетикетирането и листовката с упътвания за опаковката, както саодобрени, до 30 дни след констатиране на съгласието.

Член 29

1. Ако в рамките на срока, посочен в член 28, параграф 4,дадена държава-членка не може да одобри оценъчния доклад, обоб-щението на характеристиките на продукта и етикетирането и

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 33

▼M4

листовката с упътвания за опаковката по причини, свързани спотенциален сериозен риск за общественото здраве, тя представяподробно изложение на причините за позицията си пред рефе-рентната държава-членка, пред останалите засегнати държави-членки и пред заявителя. Въпросите, по които съществуват несъ-гласия, незабавно се отнасят до координационната група.

2. Комисията трябва да приема ръководства за определянепотенциалния сериозен риск за общественото здраве.

3. В координационната група всички държави-членки, опре-делени в параграф 1, полагат необходимите усилия, за дапостигнат съгласие по действията, които да бъдат предприети. Тепредоставят на заявителя възможност да изрази своята гледнаточка, устно или в писмена форма. Ако до 60 дни след съобща-ването на спорните въпроси държавите-членки постигнат съгласие,референтната държава-членка отбелязва съгласието, закрива проце-дурата и информира съответно заявителя. Прилага се член 28,параграф 5.

4. Ако държавите-членки не постигнат съгласие в 60-дневниясрок, определен в параграф 3, агенцията незабавно бива инфор-мирана за прилагането на процедурата по членове 32, 33 и 34.На агенцията се предоставя подробно описание на състоянието навъпросите, по които държавите-членки не са били в състояние дапостигнат съгласие и причините за различията им. Екземпляр сеизпраща на заявителя.

5. Веднага щом заявителят бъде уведомен, че въпросът е отнесендо агенцията, той незабавно изпраща на агенцията екземпляр отинформацията и документите, посочени в първа алинея на член28, параграф 1.

6. При обстоятелствата, определени в параграф 4, държавите-членки, които са одобрили оценъчния доклад, обобщението нахарактеристиките на продукта и етикетирането и листовката супътвания за опаковката на референтната държава-членка, могат,по искане на заявителя, да разрешават лекарствения продукт, безда изчакват резултата от процедурата, определена в член 32. Втакъв случай издаденото разрешение не засяга резултата от тазипроцедура.

Член 30

1. Когато две или повече заявления са подадени в съответствиечленове 8, 10, 10а, 10б, 10в и 11 за разрешение за търговия сопределен лекарствен продукт и ако държавите-членки са приелиразлични решения относно разрешението на търговията с даденлекарствен продукт, или преустановяване на действието илиотмяната му, държавата-членка, Комисията или заявителят илититулярът на разрешение за търговия могат да отнесат въпросадо Комитета за лекарствени продукти за хуманна употреба,наричан по-долу „Комитетът“, за прилагане процедурата почленове 32, 33 и 34.

2. За да стимулира хармонизацията на разрешенията за позво-лените лекарствени продукти в Общността, всяка годинадържавите-членки изпращат на координационната група списъкна лекарствените продукти, за които следва да се изготви хармо-низирано обобщение на характеристиките на продукта.

Координационната група определя списък, който взима подвнимание предложенията от всички държави-членки, и препращатози списък на Комисията.

Комисията или държава-членка, в съгласие с агенцията и катовзима под внимание становищата на заинтересувани страни, можеда отнесе тези продукти до Комитета, в съответствие с параграф 1.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 34

▼M4

Член 31

1. Държавите-членки, Комисията или заявителят или титулярътна разрешението за търговия в специфичните случаи, в които сезасягат интересите на Общността, могат да отнасят въпроса доКомитета за прилагане на процедурата, определена в членове 32,33 и 34, преди да вземат решение за издаване на разрешение затърговия или за преустановяване действието или отмяна на разре-шението, или за което и да било друго изменение на условията наразрешението за търговия, което изглежда необходимо, по-специално с цел да вземе предвид информацията, събрана в съот-ветствие със дял IX.

Съответната държава-членка или Комисията ясно определятвъпроса, който се отнася до Комитета за разглеждане, иинформират заявителя или титуляра на разрешението за търговия.

Държавите-членки и заявителят или титулярът на разрешение затърговия предоставят на Комитета цялата налична информация,имаща отношение към разглеждания въпрос.

2. Когато позоваването до Комитета засяга диапазон от лекар-ствени продукти или терапевтичен клас, агенцията може даограничи процедурата до определени отделни части от разре-шението.

В такъв случай член 35 се прилага за тези лекарствени продукти,само ако са обект на процедурите на разрешението, посочени внастоящата глава.

Член 32

1. Когато се прави позоваване на процедурата, определена внастоящия член, Комитетът обсъжда разглеждания въпрос ииздава обосновано становище до 60 дни от датата, на коятовъпросът е отнесен до него.

При случаите, представени на Комитета в съответствие с членове30 и 31 обаче, този период може да бъде удължен от Комитета задопълнителен срок до 90 дни, като се вземат под внимание стано-вищата на заявителите или заинтересованите титуляри наразрешения за търговия.

В извънредни случаи и по предложение от неговия председателКомитетът може да приеме и по-кратък краен срок.

2. За да разгледа въпросът, Комитетът назначава един от своитечленове за докладчик. Комитетът може също така да назначаваиндивидуални експерти за консултации по специфични въпроси.Когато назначава експерти, Комитетът определя техните задачи исрок за изпълнението на тези задачи.

3. Преди да представи становището си, Комитетът предоставя назаявителя или на титуляра на разрешение за търговия възможностда представи устно или в писмена форма обяснения в срок,определен от него.

Становището на Комитета се придружава от проект на обобщениена характеристиките на продукта и проект на текст на етикети-рането и листовката с упътвания за опаковката.

При необходимост Комитетът може да се позове на всяко друголице, което да предостави информация по разглеждания въпрос.

Комитетът може да спре сроковете, посочени в параграф 1, за дапозволи на заявителя или на титуляра на разрешението за търговияда изготви обясненията.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 35

▼M4

4. Агенцията незабавно информира заявителя, или титуляра наразрешението за търговия, когато становището на Комитета еследното:

а) заявлението не отговаря на критериите за издаване наразрешение; или

б) обобщението на характеристиките на продукта, предлаган отзаявителя, или от титуляра на разрешението за търговия в съот-ветствие с член 11, следва да се измени; или

в) разрешението следва да се издаде при определени основания, соглед на условията, които се считат за съществени за безвред-ността и ефективното използване на лекарствения продукт,включително фармакологичната бдителност; или

г) действието на разрешението за търговия следва да бъде преу-становено, разрешението да бъде изменено или отменено.

В рамките на 15 дни след получаване становището, заявителят, илититулярът на разрешението за търговия, може да нотифицираагенцията в писмена форма за намерението си да поиска прераз-глеждане на становището. В такъв случай той представя наагенцията подробни основания за молбата до 60 дни след полу-чаване на становището.

До 60 дни след получаване основанията за молбата Комитетътпреразглежда становището си в съответствие с четвъртата алинеяна член 62, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Причинитеза постигнатото заключение се прилагат към оценъчния доклад,посочен в параграф 5 от настоящия член.

5. Агенцията изпраща окончателното становище на Комитета додържавите-членки, Комисията и заявителя или титуляра на разре-шението за търговия, заедно с доклада за оценяване на лекар-ствения продукт и основанията за решението си до 15 дни следнеговото приемане.

В случай на становище в полза на издаване или продължаване наразрешение за пускане на съответния лекарствен продукт на пазара,към становището се прилагат следните документи:

a) проект на обобщение на характеристиките на продукта,посочени в член 11;

б) всички условия, отнасящи се до разрешението, по смисъла напараграф 4, буква в);

в) данни за всички препоръчани условия или ограничения поотношение на безвредното и ефективно използване на лекар-ствения продукт;

г) предлагания текст върху етикета и листовката.

▼B

Член 33

В срок от ►M4 15 дни ◄ от получаване на становището,Комисията подготвя проекторешение, вземайки под вниманиезаявлението и съобразявайки се със законодателството наОбщността.

В случай че проекторешението предвижда предоставяне наразрешение за търговия, документите, предвидени в ►M4 член32, параграф 5, втора алинея ◄, следва да бъдат приложени.

Когато по изключение проекторешението не е в съответствие съсстановището на агенцията, Комисията прилага подробно обяснениена причините за различията.

Проекторешението се препраща на държавите-членки и заявителя.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 36

▼M4

Член 34

1. Комисията взема окончателно решение в съответствие спроцедурата, посочена в член 121, параграф 3, до 15 дни нейнотоприключване.

2. Процедурният правилник на Постоянния комитет, учреден счлен 121, параграф 1, се изменят, за да се вземат предвид задачите,които са задължителни за него съгласно настоящата глава.

Тези изменения налагат следните разпоредби:

a) с изключение на случаите, посочени в третия параграф на член33, становището на Постоянния комитет се дава в писменаформа;

б) държавите-членки разполагат с 22 дни да представят предКомисията писмените си забележки по проекторешението. Акообаче трябва да бъде взето решение спешно, председателятможе да определи по-кратък срок, според степента нанеотложност. Този краен срок, освен при изключителни обстоя-телства, не е по-кратък от 5 дни;

в) държавите-членки имат избор да представят писмено искане заобсъждане на проекторешението на пленарно заседание наПостоянния комитет.

Когато съгласно становището на Комисията писмените забележкина държавите-членки повдигат нови важни въпроси от научно илитехническо естество, които не са били обект на становището наагенцията, председателят преустановява процедурата и отнасязаявлението обратно до агенцията за допълнително разглеждане.

Комисията приема необходимите разпоредби за прилагане нанастоящия параграф, в съответствие с процедурата, определена вчлен 121, параграф 2.

3. Решението по параграф 1 се адресира до всички държави-членки и се отчита като информация до титуляра или заявителяна разрешението за търговия. Заинтересованите държави-членки иреферентната държава-членка издават или отменят разрешението затърговия или променят условията му според необходимостта да сесъобразят с решението в срок от 30 дни от нотифицирането му и сепозовават на него. Те информират съответно Комисията иагенцията.

▼B

Член 35

1. Всяко заявление от титуляра на разрешението за търговия запромяна на разрешението за търговия, предоставено в съответствиес разпоредбите на настоящата глава, се предоставя на всичкидържави-членки, разрешили преди това търговията със съответниялекарствен продукт.

▼M8__________

▼M4__________

▼M8__________

▼B2. В случай на арбитраж, предоставен на Комисията, проце-дурата, определена в членове 32, 33 и 34 се прилага по аналогияза промените, направени в разрешенията за търговия.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 37

▼B

Член 36

1. В случай че държава-членка счита, че е необходима промяна,спиране или отмяна на разрешение за търговия, предоставено всъответствие с разпоредбите на настоящата глава, продиктувани винтерес на защитата на общественото здраве, съответната държава-членка незабавно отнася въпроса към агенцията за прилагане напроцедурите, установени в членове 32, 33 и 34.

2. Без да се засягат разпоредбите на член 31, в изключителнислучаи, при необходимост от неотложна намеса с цел защита наобщественото здраве, държава-членка може да преустановитърговията и употребата на съответния лекарствен продукт насвоя територия, докато бъде прието окончателно решение. Тяинформира Комисията и останалите държави-членки не по-късноот следващия ден за причините за това свое действие.

Член 37

Членове 35 и 36 се прилагат по аналогия за лекарствени продукти,разрешени от държавите-членки съгласно становище на Комитета,дадено в съответствие с член 4 от Директива 87/22/ЕИО преди1 януари 1995 г.

Член 38

1. Агенцията публикува годишен доклад за действията поприлагане на процедурите, установени в настоящата глава ипрепраща доклада до Европейския парламент и до Съвета заинформация.

▼M4(2) Най-малко на всеки десет години Комисията публикувадоклад за придобития опит на база процедурите, описани внастоящата глава, и предлага изменения, които биха могли дабъдат необходими за подобряването на тези процедури.Комисията изпраща този доклад на Европейския парламент и наСъвета.

Член 39

Член 29, параграфи 4, 5 и 6 и членове 30 и 34 не се прилагат захомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14.

Членове 28 до 34 не се прилагат за хомеопатичните лекарственипродукти, посочени в член 16, параграф 2.

▼B

ДЯЛ IV

ПРОИЗВОДСТВО И ВНОС

Член 40

1. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, зада гарантират, че производството на лекарствени продукти натяхната територия е предмет на разрешение. Това разрешение запроизводство се изисква, въпреки че лекарствените продукти могатда бъдат предназначени за износ.

2. Разрешението, посочено в параграф 1, се изисква за цялостнои частично производство, а така също и за различните процеси наразделяне, пакетиране и представяне на пазара.

Такова разрешение обаче не се изисква за подготовка, разделяне,промени в пакетирането или представяне, когато тези процеси сеосъществяват единствено за продажби на дребно от фармацевти в

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 38

▼B

аптеки, разпределящи продуктите, или от лица, имащи разрешениев държавите-членки да извършват подобна дейност.

3. Разрешение, предвидено в параграф 1, се изисква и при вносот трети страни в държавата-членка; настоящият дял и член 118намират съответно приложение при такъв внос така, както и припроизводството.

▼M44. Държавите-членки предоставят на агенцията екземпляр отразрешението, посочено в параграф 1. Агенцията въвежда тазиинформация в базата данни на Общността, посочена в член 111,параграф 6.

▼B

Член 41

За да получи разрешение за производство, заявителят отговаря наследните минимални изисквания:

а) определя лекарствените продукти и фармацевтични форми,които трябва да се произвеждат или внасят, а също така имястото, където те трябва да бъдат произвеждани и/или контро-лирани;

б) има на разположение за производство или внос на горнотоподходящи и достатъчни помещения, техническо оборудване ивъзможности за контрол, отговарящи на законовите изисквания,които съответната държава-членка е установила към производ-ството, контрола и складирането на лекарствените продукти, всъответствие с член 20;

в) разполага с услугите на поне един квалифициран специалист посмисъла на член 48.

В своето заявление заявителят предоставя данни в подкрепа нагорните изисквания.

Член 42

1. Компетентният орган на държавата-членка издава разрешениеза производство само след като се е убедил в точността на пред-ставените данни, съгласно член 41, с помощта на проучване отнегови сътрудници.

2. С цел гарантиране на спазването на изискванията, установенив член 41, разрешението може да бъде дадено при условие че сеизпълнят определени задължения, възложени или по време напредоставяне на разрешението, или на по-късна дата.

3. Разрешението се прилага само за помещения, за лекарственипродукти и фармацевтични форми, определени в заявленията.

Член 43

Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за дагарантират времето за провеждане на процедурата по предоставянена разрешението да не надхвърля 90 дни от деня, в който компе-тентният орган е получил заявлението.

Член 44

В случай, че титулярът на разрешението за производство заявипромяна в някои от частите на букви a) и б) от параграф 1 отчлен 41, срокът, определен за процедурата по тази молба, неследва да надхвърля 30 дни. В отделни случаи това време можеда бъде удължено до 90 дни.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 39

▼B

Член 45

Компетентният орган на държавата-членка може да изиска отзаявителя повече информация, засягаща данните, осигуряванисъгласно член 41 или засягаща квалифициран специалистсъгласно член 48; в случай че съответните компетентни органиупражнят това право, прилагането на изискването за краен срок,указано в членове 43 и 44, се преустановява, докато не се пред-ставят изискваните допълнителните данни.

Член 46

Титулярът на разрешението за производство е задължен поне:

a) да има на разположение екип, който отговаря на законовитеизисквания, определени в държавата-членка, засягащи кактоотношенията в производството, така и в управлението;

б) пласира само разрешени лекарствени продукти в съответствиесъс законодателството на съответната държава-членка;

в) изпраща предварителни бележки към компетентните органи закаквито и да било промени, които желае да направи, съгласночлен 41; компетентният орган бива информиран незабавно вслучай на непредвидена смяна на квалифициран специалистсъгласно член 48;

г) осигурява достъп до своите помещения на сътрудниците накомпетентните органи на държавата-членка по всяко време;

д) разрешава на квалифицирания специалист съгласно член 48 даизпълнява задълженията си, като например поставя на неговоразположение всички необходими средства;

▼M4е) да отговаря на принципите и ръководното начало на добрата

производствена практика за лекарствени продукти и даизползва за изходни материали само активните вещества,които са произведени в съответствие с подробно описанитеръководства за добрата производствена практика за изходнитематериали.

▼M7Тази точка се прилага и за определени помощни вещества,чийто списък, както и специални условия на прилагане, се уста-новяват с директива, приета от Комисията. Тази мярка, предназ-начена да измени несъществени елементи от настоящатадиректива чрез допълването ѝ, се приема в съответствие спроцедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121,параграф 2а.

▼M4

Член 46a

1. За целите на настоящата директива производството наактивните вещества, използвани за изходни материали, включвапълно и частично производство или внос на активното вещество,използвано за изходен материал съгласно част I, точка 3.2.1.1, б),приложение I, и различните процеси на деление, пакетиране илипредставяне преди да бъде вложен в лекарствения продукт, вклю-чително препакетиране и преетикетиране, така както се извършваот дистрибутора на изходните материали.

▼M72. На Комисията се предоставя правомощието да адаптирапараграф 1, за да отчете научно-техническия прогрес. Тази мярка,предназначена да измени несъществени елементи от настоящатадиректива, се приема в съответствие с процедурата по регулиранес контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 40

▼B

Член 47

▼M7Принципите и ръководството за добра производствена практика залекарствените продукти, посочени в член 46, буква е), се приематпод формата на директива. Тази мярка, предназначена да изменинесъществени елементи от настоящата директива чрез допълванетоѝ, се приема в съответствие с процедурата по регулиране сконтрол, посочена в член 121, параграф 2а.

▼BПодробно ръководство, отнасящо се до тези принципи, сепубликува от Комисията и се ревизира при необходимост, като сеотчита научно-техническият прогрес.

▼M4Принципите на добрата производствена практика за активнивещества, използвани за изходните материали, посочени в буквае) от член 46, се приемат под формата на подробни ръководства.

Комисията също така публикува ръководства относно формата исъдържанието на разрешението, посочено в член 40, параграф 1,за докладите, посочени в член 111, параграф 3 и за формата исъдържанието на сертификата за добра производствена практика,посочен в член 111, параграф 5.

▼B

Член 48

1. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, зада осигурят на титуляра на разрешението за производство по всяковреме и непрекъснато услугите на поне един квалифициранспециалист, в съответствие с условията, предвидени в член 49,отговорен в частност да изпълнява задълженията, определени вчлен 51.

2. В случай че титулярът на разрешението за производстволично отговаря на условията, определени в член 49, той можесам да поеме отговорността, за която се отнася параграф 1.

Член 49

1. Държавите-членки гарантират, че квалифицираното лицесъгласно член 48 отговаря на ►M4 __________ ◄ условия заквалификация, установени в параграфи 2 и 3.

2. Квалифицираното лице притежава диплома, сертификат илидруг документ за професионална квалификация, получено следзавършен университетски курс на обучение или курс, признат заеквивалентен от съответната държава-членка с продължителност отнай-малко 4 години на теоретично и практическо обучение, по еднаот следните научни дисциплини: фармация, медицина, ветеринарнамедицина, химия, фармацевтична химия и технология, биология.

Минималната продължителност на университетския курс може дабъде обаче три и половина години, ако е последван от целогодишенкурс на теоретично и практическо обучение, включващ 6-месеченкурс по фармация в обществена аптека, удостоверен с изпит науниверситетско ниво.

При наличие на два университетски курса или едновременно съще-ствуване на два курса, признати от държавата за еквивалентни вдържава-членка, и ако единият продължава четири години, адругият — три години, тригодишният, завършващ с получаванена диплома, сертификат или друго свидетелство за официалнаквалификация, получено след завършен университетски курс илипризнат еквивалент, се разглежда като отговарящ на условието запродължителност съгласно втората алинея, доколкото дипломите,

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 41

▼B

сертификатите или другите свидетелства за официална квали-фикация, получени при завършването на двата курса, сепризнават за еквивалентни от въпросната държава.

Курсът включва теоретично и практическо обучение, основаващосе най-малко на следните основни предмети като минимум:

▼M4— експериментална физика

▼B— обща и неорганична химия

— органична химия

— аналитична химия

— фармацевтична химия, включваща анализ на лекарственитепродукти

— обща и приложна биохимия (медицинска)

— физиология

— микробиология

— фармакология

— фармацевтична технология

— токсикология

— фармакогнозис (изучаване на състава и ефектите на есте-ствените активни съставки от растителен и животинскипроизход).

Обучението по тези предмети следва да бъде така балансирано, чеда позволи на съответното лица да изпълнява задълженията си,определени в член 51.

Тъй като някои дипломи, сертификати или други документи запрофесионална квалификация, посочени в алинея първа, неотговарят на критериите, установени с настоящия параграф, компе-тентните органи на държавата-членка следва да удостоверят, чесъответното лице притежава свидетелство за необходимите знанияпо по-горе включените предмети.

3. От квалифицираното лице се изисква да има най-малкодвугодишен практически опит в едно или повече предприятия, вкоито е разрешено производство на лекарствени продукти, да еучаствало в качествения анализ на лекарствените продукти, в коли-чествения анализ на активните субстанции и в проверката и изпи-тването на лекарствените продукти.

Продължителността на практическия опит може да бъде намалена седна година в случаите, когато университетският курс е с продъл-жителност най-малко 5 години, и с година и половина в случаите,когато е с продължителност 6 години.

Член 50

1. Лице, ангажирано с функциите на специалист съгласно член48, от момента на прилагането на Директива 75/319/ЕИО вдържава-членка, има право да продължи да изпълнява тезифункции ►M4 в Общността ◄, без да отговаря на разпоредбитена член 49.

2. Титулярът на диплома, сертификат или друг документ запрофесионална квалификация, издадени при завършването науниверситетски курс или на курс, признат от съответнатадържава-членка като еквивалентен по научни дисциплини, разре-шаващи му да изпълнява функции на специалист съгласно член48 и в съответствие със законодателството на тази държава-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 42

▼B

членка, може, в случай че е започнал курса преди 21 май 1975 г.,да се счита за достатъчно квалифициран да изпълнява дейностите всъщата държава съгласно член 48, само ако е бил включено визвършването на следните дейности за най-малко две годинипреди 21 май 1985 г., последвали нотифицирането на настоящатадиректива, в едно или повече разрешени направления за произ-водство: управление на производството и/или количествен икачествен анализ на активните субстанции, както и необходиматапроверка и изпитване под прекия контрол на лице съгласно член48, с цел осигуряване качеството на лекарствените продукти.

В случай че съответното лице притежава практически опитсъгласно първа алинея преди 21 май 1965 г., за да бъдевключено в изпълнението на по-горните дейности, от него сеизисква да завърши допълнително едногодишно практическообучение, в съответствие с условията, установени в алинея първа.

Член 51

1. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, зада гарантират, че квалифицираният специалист съгласно член 48независимо от отношенията му с титуляра на разрешението запроизводство, носи отговорност, в контекста на процедурите, уста-новени с член 52, за гарантиране:

a) за лекарствени продукти, произведени в рамките на съответнитедържави-членки, че всяка партида лекарствени продукти епроизведена и проверена в съответствие със законите,действащи в тази държава-членка и съгласно изискванията наразрешението за търговия;

▼M4б) в случай на лекарствени продукти с източник от трети страни,

независимо дали продуктът е бил произведен в Общността, чевсяка произведена партида е преминала в държавата-членка,пълен качествен анализ, количествен анализ най-малко навсички активни вещества и всички други изследвания илипроверки, необходими за осигуряване на качеството на лекар-ствените продукти в съответствие с изискванията на разре-шението за търговия.

▼BПартидите от лекарствени продукти, които са били подложени натакъв контрол в една държава-членка, следва да бъдат освободениот контрол, ако се продават в друга държава-членка, придружени сдокументи за контрол, подписани от квалифицирания специалист.

2. В случай че лекарствени продукти, внасяни от трета страна,където са сключени необходимите споразумения между Общносттаи страната износител с цел гарантиране, че производителят налекарствения продукт прилага стандарти за добра производственапрактика, еквивалентни на установените в Общността, а така същои че контролът, посочен в буква б) на първата алинея на параграф1, се осъществява от страната износител, то квалифицираниятспециалист може да бъде освободен от извършване на контрол.

3. Във всички случаи и в частност на лекарствени продукти,пуснати в продажба, квалифицираният специалист трябва даудостовери в регистър или в еквивалентен документ за тази цел,че всяка партида продукция отговаря на разпоредбите нанастоящия член; горепосочениятаменатият регистър или еквива-лентен документ трябва да бъде съхраняван до датата наприключване на всички операции и трябва да остане на разпо-ложение на сътрудниците на компетентния орган за период,определен в разпоредбите на съответната държава-членка и въввсеки случай най-малко за 5 години.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 43

▼B

Член 52

Държавите-членки гарантират, че квалифицираните специалистисъгласно член 48 изпълняват задълженията си или чрез прилаганена административни мерки, или чрез налагане на тези лица назадължение за спазване на професионален кодекс на поведение.

Държава-членка може да наложи временно отстраняване на таковалице чрез започване на административни и дисциплинарнипроцедури срещу него, в случай на неизпълнение на задълженията му.

Член 53

Разпоредбите на настоящата глава се прилагат и за хомеопатичнилекарствени продукти.

ДЯЛ V

ЕТИКЕТИРАНЕ И ЛИСТОВКА С УПЪТВАНЕ В ОПАКОВКАТА

Член 54

Върху външната, или ако такава няма, върху първичната опаковкана лекарствените продукти се поставят следните данни:

▼M4a) наименованието на лекарствения продукт, последвано от

неговата концентрация и фармацевтична форма и при необхо-димост от информация дали е предназначен за бебета, деца иливъзрастни; когато продуктът съдържа до три активни вещества,се включва международното му непатентовано наименование(INN), или ако няма такова, общоприетото му наименование;

▼Bб) съдържание на активните вещества, изразени количествено и

качествено чрез единицата за доза или според начина наприлагане — за даден обем или тегло, като се използват общо-приетите им названия;

в) фармацевтичната форма и тегловно съдържание, обем или бройна дозите на продукта;

г) списък на допълнителните вещества с познато действие илиефект и включени в ►M4 подробното ръководство ◄,издадено в съответствие с член 65. В случай обаче, чепродуктът се инжектира или се прилага локално или е заприложение в очите, трябва да бъдат вписани всички допъл-нителни съставки;

▼M4д) метод на прилагане и, ако е необходимо, начин на приемане.

Оставя се място за отбелязване на предписаната дозировка;

е) специално предупреждение, че лекарственият продукт трябва дасе съхранява далеч от деца и извън зрителното им поле;

▼Bж) специално предупреждение, ако е необходимо за този

лекарствен продукт;

з) срокът на годност, посочен ясно (месец/година);

и) специални мерки при съхранение, ако е приложимо;

▼M4й) специфични предпазни мерки за отстраняване на неупотребя-

ваните лекарствени продукти или отпадъците, получени отлекарствени продукти, когато е необходимо, както и препраткакъм всяка подходяща система за събирането им;

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 44

▼M4

к) името и адресът на титуляра на разрешение за търговия и,където е приложимо, името на представителя, упълномощен оттитуляра да го представлява;

▼Bл) номерът на разрешението за търговия на лекарствения продукт;

м) производственият партиден номер;

▼M4н) при лекарствени продукти, за които не се изисква рецепта,

указания за употреба.

▼B

Член 55

1. Данните, установени с ►M4 в член 54 ◄, се поставят върхупървичните опаковки, различни от тези, за които се отнасятпараграфи 2 и 3.

2. Отбелязаните по-долу данни се поставят най-малко напървичните опаковки, които имат формата на блистери, и сепоставят на външните опаковки, които изпълняват изискваниятана членове 54 и 62.

▼M4— наименованието на лекарствения продукт, както е посочено в

буква a) от член 54,

▼B— името на титуляра на разрешението за търговия на лекарствения

продукт,

— срокът на годност,

— партидния номер.

3. Отбелязаните по-долу данни се поставят върху малкитепървични опаковъчни единици, върху които не могат да сеотбележат данните съгласно членове 54 и 62:

▼M4— наименованието на лекарствения продукт, както е посочено в

буква a) от член 54 и, ако е необходимо, начинът на приемане,

▼B— методът на прилагане,

— срокът на годност,

— партидният номер,

— съдържанията по тегло, обем или единици.

Член 56

Данните съгласно членове 54, 55 и 62 са достатъчно четливи, ясни,разбираеми и незаличими.

▼M4

Член 56a

Наименованието на лекарствения продукт, както е посочено в член54, буква a) също така трябва да се изобрази в брайлов форматвърху опаковката. Титулярът на разрешението за търговияосигурява наличие на информационната листовка на опаковкатапри поискване от организации на пациенти, във форматиподходящи за незрящи и частично зрящи.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 45

▼B

Член 57

Независимо от член 60, държавите-членки могат да изискатупотребата на определени форми на етикетиране на лекарственияпродукт, които дават възможност да се установи:

— цената на лекарствения продукт,

— условията на заплащане от социалноосигурителните орга-низации,

— законовия статут за доставка на пациента, в съответствие с дялVI,

— идентичността и автентичността на продукта.

▼M4За лекарствени продукти, разрешени съгласно Регламент (ЕО)№ 726/2004, когато прилагат този член, държавите-членкисъблюдават подробните ръководства на член 65 от настоящатадиректива.

▼B

Член 58

Задължително е включването на листовка с упътвания в опаковкатаза всички лекарствени продукти по време на пакетирането, освенако цялата информация, изисквана от членове 59 и 62 е директнонанесена върху външната или първичната опаковка.

▼M4

Член 59

1. Листовката за опаковката се изготвя в съответствие с обоб-щението на характеристиките на продукта; тя включва, в следнияред:

a) за идентификация на лекарствения продукт:

i) наименованието на лекарствения продукт, последвано отнеговата концентрация и фармацевтичната форма и принеобходимост информация за това, дали е предназначен забебета, деца или възрастни. Включва се и общоприетотонаименование, когато продуктът съдържа само едноактивно вещество и ако наименованието му е измислено;

ii) фармакотерапевтичната група или типа активност с лесноразбираеми от пациента термини;

б) терапевтичните показания;

в) списък с информацията, необходима преди поемане на лекар-ствения продукт:

i) противопоказания;

ii) необходими предпазни мерки за използване;

iii) форми на взаимодействие с други лекарствени продукти идруги форми на взаимодействие (например алкохол, тютюн,храни), които могат да въздействат на действието на лекар-ствения продукт;

iv) специални предупреждения;

г) необходимите и обичайни инструкции за правилната употреба ив частност:

i) дозировката;

ii) метода и при необходимост, начина на приемане;

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 46

▼M4

iii) честота на приемане, като при необходимост се посочваподходящото време, по което може или трябва да сеприеме лекарственият продукт;

и съответно, в зависимост от естеството на продукта:

iv) продължителността на лечение, когато то следва да е огра-ничено;

v) необходимите действия при предозиране (като симптоми,спешни процедури);

vi) какво да се направи, когато е пропуснато вземането на еднаили повече дози;

vii) при необходимост показания за риска от прекратяване наприемането;

viii) специфична препоръка за обръщане към лекаря илифармацевта съответно за всякакви разяснения за използ-ването на продукта;

д) описание на страничните ефекти, които се срещат при нормалноизползване на лекарствения продукт и ако е необходимо,действието, което се предприема в такъв случай; пациентъттрябва изрично да бъде подканен да съобщава на лекаря сиили фармацевта за всякакви странични действия, които не сапосочени в листовката на опаковката;

е) позоваване на срока на годност, посочен върху етикета, с:

i) предупреждение срещу използване на продукта след тазидата;

ii) при необходимост, специални мерки за съхранение;

iii) при необходимост, предупреждение за определени видимипризнаци на вредно въздействие;

iv) целият качествен състав (на активните вещества и ексци-пиентите) и количествен състав на активните вещества,като се използват общоприети наименования за всяко пред-ставяне на лекарствения продукт;

v) за всяко представяне на продукта фармацевтичната форма исъдържание по тегло, обем или единици на доза;

vi) името и адреса на титуляра на разрешението за търговия икъдето е приложимо, името на неговите упълномощенипредставители в държавите-членки;

vii) името и адреса на производителя;

ж) когато лекарственият продукт е разрешен в съответствие счленове 28 до 39 под различни наименования в съответнитедържави-членки, списък на разрешените наименования въввсяка от държавите-членки;

з) датата, на която листовката на пакета е редактирана за последенпът.

2. Списъкът, определен в буква в) от параграф 1:

a) взема предвид конкретното състояние на определени категориипотребители (деца, бременни или кърмачки, възрастни, лица съсспецифични патологични състояния);

б) посочва, ако е необходимо, възможните ефекти върху способ-ността да се управлява превозно средство или да се работи смашини;

в) изброява ексципиентите, познанията за които са необходими забезвредното и ефективно използване на лекарствения продукт,

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 47

▼M4

които са включени в подробното ръководство, публикуваносъгласно член 65.

3. Листовката на опаковката отразява резултатите от консул-тациите с целеви групи пациенти и е четлива, ясна и лесна заползване.

▼B

Член 60

Държавите-членки не могат да забраняват или да препятстватпускането на пазара на лекарствени продукти на тяхна територияпо причини, свързани с етикетирането или листовката с упътванияв опаковката, ако те отговарят към изискванията на настоящия дял.

Член 61

▼M41. Един или повече макета на външната опаковка и първичнатаопаковка на лекарствения продукт, заедно с проекта на листовкатаза опаковката, се представят на органите, компетентни даразрешават търговията при поискване на разрешение за търговия.Резултатите от оценяването, извършвано в сътрудничество сцелевите групи пациенти, също се предоставят на компетентнияорган.

▼B2. Компетентните органи отказват разрешение за търговия, акоетикетът или листовката с упътвания в опаковката не съответстватна разпоредбите в настоящия дял, или ако те не съответстват наданните, изброени в обобщението на характеристиките напродукта.

3. Всички предлагани промени в етикетирането или листовкатана опаковката, уточнени в настоящия дял, които не са свързани собобщението на характеристиките на продукта, се изпращат наорганите, компетентни за издаване на разрешение за търговия.Ако компетентните органи не се противопоставят на предложенатапромяна в течение на 90 дни от представяне на заявката, заявителятможе да въведе промяната.

4. Фактът, че компетентният орган не отказва разрешение затърговия съгласно параграф 2 или промяна в етикетирането илилистовката с упътвания в опаковката в съответствие с параграф 3,не променя общата правна отговорност на производителя►M4 и ◄ титуляр на разрешение за търговия.

Член 62

Външната опаковка и листовката в опаковката могат да включватсимволи или пиктограми, предназначени да изяснят определенаинформация, отбелязана в член 54 и член 59, параграф 1, както идруга информация, съвместима с обобщението на характеристикитена лекарствения продукт, полезна ►M4 за пациента ◄, като сеизключи всякакъв елемент от промоционално естество.

Член 63

1. Данните относно етикетирането, изброени в членове 54, 59 и62, се изписват на официалния език или на езика на държавата-членка, в която продуктът ще се предлага на пазара.

Първата алинея не препятства изписването на тези данни наняколко езика, но само след като се гарантира, че на всичкиизползвани езици се изписват едни и същи данни.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 48

▼M4

В случаите на определени лекарствани средства за сирациизброените в член 54 данни могат при обосновано искане дафигурират само на един от официалните езици на Общността.

2. Листовкатa с упътвания в опаковката се изписва и оформяясно и разбираемо, като позволява на ползвателите да действатподходящо, при нужда с помощта на здравни специалисти.Листовката с упътвания в опаковката трябва да бъде лесночетима на официалния език или езици на държавата-членка, вкоято лекарственият продукт е пуснат на пазара.

Първата алинея не е пречка листовката с упътвания в опаковката дасе печати на няколко езика, при условие че на всички използваниезици се предава една и съща информация.

3. Когато продуктът не е предназначен за директно предлаганена пациента, компетентните органи могат да разрешат освобо-ждаване от задължението за включването на определени даннивърху етикета и върху листовката с упътвания в опаковката,както и това, листовката да бъде на официалния език или езицина държавата-членка, в която продуктът се пуска на пазара.

▼B

Член 64

В случай че разпоредбите на настоящия дял не са изпълняват инаправената забележка към съответното лице остане безпоследствия, компетентните органи на държавите-членки могат даспрат действието на разрешението за търговия, докато етикети-рането и листовката с упътвания в опаковката на въпросниялекарствен продукт не бъдат съобразени с изискванията нанастоящия дял.

▼M4

Член 65

След консултация с държавите-членки и засегнатите страни,Комисията изготвя и публикува подробно ръководство, което по-специално засяга:

a) формулировката на определени специални предупреждения заопределени категории лекарствени продукти;

б) потребността от специална информация за лекарственитепродукти, за които не се изисква рецепта;

в) четливостта на данните върху етикета и листовката с упътванияв опаковката;

г) методите за идентификация и разпознаване на лекарственитепродукти;

д) списъкът на ексципиентите, които трябва да бъдат посоченивърху етикета на лекарствения продукт и начина, по койтотези ексципиенти трябва да бъдат обозначени;

е) хармонизирани разпоредби за прилагане на член 57.

▼B

Член 66

1. Външната картонена опаковка и съдът за лекарственипродукти, съдържащ радионуклиди се етикетират в съответствие суредбата относно безопасното транспортиране на радиоактивниматериали, установени от Международната агенция за атомнаенергия. Освен това етикетирането е съобразено с разпоредбите,посочени в параграфи 2 и 3.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 49

▼B

2. Етикетът върху защитното фолио съдържа данните, отбе-лязани в член 54. В допълнение, този етикет разяснява изцялокодирането, използвано върху флакона, и показва при необхо-димост, в продължение на дадено време и дата, количествоторадиоактивност на доза или на флакон, както и броя накапсулите, или за течностите — количеството милилитри в съда.

3. Върху етикета на флакон се посочва следната информация:

— наименованието или кода на лекарствения продукт, включващназванието или химическия символ на радионуклида,

— идентификацията на партидата и срока на годност,

— международният символ за радиоактивност,

▼M4— името и адреса на производителя,

▼B— количеството радиоактивност, както е определено в параграф 2.

Член 67

Компетентната власт осигурява поставянето в опаковката налистовка с подробна инструкция в опаковката на радиофармацев-тиците, радионуклидните генератори, радионуклидните китове илирадионуклидните прекурсори. Текстът на тази листовка съответствана разпоредбите на член 59, като освен това листовката съдържавсички предпазни мерки, които следва да бъдат взети от потре-бителя или пациента по време на приготовлението и прилаганетона лекарствения продукт, както и специални мерки при отстраня-ването на опаковката и неизползваното съдържание.

Член 68

Без да се засягат разпоредбите на член 69, хомеопатичните лекар-ствени продукти се етикетират в съответствие с разпоредбите нанастоящия раздел, така че хомеопатичното им естество да може дабъде идентифицирано по техните етикети, написани ясно ичетливо.

Член 69

1. В допълнение на ясната употреба на израза „хомеопатиченлекарствен продукт“ етикетирането и при необходимост инфор-мацията в опаковката относно лекарствените продукти съгласночлен 14, параграф 1 следва да съдържат следната и никаква другаинформация:

▼M4— научното наименование на изходното вещество или изходните

вещества, следвано от степента на разреждане, като сеизползват символи на фармакопеята, в съответствие с член 1,параграф 5; ако хомеопатичният лекарствен продукт се състоиот две или по-малко изходни вещества, научните наименованияна изходните вещества върху етикета могат да се допълват сизмисленото наименование,

▼B— името и адреса на регистрирания титуляр, а при необходимост

— и на производителя,

— метода на прилагане, а ако е необходимо и начина,

— ясно означен срок на годност (месец, година),

— фармацевтична форма,

— съдържание на търговското представяне,

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 50

▼B

— специални мерки при съхранение, ако има такива,

— специално предупреждение за лекарствения продукт, ако енеобходимо,

— партидния номер на производителя,

— регистрационния номер,

— „хомеопатичен лекарствен продукт без одобрени терапевтичнииндикации“,

▼M4— предупреждение, което съветва потребителя да се консултира с

лекар, ако симптомите продължават.

▼B2. Независимо от параграф 1, държавите-членки могат даизискат използването на определен тип етикетиране с цел да сепокаже:

— цената на лекарствения продукт,

— условията за възстановяване от социалноосигурителните органи.

ДЯЛ VI

КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Член 70

1. Когато се предостави разрешение за търговия, компетентнитеоргани определят класификацията на лекарствения продукт като:

— лекарствен продукт, предмет на лекарско предписание,

— лекарствен продукт, който не е предмет на лекарско пред-писание.

За тази цел се прилагат критериите, посочени в член 71, параграф 1.

2. Компетентните власти могат да фиксират подкатегориителекарствени продукти, които се отпускат само по лекарско пред-писание. В такъв случай те биват отнесени към следната класи-фикация:

▼M4а) лекарствени продукти по медицинско предписание за доставяне

с или без възможност за подновяване;

▼Bб) лекарствени продукти, предмет на специално лекарско пред-

писание;

▼M4в) лекарствени продукти по „ограничено“ медицинско пред-

писание, запазено за употреба в определени специализираниобласти.

▼B

Член 71

1. Лекарствените продукти са предмет на лекарско предписание,когато:

— обичайно представляват директна или индиректна опасност,дори когато се използват коректно, ако се употребяват безлекарско наблюдение, или

— често и до голяма степен се употребяват неправилно, в резултатна което обикновено представляват директна или индиректнаопасност за човешкото здраве, или

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 51

▼B

— съдържат съставни вещества или препарати, чиято активности/или странични ефекти изискват по-нататъшно изследване, или

— обикновено се предписват от лекар, за да бъдат прилаганипарентерално.

2. Когато държавите-членки осигуряват за подкатегория лекар-ствени продукти специално лекарско предписание, те взематпредвид следните фактори:

— лекарственият продукт съдържа в неосвободено количествосъставно вещество, определено като наркотик или психотропнопо смисъла на действащите международните конвенции, катонапример Конвенциите на ООН от 1961 г. и 1971 г., или

— възможност при неправилна употреба лекарственият продукт дапредставлява значителна опасност за лекарствена злоупотреба,да доведе до пристрастяване или да бъде използван занелегални цели, или

— лекарственият продукт съдържа вещество, което поради това, чее ново или поради свойствата си, може да бъде разглежданокато спадащо към групата, представена във второ тире с целвземане на предпазни мерки.

3. Когато държавите-членки осигуряват за подкатегория лекар-ствени продукти ограничено лекарско предписание, те следва даимат предвид следните фактори:

— лекарственият продукт, който поради своите фармацевтичнихарактеристики или новост, или в интерес на опазване на обще-ственото здраве, е запазен за прилагане само в болнична среда,

— лекарственият продукт се използва за лечението на състояния,които следва да бъдат диагностицирани в болнична обстановкаили в институции със съответните диагностични възможности,въпреки че провеждането на лечението и проследяването можеда се извършват навсякъде другаде, или

— лекарственият продукт е предназначен за амбулаторно лечениена пациенти, но неговата употреба може да доведе до сериознистранични реакции, изискващи предписание от специалист испециален контрол по време на лечението.

4. Компетентна власт може да отмени прилагането на параграфи1, 2 и 3, като има предвид следното:

а) максималната единична доза, максималната дневна доза, концен-трацията, фармацевтичната форма, определени типове опаковка;и/или

б) други случаи на употреба, които той е определил.

5. Ако компетентната власт не разделя лекарствените продукти вподкатегории, както е установено в член 70, параграф 2, въпрекитова той следва да има предвид критериите съгласно параграфи 2 и3 от настоящия член при класифициране на лекарствен продукткато лекарство, назначавано само по предписание.

Член 72

Лекарствени продукти, които не са предмет на предписание, саонези, които не отговарят на критериите, изброени в член 71.

Член 73

Компетентните органи изготвят списък на лекарствените продукти,в зависимост от лекарско предписание, на тяхната територия, опре-деляйки ако е необходимо, категорията на класификацията. Теобновяват този списък ежегодно.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 52

▼M4

Член 74

Когато на вниманието на компетентните органи бъдат представенинови данни, те провеждат изследвания и съответно изменят класи-фикацията на лекарствените продукти, като прилагат критериите,изброени в член 71.

Член 74a

Когато въз основа на важни предклинични изследвания иликлинични изпитания, се разрешава промяна на класификацията налекарствен продукт, компетентният орган не се позовава на резул-татите от тези анализи или изследвания при разглеждането назаявлението на друг заявител или титуляр на разрешение затърговия за промяна на класификацията на същото вещество впродължение на една година след първоначалното разрешение запромяната му.

▼B

Член 75

Всяка година държавите-членки съобщават както на Комисията,така и на останалите държави-членки промените, които санаправени в списъка съгласно член 73.

ДЯЛ VII

ПРОДАЖБА НА ЕДРО НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Член 76

►M4 (1) ◄ Държавите-членки, без да се засяга член 6, пред-приемат всички необходими действия, за да осигурят дистри-буцията на своя територия само на лекарствени продукти с предос-тавено разрешение за търговия съгласно законодателството наОбщността.

▼M42. В случай на разпространение на едро и съхраняване лекар-ствените продукти са обект на разрешително за търговия,издадено в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, или отстрана на компетентните власти на държавата-членка, в съот-ветствие с настоящата директива.

3. Всеки доставчик, който не е титуляр на разрешение затърговия, който внася даден продукт от друга държава-членка,нотифицира титуляра на разрешение за търговия и компетентнитеоргани на държавата-членка, в която се внася продуктът, за наме-рението си да го внесе. В случай на продукти, на които не еиздадено разрешение по Регламент (ЕО) № 726/2004, нотифици-рането на компетентната власт не засяга допълнителнитепроцедури, предвидени в законодателството на тази държава-членка.

▼B

Член 77

1. Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, зада гарантират, че дистрибуцията на лекарствени продукти на едрозависи от притежаването на разрешение за извършване надейността от продавач на едро на лекарствени продукти, като сеуточнява мястото, за което то е валидно.

2. В случай че лица, одобрени или имащи право да снабдяватнаселението с лекарствени продукти могат също така, съгласно

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 53

▼B

националния закон, да се включат в продажбата на едро, то теследва да са обект на разрешението, предвидено в параграф 1.

3. Притежанието на разрешение за производство включва иразрешение за дистрибуция чрез продажби на едро на лекар-ствените продукти, обхванати от това разрешение. Притежаниетона разрешение за включване в дейност по продажба на едро налекарствени продукти не освобождава от задължението запритежание на разрешение за производство и придържане къмусловията, наложени в това отношение, дори ако производствотоили вносът представляват вторична дейност.

4. По искане на Комисията или на някоя държава-членка,държавите-членки представят цялата необходима информация,отнасяща се до индивидуалните разрешения, предоставенисъгласно параграф 1.

5. Проверка на лицата, одобрени за включване в дейности попродажби на едро на лекарствени продукти, както и инспекциятана техните помещения, се извършва от държавата-членка, която епредоставила разрешението.

6. Държавата-членка, предоставила разрешението съгласнопараграф 1, спира или отменя това разрешение, ако условията поразрешението не се изпълняват. Тя незабавно информира оста-налите държави-членки и Комисията за това.

7. Ако държава-членка счита по отношение на лице, прите-жаващо разрешение, признато от друга държава-членка съгласнопараграф 1, че условията на разрешението не се изпълняват, тянезабавно информира Комисията и другата засегната държава-членка. Освен това тя предприема необходимите мерки иинформира Комисията и първата държава-членка за решенията ипричините за вземане на такива решения.

Член 78

Държавите-членки гарантират, че времето, необходимо за проце-дурата по разглеждане на заявленията за разрешение задистрибуция, не надхвърля 90 дни, считано от деня, в който компе-тентните органи на съответната държава-членка получаватзаявлението.

Компетентните власти могат, ако е необходимо, да изискат отзаявителя да представи цялата необходима информация, засягащаусловията за предоставяне на разрешение. Когато компетентнитеоргани упражнят това свое право, периодът, установен впараграф 1, се спира, докато не бъдат представени допълнителноизисканите данни.

Член 79

За да бъде получено разрешение за дистрибуция на лекарственипродукти, заявителите трябва да изпълнят следните минималниизисквания:

а) те трябва да разполагат с подходящите и изпълняващи необхо-димите изисквания помещения, инсталации и оборудване, такаче да осигурят необходимото съхранение и дистрибуция налекарствените продукти;

б) те трябва да разполагат с екип и в частност с квалифициранолице, отговорно за изпълнение на условията, изисквани от зако-нодателството на съответната държава-членка;

в) те трябва да се ангажират да изпълняват задълженията,възложени им по смисъла на член 80.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 54

▼B

Член 80

Титулярите на разрешение за дистрибуция трябва да отговарят наследните минимални изисквания:

а) трябва да осигурят достъп до помещенията, инсталациите иоборудването, посочени в член 79, буква а), по всяко време заинспекция от отговорните за това лица;

б) трябва да получават доставките от лекарствени продукти самоот лица, които притежават разрешение за дистрибуция иликоито са освободени от получаване на такова разрешение посмисъла на член 77, параграф 3;

в) трябва да снабдяват с лекарствени продукти само лица, коитопритежават разрешение за дистрибуция или на които еразрешено или имат право да доставят лекарствени продуктиза населението в съответната държава-членка;

г) трябва да имат план за действие в извънредни ситуации, койтода гарантира ефективното изпълнение на каквато и да е заявкана пазара, направена от компетентните органи или съвместноизпълнение на такава с производителя или титуляра на разре-шението за търговия за съответните лекарствени продукти;

д) трябва да водят документацията или под формата на издаденифактури за покупка/продажба, или в компютърен вид, или поднякаква друга форма, представяща следната минималнаинформация за всяка сделка с получени или експедирани лекар-ствени продукти:

— дата,

▼M4— наименование на лекарствения продукт,

▼B— количество, получено или доставено,

— име и адрес съответно на получателя или изпращача;

е) трябва да водят в продължение на 5 години документацията,отнасяща се до буква д), и при необходимост да я предоставятна компетентните органи за проверка;

ж) трябва да спазват принципите и ръководството за добра дистри-буционна практика на лекарствените продукти, както епосочено в член 84.

▼M4

Член 81

По отношение на доставянето на лекарствени продукти нафармацевти и на лицата, упълномощени или оправомощени даснабдяват населението с лекарствени продукти, държавите-членкине налагат на титуляра на разрешението за разпространение,издадено от друга държава-членка, по-строги изисквания, по-специално задължения за обществени услуги, отколкото онези,които налагат на лицата, на които те самите са издали разрешениеза извършване на подобни дейности.

Титулярът на разрешение за търговия с лекарствен продукт иразпространителите на въпросния лекарствен продукт, който вдействителност е пуснат на пазара на държава-членка, осигуряват,в рамките на своите задължения, съответните редовни доставки натози лекарствен продукт за аптеките и лицата, на които еразрешено да доставят лекарствени продукти, така че се задо-воляват потребностите на пациенти в заинтересованата държавата-членка.

Договореностите за прилагане на настоящия член следва освентова, да бъдат обосновани от съображения за опазване на обще-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 55

▼M4

ственото здраве и да съответстват на целта на това здравеопазване,в съответствие с разпоредбите на Договора, най-вече свързанитесъс свободното движение на стоките и конкуренцията.

▼B

Член 82

За всички доставки на лекарствени продукти на лице, упълномощеноили имащо право да снабдява населението с лекарствени продукти впосочените държави-членки, притежаващият разрешение продавачна едро прилага документ, който удостоверява:

— датата,

▼M4— наименованието и фармацевтичната форма на лекарствения

продукт,

▼B— доставеното количество,

— името и адреса на доставчика или изпращача.

Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за дагарантират, че лицата, упълномощени или имащи право даснабдяват населението с лекарствени продукти, могат дапредоставят информация, чрез която да се проследи пътят надистрибуция на всеки лекарствен продукт.

Член 83

Разпоредбите на настоящия дял не възпрепятстват прилагането напо-строги мерки, установени от държавите-членки, по отношениена продавача на едро при дистрибуцията на:

— наркотични или психотропни вещества на тяхната територия,

— лекарствени продукти на базата на кръв,

— имунологични лекарствени продукти,

— радиофармацевтици.

▼M4

Член 84

Комисията публикува ръководства за добрата практика надоставяне. За целта тя консултира Комитета за лекарственипродукти за хуманна употреба и Фармацевтичния комитет,създаден с Решение 75/320/ЕИО на Съвета (1).

Член 85

Настоящият дял се прилага за хомеопатични лекарствени продукти.

▼B

ДЯЛ VIII

РЕКЛАМА

Член 86

1. По смисъла на настоящия дял „реклама на лекарственипродукти“ включва всяка форма на информация по домовете,агитационна активност или стимулиране, предназначени да пропа-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 56

(1) ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 23.

▼B

гандират предписването, доставката, продажбата или употребата налекарствени продукти; в частност се включват:

— реклама на лекарствени продукти сред населението,

— реклама на лекарствени продукти сред лицата, квалифициранида ги предписват или доставят,

— посещения на медицински търговски представители при лицата,квалифицирани да предписват лекарствени продукти,

— предоставяне на мостри,

— осигуряване на стимули с цел предписване или доставка налекарствени продукти, като например подаръци, предложенияили полза или бонус, в пари или в друга форма, само акоистинската им стойност е минимална,

— спонсориране на промоционални срещи, на които присъстватлица, имащи право да предписват или доставят лекарственипродукти,

— спонсориране на научни конгреси, на които присъстват лица,имащи право да предписват или доставят лекарственипродукти и в частност поемане на пътните разноски инощувки, свързани с тях.

2. Следното не се включва в настоящия дял:

— етикетирането и поставянето на придружаваща листовка вопаковката, предмет на разпоредбите на дял V,

— кореспонденция, евентуално придружавана от материали отнепромоционално естество, необходими за отговор наспецифични въпроси относно даден лекарствен продукт,

— фактически, информационни съобщения и референтниматериали, отнасящи се например до промени в опаковката, пред-упреждения относно страничните реакции като част от общителекарствени предпазни мерки, търговски каталози и ценовилисти, при условие че не представляват претенции към продукта,

▼M4— информация за човешкото здраве или болести, при условие че

няма препращане, дори косвено, към лекарствени продукти.

▼B

Член 87

1. Държавите-членки забраняват всяко рекламиране налекарствен продукт, за който не е дадено разрешение за търговиясъгласно законодателството на Общността.

2. Всички части на рекламата на даден лекарствен продукттрябва да съответстват на особеностите, изброени в обобщениетона характеристиките на лекарствения продукт.

3. Рекламирането на лекарствен продукт:

— насърчава рационалната употреба на лекарствения продукт, катого представя обективно и без да преувеличава неговитекачества,

— не е заблуждаваща.

▼M4

Член 88

1. Държавите-членки забраняват рекламирането пред широкатаобщественост на лекарствени продукти, които:

a) са достъпни единствено по медицинско предписание, в съот-ветствие с дял VI;

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 57

▼M4

б) съдържат вещества, определени като психотропни илинаркотични от международни конвенции, както напримерКонвенциите на Обединени нации от 1961 и 1971 г.

2. Пред широката общественост могат да се рекламират споредсъстава и употребата им лекарствени продукти, които са предназ-начени и разработени за употреба без намесата на медицинско лицес цел диагностика или назначаване или мониторинг на лечението,при консултиране със фармацевта при необходимост.

3. Държавите-членки имат право да забраняват на своятатеритория рекламата пред широката общественост на лекарственипродукти, чиято стойност подлежи на възстановяване.

4. Забраната по параграф 1 не се прилага при кампании заваксинация, извършвани от бранша и одобрени от компетентнитеоргани на държавите-членки.

5. Забраната, посочена в параграф 1, се прилага без да сенарушава член 14 от Директива 89/552/ЕИО.

6. Държавите-членки забраняват директното разпространение налекарствени продукти сред обществеността от страна на бранша зарекламни цели.

ДЯЛ VIIIa

ИНФОРМАЦИЯ И РЕКЛАМА

Член 88a

В рамките на три години от влизането в сила на Директива2004/726/ЕО, Комисията, след консултации с организациите напациентите и потребителите, организациите на лекарите и фарма-цевтите, държавите-членки и останалите заинтересовани страни,представят на Европейския парламент и на Съвета доклад за съще-ствуващата практика по отношение на предоставянето наинформация – най-вече по Интернет — и за рисковете и ползитеот него за пациентите.

След анализиране на горните данни Комисията, ако е необходимо,предлага създаване на информационна стратегия за предоставяне нависококачествена, обективна, надеждна и непромоционалнаинформация за лекарствените продукти и за други лечебнисредства и урежда въпроса за отговорността на информационнияизточник.

▼B

Член 89

1. Без да се засяга член 88 цялата реклама на лекарствен продуктсред населението:

а) се изгражда по такъв начин, че да е ясно, че съобщението ерекламно и че продуктът се идентифицира като лекарствен;

б) включва най-малко следната информация:

▼M4— наименованието на лекарствения продукт, както и

обичайното наименование, ако продуктът съдържа самоедно активно вещество,

▼B— информацията, необходима за правилната употреба на лекар-

ствения продукт,

— изрична, ясна покана за внимателно четене на инструкциитев листовката на опаковката или на външната опаковка, взависимост от случая.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 58

▼M4

2. Държавите-членки могат да приемат решение, че рекламата налекарствен продукт пред широката общественост може, независимоот изискванията на параграф 1, да съдържа само наименованието налекарствения продукт или неговото международно непатентованонаименование, когато то съществува, или търговската марка, ако епредназначена единствено за напомняне.

▼B

Член 90

Рекламата на лекарствения продукт сред населението не съдържакакъвто и да е материал, който:

а) оставя впечатлението, че медицинската консултация или хирур-гическа операция не е необходима, в частност чрез предлаганена диагноза или препоръчване на лечение по пощата;

б) внушава, че ефектите при приемането на лекарството са гаран-тирани, че не са придружени от странични реакции или са по-добри от или еквивалентни на тези от друго лечение или друглекарствен продукт;

в) внушава, че здравето на потребителя може да бъде подобрено свземане на лекарството;

г) внушава, че здравето на потребителя може да бъде повлияно приневземане на лекарството; настоящата забрана не се прилага прикампании по ваксинации, за които се отнася член 88,параграф 4;

д) е насочена изключително или по принцип към деца;

е) се позовава на препоръки на учени, здравни специалисти илилица, различни от горните, но които поради своята известностбиха могли да насърчат употребата на лекарствените продукти;

ж) внушава, че лекарственият продукт е хранителен, козметиченпродукт или продукт за друга консумация;

з) внушава, че безвредността и ефикасността на лекарственияпродукт се дължи на това, че е натурален;

и) би могъл чрез описание или детайлно представяне на историятана случая да доведе до грешна самодиагноза;

й) позовава се по неподходящ, предупредителен или заблуждаващначин на твърдения за възстановяване на здравето;

к) използва по неподходящ, предупредителен или заблуждаващначин, графично представяне на промени в човешкото тяло,причинени от заболяване или нараняване, или на въздействиетона лекарствен продукт върху човешкото тяло или на части отнего.

▼M4__________

▼B

Член 91

1. Всяко рекламиране на лекарствен продукт на лица, квалифи-цирани да предписват или доставят такива продукти, включва:

— съществена информация, съвместима с обобщението на харак-теристиките на продукта;

— класификацията на доставката на лекарствения продукт.

Държавите-членки могат също да изискат рекламата да включвапродажната цена или препоръчителната цена на различните

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 59

▼B

презентации, както и условията за възстановяване на цената отсоциалните осигурителни органи.

▼M42. Държавите-членки могат да приемат решение, че рекламата налекарствен продукт пред лица, квалифицирани да предписват илидоставят тези продукти могат, независимо от изискванията напараграф 1, да съдържа само наименованието на лекарственияпродукт или неговото международно непатентовано наименование,когато то съществува, или търговската марка, ако е предназначенаединствено за напомняне.

▼B

Член 92

1. Всяка документация, отнасяща се до лекарствен продукт,която се предава като част от представянето на този продукт налица, квалифицирани да го предписват или доставят, включва най-малко изброеното в член 91, параграф 1 и удостоверява датата, накоято е съставена или е преработена за последен път.

2. Цялата информация, съдържаща се в документацията,посочена в параграф 1, е точна, актуализирана, достоверна идостатъчно пълна, за да даде възможност на получателя дасъстави свое собствено мнение за терапевтичната стойност насъответния лекарствен продукт.

3. Цитатите, както таблиците и другите илюстративниматериали, взети от медицински списания или други научниразработки за нуждите на документацията, посочена в параграф1, се възпроизвеждат вярно и източникът се цитира точно.

Член 93

1. Медицинските търговски представители са добре обучени отфирмата, която ги наема, притежават достатъчно медицинскипознания, за да могат да предоставят възможно най-точна ипълна информация за лекарствените продукти, които предлагат.

2. При всяко свое посещение медицинските търговски предста-вители дават или предоставят на посетените лица кратка характе-ристика на всеки лекарствен продукт, който представят, ако зако-нодателството на държавата-членка позволява това, заедно сподробности относно цената и условията за възстановяване, закоито се отнася член 91, параграф 1.

3. Медицинските търговски представители предават на научнитеекипи, посочени в член 98, параграф 1, всяка информация относноупотребата на лекарствените продукти, които те рекламират, катосе отделя специално внимание на всяка странична реакция,съобщена им от лицата, които посещават.

Член 94

1. Когато лекарствени продукти се предлагат на лица, квалифи-цирани да предписват или доставят такива продукти, не могат да седобавят никакви подаръци, парични облаги или престации внатура, както и да се предлагат или обещават на тези лица, освенако подаръците не са с ниска стойност и не са свързани с практи-куването на медицинска или фармацевтична дейност.

▼M42. Предоставяните стимули при промоционалните продажбивинаги се ограничава стриктно до основното им предназначениеи не трябва да се разпространява върху други лица, освенздравните специалисти.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 60

▼B

3. Лицата, квалифицирани да предписват или доставят лекар-ствени продукти, не искат и не приемат каквито и да е стимули,забранени от параграф 1 или в смисъл, противен на параграф 2.

4. Съдържанието на параграфи 1, 2 и 3 не оказва влияние върхусъществуващите мерки или търговска практика в държавите-членки, отнасящи се до цени, маржове и отстъпки.

▼M4

Член 95

Разпоредбите на член 94, параграф 1 не възпрепятстват предла-гането на стимули, пряко или косвено, при мероприятия с чистопрофесионални и научни цели; такова предоставяне на стимуливинаги се ограничава стриктно до основната научна цел на меро-приятието; тя не трябва да се разпространява върху други лицаосвен здравните специалисти.

▼B

Член 96

1. Безплатни мостри се предлагат в изключителни случаи самона лица, квалифицирани да предписват такива продукти, и то приследните условия:

а) ежегодният брой на мострите за всеки лекарствен продукт,който се изписва с рецепта, е ограничен;

б) доставката на мостри се извършва в отговор на писмена молба,подписана и датирана от лицето, предписващо продукта;

в) лицата, доставящи мострите, поддържат съответна система законтрол и отчетност;

▼M4г) всяка проба трябва да е не по-голяма от най-малкото коли-

чество, представяно на пазара;

▼Bд) всяка мостра е означена с „безплатна лекарствена мостра — не

се продава“ или с друга формулировка, имаща същотосъдържание;

е) всяка мостра се придружава от копие с обобщение на характе-ристиките на лекарствения продукт;

ж) не се предлагат мостри на лекарствени продукти, съдържащипсихотропни или наркотични вещества, съгласно определениетоим в международните конвенции, като например Конвенциитена Обединените нации от 1961 и 1971 г.

2. Държавите-членки могат да поставят и допълнителни огра-ничения върху дистрибуцията на мостри на определени лекар-ствени продукти.

Член 97

1. Държавите-членки осигуряват използването на адекватни иефективни методи за мониторинг на рекламата на лекарственипродукти. Тези методи, които могат да се основават на системаот предишни проучвания, във всеки случай включват законовиразпоредби, съгласно които лица или организации, считани отнационалното законодателство за имащи законен интерес дазабраняват всяко рекламиране, несъответстващо на настоящиядял, могат да предприемат законни действия срещу такова рекла-миране или да отнесат това рекламиране пред административнияорган, компетентен да се произнесе по оплакванията или даинициират съответната правна процедура.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 61

▼B

2. Съгласно правните разпоредби на параграф 1, държавите-членки възлагат на съдебните или административни органиправомощия, които им дават възможност в случаи, в които тесчитат за необходимо прилагането на такива мерки, да отчетатвсички интереси и в частност обществения интерес, за да:

— разпоредят преустановяването или да възбудят подходящиправни процедури за преустановяване на заблуждаващиреклами, или

— ако заблуждаващите реклами все още не са били публикувани,но публикацията им е предстояща, да разпоредят забраната илида инициират подходящите правни процедури за забраната наподобни публикации,

дори без доказване на действителната загуба, вреда или намерениеили небрежност от страна на рекламиращото лице.

3. Държавите-членки предвиждат разпоредби за мерките,посочени във втората алинея, които следва да бъдат взети вслучай на ускорена процедура с временен или окончателен ефект.

Всяка държава-членка решава коя от двете възможности, уста-новени в първата алинея, да избере.

4. Държавите-членки могат да възложат на съдебни или админи-стративни органи законодателни правомощия, даващи имвъзможност с цел елиминиране на продължителните последствияот заблуждаваща реклама, за чието преустановяване е взето окон-чателно решение:

— да изискат публикуване на това решение в пълен или частиченобем, и във форма, която намират за адекватна,

— да изискат в допълнение публикуването на коригиращостановище.

5. Параграфи от 1 до 4 не изключват доброволния контрол нарекламите на лекарствени продукти чрез органи за самоконтролили прибягване до помощта на такива органи, ако действиятапред тях са възможни в допълнение към юридическите или адми-нистративни процедури, посочени в параграф 1.

Член 98

1. Титулярът на разрешение за търговия създава в рамките насвоето предприятие научна служба, отговорна за информацията залекарствените продукти, които той пуска на пазара.

2. Титулярът на разрешение за търговия:

— държи на разположение или изпраща на органите или органи-зациите, отговорни за проследяване рекламите на лекарственипродукти, по една мостра от всички реклами, както и бюлетин,посочващ лицата, към които е насочена рекламата, начина наразпространение и датата на първото разпространение,

— гарантира, че рекламирането на лекарствени продукти отнеговото предприятие, отговаря на изискванията на настоящиядял,

— проверява дали търговските представители за лекарственипродукти, наети от него, са били подходящо обучени иизпълняват напълно задълженията, възложени им от член 93,параграфи 2 и 3,

— осигурява информация и подпомага органите или органи-зациите, отговорни за мониторинг на рекламирането на лекар-ствени продукти, когато това се изисква за изпълнение натехните отговорности,

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 62

▼B

— гарантира, че решенията, взети от органите или организациите,отговорни за мониторинга на рекламирането на лекарственипродукти, са изпълнени незабавни и изцяло.

▼M43. Държавите-членки не забраняват съвместните промоции налекарствен продукт от страна на титуляра на разрешението затърговия и едно или повече дружества, посочени от него.

▼B

Член 99

Държавите-членки предприемат необходимите мерки, които дагарантират, че се прилагат разпоредбите в настоящия дял иопределят в частност наказанията, които се налагат в случай, черазпоредбите от настоящия дял бъдат нарушени.

▼M4

Член 100

Рекламирането на хомеопатичните лекарствени продукти, посоченив член 14, параграф 1 са предмет на разпоредбите на настоящиядял, с изключение на член 87, параграф 1.

Единствено информацията, определена в члена 69, параграф 1, обачеможе да се използва за реклама на тези лекарствени продукти.

▼B

ДЯЛ IX

ФАРМАКОЛОГИЧЕН НАДЗОР

Член 101

Държавите-членки вземат всички необходими мерки за насърчаванена лекарите и другите медицински специалисти, да информираткомпетентните органи за предполагаеми странични реакции налекарствените продукти.

▼M4Държавите-членки могат да налагат специфични изисквания къмлекарите и другите здравни специалисти по отношение на отчитанетона предполагаеми сериозни или неочаквани странични ефекти.

Член 102

За да осигури приемането на подходящи и хармонизирани законовирешения относно лекарствените продукти, разрешени в Общността,като има предвид получената информация за страничните ефектикъм лекарствени продукти при нормални условия на ползване,държавите-членки разработват система за фармакологичнабдителност. Тази система се използва за събиране на информация,полезна за наблюдаването на лекарствените продукти, съсспециално внимание към страничните ефекти върху човека инаучната оценка на тази информация.

Държавите-членки осигуряват изпращането на така събраната всистемата подходяща информация на останалите държави-членкии на агенцията. Информацията се записва в базата данни,посочена в буква л) на втора алинея от член 57, параграф 1 отРегламент (ЕО) № 726/2004 и е постоянно достъпна за всичкидържави-членки и незабавно се предоставя на обществеността.

Системата също така взема предвид цялата налична информация занеправилна употреба и злоупотреба с лекарствени продукти, коитомогат да имат влияние върху оценката на техните преимущества ирискове.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 63

▼M4

Член 102a

Управлението на фондовете, предназначени за дейности, свързани сфармакологична бдителност, работата на комуникационните мрежии надзора на пазара са под постоянния контрол на компетентнитеоргани, за да се гарантира тяхната независимост.

▼B

Член 103

Титулярът на разрешението за търговия има непрекъснато на своеразположение съответно квалифицирано лице, отговорно за фарма-кологичния контрол.

▼M4Това квалифицирано лице пребивава в Общността и отговаря заследното:

▼Bа) изграждането и поддържането на система, която да осигурява

събирането и съпоставянето на информацията за всички предпо-лагаеми странични реакции, съобщени на персонала на друже-ството, както и на медицинските представители, с цел да бъдедостъпна в поне една точка в рамките на Общността;

б) подготвянето на доклади до компетентните власти съгласно член104 във форма, установена от тези органи, в съответствие сръководството, посочено в член 106, параграф 1;

в) гарантиране, че на всяка молба на компетентните власти заосигуряване на допълнителна информация, необходима заоценката на предимствата и рисковете на лекарственияпродукт, е отговорено пълно и навреме, включително осигу-ряване на информация за обема продажби или предписания насъответния лекарствен продукт;

г) предоставяне на компетентните власти на всякаква другаинформация, имаща отношение към оценката на предимстватаи рисковете на лекарствения продукт, включително иинформация за проведени проучвания по безвредността следполучаване на разрешение.

▼M4

Член 104

1. От титуляра на разрешението за търговия се изисква да водиподробна документация за всички предполагаеми страничниефекти, както в Общността, така и в трети страни.

Освен в изключителни обстоятелства, съобщенията за тезистранични ефекти се предават по електронен път под формата надоклад, в съответствие с ръководствата, определени в член 106,параграф 1.

2. Титулярът на разрешение за търговия се задължава да отчитавсички предполагаеми сериозни странични ефекти, за които гоуведомяват здравните специалисти, и навременно да я докладвана компетентния орган на държавата-членка, на чиято територияе станал инцидентът, не по-късно от 15 дни след получаване наинформацията.

3. Титулярът на разрешение за търговия се задължава незабавнода отчита и докладва всички предполагаеми сериозни страничниефекти, които отговарят на критериите за нотификация в съот-ветствие с ръководствата, определени в член 106, параграф 1, скоито е разумно да се предполага, че той е запознат, на компе-тентния орган на държавата-членка, на чиято територия е станалинцидентът, не по-късно от 15 дни след получаване на инфор-мацията.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 64

▼M4

4. Титулярът на разрешение за търговия гарантира, че всичкипредполагаеми сериозни неочаквани странични ефекти и всякопредполагаемо предаване чрез лекарствен продукт на инфекциозенагент, настъпили на територията на трета страна, се регистриратнавреме, в съответствие с ръководствата, определени в член 106,параграф 1, така че агенцията и компетентните органи надържавите-членки, в които е разрешен лекарственият продукт, дабъдат информирани за тях не по-късно от 15 дни след получаванена информацията.

5. Чрез дерогация от членове 2, 3 и 4, в случай на лекарственипродукти, които са предмет на Директива 87/22/ЕИО, или коитомогат да бъдат предмет на процедурите, определени в членове 28и 29 от настоящата директива, титулярът на разрешение затърговия също така гарантира докладването на всички предпо-лагаеми сериозни странични ефекти, появила се в Общността, поначин, който е достъпен за референтната държава-членка, или завсеки компетентен орган, действащ като референтна държава-членка. Референтната държава-членка поема отговорността даанализира и наблюдението на тези странични ефекти.

6. Освен, ако не са предвидени други изисквания, като условиеза издаване на разрешение за търговия, или впоследствие, както епосочено в ръководствата, определени в член 106, параграф 1,докладите за всички странични ефекти се подават до компе-тентните органи под формата на периодичен актуализиран докладотносно безвредността, незабавно при поискване или най-малко навсеки шест месеца след издаването на разрешение и до пусканетона пазара. Периодични актуализирани доклади относно безвред-ността също така се подават незабавно при поискване или най-малко всеки шест месеца през първите две години след първотопускане на пазара и веднъж годишно през следващите двегодини. След това докладите се представят на тригодишниинтервали или незабавно при поискване.

Периодичните актуализирани доклади относно безвредносттавключат научна оценка на баланса риск-полза на лекарственияпродукт.

▼M77. Комисията може да измени параграф 6 с оглед на опита,придобит по време на неговото действие. Тази мярка, предназ-начена да измени несъществени елементи от настоящатадиректива, се приема в съответствие с процедурата по регулиранес контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

▼M48. След издаване на разрешение за търговия титулярът на разре-шението за търговия може да изиска изменение на сроковете, опре-делени в параграф 6 в съответствие с процедурата, определена отРегламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията (1).

9. Титулярът на разрешението за търговия не може да съобщавана широката общественост информация относон съмнения,свързани с фармакологичната бдителност, по отношение наразрешения лекарствен продукт, без предварителното или едно-временно предупреждение към компетентния орган.

Във всеки случай титулярът на разрешение за търговия осигуряваобективното и незаблуждаващо представяне на тази информация.

Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за дагарантират, че титулярът на разрешение за търговия, който неизпълнява тези задължения, подлежи на ефективно, съответно ивъзспиращо наказание.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 65

(1) ОВ L 159, 27.6.2003 г., стр. 1.

▼M4

Член 105

1. Агенцията, в сътрудничество с държавите-членки иКомисията, създава мрежа за обработка на данни, която обслужваобмена на информация за фармакологична бдителност относнолекарствените продукти, с които се търгува в Общността, за дапозволи на всички компетентни органи да ползват информациятапо едно и също време.

2. Като използват мрежата по параграф 1, държавите-членкигарантират, че докладите за предполагаемия сериозен страниченефект, появил се на тяхната територия, ще бъдат навременнопредоставени на агенцията и на останалите държави-членки, непо-късно от 15 дни след тяхното нотифициране.

3. Държавите-членки гарантират, че тези доклади за предпо-лагаеми сериозни странични ефекти, появили се на тяхнататеритория, да бъдат навременно предоставени на титуляра на разре-шението за търговия, не по-късно от 15 дни след получаване наинформацията.

Член 106

1. За да улесни обмена на информация за фармакологичнатабдителност в Общността, Комисията, след консултации сагенцията, държавите-членки и заинтересованите страни, изготвяръководства за събиране, проверка и представяне на доклади застранични ефекти, включително технически изисквания за елек-тронен обмен на информация за фармакологична бдителност, всъответствие с международно съгласувани формати, и публикувапозоваване на международно съгласувана медицинска терми-нология.

В съответствие с ръководствата титулярът на разрешението затърговия използува международно съгласуваната медицинскатерминология за докладване на страничните реакции.

Тези ръководства се публикуват в том 9 на Правилата за упра-вление на лекарствените продукти в Европейската общност ивзема предвид международната дейност по хармонизация,извършвана в сферата на фармакологичната бдителност.

2. За тълкуването на дефинициите, посочени в член 1, точки от11 до 16, и на принципите, изложени в настоящия дял, титулярътна разрешението за търговия и компетентните органи следват ръко-водствата, определени в параграф 1.

Член 107

1. Когато в резултат от оценката на данните за фармаколо-гичната бдителност държава-членка счете, че действието нададено разрешение за търговия трябва да бъде преустановено,разрешението да бъде отменено или изменено в съответствие сръководствата, определени в член 106, параграф 1, тя незабавноинформира за това агенцията, останалите държави-членки ититуляра на разрешението за търговия.

2. Когато е необходимо спешно действие за опазване на обще-ственото здраве, заинтересованата държава-членка може да преу-станови действието на разрешението за търговия с лекарственпродукт, при условие че агенцията, Комисията и останалитедържави-членки бъдат информирани за това не по-късно отследващия работен ден.

Когато агенцията бъде информирана в съответствие с параграф 1във връзка с преустановяване и отмяна или с първата алинея отнастоящия параграф, Комитетът изготвя становище в срок, койтоподлежи на уточняване, в зависимост от спешността на въпроса. По

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 66

▼M4

отношение на измененията Комитетът може, при поискване отстрана на държава-членка, да изготви становище.

Действайки въз основа на това становище, Комисията може даизиска всички държави-членки, в които се осъществява търговияс продукта, незабавно да предприемат временни мерки.

▼M7Решението относно окончателните мерки по отношение напродукта се приема в съответствие с процедурата по управление,посочена в член 121, параграф 3.

Член 108

Комисията приема всички изменения, които може да санеобходими за актуализирането на разпоредбите на членове 101—107, за да бъде отчетен научно-техническият прогрес. Тези мерки,предназначени да изменят несъществени елементи от настоящатадиректива, се приемат в съответствие с процедурата по регулиранес контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

▼B

ДЯЛ X

СПЕЦИАЛНИ РАЗПОРЕДБИ ЗА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ,ПОЛУЧЕНИ ОТ ЧОВЕШКА КРЪВ И ПЛАЗМА

▼M1

Член 109

За вземането и диагностиката на човешка кръв и човешка кръвнаплазма се прилага Директива 2002/98/ЕО на Европейскияпарламент и на Съвета от 27 януари 2003 г. за определяне настандартите за качество и безопасност при вземането, диагно-стиката, преработката, съхранението и разпределянето на човешкакръв и кръвни съставки и за изменение на Директива2001/83/ЕО (1).

▼B

Член 110

Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за дасъдействат за самостоятелното осигуряване в рамките наОбщността с човешка кръв или плазма. За тази цел те насърчаватдоброволното безвъзмездно даряване на кръв и плазма и пред-приемат необходимите мерки за развитие на производството иупотребата на продукти, получени от човешка кръв и плазма, врезултат на доброволно безвъзмездно донорство. Те нотифициратКомисията за предприемането на такива мерки.

ДЯЛ XI

НАБЛЮДЕНИЕ И САНКЦИИ

Член 111

▼M41. Компетентният орган на съответната държава-членкаосигурява спазване на законовите изисквания относно лекар-ствените продукти посредством многократни инспекции и ако енеобходимо, като изисква Официалната лаборатория за контролнад лекарствените продукти или друга лаборатория, определеназа тази цел, да извършва изследвания върху проби.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 67

(1) ОВ L 33, 8.2.2003 г., стр. 30.

▼M4

Компетентният орган също така може да провежда необявени пред-варително инспекции на територията на производителите наактивни вещества, използвани за изходни материали, или наобектите на титулярите на разрешение за търговия всеки път,когато сметне, че има основания да предполага несъобразяване спринципите и ръководствата на добрата производствена практика,посочени в член 47. Тези инспекции също така могат да сепровеждат по искане на държава-членка, Комисията или агенцията.

За да провери дали данните, предоставени за придобиванесертификат за съответствие, съответстват на монографиите наЕвропейската фармакопея, органът за стандартизиране на номен-клатурите и качествените норми, по смисъла на Конвенцията заразработване на Европейската фармакопея (1) (Европейскадирекция по качеството на лекарствените продукти) може дапоиска Комисията или агенцията да изискат такава инспекция,когато съответният изходен материал е предмет на монографияна Европейската фармакопея.

Компетентният орган на заинтересованата държава-членка може даизвършва инспекции на производителите на изходния материалнипо конкретното искане на самия производител.

Такива инспекции се извършват от официални лица, предста-вляващи компетентния орган, които са упълномощени да:

a) инспектират производството или търговските обекти на произ-водители на лекарствени продукти или на активни вещества,използвани за изходен материали, и всички лаборатории,използвани от титуляра на разрешението за производстворазрешение, за да извършват проверки в съответствие с член 20;

б) вземат проби, включително и за независими изпитвания,провеждани от Официалната лаборатория за контрол над лекар-ствените продукти или друга лаборатория, определена за тазицел от държава-членка;

в) проверяват всички документи, имащи отношение към обекта наинспекцията, предмет на действащите разпоредбите вдържавите-членки към 21 май 1975 г., които поставят огра-ничения на тези пълномощия по отношение описанието наметода на производство;

г) инспектират помещенията, документациите и документитена титулярите на разрешение за търговия или нафирмите, наети от титуляра на разрешението за търговия даизпълняват дейностите описани в дял IX, и по-специалночленове 103 и 104.

▼B2. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, зада гарантират, че процесите, извършвани при производството наимунологични продукти, са съответно одобрени и поддържатеднакъв състав на отделните партиди.

▼M43. След всяка инспекция по параграф 1 официалните лица, пред-ставляващи компетентния орган, докладват дали производителятсъблюдава принципите и ръководствата на добрата производственапрактика, определена в член 47, или където е необходимо, изиск-ванията, определени в членове 101 до 108. Съдържанието на тезидоклади се изпраща на производителя или титуляра на разрешениеза търговия, които са преминали инспекцията.

4. Без да се нарушават споразуменията, сключени междуОбщността и трети страни, дадена държава-членка, Комисиятаили агенцията може да изиска на производител, установен в третастрана, да бъде направена инспекция по параграф 1.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 68

(1) ОВ L 158, 25.6.1994 г., стр. 19.

▼M4

5. В срок до 90 дни от инспекцията, определена в параграф 1, напроизводителя се издава сертификат за добра производственапрактика, ако резултатът от инспекцията показва, че произво-дителят съблюдава принципите и ръководствата на добрата произ-водствена практика, каквато е определена в законодателство наОбщността.

Сертификат се издава, ако инспекциите са извършват като част отпроцедурата за сертифициране за монографиите на Европейскатафармакопея.

6. Държавите-членки въвеждат сертификатите за добра произ-водствена практика, които те издават, в базата данни наОбщността, която се управлява от агенцията от името наОбщността.

7. Ако от резултатите от инспекцията, определена в параграф 1,следва, че производителят не съблюдава принципите и ръковод-ствата на добрата производствена практика съгласно законодател-ството на Общността, информацията се въвежда в базата данни наОбщността, както е посочено в параграф 6.

▼B

Член 112

Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, за дагарантират, че титулярът на разрешение за търговия с лекарственпродукт, а при необходимост — и титулярът на разрешението запроизводство, представят доказателства за контрола на лекар-ствения продукт и/или на неговите съставки, както и за контрола,извършван на различните междинни етапи от производственияпроцес, в съответствие с методите, установени в член 8, параграф3, буква з).

Член 113

За целите на изпълнението на член 112, държавите-членки могат даизискат производителите на имунологични продукти да представятна компетентните органи копия на всички доклади по контрола,подписани от квалифицирано лице в съответсвие с член 51.

Член 114

1. В случай на необходимост и в интерес на общественотоздраве, държавата-членка може да изиска от титуляра на разре-шението за търговия:

— живи ваксини,

— имунологични лекарствени продукти, използвани припървичната имунизация на деца или други рискови групи,

— имунологични лекарствени продукти, използвани при обще-ствените имунизационни програми,

— нови имунологични лекарствени продукти или имунологичнипродукти, произведени по нови или променени видоветехнологии или нови за даден производител, по време напреходния период, обикновено определен в разрешението затърговия,

да предостави проби от всяка партида на произведеното количествои/или лекарствения продукт за изпитание ►M4 от Официалнаталаборатория за контрол над лекарствените продукти или другалаборатория, определена за тази цел от държава-членка ◄ предитърговия, освен ако в случай на партида, произведена в другадържава-членка, компетентните органи на тази държава-членка саизпитали предварително въпросната партида и са декларирали, че

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 69

▼B

тя съответства на одобрените спецификации. Държавите-членкигарантират, че такова изпитание е приключено в рамките на 60дни от получаване на пробите.

2. Ако в интерес на общественото здраве законите на държавата-членка предвиждат това, компетентните власти могат да изискат оттитуляра на разрешението за търговия с лекарствени продукти,получени от човешка кръв или плазма, да предостави проби отвсяка производствена партида и/или от лекарствения продукт заизпитване ►M4 от Официалната лаборатория за контрол надлекарствените продукти или друга лаборатория, определена затази цел от държава-членка ◄, преди да се пуснат в свободнообръщение, освен ако компетентните органи на друга държава-членка са изпитали въпросната партида преди това и са декла-рирали нейното съответствие с одобрените спецификации.Държавите-членки гарантират, че всяко едно такова изпитание еприключено в рамките на 60 дни от получаването на пробите.

Член 115

Държавите-членки вземат всички подходящи мерки, с които даосигурят, че производственият процес и процесът по пречистване,използвани при производството на лекарствени продукти, получениот човешка кръв или човешка плазма, са действително валидни,поддържат еднакъв състав на различните партиди и гарантиратдотолкова, доколкото състоянието на технологичните процесипозволяват, отсъствие на специфично вирусно замърсяване. Затази цел производителите нотифицират компетентните власти заизползвания метод за намаляване или елиминиране на патогеннитевируси, които могат да бъдат пренесени чрез лекарственипродукти, получени от човешка кръв или човешка плазма. Компе-тентните власти могат да изпратят проби от биологичнитематериали и/или от лекарствените продукти за тестване вдържавната лаборатория или в лаборатория, определена за тазицел, или по време на разглеждането на заявлението съгласно член19, или след получаване на разрешението за търговия.

▼M4

Член 116

Компетентните органи преустановяват действието, отменят,оттеглят или изменят разрешението за търговия, ако се приеместановището, че продуктът е вреден при обичайните условия наупотреба, или че не притежава терапевтична ефективност, или чебалансът риск-полза не е положителен при обичайни условия наупотреба, или че качественият му и количествен състав не е такъв,какъвто е заявен. Терапевтичната ефективност е недостатъчна,когато се определи, че не могат да се получат терапевтичнирезултати от лекарствения продукт.

Действието на разрешението също така се преустановява, то сеотменя, оттегля или изменя, когато данните, които подкрепятприложението, по член 8 или членове 10, 10a, 10б, 10в и 11 саневерни или не са били изменени в съответствие с член 23, иликогато контролът, посочен в член 112, не е бил проведен.

▼B

Член 117

▼M41. Без да се засягат мерките, предвидени в член 116, държавите-членки предприемат необходимите стъпки да гарантират забранатана доставянето на лекарствения продукт и изтеглянето на лекар-ствения продукт от пазара, ако се приеме, че:

a) лекарственият продукт е вреден при обичайни условия наупотреба; или

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 70

▼M4

б) не притежава терапевтична ефективност; или

в) балансът риск-полза не е благоприятен при разрешените условияна употреба; или

г) качествения му и количествен състав не е такъв, какъвто езаявен; или

д) контролът върху лекарствения продукт и/или върху съставнитечасти и контролът при междинния етап на производственияпроцес не са били осъществени, или ако не е било изпълненодругото изискване или задължение, отнасящо се до издаванетона разрешението за производство.

▼B2. Компетентните органи могат да ограничат забраната задоставка на продукта или изтеглянето от пазара до онезипартиди, които са предмет на спор.

Член 118

1. Компетентните органи преустановяват действието на илиотменят разрешението за търговия за определена категорияпрепарати или за всички препарати, за които не е изпълненонито едно от изискванията, определени в член 41.

2. В допълнение към мерките, определени в член 117, компе-тентната власт може да прекрати производството или вноса налекарствени продукти, идващи от трети страни, или да преустановидействието на или отмени разрешението за производство за даденакатегория препарати или за всички препарати в случай, че членове42, 46, 51 и 112 не са спазени.

▼M4

Член 119

Разпоредбите на настоящия дял се прилагат за хомеопатични лекар-ствени продукти.

▼B

ДЯЛ XII

ПОСТОЯНЕН КОМИТЕТ

▼M7

Член 120

Комисията приема всички промени, необходими за адаптирането наприложение I, за да бъде отчетен научно-техническият прогрес.Тези мерки, предназначени да изменят несъществени елементи отнастоящата директива, се приемат в съответствие с процедурата порегулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

▼M4

Член 121

1. Комисията се подпомага от Постоянния комитет за лекар-ствени продукти за хуманна употреба, наричан по-долу„Постоянния комитет“, в изпълнение на задачата за приспособяванекъм техническия прогрес на директивите за премахване техни-ческите бариери пред търговията в сектора за лекарственипродукти.

2. Когато се прави позоваване на настоящия параграф, сеприлагат членове 5 и 7 от Решение 1999/468/ЕО, като се взематпредвид изискванията на член 8 от него.

Предвиденият в член 5, параграф 6 от Решение 1999/468/ЕО сроксе определя на три месеца.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 71

▼M7

2а. При позоваване на настоящия параграф се прилагат член 5а,параграфи 1—4 и член 7 от Решение 1999/468/ЕО, като се взематпредвид разпоредбите на член 8 от него.

▼M43. Когато се прави позоваване на настоящия параграф, сеприлагат членове 4 и 7 на Решение 1999/468/ЕО, като се взематпредвид изискванията на член 8 от него.

Предвиденият в член 4, параграф 3 от Решение 1999/468/ЕО сроксе определя на един месец.

▼M74. Процедурният правилник на постоянния комитет сеоповестява публично.

▼B

ДЯЛ ХIII

ОБЩИ РАЗПОРЕДБИ

▼M4

Член 122

1. Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, зада гарантират, че заинтересованите компетентни органи предаватедин на друг информацията, необходима за осигуряване на изпъл-нението на изискванията за издаване на разрешенията, посочени вчленове 40 и 77, на сертификатите, посочени в член 111, параграф5 или за разрешения за търговия.

2. В отговор на обосновано искане държавите-членки незабавнопредоставят докладите, определени в член 111, параграф 3, накомпетентните органи на друга държава-членка.

3. Заключенията, направени в съответствие с член 111, параграф1, са валидни за цялата Общност.

В изключителни случаи обаче, ако държава-членка не може, попричини свързани с общественото здраве, да приеме заключенията,направени след извършване на инспекция по член 111, параграф 1,същата държава-членка незабавно уведомява Комисията иагенцията. Агенцията уведомява засегнатите държави-членки.

Когато Комисията е осведомена за тези различия в становищата, тяможе, след консултации със заинтересованите държави-членки, дапоиска инспекторът, извършил първата проверка, да извърши новапроверка; инспекторът може да се съпровожда от двама другиинспектори от държавите-членки, които не са страна по разно-гласието.

▼B

Член 123

1. Всяка държава-членка предприема съответните мерки, чрезкоито да осигури незабавно уведомяване на агенцията относнорешенията за разрешаване на търговията, за отмяна на решениеза отказ или отмяна на разрешението за търговия, за забрана надоставката или за изтегляне от пазара на определен продукт, кактои за причините, въз основа на които са взети тези решения.

2. Титулярът на разрешението за търговия е задължен да ноти-фицира незабавно съответните държави-членки за всяко пред-прието от него действие, с цел временно спиране или изтеглянеот пазара на определен лекарствен продукт, както и да изложипричините, въз основа на които е предприето това действие, акопоследното се отнася до ефективността на лекарствения продуктили опазване общественото здраве. Държавите-членки осигуряватпоставянето на тази информация на вниманието на агенцията.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 72

▼B

3. Държавите-членки гарантират достигане до Световнатаздравна организация на съответна информация относно пред-приетите действия, които могат да повлияят опазването на обще-ственото здраве в трети страни, съгласно параграфи 1 и 2, заедно скопие до агенцията.

4. Комисията публикува всяка година списък на забранените вОбщността лекарствени продукти.

Член 124

Държавите-членки си обменят цялата информация, необходима загарантиране на качеството и безвредността на хомеопатичнителекарствени продукти, произведени и предлагани на пазара врамките на Общността, и по-специално информацията, посочена вчленове 122 и 123.

Член 125

Всяко решение, отнасящо се до настоящата разпоредба, взето откомпетентните органи на дадена държава-членка, посочва подробнопричините, на които се основава.

Съответната страна бива нотифицирана за това решение, като ѝ сепредоставя и информация относно възможното съгласнодействащите закони обезщетение, както и за крайния срок за полу-чаване на обезщетението.

▼M4Решенията за издаване или отмяна на разрешение за търговия сеправят публично достояние.

▼B

Член 126

Разрешение за търговия на лекарствен продукт не може да бъдеотказано, нито действието му да бъде преустановено илиотменено, освен въз основа на разпоредбите, определени внастоящата директива.

Не може да бъде взето никакво решение, отнасящо се до спиранена производството или вноса на лекарствени продукти от третистрани, забрана на снабдяването или изтеглянето от пазара нададен лекарствен продукт, освен на основанията, определени вчленове 117 и 118.

▼M4

Член 126a

1. При липса на разрешение за търговия или на подаденозаявление за лекарствен продукт, разрешен в друга държава-членка, в съответствие с настоящата директива, дадена държава-членка може, по оправдани причини в интерес на общественотоздраве, да разреши пускането на пазара на споменатия лекарственпродукт.

2. Когато държава-членка се възползва от тази възможност, тяпредприема необходимите мерки, за да осигури спазването наизискванията на настоящата директива, по-точно посочените вдялове V, VI, VIII, IX и XI.

3. Преди издаване на такова разрешение държавата-членка:

a) нотифицира титуляра на разрешението за търговия в държавата-членка, в която е разрешен въпросният лекарствен продукт, запредложението да се издаде разрешение по настоящия член поотношение на въпросния продукт; и

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 73

▼M4

б) изисква от компетентния орган в същата държава да представиекземпляр от оценъчния доклад, посочен в член 21, параграф 4 иот валидното разрешение за търговия по отношение напосочения лекарствен продукт.

4. Комисията създава публично достъпен регистър на лекар-ствените продукти, разрешени по параграф 1. Държавите-членкиуведомяват Комисията, когато даден лекарствен продукт серазрешава или действието на разрешението му се преустановявасъгласно параграф 1, включително и за наименованието или корпо-ративното наименование и постоянния адрес на титуляра на разре-шението. Комисията съответно изменя регистъра на лекарственитепродукти и прави този регистър достъпен на уебстраницата си.

5. Не по-късно от 30 април 2008 г. Комисията представя докладпред Европейския парламент и Съвета относно прилагането нанастоящата разпоредба, с оглед да предложи всички необходимиизменения.

Член 126б

За да гарантират независимост и прозрачност, държавите-членкипредприемат необходимите мерки, членовете на състава на компе-тентния орган, отговорни за издаване на разрешения, докладчицитеи експертите, отговорни за издаването на разрешения и за надзоравърху лекарствените продукти, да нямат финансови или другиинтереси във фармацевтичната промишленост, който би могъл даповлияе върху тяхната безпристрастност. Тези лица подаватежегодна декларация за финансовото си състояние.

Освен това държавите-членки гарантират, че компетентният органправи публично достояние своя процедурен правилник и тези накомитетите му, дневния ред на неговите събрания и протоколите оттях, заедно с взетите решения, данни за гласуванията и мотивите нагласуванията, включително становищата на малцинството.

▼B

Член 127

1. По искане на производителя, износителя или органите натрета страна-вносител, държавите-членки удостоверяват, че произ-водителят на лекарствените продукти притежава разрешение запроизводство. Когато издават такива сертификати, държавите-членки се придържат към следните условия:

а) да вземат предвид основните административни разпоредби наСветовната здравна организация;

б) за лекарствени продукти, предназначени за износ, които вече саразрешени на тяхна територия, да подготвят и обобщение нахарактеристиките на продукта, както е прието в съответствие счлен 21.

2. Когато производителят не притежава разрешение за търговия,той представя пред органите, отговорни за издаването насертификат съгласно параграф 1, декларация, поясняваща защолипсва такова разрешение за търговия.

▼M4

Член 127a

Когато даден лекарствен продукт е получил разрешение в съот-ветствие с Регламент (ЕО) № 726/2004 и Научният комитет в стано-вището си се позовава на препоръчителните условия или огра-ничения по отношение на безопасното и ефективно използване налекарствения продукт, в съответствие с член 9, параграф 4, буква в)от посочения регламент, се приема решение в съответствие с

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 74

▼M4

процедурата, предвидена в членове 33 и 34 от настоящатадиректива за прилагане на тези условия или ограничения.

Член 127б

Държавите-членки осигуряват наличието на необходимите системиза събиране на лекарствените продукти, които не се използват илиса с изтекъл срок.

▼B

ДЯЛ XIV

ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ

Член 128

Директиви 65/65/ЕИО, 75/318/ЕИО, 75/319/ЕИО, 89/342/ЕИО,89/343/ЕИО, 89/381/ЕИО, 92/25/ЕИО, 92/26/ЕИО, 92/27/ЕИО,92/28/ЕИО и 92/73/ЕИО, изменени с директивите, посочени вприложение II, част А, се отменят без да се нарушават задъл-женията на държавите-членки по отношение на сроковете заизпълнение, установени в приложение II, част Б.

Позоваванията на отменените директиви следва да се тълкуват катопозовавания на настоящата директива и следва да се изпълняват всъответствие с таблицата на съответствие в приложение III.

Член 129

Настоящата директива влиза в сила на двадесетия ден от публику-ването ѝ в Официален вестник на Европейските общности.

Член 130

Адресати на настоящата директива са държавите-членки.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 75

▼M2

ПРИЛОЖЕНИЕ I

АНАЛИТИЧНИ, ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧНИ И КЛИНИЧНИ НОРМИ И ПРОТОКОЛИ ЗАИЗПИТВАНИЯТА НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ

СЪДЪРЖАНИЕ

Увод и общи принципи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Част I: Изисквания за стандартизирана документация за разрешение за търговия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Модул 1: Административна информация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.1. Съдържание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.2. Формуляр за заявление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.3. Обобщение на характеристиките на продукта, етикетиране и листовка с упътвания в опаковката . . .

1.3.1. Обобщение на характеристиките на продукта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.3.2. Етикетиране и листовка с упътвания в опаковката . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.3.3. Макети и образци . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.3.4. Обобщения на характеристиките на продукти, вече одобрени от държавите-членки . . . . . . . . . . . . .

1.4. Информация за експертите . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.5. Специфични изисквания към различните типове заявления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.6. Оценка на риска за околната среда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. Модул 2: Обобщения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.1. Общо съдържание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.2. Увод . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.3. Цялостно обобщение по качеството . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.4. Обзор на неклиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.5. Обзор на клиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.6. Обобщение на неклиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.7. Обобщение на клиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3. Модул 3: Химична, фармацевтична и биологична информация относно лекарствените продукти,съдържащи химични и/или биологични активни вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.1. Формат и представяне . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2. Съдържание: основни принципи и изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1. Активно/и вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.1. Обща информация и информация относно изходните материали и суровините . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.2. Процес на производство на активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.3. Характеристика на активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.4. Контрол върху активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.5. Референтни стандарти или материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.6. Система от съдове и запушване на съдовете за съхраняване на активното вещество . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.7. Устойчивост на активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2. Готов лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2.1. Описание и състав на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2.2. Фармацевтична разработка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2.3. Процес на производство на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2.4. Контрол върху ексципиентите . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2.5. Контрол върху готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2.6. Референтни стандарти и материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2.7. Система съдове и запушване на съдовете за съхраняване на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . .

3.2.2.8. Устойчивост на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 76

▼M2

4. Модул 4: Неклинични доклади . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.1. Формат и представяне . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2. Съдържание: основни принципи и изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.1. Фармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.2. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.3. Токсикология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5. Модул 5: Доклади от клиничните изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.1. Формат и представяне . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2. Съдържание: основни принципи и изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.1. Доклади от биофармацевтичните изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.2. Доклади от изследванията, свързани с фармакокинетиката с използване на човешки биологичниматериали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.3. Доклади от хуманните фармакокинетични изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.4. Доклади от хуманните фармакодинамични изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.5. Доклади от изследванията на ефикасността и безвредността . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.5.1. Доклади от контролираните клинични изследвания, отнасящи се до представеното показание . . . . . .

5.2.5.2. Доклади от изследванията върху докладите от неконтролираните клинични изследвания на анализите наданните от повече от едно изследване и други доклади от клинични изследвания . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.6. Доклади от опита, придобит след получаване на разрешение за търговия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.7. Формуляри за доклади по отделни случаи и списъци с индивидуални пациенти . . . . . . . . . . . . . . . .

Част II: Специфична документация за разрешение за търговия и изисквания към нея . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Лекарствени продукти с утвърдено лечебно приложение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. Сходни по същество лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3. Допълнителни данни, изисквани в специфични ситуации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4. Сходни биологични лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5. Лекарствени продукти с установени комбинации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

6. Документация за заявления при изключителни обстоятелства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7. Комбинирани заявления за разрешения за търговия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Част III: Специални лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Биологични лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.1. Лекарствени продукти на базата на кръвната плазма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.2. Ваксини . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. Радиофармацевтици и прекурсори . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.1. Радиофармацевтици . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.2. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиоактивната маркировка . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3. Хомеопатични лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4. Растителни лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5. Лекарствени продукти сираци . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Част IV: Лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Въведение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. Определения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.1. Лекарствен продукт за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.2. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3. Специални изисквания по отношение на модул 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 77

▼M2

3.2.1.1. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи секвенция(и) на рекомбинантна нуклеиновакиселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(изми) или вирус(и) . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.2. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи генетично модифицирани клетки . . . . . . . . . . .

3.2.1.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.2. Специални изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите,получени чрез тъканно инженерство . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2. Специални изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2.1. Изходни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2.2. Производствен процес . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2.3. Характеризиране и стратегия за контрол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2.4. Помощни вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2.5. Анализ на разработването . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.3.2.6. Референтни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.4. Специални изисквания за лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи изделия . . . . . . . . .

3.4.1. Лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия в съответствие сразпоредбата на член 7 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.4.2. Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия, съгласно определението от член 2, параграф 1,буква г) от Регламент (ЕО) № 1394/2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4. Специални изисквания по отношение на модул 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.1. Фармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.2. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.3. Токсикология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите,получени чрез тъканно инженерство . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.3.1. Фармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.3.2. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.3.3. Токсикология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5. Специални изисквания по отношение на модул 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.1. Проучвания на фармакокинетиката у човека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.2. Проучвания на фармакодинамиката у човека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.3. Проучвания за безопасност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.3. Специални изисквания относно лекарствени продукти за терапия със соматични клетки . . . . . . . . . .

5.3.1. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е наосновата на производството на дефинирани активни биомолекули . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 78

▼M2

5.3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочно прикрепване на компонентите на лекарствения продуктза терапия със соматични клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.3.3. Проучвания за безопасност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4. Специални изисквания за продуктите, получени чрез тъканно инженерство . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4.1. Фармакокинетични проучвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4.2. Фармакодинамични проучвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4.3. Проучвания за безопасност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 79

▼M2

Увод и общи принципи

(1) Данните и документите, придружаващи заявлението за разрешениеза търговия съгласно член 8 и член 10, параграф 1 се представят всъответствие с изискванията, формулирани в настоящотоприложение и следват ръководствата, публикувани от Комисиятав Правилника за лекарствените продукти в Европейската общност,том 2 Б, Препоръка към заявителите, Лекарствени продукти захуманна употреба, Представяне и съдържание на документацията,Общ технически документ (ОТД).

(2) Данните и документите се представят в пет модула: в модул 1 сепредставят конкретните административни данни за Европейскатаобщност; в модул 2 се представят обобщенията по качеството,неклиничните и клиничните обобщения; в модул 3 се представяхимична, фармацевтична и биологична информация; в модул 4 сепредставят неклиничните доклади и в модул 5 се представятклиничните доклади. Това представяне се изпълнява на общ завсички региони на IСН (1) (Европейската общност, Съединенитеамерикански щати, Япония). Тези пет модула се представят встрого съответствие с формата, съдържанието и системата за номе-риране, подробно представени в том 2 Б от Бележката към заяви-телите, посочена по-горе.

(3) Представянето на ОТД на Европейската общност е приложимо завсички видове заявления за разрешение за търговия независимо отприложимата процедура (тоест централизирана, на взаимно приз-наване или национална) и от това, дали те се основават на пълноили съкратено заявление. Представянето е приложимо също и завсички типове продукти, включително новите химични обра-зувания (НХО), радиофармацевтиците, производните от кръвнатаплазма, ваксините, растителните лекарствени продукти и т.н.

(4) При съставянето на документацията за кандидатстване заразрешение за търговия заявителите вземат предвид също инаучните ръководства по отношение на качеството, безвредносттаи ефикасността на лекарствените продукти за хуманна употреба,както са приети от Комитета за патентованите лекарственипродукти (СРМР) и публикувани от Европейската агенция заоценка на лекарствата (ЕМЕА), както и останалите фармацевтичниръководства на Общността, публикувани от Комисията в различнитомове на Правилника за лекарствените продукти в Европейскатаобщност.

(5) По отношение на частта от документацията, която се отнася докачествата (химични, фармацевтични и биологични), саприложими всички монографии, включително общите монографиии общите глави от Европейската фармакопея.

(6) Производственият процес следва да съответства на изискваниятана Директива 91/356/ЕИО на Комисията за установяване на прин-ципите и ръководствата на добрата производствена практика(ДПП) за лекарствените продукти за хуманна употреба (2) и напринципите и ръководствата на ДПП, публикувани от Комисиятав Правилника за лекарствените продукти в Европейската общност,том 4.

(7) Цялата информация, отнасяща се до оценката на въпроснителекарствени продукти, се включва в заявлението, независимодали е благоприятна или неблагоприятна за продукта. По-специално се представят всички подробности относно всякаквинезавършени или прекратени фармакотоксикологични иликлинични изпитвания и опити, проведени във връзка с лекар-ствения продукт, и/или завършени опити, отнасящи се до терапев-тичните показания, които не са включени в заявлението.

(8) Всички клинични опити, проведени на територията на Евро-пейската общност, следва да съответстват на изискванията наДиректива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета засближаване на законовите, подзаконовите и административнитеразпоредби на държавите-членки относно прилагането на добратаклинична практика при провеждането на клинични изпитвания на

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 80

(1) Международна конференция по хармонизация на техническите изисквания прирегистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба.

(2) ОВ L 193, 17.7.1991 г., стр. 30.

▼M2

лекарствени продукти за хуманна употреба (1). За да бъдат взетипредвид при оценяването на дадено заявление, клиничнитеизследвания, проведени извън границите на Европейскатаобщност и имащи отношение към лекарствените продукти, пред-назначени за използване в Европейската общност, се проектират,изпълняват и докладват, като се отчитат добрата клиничнапрактика и етичните принципи въз основа на принципите, коитосъответстват на заложените в разпоредбите на Директива2001/20/ЕО. Те се провеждат в съответствие с етичнитепринципи, отразени например в Декларацията от Хелзинки.

(9) Неклиничните (фармакотоксикологичните) изследвания сепровеждат в съответствие с разпоредбите относно добрата лабо-раторна практика, установени в Директива 87/18/ЕИО на Съвета захармонизиране на законовите, подзаконовите и административнитеразпоредби, отнасящи се до прилагането на принципите на добраталабораторна практика и проверката на тяхното прилагане прианализите на химични вещества (2) и Директива 88/320/ЕИО наСъвета относно инспекцията и проверките на добрата лабораторнапрактика (ДЛП) (3).

(10) Държавите-членки обезпечават провеждането на всички изпи-твания върху животни в съответствие с Директива 86/609/ЕИОна Съвета от 24 ноември 1986 г. за сближаване на законовите,подзаконовите и административните разпоредби на държавите-членки по отношение на защитата на животните, използвани заекспериментални и други научни цели.

(11) За целите на мониторинга на оценката риск—полза на компе-тентните власти се представя всяка нова информация извън първо-началното заявление, както и цялата информация, свързана сфармацевтичната бдителност. След издаването на разрешение затърговия всяко изменение на данните в документацията сепредставя на компетентните власти съгласно изискванията наРегламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията (4) и Регламент (ЕО)№ 1085/2003 на Комисията (5) или ако е релевантно към въпроса, всъответствие с националните разпоредби, както и с изискваниятана том 9 от публикацията на Комисията Правила за лекар-ствените продукти в Европейската общност.

Настоящото приложение е разделено на четири различни части:

— В част I са описани форматът на заявлението, обобщението нахарактеристиките на продукта, етикетирането и листовката супътвания в опаковката, както и изискванията за стандартнитезаявления (модули от 1 до 5).

— В част II е уредена дерогацията за „Специалните заявления“,тоест утвърдени приложения на лекарствените продукти,сходни по същество продукти, установени комбинации,сходни биологични продукти, извънредни обстоятелства,както и смесени заявления (с библиографска част и част,посветена на собствените изследвания).

— В част III са разгледани „Особените изисквания къмзаявлението“ по отношение на биологичните лекарственипродукти (основна документация за плазмата, основна доку-ментация за ваксинни антигени), радиофармацевтици, хомео-патични лекарствени продукти, растителни лекарственипродукти и лекарства сираци.

— В част IV са разгледани „Лекарствените продукти за усъвър-шенствана терапия“ и специфичните изисквания към лекар-ствените продукти за генна терапия (с използване начовешката автологична, алогенна или ксеногенна система) илекарствените продукти за клетъчна терапия с човешки иживотински произход, както и лекарствените продукти заксеногенна трансплантация.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 81

(1) ОВ L 121, 1.5.2001 г., стр. 34.(2) ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 29.(3) ОВ L 145, 11.6.1988 г., стр. 35.(4) ОВ L 159, 27.6.2003 г., стр. 1.(5) ОВ L 159, 27.6.2003 г., стр. 24.

▼M2

ЧАСТ I

ИЗИСКВАНИЯ ЗА СТАНДАРТИЗИРАНА ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗАРАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВИЯ

1. МОДУЛ 1: АДМИНИСТРАТИВНА ИНФОРМАЦИЯ

1.1. Съдържание

Представя се пълното съдържание на модули от 1 до 5 от доку-ментацията, представена за разрешение за търговия.

1.2. Формуляр за заявление

Лекарственият продукт, който представлява предмет назаявлението, се идентифицира по собственото си наименование инаименованието на активното/ите вещество/а, заедно с фармацев-тичната си форма, начина на приложение, концентрацията и окон-чателния вид, включително опаковката.

Подават се името и адресът на заявителя заедно с името и адресана производителите, както и обектите, участващи на различнитеетапи от производството (включително производителя на крайнияпродукт и производителите на активното/ите вещество/а, а къдетое приложимо – и името и адресът на вносителя).

Заявителят определя какъв тип заявление ще подава и посочвакакви образци са включени, ако има и такива.

Към административните данни се прилагат копия от разрешениетоза производство, както е определено в член 40, заедно със списъкна страните, в които е получено такова разрешение, копия отвсички обобщения на характеристиките на продукта в съот-ветствие с член 11, както е одобрено от държавите-членки, кактои списък на страните, в които е представено заявление заразрешение.

Както е подчертано във формуляра за заявление, заявителите пред-ставят, inter alia, подробности за лекарствените продукти, които сапредмет на заявлението, правната основа за заявлението, предло-жените за разрешение за търговия титуляр и производител/и,информация относно статута на лекарствата сираци, научнаконсултация и програма за педиатрична разработка.

1.3. Обобщение на характеристиките на продукта, етикетиране илистовка с упътвания в опаковката

1.3.1. Обобщение на характеристиките на продукта

Заявителят представя обобщение на характеристиките на продуктав съответствие с член 11.

1.3.2. Етикетиране и листовка с упътвания в опаковката

Представя се предложение за текста за етикет за първичната ивъншната опаковка, заедно с предложение за листовка супътвания в опаковката. Те отговарят на всички задължителниусловия, изброени в дял V относно етикетите на лекарственитепродукти за хуманна употреба (член 63) и листовка с упътванияв опаковката (член 59).

1.3.3. Макети и образци

Заявителят представя образец и/или макети на първичната ивъншната опаковка и за листовката с упътвания в опаковката нададения лекарствен продукт.

1.3.4. Обобщения на характеристиките на продуктите, вече одобрениот държавите-членки

Към административните данни се прилагат копия от всичкиобобщения на характеристиките на продукта, както е определенов членове 11 и 21, одобрени от държавите-членки, където еприложимо, заедно със списък на страните, в които е представенозаявление за разрешение.

1.4. Информация за експертите

В съответствие с член 12, параграф 2 експертите трябва да пред-ставят подробни доклади от своите наблюдения върху доку-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 82

▼M2

ментите и данните, които представляват документацията заразрешение за търговия, и в частност модули 3, 4 и 5 (химична,фармацевтична и биологична документация и съответнонеклинична и клинична документация). От експертите се изисквада разгледат критичните точки, свързани с качеството на лекар-ствения продукт и проведените върху животни и хораизследвания, като съберат и представят всички данни, имащизначение за оценката.

За изпълнението на тези изисквания се представя цялостнообобщение за качеството, неклиничен обзор (данни от проведенивърху животни изследвания), както и клиничен обзор, който севключва в модул 2 на документацията за заявлението заразрешение за търговия. В модул 1 се представя декларация,подписана от експертите, заедно с кратка автобиографичнасправка за тяхното образование, обучение и стаж по професията.Експертите имат подходяща техническа или професионална квали-фикация. Декларира се и професионалната връзка между експертаи заявителя.

1.5. Специфични изисквания към различните типове заявления

Специфичните изисквания към различните типове заявления саразгледани в част II от настоящото приложение.

1.6. Оценка на риска за околната среда

Когато е приложимо, заявленията за разрешения за търговиявключват преглед на оценката на риска, в която се давапреценка относно възможните рискове за околната средавследствие на използването и/или изхвърлянето на лекарственияпродукт, както и предложения за подходящи разпоредби за етике-тирането. Разглежда се рискът за околната среда, свързан спускането на лекарствени продукти, съдържащи или състоящи сеот генетично модифицирани организми (ГМО) по смисъла на член2 от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съветаот 12 март 2001 г. относно съзнателното освобождаване в околнатасреда на генетично модифицирани организми и за отмяна наДиректива 90/220/ЕИО на Съвета (1).

Информацията, отнасяща се до риска за околната среда, сепредставя като допълнение към модул 1.

Информацията се представя съгласно разпоредбите на Директива2001/18/ЕО, като се вземат предвид документите с ръководства,публикувани от Комисията във връзка с изпълнението на посо-чената директива.

Информацията се състои от:

— уводна част;

— копие от писменото/ите съгласие/я за съзнателно освобо-ждаване на ГМО в околната среда с научноизследователски иразвойни цели съгласно част Б от Директива 2001/18/ЕО;

— информацията, която се изисква съгласно приложения от II доIV към Директива 2001/18/ЕО, включително методи заоткриване и идентифициране, както и уникалния код наГМО, плюс всякаква допълнителна информация поотношение на ГМО или продукт, имащ значение за оценкатана риска за околната среда.

— доклад за оценката на риска за околната среда (ОРОС),изготвен на базата на информацията, посочена в приложенияIII и IV към Директива 2001/18/ЕО и в съответствие сприложение II към Директива 2001/18/ЕО;

— като се вземе предвид горепосочената информация, както иОРОС, заключение, което предлага подходяща стратегия зауправление на риска, която, доколкото е свързана с ГМО ивъпросния продукт, включва план за наблюдение след изда-ването на разрешение за търговия и определянето навсякакви специални подробности, които е необходимо да се

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 83

(1) ОВ L 106, 17.4.2001 г., стр. 1.

▼M2

включат в обобщението на характеристиките на продукта, ветикетирането и листовката с упътвания в опаковката;

— подходящи мерки за информиране на обществеността.

Включват се също подпис и печат на автора, сведения за образо-ванието, обучението и стажа му по професията, както идекларация за отношенията между автора и заявителя.

2. МОДУЛ 2: ОБОБЩЕНИЯ

Този модул има за цел да направи обобщение на химичните,фармацевтичните и биологичните данни, неклиничните данни иклиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 от докумен-тацията за разрешение за търговия, както и да представидокладите/прегледите, описани в член 12 от настоящата директива.

Разглеждат се и се анализират критичните точки. Представят сеобобщенията с фактите, заедно с табличните формати. В тезидоклади се включват препратки към табличните формати иликъм информацията, която се съдържа в главната документация,представена в модул 3 (химична, фармацевтична и биологичнадокументация), модул 4 (неклинична документация) и модул 5(клинична документация).

Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съот-ветствие с формата, съдържанието и системата за номериране,посочени в том 2 от Бележката към заявителите. Обзорите и обоб-щенията отговарят на основните принципи и изисквания, уста-новени по-долу в настоящия документ:

2.1. Общо съдържание

Модул 2 включва съдържание на научната документация, пред-ставена в модули от 2 до 5.

2.2. Увод

Представя се информация за фармакологичния клас, начина надействие и предлаганото клинично приложение на продукта, закойто се иска разрешение за търговия.

2.3. Цялостно обобщение за качеството

В цялостното обобщение за качеството се представя преглед наинформацията, свързана с химичните, фармацевтичните и биоло-гичните данни.

Набляга се на ключовите критични параметри и въпроси, свързанис аспектите на качеството, а в случаите, в които не са билиследвани съответните ръководства, се представя и съответнатааргументация. Този документ следва обхвата и профила насъответните подробни данни, представени в модул 3.

2.4. Обзор на неклиничните характеристики

Изисква се пълна и критична оценка на неклиничната оценка налекарствения продукт при животните/ин витро. Включват се иобсъждане и аргументация на стратегията за изпитванията и заотклоненията от съответните ръководства.

С изключение на биологичните лекарствени продукти се включваоценка на примесите и продуктите, които се получават при разпа-дането, заедно с тяхното потенциално фармакологично и токсико-логично въздействие. Обсъждат се естествените последици отвсякакви разлики в хиралността, химичната форма и видапримеси между съединението, което е използвано при некли-ничните изследвания, и продукта, който ще бъде търгуван.

Относно биологичните лекарствени продукти се прави оценка насравнимостта на материала, използван в неклиничнитеизследвания, и лекарствения продукт, предназначен за търговия.

Всички нови ексципиенти са предмет на специална оценка поотношение на безвредността.

Характеристиките на лекарствения продукт се определят така,както е посочено в неклиничните изследвания, и се обсъждатпоследиците от изводите по отношение на безвредността на лекар-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 84

▼M2

ствения продукт за предвиденото клинично приложение вхуманната медицина.

2.5. Обзор на клиничните характеристики

Клиничният преглед има за цел да представи критичен анализ наклиничните данни, включени в клиничното обобщение в модул 5.Представя се подходът към клиничната разработка на лекар-ствения продукт, с включен проект за критично изследване, свър-заните с него решения, както и реализирането на изследванията.

Представя се кратък преглед на клиничните заключения, като севключват и важните ограничения, както и оценка за ползите ирисковете, която да се основава на изводите от клиничнитеизследвания. Изисква се и излагане на интерпретация относноначина, по който заключенията по ефикасността и безвредносттаподкрепят предложената доза и търсените показания, както иоценка на начина, по който обобщението на характеристиките напродукта и останалите подходи ще оптимизират ползите и щеизбегнат рисковете.

Разясняват се въпросите относно ефикасността и безвредността,които се срещат в разработката и остават неразрешени.

2.6. Обобщение на неклиничните характеристики

Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсико-логичните изследвания, проведени върху животни/ин витро, сепредставят като фактология в писмени и таблични обобщения,които се излагат в следния ред:

— Увод

— Писмено фармакологично обобщение

— Таблично фармакологичното обобщение

— Писмено фармакокинетично обобщение

— Таблично фармакокинетично обобщение

— Писмено токсикологично обобщение

— Таблично токсикологично обобщение

2.7. Обобщение на клиничните характеристики

Представя се подробно фактологично обобщение на клиничнатаинформация относно лекарствения продукт, включена в модул 5.Обобщението включва резултатите от биофармацевтичнитеизследвания, от клиничните фармакологични изследвания, кактои от изследванията по клиничната ефикасност и безвредност.Изисква се и кратък обзор на отделните изследвания.

Резюмираната клинична информация се представя, като се спазваследният ред:

— Обобщение по биофармацевтиката и свързаните с неяаналитични методи

— Обобщение на клиничните фармакологични изследвания

— Обобщение по клиничната ефикасност

— Обобщение по клиничната безвредност

— Кратък обзор на отделните изследвания

3. МОДУЛ 3: ХИМИЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА И БИОЛОГИЧНАИНФОРМАЦИЯ ОТНОСНО ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ,СЪДЪРЖАЩИ ХИМИЧНИ И/ИЛИ БИОЛОГИЧНИ АКТИВНИВЕЩЕСТВА

3.1. Формат и представяне

Общият профил на модул 3 е следният:

— Съдържание

— Изложение на данните

— Активно вещество

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 85

▼M2

О бщ и с в е д е н и я

— Номенклатура

— Структура

— Общи свойства

П р о и з в о д с т в о

— Производител/и

— Описание на производствения процес и производственияконтрол

— Контрол на материалите

— Контрол на критичните фази и междинните продукти

— Утвърждаване и/или оценяване на процеса

— Развитие на производствения процес

Х а р а к т е р и с т и к а

— Поясняване на структурата и на други характеристики

— Примеси

К о н т р о л в ъ р х у а к т и в н о т о в е щ е с т в о

— Спецификация

— Аналитични процедури

— Утвърждаване на аналитичните процедури

— Анализи на партидата

— Аргументация на спецификацията

Р е ф е р е н т н и с т а н д а р т и и л и м а т е р и а л и

С и с т е м а з а з а п у ш в а н е н а с ъ д о в е т е

У с т о й ч и в о с т

— Обобщение по устойчивостта и заключения

— Протокол за устойчивостта след одобрението и анга-жименти по отношение на устойчивостта

— Данни за устойчивостта

— Краен лекарствен продукт

О п и с а н и е и с ъ с т а в н а л е к а р с т в е н и я п р о д у к т

Ф а р м а ц е в т и ч н а р а з р а б о т к а

— Съставки на лекарствения продукт

— Активно вещество

— Ексципиенти

— Лекарствен продукт

— Разработка на формулата

— Излишъци

— Физикохимични и биологични свойства

— Развитие на производствения процес

— Система за запушване на съдовете за съхранение

— Микробиологични характерни свойства

— Съвместимост

П р о и з в о д с т в о

— Производител/и

— Формула на партидата

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 86

▼M2

— Описание на производствения процес и контрола напроизводството

— Контрол върху критичните фази и междиннитепродукти

— Утвърждаване и/или оценяване на процеса

К о н т р о л в ъ р х у е к с ц и п и е н т и т е

— Спецификации

— Аналитични процедури

— Утвърждаване на аналитичните процедури

— Аргументация на спецификациите

— Ексципиенти с човешки и животински произход

— Нови ексципиенти

К о н т р о л в ъ р х у г о т о в и я л е к а р с т в е н и яп р о д у к т

— Спецификация/и

— Аналитични процедури

— Утвърждаване на аналитичните процедури

— Анализи на партидите

— Характеристика на примесите

— Аргументация на спецификациите

Р е ф е р е н т н и н о р м и и м а т е р и а л и

С и с т е м а з а з а п у ш в а н е н а с ъ д о в е т е з ас ъ х р а н я в а н е н а п р о д у к т а

У с т о й ч и в о с т

— Обобщение по устойчивостта и заключения

— Протокол за устойчивостта след одобрението и анга-жименти по отношение на устойчивостта

— Данни за устойчивостта

— Допълнения

— Съоръжения и оборудване (само за биологичните лекар-ствени продукти)

— Оценка на безвредността при случайно привнесенивещества

— Ексципиенти

— Допълнителна информация за Европейската общност

— Схема за утвърждаване на проекта за лекарственияпродукт

— Терапевтичен механизъм

— Сертификат/и за годност

— Лекарствени продукти, в чийто производствен процес севключват или се използват материали от животинскии/или човешки произход (процедура ТСЕ)

— Библиографска справка

3.2. Съдържание: основни принципи и изисквания

(1) Химичните, фармацевтичните и биологичните данни, коитосе представят, включват по отношение на активното/итевещество/а и по отношение на готовия лекарствен продуктвсички необходими сведения относно: разработването,производствения процес, характеристиките и свойствата,операциите и изискванията по контрола на качеството и

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 87

▼M2

устойчивостта, както и описание на състава и представянена готовия лекарствения продукт.

(2) Представят се два основни комплекта документация –

относно активното/ите вещество/а и съответно относноготовия лекарствен продукт.

(3) Освен това в настоящия модул се представя подробнаинформация относно изходните материали и суровините,използвани по време на операциите по производството наактивното/ите вещество/а и на ексципиентите, включенивъв формулата на готовия лекарствен продукт.

(4) Всички процедури и методи, използвани за производствотои контрола на активното вещество и готовия лекарственпродукт, се описват с достатъчно подробности, така че дасе даде възможност те да бъдат повторени по време наконтролните изпитвания, провеждани по искане на компе-тентните власти. Всички изпитателни процедури отговарятна състоянието на научния прогрес към момента на провеж-дането им и подлежат на утвърждаване. Представят се ирезултатите от изследвания по утвърждаването. При изпита-телните процедури, включени в Европейската фармакопея,това описание се замества с подходяща подробна библио-графска справка с препратки към монографията/ите иобщите глави.

(5) Монографиите от Европейската фармакопея са приложимикъм всички вещества, препарати и фармацевтични форми,които са включени в нея. По отношение на останалитевещества всяка държава-членка може да изисква да сеспазва собствената ѝ фармакопея.

Въпреки това там, където даден материал в Европейскатафармакопея или във фармакопеята на държава-членка еизготвен по метод, при който е възможно да се оставятпримесите, които не се контролират в монографията пофармакопеята, тези примеси и максимално допустимите имравнища трябва да се декларират и трябва да се опишеподходяща процедура за изпитване. В случаите, когатодадена спецификация, която е включена в монография отЕвропейската фармакопея или във фармакопеята насъответната държава-членка, може да се окаже недостатъчназа осугуряването на качеството на веществото, компе-тентните власти могат да поискат от титуляра на разре-шението за търговия по-подходящи спецификации. Компе-тентните власти уведомяват властите, от чиято компе-тентност е въпросната фармакопея. Титулярът на разре-шението за търговия представя данни по евентуално недо-статъчните сведения, както и допълнително представенитеспецификации на органите, от чиято компетентност евъпросната фармакопея.

Когато в Европейската фармакопея са включени аналитичнипроцедури, това описание се замества във всеки съответенраздел с подходяща подробна библиографска справка спрепратки към монографията/ите и общата/ите глава/и.

(6) В случаите, когато изходните материали, суровините,активното/ите вещество/а или ексципиентите не са описанинито в Европейската фармакопея, нито във фармакопеята надържава-членка, може да се приеме съответствие с моно-графия от фармакопеята на трета страна. В такива случаизаявителят представя копие от монографията, придружено отпотвърждение относно процедурите за анализ на данните,съдържащи се в монографията, както и от превод, къдетотова е необходимо.

(7) Когато изходните материали, суровините, активното/итевещество/а или инертните пълнители представлява предметна монография от Европейската фармакопея, заявителятможе да кандидатства за сертификат за годност, който,след като бъде издаден от Европейската дирекция по каче-ството на медикаментите, се представя в съответния разделна настоящия модул. За тези сертификати за годностсъгласно монография от Европейската фармакопея се

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 88

▼M2

счита, че заместват съответните данни от съответнитесекции, описани в настоящия модул. Производителятпредставя на заявителя писмено уверение, че производ-ственият процес не е бил подлаган на изменения отмомента на издаването на сертификата за годност от Евро-пейската дирекция по качеството на медикаментите.

(8) С цел активното вещество да се дефинира по-добре, произ-водителят или заявителят може да организира следното:

i) подробно описание на производствения процес,

ii) качествен контрол по време на производство, и

iii) утвърждаване на процеса,

което да бъде подадено от производителя на активнотовещество като отделен документ направо до компетентнитевласти във вид на основна документация на активнотовещество.

В такъв случай обаче производителят снабдява заявителя свсички данни, които могат да се окажат необходими напоследния при поемане на отговорност за лекарственияпродукт. Производителят потвърждава писмено назаявителя, че гарантира съгласуваността на качеството наотделните партиди и че няма да променя производственияпроцес или спецификациите, без да уведоми заявителя затова свое действие. Документите и данните в подкрепа назаявлението за такава промяна се представят на компе-тентните власти; тези документи и данни се представятсъщо и на заявителя, когато те засягат откритата част отосновната документация на активното вещество.

(9) Специалните мерки, засягащи предотвратяването напренасяне на спонгиформни енцефалопатии (материали спроизход от преживно животно): на всяка стъпка от произ-водствения процес заявителят трябва да демонстрирасъответствието на използваните материали с Ръководствотоотносно минимизиране на риска от пренасяне на спонги-формната енцефалопатия по животните чрез лекарственипродукти и нейните актуализирани версии, публикувани отКомисията в Официален вестник на Европейския съюз.Демонстрирането на съответствие с гореспоменатото ръко-водство може да се извърши или като се представи (за пред-почитане) сертификат за годност по отношение насъответната монография от Европейската фармакопея,издаден от Европейската дирекция по качеството на медика-ментите, или като се предоставят научни данни, които дааргументират такова съответствие.

(10) По отношение на случайно привнесените вещества сепредставя информация, в която да се дава оценка на рискас оглед на потенциалното замърсяване със случайно прив-несени вещества, независимо дали същите са с вирусен илиневирусен характер така, както е формулирано в съответнитеръководства, както и в съответната обща монография и общаглава от Европейската фармакопея.

(11) Цялата специална апаратура и съоръжения, които могат дасе ползват на който и да е етап от производствения процес иоперациите по контрол над производството на лекарственияпродукт, се описват подробно и по подходящ начин.

(12) Там, където е приложимо и необходимо, върху меди-цинската апаратура се поставя маркировка „СЕ“ съгласноизискванията на законодателството на Общността.

Специално внимание се отделя на следните избраниелементи:

3.2.1. Активно/и вещество/а

3.2.1.1. Обща информаци я и информаци я о т н о с н о и з х одни т ем а т е р и а ли и с ур о вини т е

a) Информацията относно номенклатурата на активното веществосе представя, като се включат препоръчителните Между-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 89

▼M2

народно непатентовано наименование (INN), наименование поЕвропейската фармакопея, ако е приложимо, химическо/инаименование/я.

Представят се също и структурната формула, включителноотносителната и абсолютната стереохимична формула, моле-кулната формула и относителната молекулна маса. Ако еподходящо, за биотехнологичните лекарствени продукти сепредставя схематичната аминокиселинна последователност иотносителната молекулярна маса.

Представя се списък на физикохимичните и съответно другитесвойства на активното вещество, включително биологичнатаактивност при биологичните лекарствени продукти.

б) За целите на настоящото приложение под „изходен материал“се разбира всяко вещество, от което се произвежда илиизвлича активно вещество.

За биологичните лекарствени продукти под „изходенматериал“ се разбира всяко вещество с биологичен произход,като например микроорганизми, органи и тъкани както срастителен, така и с животински произход, клетки илитечности (включително кръв и плазма) с хуманен или живо-тински произход, както и биотехнологични клетъчниконструкции (клетъчни субстрати, рекомбинирани или нере-комбинирани, включително първични клетки

Биологичният лекарствен продукт е продукт, чието активновещество е биологично вещество. Биологичното вещество евещество, което се произвежда или извлича от биологиченизточник и за чиято характеристика и за определянето начието качество се провежда комбинация от физико—хими-ко—биологични изпитвания, заедно с производственияпроцес и контрола върху него. За биологични лекарственипродукти се считат следните: имунологични лекарственипродукти и лекарствени продукти – производни от човешкатакръв и човешката кръвна плазма, определени в член 1,параграфи 4 и 10; лекарствените продукти, обхванати от частА от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93; лекар-ствените продукти за усъвършенствана терапия, както са опре-делени в част IV от настоящото приложение.

Всички останали вещества, които се използват за производствоили извличане на активно/и вещество/а, но от които товаактивно вещество не е пряко производно, като напримерреагентите, средите за клетъчните култури, серум от телешкиембриони, адитиви и буфери, които се използват в хромато-графията и т.н., са известни като суровини.

3.2.1.2. Проц е с н а п р ои з в од с т в о н а а к т и в но т о /и т ев еще с т в о / а

а) Описанието на производствения процес на активното/итевещество/а представлява ангажиментът, който се поема отзаявителя по отношение на производството. За да се опишатадекватно производственият процес и управлението на тозипроцес, следва да се представи подходяща информациясъгласно ръководствата, публикувани от агенцията.

б) Всички материали, необходими за целите на производството наактивно/и вещество/а, се представят във вид на списък, като сеопределя мястото на всеки материал в производствения процес.Представя се информация относно качеството и контролавърху тези материали. Представя се и информация,показваща, че материалите отговарят на стандартите, съответ-стващи на тяхното планирано приложение.

Представя се списък на суровините, както и документацияотносно качеството и контрола на тези материали.

Посочват се също и името, адресът и отговорността на всекипроизводител, включително подизпълнителите, както и всичкипроизводствени мощности, включени в производственияпроцес и изпитванията.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 90

▼M2

в) Относно биологичните лекарствени продукти се прилагатследните допълнителни изисквания:

Описват се и се документират произходът и историята наизходните материали.

Относно специалните мерки за предотвратяване пренасянето наспонгиформни енцефалопатии по животните, заявителят следвада покаже, че активното/ите вещество/а отговаря на Препо-ръката относно минимизиране на риска от пренасяне на спон-гиформната енцефалопатия по животните чрез лекарственипродукти и нейните актуализирани версии, публикувани отКомисията в Официален вестник на Европейския съюз.

Когато се използват клетъчни банки, за клетъчните характе-ристики се показва, че не са претърпели изменения припреходното ниво, използвано за производството и по-нататък.

Семенните материали, клетъчните банки, контейнерите сплазма или серум и там, където е възможно, материалите, накоито те са производни, се подлагат на изпитване за случайнопривнесени вещества.

Ако присъствието на потенциално патогенни случайно прив-несени вещества е неизбежно, съответният материал сеизползва само след като претърпи допълнителна обработка,която да гарантира елиминирането и/или дезактивирането им,което подлежи на потвърждаване.

Когато това е възможно, производството на ваксини сеосновава на система от серии семена и на установениклетъчни банки. Що се отнася до бактерийните и вируснитеваксини, характеристиките на инфектиращия агент се демон-стрират върху семената. Освен това устойчивостта на характе-ристиките на отслабване при живите ваксини се демонстриратвърху семената; ако това доказателство не се окажедостатъчно, характеристиките на отслабване се демонстриратсъщо и на етап производство.

За лекарствените продукти, производни от човешка кръв иликръвна плазма, в съответствие с разпоредбите, формулирани вчаст III от настоящото приложение, се описват и се доку-ментират произходът и критериите за събиране, транспор-тиране и съхраняване на изходния материал.

Описват се производствените мощности и съоръжения.

г) Изпитванията и критериите за приемане на всеки важен етап,сведенията относно качеството и контрола върху междиннитевещества, както и процесът на даване на потвърждение и/илиоценка се осъществяват по подходящ начин.

д) Ако присъствието на потенциално патогенни случайно прив-несени вещества е неизбежно, съответният материал сеизползва само след като претърпи допълнителна обработка,която да гарантира елиминирането и/или дезактивирането им,за което се получава и потвърждение в раздела, отнасящ се дооценката на вирусната безвредност.

е) Представя се описание и обсъждане на по-важните измененияпо отношение на производствения процес при разработкатаи/или на обекта, в който се произвежда активното/итевещество/а.

3.2.1.3. Хар а к т е р и с т и к а н а а к т и вн о то /и т е в еще с т в о / а

Представят се данни, разясняващи структурата и останалите харак-теристики на активното/ите вещество/а.

Представя се потвърждение по отношение на структурата наактивното/ите вещество/а въз основа на физикохимични и/илиимунологично-химични и/или биологични методи, както иинформация относно примесите.

3.2.1.4. Кон т р о л в ъ р х у а к т и вно т о /и т е в еще с т в о / а

Представя се подробна информация по спецификациите,използвани за рутинен контрол на активното/ите вещество/а, аргу-

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 91

▼M2

ментация в полза на избора на тези спецификации, методи наанализ и тяхното потвърждение.

Представят се резултатите от осъществените проверки върхуотделни партиди, произведени по време на разработването.

3.2.1.5. Р ефер ен т ни с т а н д а р т и ил и м а т е ри а ли

Референтните препарати и стандарти се определят и описватподробно. Когато е необходимо, се използват справочнихимични и биологични материали от Европейската фармакопея.

3.2.1.6. Сис т ем а о т с ъ до в е и з а п ушв ан е н а с ъ д о в е т е з ас ъ х р а н я в а н е н а а к т и вн о то /и т е в еще с т в о / а

Представя се описание на системата от съдове и запушване насъдовете за съхраняване на активното/ите вещество/а.

3.2.1.7. Уст ойчи в о с т н а а к т и вно т о /и т е в еще с т в о / а

а) Резюмират се видовете проведени изследвания, използванитепротоколи и резултатите от изследванията.

б) В подходящ формат се представят подробните резултати отизследванията по устойчивостта, включително сведенията отпроцедурите за анализ на данните, използвани за генериранена данни, както и утвърждаването на тези процедури.

в) Представя се протокол по устойчивостта след издаване наразрешението, както и ангажимент по отношение на устойчи-востта.

3.2.2. Готов лекарствен продукт

3.2.2.1. Опи с а ни е и с ъ с т а в н а г о т о ви я л е к а р с т в е н п р оду к т

Представят се описание на готовия лекарствен продукт и неговиясъстав. Сведенията включват описание на фармацевтичната формаи състава на всички съставки на готовия лекарствен продукт,тяхното количество на база единица, както и функциите насъставките на:

— активното/ите вещество/а

— съставката/ите на ексципиентите, независимо от тяхнотоестество и използвано количество, включително оцветителите,консервантите, спомагателните вещества, стабилизиращитевещества, сгъстителите, емулгаторите, овкусителите и аромати-зиращите вещества и др.,

— съставките, предназначени за поглъщане или прилагане по другначин на пациента, от външния слой покритие на лекар-ствените продукти (твърди капсули, меки капсули, капсули санално приложение, филм—таблети и др.),

— тези подробности се придружават от всякакви необходимиданни, засягащи вида съд и където това е необходимо,начина на запушване на тези съдове, заедно с подробности замеханизмите, с които лекарственият продукт ще се използваили прилага и които ще придружават самия лекарственпродукт.

„Обичайната терминология“, която трябва да се използва заописание на съставките на лекарствените продукти, независимоот приложението на останалите разпоредби на член 8, параграф3, буква в), означава:

— по отношение на веществата, включени в Европейскатафармакопея, или ако не са включени, във фармакопеята нанякоя от държавите-членки, основното наименование взаглавието на въпросната монография с препратка към посо-чената фармакопея,

— по отношение на останалите вещества, международните непа-тентовани наименования (INN), препоръчани от Междуна-родната здравна организация, или ако не е възможно –

точното научно обозначение; веществата, които нямат между-народни нетърговски имена (INN) или точно научно обоз-начение, се описват в справка, в която се включва начинътна тяхното приготвяне, от какво са приготвени, какви

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 92

▼M2

добавки са включени и ако е необходимо – други важниподробности,

— по отношение на оцветителите – обозначение с код „Е“, даденоим в Директива 78/25/ЕИО на Съвета от 12 декември 1977 г. засближаване на правилата на държавите-членки по отношениена оцветителите, разрешени за използване в лекарственитепродукти (1) и/или Директива 94/36/ЕО на Европейскияпарламент и на Съвета от 30 юни 1994 г. относно цветоветеза използване в хранителни продукти (2).

С цел представяне на „количествения състав“ на активното/итевещество/а на готовите лекарствени продукти е необходимо, взависимост от фармацевтичната форма, за всяко активновещество да се посочат: масата или броят единици биологичнаактивност, или единици за доза, или за единица маса, или заединица обем.

Активнотите вещества, представени под формата на съединенияили производни, се обозначава/т количествено чрез общатаму/им маса и ако е необходимо или важно – чрез масатаактивно вещество или вещества на молекулата.

За лекарствените продукти, съдържащи активно вещество, което епредмет на заявление за разрешение за търговия на територията накоято и да е от държавите-членки за първи път, количественатасправка за активното вещество, което представлява сол илихидрат, е изразена систематизирано чрез масата на активнотовещество или вещества на молекулата. Всички лекарственипродукти, получили впоследствие разрешение в държавите-членки, разполагат със справка, в която количественият състав заедно и също активно вещество е отразен по един и същи начин.

Единиците за биологична активност се използват за вещества,които не могат да се дефинират молекулярно. Когато даденамеждународна единица за биологична активност е определена отМеждународната здравна организация, се използва именно тазиединица. Когато дадена международна единица за биологичнаактивност не е определена, единиците за биологична активностсе изразяват по такъв начин, че да представят недвусмисленаинформация относно активността на веществата посредствомизползване, където е приложимо, на единиците от Европейскатафармакопея.

3.2.2.2. Фармац е в т и чн а р а з р а б о т к а

Тази глава се посвещава на информацията относно развойнитеизследвания, които се провеждат с цел да се установи, чеформата на дозировката, формулата, производственият процес,системата за запушване на съдовете, микробиологичнитесвойства и указанията за приложение са подходящи за плани-раното приложение, указано в документацията на заявлението заразрешение за търговия.

Изследванията, описани в настоящата глава, се различават отобичайните контролни изпитвания, които се провеждат съгласноспецификациите. Определят се и се описват най-важнитепараметри на формулата и характерните свойства на процеса,които е възможно да повлияят на серийната възпроизводимост,действието на лекарствения продукт и качеството на лекарственияпродукт. Към допълнителните подкрепящи данни, когато това еподходящо, се дават препратки към съответните глави от модул4 (Доклади от неклиничните изследвания) и модул 5 (Доклади отклиничните изследвания) от документацията на заявлението заразрешение за търговия.

а) Документира се съвместимостта на активното вещество синертните пълнители, както и ключовите физикохимичнихарактеристики на активното вещество, които могат даповлияят на действието на готовия лекарствен продукт илина съвместимостта на различните активни вещества вслучаите на комбинираните продукти.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 93

(1) ОВ L 11, 14.1.1978 г., стр. 18.(2) ОВ L 237, 10.9.1994 г., стр. 13.

▼M2

б) Документират се ексципиентите и по-точно по отношение насъответните им функции и концентрация.

в) Представя се описание на разработването на готовия продукт,като се взема предвид предложеният начин на приемане иприложение.

г) Дава се потвърждение за всякакви излишъци във формулата/-ите.

д) Що се отнася до физикохимичните и биологичните свойства,разглежда се и се документира всеки параметър, който имаотношение към действието на готовия продукт.

е) Разглежда се изборът на производствен процес и усъвършен-стването му, както и разликите между различните производ-ствени процеси, които се използват за производството набазисните клинични серии, както и процесът, който сеизползва за производството на готовия лекарствен продукт.

ж) Документират се годността на съдовете и начинът им назапушване за целите на съхранението, транспортирането иизползването на готовия лекарствен продукт. Може да сеналожи да се разгледа възможното взаимодействие междулекарствения продукт и съда за съхранението му.

з) Микробиологичните свойства на дозиращата форма поотношение на нестерилните и стерилните продукти следва даотговарят на предписанията на Европейската фармакопея и седокументират в съответствие с нея.

и) С цел да се представи подходяща подкрепяща информация заетикетирането, се документира съвместимостта на готовиялекарствен продукт с разредителя или дозиращото/итеустройство/а.

3.2.2.3. Проц е с н а п рои з в о д с т в о н а г о т о ви я л е к а р с т в е нпр о д ук т

a) Описанието на метода на производство, придружаващозаявлението за разрешение за търговия съгласно член 8,параграф 3, буква г), се изготвя по такъв начин, че да седаде подходящ кратък преглед на естеството на използванитеоперации.

За тази цел се включва най-малко следното:

— посочват се различните етапи от производството, вклю-чително контрола на процеса и съответните критерии заприемане, така че да може да се направи оценка далиизползваният за производството на фармацевтичнатаформа процес би могъл да доведе до противоположнапромяна в съставките на продукта,

— в случаите, когато производството е с непрекъснат цикъл,се представят всички подробности, отнасящи се до пред-пазните мерки, които се използват за обезпечаване на хомо-генността на готовия лекарствен продукт,

— експерименталните изследвания, които гарантират произ-водствения процес, когато се използва нестандартен методна производство или когато са от критично значение запродукта,

— по отношение на стерилните лекарствени продукти —

данни относно процеса на стерилизация и/или асептичнитепроцедури,

— подробна партидна формула.

Посочват се името, адресът и отговорността на всеки произ-водител, включително подизпълнителите, както и всичкипроизводствени мощности, включени в производственияпроцес и изпитванията.

б) Включват се данни за контролните изпитвания на продукта,които могат да се проведат на междинен етап от производ-ствения процес с оглед обезпечаването на последователносттана производствения процес.

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 94

▼M2

Тези изпитвания са от основно значение за проверката насъответствието на лекарствения продукт с формулата, когатопо изключение даден кандидат предложи аналитичен метод заизпитване на готовия лекарствен продукт, който не включваколичествен анализ на всички активни вещества (или навсички ексципиенти, които подлежат на същите изискваниякато активните вещества).

Същото се отнася за случаите, в които контролът по каче-ството на готовия лекарствен продукт зависи от контролнитеизпитвания на самия производствен процес и особено когатолекарственият продукт по същество е дефиниран чрез методаси на приготвяне.

в) Представят се описанието, документацията и резултатите отвалидиращите изследвания на най-важните етапи или най-важните количествени анализи, използвани в производственияпроцес.

3.2.2.4. Кон т рол в ърху е к с ципи е н ти т е

а) Изброяват се всички материали, необходими за производствотона ексципиенти, като се посочва мястото на всеки един впроизводствения процес. Представя се информация относнокачеството и контрола на тези материали. Представя сеинформация, която да показва, че материалите отговарят нанормите, приети по отношение на тяхното приложение.

Оцветителите при всички случаи отговарят на изискванията наДирективи 78/25/ЕИО и/или 94/36/ЕО. Освен това оцвети-телите отговарят на изискванията на Директива 95/45/ЕО наСъвета, както е изменена.

б) За всеки ексципиент се представят подробни спецификации.Процедурите за анализ на данните се описват и се утвърждаватнадлежно.

в) Специално внимание се отделя на ексципиентите с хуманененили животински произход.

По отношение на специалните мерки за предотвратяванепренасянето на спонгиформни енцефалопатии с животинскипроизход заявителят представя аргументация също и за ексци-пиентите, от която да следва, че лекарственият продукт епроизведен в съответствие с Ръководството относно миними-зиране на риска от пренасяне на спонгиформната енцефа-лопатия по животните чрез лекарствени продукти и нейнитеактуализирани версии, публикувани от Комисията вОфициален вестник на Европейския съюз.

Аргументация в полза на съответствието с горепосоченотоуказание може да се постигне или чрез представяне насертификат за годност съгласно съответната монографияотносно пренасянето на спонгиформни енцефалопатии отЕвропейската фармакопея (за предпочитане), или чрез пред-ставяне на научни данни в потвърждение на такова съот-ветствие.

г) Нововъведени ексципиенти

Относно ексципиента/ите, който/които се използва/т за първипът по отношение на даден лекарствен продукт или сеотличава/т с нов начин на приложение, се описват в пълниподробности производството, характеристиката и контролът спрепратки към данните за безвредността – както клинични,така и неклинични, като се спазва гореспоменатият форматпо отношение на активното вещество.

Представя се документ, който съдържа подробни химични,фармацевтични и биологични сведения. Тези сведения се пред-ставят в същия ред, в който е представена и главата, посветенана активното/ите вещество/а в модул 3.

Информацията относно нововъведените ексципиенти може дасе представи като самостоятелен документ, изготвен въвформата, описан в предходните параграфи. Когато заявителяти производителят на ексципиенти не съвпадат, въпросниятотделен документ следва да бъде предоставен за ползване на

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 95

▼M2

заявителя, който да може да го представи на компетентнитевласти.

В модул 4 от документацията се представя допълнителнаинформация по изследванията на токсичността.

В модул 5 се представят клиничните изследвания.

3.2.2.5. Кон т ро л в ърху г о т о ви я л е к а р с т в е н проду к т

За контрола върху готовия лекарствен продукт се представя серияот готовия лекарствен продукт, която включва всички единици отдадена фармацевтична форма, които са изработени от едно и същоизходно количество материал и са преминали през едни и същисерии производство и/или процедури по стерилизиране, или вслучаите с непрекъснатия производствен цикъл – всичкиединици са произведени в един и същи отрязък от време.

Освен ако няма подходящо основание за друго, максимално допу-стимото отклонение в съдържанието на активното вещество наготовия лекарствен продукт не превишава ± 5 % в момента наизлизане от цеха за производство.

Представя се подробна информация по спецификациите, аргу-ментация относно избора (пускане и трайност в неотворен вид),методите за анализ и тяхното потвърждение.

3.2.2.6. Рефе р ен т ни с т а нд а р т и и ли ма т е ри а ли

Референтните препарати и нормите, които се използват заизпитване на готовия лекарствен продукт, се определят иописват подробно, ако не са предварително представени враздела, отнасящ се до активното вещество.

3.2.2.7. Сис т ема с ъ д о в е и з а т в а р я н е н а с ъ д о в е т е з а с ъ х р а -ня в ан е н а г о т о в и я л е к а р с т в е н пр о ду к т

Представя се описание на системата съдове и затваряне насъдовете за съхраняване на готовия лекарствен продукт, вклю-чително идентичността на всеки материал за изработване на непо-средствената опаковка. Спецификациите включват описание иидентификация. Там където е подходящо, се включват методи,невключени във фармакопеята (с потвърждение).

Относно нефункционалните външни опаковъчни материали сепредставя само кратко описание. Относно функционалнитевъншни опаковъчни материали се представя и допълнителноописание.

3.2.2.8. Ус т ойчи в о с т н а г о т о в и я л е к а р с т в е н пр од у к т

а) Обобщават се видовете проведени изследвания, използванитепротоколи и резултатите от изследванията;

б) В подходящ формат се представят подробните резултати отизследванията по устойчивостта, включително сведенияотносно процедурите за анализ на данните, използвани пригенерирането на данни и потвърждаването на тези процедури;относно ваксините – когато е необходимо, се представятсведения за кумулативната устойчивост;

в) Представя се протокол за устойчивостта след разрешението иангажименти по отношение на устойчивостта.

4. МОДУЛ 4: НЕКЛИНИЧНИ ДОКЛАДИ

4.1. Формат и представяне

Общото съдържание на модул 4 е, както следва:

— Съдържание

— Доклади от изследванията

— Фармакология

— Първична фармакодинамика

— Вторична фармакодинамика

— Фармакология на безвредността

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 96

▼M2

— Фармакодинамични взаимодействия

— Фармакокинетика

— Аналитични методи и потвърждаващи доклади

— Абсорбция

— Разпространение

— Обмяна на веществата

— Отделяне

— Фармакокинетични взаимодействия (неклинични)

— Други фармакокинетични изследвания

— Токсикология

— Токсичност на единична доза

— Токсичност на повторна доза

— Генотоксичност

— Ин витро

— Ин виво (включително допълнителните токсикоки-нетични оценки)

— Канцерогенност

— Дългосрочни изследвания

— Краткосрочни и средносрочни изследвания

— Други изследвания

— Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието

— Плодовитост и ранно ембрионално развитие

— Развитие на зародиша и плода

— Пренатално и постнатално развитие

— Изследвания, при които на плода (млади животни) едадена доза и/или е направена по-нататъшна оценка

— Местна поносимост

— Други изследвания на токсичността

— Антигени

— Имунна токсичност

— Механистични изследвания

— Зависимост

— Метаболити

— Примеси

— Други

— Библиография

4.2. Съдържание: основни принципи и изисквания

Специално внимание се отделя на следните избрани елементи:

(1) Фармакологичните и токсикологичните изпитвания трябва дапокажат:

а) потенциалната токсичност на продукта и всякакви опасни инежелателни токсични въздействия, които могат давъзникнат в предложените условия на приложение прихора; тези въздействия следва да бъдат оценени поотношение на съответните патологични прояви;

б) фармакологичните свойства на продукта в тяхната количе-ствена и качествена връзка с предложеното приложение прихората. Всички резултати трябва да са надеждни и да са с

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 97

▼M2

всеобщо приложение. Когато е подходящо, се използватматематически и статистически способи за проектиране наекспериментални методи и за оценка на резултатите.

Освен това на клиничните специалисти е необходимо да сепредоставят сведения за терапевтичния и токсикологичнияпотенциал на продукта.

(2) За биологичните лекарствени продукти, например имуноло-гичните лекарствени продукти и лекарствените продукти,производни от човешката кръв и кръвна плазма, изискваниятана настоящия модул може да трябва да бъдат приспособени заотделните продукти; следователно заявителят представя аргу-ментация на програмата за изпитванията, която ще сепровежда.

При установяването на програмата за изпитванията следва дасе вземе предвид следното:

всички изпитвания, при които се изисква многократноприлагане на лекарствения продукт, се проектират с оглед навъзможното индуциране на антитела и възможното взаимо-действие с тях;

изследване на репродуктивната функция, на ембрионалнататоксичност/ токсичността при плода, на мутагеннияпотенциал и на канцерогенния потенциал. Когато се появятсъмнения относно съставките извън активното/ите вещество/а,изследването може да се замени с утвърждаване на тяхнотопремахване.

(3) Токсикологията и фармакокинетиката на ексципиентите,използвани за първи път в областта на фармацевтиката, сеподлагат на проучвания.

(4) Когато съществува вероятност от значително разграждане повреме на престой на склад на лекарствения продукт, се вземапод внимание и токсикологията на продуктите от разграж-дането.

4.2.1. Фармакология

Фармакологичното изследване следва две различни линии наподход:

— първо, действията, имащи отношение към предложеното тера-певтично приложение, се подлагат на адекватно проучване и сеописват. Когато е възможно, се прилага признат и утвърденколичествен анализ както ин виво, така и ин витро. Новитеекспериментални методи се описват толкова подробно, че дасе даде възможност за тяхното многократно повторение. Резул-татите се представят количествено, като се използват напримеркриви на ефекта при различните дози, времеви криви и т.н.Когато е възможно, се правят сравнения с данните, свързанис дадено вещество или вещества с подобно терапевтичнодействие.

— Второ, заявителят проучва потенциалните нежелателни фарма-кодинамични ефекти върху физиологичните функции. Тезипроучвания се провеждат с предварително разкриване на тера-певтичната гама. Експерименталните методи се описватподробно, освен ако не представляват отработени стандартнипроцедури, така че да се даде възможност за тяхното много-кратно повторение, като изследователят се задължава даустанови тяхната валидност. Изследва се всяко съмнение заизменение на реакции, възникнали в резултат от многократнотоприлагане на веществото.

Относно фармакодинамичното взаимодействие на лекарственияпродукт се провеждат изпитвания на комбинации на активнивещества, които се налагат или във връзка с предпоставки отфармакологичен характер, или във връзка с показания за терапев-тичното действие на тези вещества. В първия случай фармакоди-намичното изследване показва взаимодействията, които бихамогли да придадат на комбинация значение за терапевтичнотоприложение. Във втория случай, когато за комбинацията сетърси научна аргументация за терапевтично експериментиране, с

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 98

▼M2

изследването се определя дали очакваните от комбинацията ефектимогат да се демонстрират върху животни, както и дали е възможнопоне да се изследва значението на всякакви съпътстващи ефекти.

4.2.2. Фармакокинетика

Фармакокинетиката означава изучаване съдбата на активнотовещество, на неговите метаболити в организма, и покрива изуча-ването на абсорбцията, разпределението, обмяната на веществата(биотрансформацията им) и отделянето на тези вещества.

Изучаването на тези различни фази може да се провежда главнопосредством физични, химични и евентуално биологични методи,както и посредством наблюдение на действителната фармакоди-намична дейност на самото вещество.

Информацията относно разпределението и елиминирането енеобходима във всички случаи, когато такива данни се оказватнезаменими за определянето на дозировката при хора, както и поотношение на химико-терапевтичните вещества (антибиотици ит.н.) и веществата, чието приложение зависи от техните нефарма-кодинамични въздействия (например многобройни диагностичниагенти и др.).

Изследвания ин витро също могат да се провеждат, като сеизвлича полза от предимството при използването на човешкиматериал за сравнение с животински материал (например свърз-ването на белтъчините, обмяната на веществата, взаимодействиетомежду различните лекарства).

Необходимо е фармакокинетично проучване на всички фармако-логично активни вещества. При новите комбинации междуизвестни вещества, които са били изследвани в съответствие спредписанията на настоящата директива, може да не се изискватфармакокинетични изследвания, ако изпитванията на токсичносттаи терапевтичните експерименти оправдават тяхното пропускане.

Фармакокинетичната програма се разработва така, че да позволявасравнение и екстраполиране между човешкия и животинскияматериал.

4.2.3. Токсикология

a) Токсичност при единична доза

Изпитването на токсичността на единична доза означава коли-чествено и качествено проучване на токсичните реакции, коитое възможно да възникнат вследствие на единично приложениена активното/ите вещество/а, съдържащо/и се в лекарственияпродукт, в пропорциите и физикохимичното състояние, вкоето то/те се съдържа/т в действителния продукт.

Изпитванията на токсичността на единична доза задължителносе провеждат съгласно съответните ръководства, публикуваниот агенцията.

б) Токсичност на многократна доза

Изпитванията на токсичността на многократна доза имат за целда разкрият всички физиологични и/или анатомо-патологичниизменения, които възникват при многократното приложение наактивното вещество или комбинацията от активни вещества приизследване, както и да се определи взаимовръзката между тезиизменения и дозирането.

Като цяло е желателно да се изпълнят две изпитвания – еднотократкосрочно, с продължителност до четири седмици, а другото– дългосрочно. Продължителността на последното зависи отусловията на клиничното приложение. Целта му е да покажевъзможните странични ефекти, на които следва да се обърневнимание по време на клиничните изследвания. Продължител-ността се определя в съответните ръководства, публикувани отагенцията.

в) Генетична токсичност

Целта на изследването на мутагенния и кластогенния потенциале да се разкрият възможните изменения вследствие на въздей-ствието на дадено вещество върху генетичния материал на хора

2001L0083— BG — 05.10.2009 — 008.001— 99

▼M2

или клетки. Мутагенните вещества могат да представляватопасност за здравето, при положение че излагането намутаген носи в себе си риска от индуциране на бактериалнамутация с възможни наследствени нарушения, както и рискаот соматични мутации, включително такива, които водят дорак. Тези изследвания са задължителни за всички новивещества.

г) Канцерогенност

Обикновено се изисква провеждането на изпитвания заразкриване на канцерогенни ефекти:

1. Тези изследвания се провеждат по отношение на всекилекарствен продукт, за който се очаква, че ще се прилагаклинично за по-продължителен период от време от животана пациента, независимо дали приложението ще е непре-къснато или многократно и с периодично естество.

2. Тези изследвания са препоръчителни за някои лекарственипродукти, в случай че възникне съмнение относновъзможния им канцерогенен потенциал, например отпродукт от същата категория или подобна структура, илиот свидетелство от изследвания на токсичността при много-кратно приложение.

3. Не е необходимо де се провеждат изследвания с несъмненогенно-токсични съставки, след като се предполага, че същитепредставляват канцерогени, които се предават от вид на види представляват опасност за човека. Ако се планира такъвлекарствен продукт да се прилага хронично върху хора, евъзможно да се окаже необходимо провеждането нахронично изследване с цел на ранен стадий да се разкриевъзможен ефект на образуване на тумори.

д) Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието

Посредством подходящи изпитвания се провежда изследване навъзможното разстройство на мъжката или женската репро-дуктивна функция, както и на вредните въздействия върхупотомството.

Тези изпитвания включват изследвания относно въздействиетовърху мъжката или женската репродуктивна функция,изследвания върху токсичните и тератогенните ефекти навсички стадии на развитие от зачатието до половата зрялост,като се включват и латентните ефекти, когато лекарствениятпродукт във фаза проучване е приложен на женски индивидпо време на бременност.

В случай на пропускане на тези изследвания се представяподходяща аргументация.

В зависимост от посоченото приложение на лекарственияпродукт е възможно да се изискват и допълнителниизследвания по отношение на развитието на плода по времена приложението на лекарствения продукт.

Обикновено се провеждат изследвания върху токсичността призародиша и плода на два вида бозайници, единият от коитоследва да не е гризач. Провеждат се перинатални и постнаталниизследвания върху поне един вид бозайник. Ако за метаболизмана лекарствения продукт при даден биологичен вид е известно,че е подобен на метаболизма при човека, желателно е този видсъщо да бъде включен. Желателно е също и единият отвидовете да е същият, като при провеждането на изследваниятана токсичността при многократно прилагане на дозата.

Състоянието на научните познания към момента, когато сепредставят изследванията, също се взема под внимание,когато се определя проектът за изследванията.

е) Местна поносимост

Целта на изследванията на местната поносимост е да установи сположителност дали лекарствените продукти (включителноактивнотите вещества и ексципиентите) се понасят от местатав организма, в които те могат да встъпят в контакт с лекар-

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 100

▼M2

ствения продукт след неговото клинично прилагане. Стра-тегията на изпитванията е такава, че всички механичниефекти от приложението на лекарствения продукт, както ичисто физикохимичното му действие, могат да се отличаватот токсикологичните и фармакодинамичните.

Изпитването на местната поносимост към даден препарат сеизвършва, след като се премине през предварителна подготовказа приложение спрямо хора, като при лечението наконтролната/ите група/и се използва носител и/или ексци-пиенти. Когато е необходимо, се включват вещества за поло-жителен контрол/референтни вещества.

Разработването на изпитвания на местната поносимост (изборна биологични видове, продължителност, честота и път наприлагане, дозировка) зависи от начина, по който ще бъдеизследван проблемът и от предложените условия за прилаганев клиничната практика. Там, където е подходящо, се изпълнявареверсивност на локалните нарушения.

Изследванията върху животни могат да се заменят с утвърдениизпитвания ин витро, при положение че резултатите от изпи-тванията са със сравнимо качество и полза за целите наоценката на безвредността.

Относно химикалите, които се прилагат кожно (напримердермално, анално, вагинално), се дава оценка на потенциалана осезанието в поне една от изпитните системи, които са наразположение в момента (количествен анализ при морскотосвинче или количествен анализ на локалните лимфни възли).

5. МОДУЛ 5: ДОКЛАДИ ОТ КЛИНИЧНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ

5.1. Формат и представяне

Общото съдържание на модул 5 е, както следва:

— Съдържание за докладите от клиничните изследвания

— Таблично изброяване на всички клинични изследвания

— Доклади от клиничните изследвания

— Доклади от биофармацевтичните изследвания

— Доклади от изследванията на биофармацевтичнитезапаси

— Сравнителни доклади от изследванията на биофармацев-тичните запаси и биоеквивалентността

— Доклад по изследването на корелацията ин витро–инвиво

— Доклади по биоаналитичните и аналитичните методи

— Доклади, отнасящи се до фармакокинетиката с използванена човешки биоматериали

— Доклади от изследванията на свързването на плазменитебелтъчини

— Доклади от изследванията на хепатитния метаболизъм ивзаимодействие

— Доклади от изследванията с използване на други видовечовешки биоматериали

— Доклади от човешките фармакокинетични изследвания

— Доклади от изследванията на фармакокинетиката наздрави субекти и първоначалната поносимост

— Доклади от изследванията на фармакокинетиката напациенти и първоначалната поносимост

— Доклади от изследванията на фармакокинетичниявътрешен фактор

— Доклади от изследванията на фармакокинетичниявъншен фактор

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 101

▼M2

— Доклади от изследванията на фармакокинетиката нанаселението

— Доклади от човешките фармакодинамични изследвания

— Доклади от изследванията на фармакодинамиката ифармакокинетиката) фармакодинамиката на здрависубекти

— Доклади от изследванията на фармакодинамиката ифармакокинетиката) фармакодинамиката на пациенти

— Доклади от изследвания на ефикасността и безвред-ността

— Доклади от контролирани клинични изследвания,отнасящи се до съответното показание

— Доклади от неконтролирани клинични изследвания

— Доклади от анализи на данни от повече от едноизследване, включително всички формални интегриранианализи, метаанализи и сравнителни анализи

— Други доклади от изследвания

— Доклади от опита, придобит след пускане на лекарственияпродукт в продажба

— Библиография

5.2. Съдържание: основни принципи и изисквания

Следва да се обърне специално внимание на следните избраниелементи:

а) Клиничните подробности, представени съгласно член 8,параграф 3, i) и член 10, параграф 1, трябва да даватвъзможност за съставянето на достатъчно обосновано инаучно валидно становище дали лекарственият продуктотговаря на критериите за предоставяне на разрешение затърговия. Вследствие на това съществено изискване е резул-татите от всички клинични изследвания да бъдат съобщени –

били те благоприятни или неблагоприятни.

б) Клиничните изследвания трябва винаги да се предшестват отподходящи фармакологични и токсикологични изпитвания,които се провеждат върху животни съгласно изискванията вмодул 4 от настоящото приложение. Изследователят трябвада се запознае със заключенията от фармакологичните и токси-кологичните изследвания, следователно заявителят трябва даму предостави най-малко брошура, в която да са включенивсички важни сведения, станали известни преди началото наклиничното изпитване, включително химичните, фармацев-тичните и биологичните данни, токсикологичните, фармакоки-нетичните и фармакодинамичните данни при животните ирезултатите от по-ранните клинични опити, снабдени сподходящи данни в подкрепа на естеството, мащаба и продъл-жителността на предложения опит; пълните фармакологични итоксикологични доклади се представят при поискване. Относноматериалите с хуманен или животински произход се използватвсички налични средства с цел обезпечаване предотвратяванетона предаване на заразни агенти преди началото на опита.

в) Титулярите на разрешение за търговия следва да разполагат сосновните документи за клинични опити (включителноформуляри за доклади по случаите), различни от медицинскитедокументации на субекта, които да се съхраняват от притежа-телите на данните:

— най-малко 15 години след извършването или прекратя-ването на опита;

— или най-малко две години след получаването на последноторазрешение за търговия в Европейската общност и когатоне съществуват подадени или планирани заявления заразрешение за търговия в рамките на Европейскатаобщност;

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 102

▼M2

— или най-малко две години след прекратяването наклиничната разработка по продукта от изследването.

Медицинските документации на субекта следва да се задържатсъгласно приложимото законодателство и в съответствие смаксималния период от време, разрешен от болничнотозаведение, институция или частно здравно заведение.

Документите обаче се съхраняват за по-дълъг период от време,ако това се изисква от приложимите регулационни разпоредбиили от споразумение със спонсора.

Спонсорът или друг притежател на данните задържа всичкиостанали документи, имащи отношение към опита, докатопродуктът получи разрешение. Тази документация включва:протокола, включително обосновката, целите, статистическияпроект и методологията на опита, заедно с условията, прикоито се провежда опитът, както и подробности от продуктана изследването, референтния лекарствен продукт и/илиизползваното плацебо; стандартните оперативни процедури;всички писмени становища от протокола, заедно с проце-дурите; брошурата на изследователя; доклад от всякоизследване на субект; окончателния доклад; сертификатите отпроверки, ако има такива. Окончателният доклад се задържа отспонсора или от следващия притежател за срок от пет годинислед изтичането на срока на разрешението за лекарственияпродукт.

Освен изпитванията, които се провеждат в рамките на Евро-пейската общност, титулярът на разрешение за търговия пред-приема всякакви други действия с цел архивиране на докумен-тацията съгласно разпоредбите на Директива 2001/20/ЕО и визпълнение на подробните ръководства.

Всички промени в собствеността върху данните се доку-ментират.

Всички данни и документи се представят при поискване отсъответните органи.

г) Подробностите от всеки клиничен опит трябва да съдържатдостатъчно данни, които да дават възможност за даване наобективна оценка:

— протокола, включително обосновката, целите и статисти-ческия проект и методологията на опита, заедно сусловията, при които се изпълнява и подробности околоизползвания за изследване лекарствен продукт

— сертификати от одити, ако са на разположение

— списък на изследователите, като всеки изследователфигурира с името си, адрес, ангажименти, квалификация,задължения в клиниката, държава, в която е проведеноизследването, като информацията се събира за всекипациент поотделно, включително формулярите задокладите по случаите за всеки субект на изследване

— заключителен доклад, подписан от изследователя, а вслучаи на изследвания, провеждани в няколко изследова-телски центъра – от изследователите или от координатора(ръководителя) на изследванията.

д) Подробностите по клиничните изследвания, споменати по-горе,се предоставят на съответните компетентни власти. При сключ-ването на договора си с компетентните власти обаче изследо-вателят може да пропусне част от тази информация. Пълнатаинформация се предоставя само при поискване.

В своите заключения по експерименталния материал изследо-вателят изразява мнение относно безвредността на продуктапри нормални условия на приложение, поносимостта напродукта, ефикасността му, както и всякакви други полезнисведения, свързани с показанията и противопоказанията, дози-ровката и средната продължителност на лечението, както ивсякакви специални мерки, които да се вземат по време налечението и клиничните симптоми при предозиране. Придокладване на резултатите от изследвания, провеждани в

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 103

▼M2

няколко изследователски центъра, главният изследователизразява в своите заключения становище относно безвред-ността и ефикасността на изследвания лекарствен продукт отимето на всички изследователски центрове.

е) Клиничните наблюдения за всяко изследване се обобщават,като се включва следното:

1) броят и полът на лекуваните субекти;

2) подборът и възрастовото разпределение на изследванитегрупи пациенти и сравнителните изпитвания;

3) броят предварително изтеглени от изследванията пациенти ипричините за тяхното изтегляне;

4) там, където са проведени изследвания при горните условия,се посочва дали:

— не са били подложени на никакво лечение

— са получили плацебо

— им е даван друг лекарствен продукт с известно действие

— им е приложено лечение, различно от терапията сизползване на лекарствени продукти

5) честотата на наблюдаваните странични реакции;

6) подробности относно пациентите от контингента с повишенриск, например хора в напреднала възраст, деца, бременнижени, жени с менструация, или такива, чието физиологичноили патологично състояние налага специална преценка;

7) параметри или критерии за оценка на ефикасността ирезултати по тези параметри;

8) статистическа оценка на резултатите, когато това се налагаот проекта за опитите и намесените променливи фактори.

ж) Освен това изследователят винаги посочва своите наблюдениявърху:

1) всички признаци на привикване, зависимост или трудностипри отвикването на пациенти от лекарствения продукт;

2) всички наблюдавани взаимодействия с други едновременноприлагани лекарствени продукти;

3) критериите, определящи изключването на дадени пациентиот опитите;

4) всички смъртни случаи, настъпили по време на опита или впериода след него.

з) Подробностите, засягащи нова комбинация от лекарственивещества, трябва да са идентични на тези, които се изискватза новите лекарствени продукти, като същевременно сепривеждат основания в полза на безвредността и ефикасносттана комбинацията.

и) Пълното или частичното пропускане на данни трябва да сеобясни. Ако по време на опитите се получат някаквинеочаквани резултати, трябва да се проведат и подложат наанализ по-нататъшни предклинични токсикологични и фарма-кологични изследвания.

й) Ако лекарственият продукт е предназначен за дългосрочноприлагане, се посочват подробности относно всички разно-видности фармакологично действие, което се проявява следмногократна употреба, както и установяване на дозировкатапри дългосрочна употреба.

5.2.1. Доклади от биофармацевтичните изследвания

Представят се докладите за биологичната годност, сравнителнатабиологична годност, докладите за биологичната еквивалентност,докладите от корелационните изследвания ин витро и ин виво,както и биоаналитичните и аналитичните методи.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 104

▼M2

Освен това там, където е необходимо, се прави оценка на биоло-гичната пригодност, с цел да се покаже биологичната еквива-лентност на лекарствените продукти, за които става дума в член10, параграф 1, буква а).

5.2.2. Доклади по изследванията, свързани с фармакокинетиката сизползване на човешки биологични материали

По смисъла на настоящото приложение, под „хуманни биологичниматериали“ се разбират всякакви белтъчини, клетки, тъкани идруги сродни материали, извлечени от човешки източници, коитоматериали се използват ин витро и ин виво за оценка на фарма-кокинетичните свойства на лекарствените вещества.

Във връзка с това се представят доклади от изследванията посвързване на белтъчините в плазмата, хепатитния метаболизъм,както и изследванията върху взаимодействията на активното/итевещество/а и изследвания по отношение на други видовечовешки материали.

5.2.3. Доклади от хуманните фармакокинетични изследвания

a) На изследване подлежат следните характеристики:

— абсорбция (коефициент и степен),

— разпределение,

— обмяна на веществата,

— отделяне.

Описват се клинично значимите белези, включително реалнитепоследици на кинетичните данни по отношение на режима надозировката, особено при пациентите от рисковите групи, кактои разликите между човека и животинските видове, използвани впредклиничните изследвания.

Освен стандартните многократни фармакокинетичниизследвания на образците, фармакокинетичните анализи нанаселението, основани върху случайно взети отделни пробипо време на клиничните изследвания, също могат дапредизвикат въпроси относно приноса на външните ивътрешните фактори към разнообразието на връзката доза—-фармакокинетични реакции. Представят се докладите по фарма-кокинетичните изследвания и изследванията на първоначалнатапоносимост при здрави индивиди и при пациенти, докладите пофармакокинетичните изследвания за оценка на ефектите навъншните и вътрешните фактори, както и докладите от фарма-кокинетичните изследвания на населението.

б) Ако е прието лекарственият продукт да се прилага едно-временно с други лекарствени продукти, се посочват данни запроведените изпитвания на съвместното приложение, които дапокажат възможно изменение на фармакологичното действие.

Фармакокинетичните взаимодействия между активнотовещество и други лекарствени продукти или вещества същосе подлагат на изследване.

5.2.4. Доклади от хуманните фармакодинамични изследвания

a) Фармакодинамичното действие се представя в корелация сефикасността, като тук се включва следното:

— връзката доза—реакция и факторът време,

— аргументация на дозировката и условия за приложението,

— начин на действие, ако е възможно.

Описва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикас-ността.

Демонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хорасамо по себе си не е достатъчно за аргументиране наизводите по отношение на някой отделно взет потенциалентерапевтичен ефект.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 105

▼M2

б) Ако е прието лекарственият продукт да се прилага едно-временно с други лекарствени продукти, се дават подробностиотносно проведените изпитвания на съвместното приложение,които да покажат възможно изменение на фармакологичнотодействие.

Фармакодинамичните взаимодействия между активнотовещество и други лекарствени продукти или вещества същосе подлагат на изследване.

5.2.5. Доклади от изследванията на ефикасността и безвредността

5.2.5.1. Докл а ди о т к он т р о лир ани т е к линични и з с л е д в а ни я ,о тн а с ящи с е д о п р е д с т а в е н о т о п о к а з а н и е

Като цяло клиничните изследвания се извършват по възможноствъв вид на „контролирани клинични изследвания“, рандомизиратсе по съответния начин спрямо плацебото и спрямо утвърденлекарствен продукт с доказана терапевтична стойност; поотношение на какъвто и да било друг проект се дава аргументация.Лечението на контролните групи варира при отделните случаи, асъщо така зависи от решенията, които се вземат с оглед етиката итерапевтичната област; по такъв начин в някои случаи може сеокаже по-подходящо да се сравни ефикасността на даден новлекарствен продукт с тази на вече утвърден лекарствен продуктс доказана терапевтична стойност, отколкото да се сравнява сефекта на плацебото.

(1) Доколкото това е възможно и особено при изследвания, прикоито не е възможно ефектът на продукта да се измери пообективен начин, се предприемат стъпки, които да предот-вратят отклоненията, особено посредством методите на рандо-мизирането и затъмняването.

(2) Протоколът от изследването трябва да съдържа подробноописание на статистическите методи, които се използват,броя пациенти и причините за избора (включват се изчисленияотносно мощността на изследването), нивото на важност, кактои описание на статистическата единица. Документират севзетите за предотвратяването на отклонението мерки, особенометодите на рандомизирането. Включването на голям бройсубекти в даден опит не се разглежда като адекватно заме-стване на добре проведен и контролиран опит.

Данните относно безвредността се разглеждат, като се взематпредвид ръководствата, публикувани от Комисията, като сеобръща специално внимание на фактите, появили се в резултатот промяната в дозировката, както и в резултат от появата нанеобходимост от употреба на съпътстващо лекарство, някоисериозни странични реакции, явления, от които произтичаоттегляне, както и смъртни случаи. Идентифицират се всичкипациенти или групи пациенти, принадлежащи към контингента сповишен риск, като следва да се обърне специално внимание напотенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да е незна-чителен, например деца, бременни жени, възрастни хора скрехко здраве, хора с отбелязани аномалии при обмяната на веще-ствата или в отделителната система и т.н. Описват се последицитеот оценката на безвредността по отношение на възможнатаупотреба на лекарствения продукт.

5.2.5.2. Докл а ди о т и з с л е д в а ни я т а в ъ рх у до к л а ди т е о тн е к он т р о лир ани т е к л инични и з с л е д в а ни я н аа н а ли з и т е н а д анни т е о т по в е ч е о т е дно и з с л е д в а н еи д р у ги д о кл а ди о т к л инични и з с л е д в а ни я

Представят се такива доклади.

5.2.6. Доклади от опита, придобит след получаване на разрешение затърговия

Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение в третистрани, при възможност се представя информация относностранични реакции спрямо съответния лекарствен продукт илекарствените продукти, които съдържат същото активно/ивещество/а във връзка с дозировките.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 106

▼M2

5.2.7. Формуляри за доклади по отделни случаи и списъци с индиви-дуални пациенти

Когато в съответствие със съответните ръководства, публикуваниот агенцията, се предават формулярите за докладите по случаите исписъците с отделни пациенти, те се подреждат и представят всъщия ред, в който са предадени и съответно заведени докладитепо клиничните изследвания.

ЧАСТ II

СПЕЦИФИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗАТЪРГОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ КЪМ НЕЯ

Някои лекарствени продукти притежават специфични свойства, които са оттакъв характер, че е необходимо да се променят всички изисквания относнодокументацията за разрешение за търговия, формулирани в част I отнастоящото приложение. С оглед на такива специфични ситуации заяви-телите се придържат към подходяща и изменена форма на представяне надокументацията.

1. ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ С УТВЪРДЕНО ЛЕЧЕБНОПРИЛОЖЕНИЕ

За лекарствените продукти, чието/ито активно/и вещество/а има„утвърдено лечебно приложение“ по смисъла на член 10,параграф 1, буква а), ii), с призната ефикасност и приемливоравнище на безвредност, се прилагат следните специфичниправила.

Заявителят представя модули 1, 2 и 3 така, както е описано в част Iот настоящото приложение.

В модули 4 и 5 подробната научна библиография разглежда некли-ничните и клиничните характеристики.

С цел да се демонстрира утвърдената употреба на лекарственияпродукт, се прилагат следните специфични правила:

a) Факторите, които се вземат предвид с цел установяването наутвърдено лечебно приложение на съставки на лекарственипродукти са, както следва:

— времето, през което е използвано веществото,

— количествените аспекти на употребата на веществото,

— степента на научния интерес, предизвикан от употребата навеществото (отразен в научни издания), и

— еднозначността на научните оценки.

Следователно е възможно да са необходими различни периодиот време за установяването на утвърденото лечебноприложение на различните вещества. Във всеки случай обачепериодът от време, който се изисква за установяването наутвърденото лечебно приложение на дадена съставка нададен лекарствен продукт, не може да бъде по-малък отдесет години от първата системна и документирана употребана даден лекарствен продукт в рамките на Общността.

б) В документацията, представена от заявителя, следва да бъдатобхванати всички аспекти при оценяването на безвредносттаи/или ефикасността, както и да бъде включен или да има позо-ваване на преглед на литературата по въпроса, като се взематпредвид изследванията, проведени преди пускането втърговската мрежа и след това, както и всичко, публикуванов научните издания по отношение на опита под формата наепидемиологични изследвания и особено на сравнителниепидемиологични изследвания. Следва да се представи цялатадокументация, както благоприятната, така и неблагоприятната.Относно разпоредбите за „утвърдено лечебно приложение“ отособена важност е да се изясни, че „библиографската справка“,в която има препратки към други източници на доказателства(изследвания, проведени след пускане на даден лекарственпродукт на пазара, епидемиологични изследвания и т.н.), а несамо данните, свързани с изпитванията и опитите, могат даслужат като валидно доказателство за безвредността и ефикас-

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 107

▼M2

ността на даден продукт, ако в заявлението по задоволителенначин се обяснява и аргументира използването на тезиизточници на информация.

в) Специално внимание трябва да се обърне на всякаквилипсващи сведения, като трябва да се представи аргументациязащо може да се подкрепи приемливо ниво на безвредносттаи/или ефикасността въпреки липсата на някои изследвания.

г) В неклиничните и/или клиничните прегледи трябва да сеобясни значението на всички представени данни, имащиотношение към даден продукт, който се различава отпродукта, предвиден за пускане на пазара.

д) Опитът, придобит след пускане на пазара на други продукти,които съдържат същите съставки, е от особено значение,поради което заявителите следва да наблегнат особено върхутози въпрос.

2. СХОДНИ ПО СЪЩЕСТВО ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

а) Заявленията на базата на член 10, параграф 1, буква а), i)(сходни по същество лекарствени продукти) съдържатданните, описани в модули 1, 2 и 3 от част I на настоящотоприложение, при условие че заявителят е получил съгласиетона титуляра на първоначалното разрешение за търговия запрепращане към съдържанието на неговите модули 4 и 5.

б) Заявленията на базата на член 10, параграф 1, буква а), iii)(сходни по същество лекарствени продукти) съдържатданните, описани в модули 1, 2 и 3 от част I на настоящотоприложение заедно с данните, показващи биологичната годности биоеквивалентността с оригиналния лекарствен продукт, приусловие че последният не е биологичен лекарствен продукт(виж част II, 4 — Сходни лекарствени продукти).

За тези продукти неклиничните/клиничните обзори/обобщения сефокусират върху следните елементи:

— основанията да се твърди сходство по същество;

— обобщение на примесите в сериите на активното/итевещество/а, както и на готовия продукт (и където еприложимо, на продуктите от разграждането, получаващи сепо време на съхранението), предложени за използване впродукта, с който ще се търгува, заедно с оценка на тезипримеси;

— оценка на изследванията на биоеквивалентността илиобосновка изследванията да не се провеждат, като се взематпредвид ръководствата относно „Изследване на биологичнатагодност и биоеквивалентността“;

— актуализиран списък на публикуваната литература, свързана свеществото и настоящото приложение. Приема се анотация настатиите в списанията „peer review“ за тази цел;

— всяко твърдение в обобщението на характеристиките напродукта, което не е известно или за което не може да сенаправи заключение от свойствата на лекарствения продукти/или неговата терапевтична група, следва да се разгледа внеклиничните/клиничните обзори/обобщения и да се докажечрез публикуваната литература и/или допълнителниизследвания;

— ако е приложимо, при твърдение за сходство по съществозаявителят следва да представи допълнителни данни, с цел дасе докаже еквивалентността на безвредното и ефективнодействие на различни соли, естери или производни наразрешено активно вещество.

3. ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ, КОИТО СЕ ИЗИСКВАТ ВСПЕЦИФИЧНИ СИТУАЦИИ

Когато активното вещество на сходен по същество лекарственпродукт съдържа същата терапевтична част като оригиналнияразрешен продукт, свързана с различна сол/естер комплекс/-производно се представя доказателство, че няма промяна във

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 108

▼M2

фармакокинетиката на частта, фармакодинамиката и/или токсич-ността, която би могла да промени профила на безвредност/-ефикасност. Ако случаят не е такъв, тази асоциация се смята заново активно вещество.

Ако лекарственият продукт е предвиден за различна терапевтичнаупотреба или се представя в различна фармацевтична форма, илисе прилага по различен начин, или в различна концентрация, или сразлична дозировка, се представят резултати от подходящи токси-кологични и фармакологични тестове и/или клинични изпитания.

4. СХОДНИ БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Възможно е разпоредбите на член 10, параграф 1, буква а), iii) дасе окажат недостатъчни по отношение на биологичните лекар-ствени продукти. Ако сведенията, които се изискват присходните по същество продукти (генерични продукти), непозволяват да се покаже сходното естество на два биологичнилекарствени продукта, се представят допълнителни данни,особено по токсикологичния и клиничния профил.

Когато даден биологичен лекарствен продукт, както е определен вчаст I, параграф 3.2 от настоящото приложение, който се отнася додаден оригинален лекарствен продукт, за който е издаденоразрешение за търговия в рамките на Общността, се представя заполучаване на разрешение за търговия от независим кандидат следизтичането на периода за запазване на данните, се прилагаследният подход.

— Подлежащата на представяне информация не се изчерпва смодули 1, 2 и 3 (фармацевтични, биологични и химичниданни), подкрепени с данните за биоеквивалентността и биоло-гичната годност. Видът и количеството допълнителни данни(тоест токсикологичните и другите неклинични и подходящиклинични данни) се определят на базата на всеки отделенслучай в съответствие със съответните научни предписания.

— Поради разнообразието на биологичните лекарствени продуктиот компетентните власти се изискват определени изследвания,предвидени в модули 4 и 5, като се вземат предвид специ-фичните характеристики на всеки отделен лекарствен продукт.

Общите принципи, които трябва да се приложат, са насочени къмпубликуваното от агенцията ръководство, отчитащо характери-стиките на дадения лекарствен продукт. В случай че лекарственпродукт, за който първоначално е издадено разрешение за търговия,има повече от едно показание, следва да се даде оправдание наефикасността и безвредността на лекарствения продукт, за който сетвърди, че е сходен, или ако е необходимо, показанията, за чиетоналичие се претендира, се демонстрират поотделно.

5. ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ С УСТАНОВЕНИ КОМБИНАЦИИ

Заявленията, основани на член 10, параграф 1, буква б), се отнасятединствено за лекарствени продукти, произведени от поне двеактивни вещества, за които не е получено предварителноразрешение като за лекарствен продукт с установена комбинация.

В такива заявления се представя пълна документация (модули от 1до 5) на лекарствен продукт с установена комбинация. Когато еприложимо, се представя информация относно производственитепредприятия, външните агенти и оценка на безвредността.

6. ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗА ЗАЯВЛЕНИЯ ПРИ ИЗКЛЮЧИТЕЛНИОБСТОЯТЕЛСТВА

Когато съгласно член 22 заявителят демонстрира, че не е всъстояние да представи всеобхватни данни относно ефикасносттаи безвредността при нормални условия на употреба поради това,че:

— показанията, за които е предназначена употребата навъпросния продукт, са толкова рядко срещани, че заявителятпо обясними причини не може да представи пълен доказа-телствен материал, или

— състоянието на научните познания към момента е такова, че немогат да се представят всеобхватни сведения, или

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 109

▼M2

— би било против общоприетите принципи на лекарската етика дасе събират такива сведения,

разрешението за търговия може да се даде, при условие че сеспазват някои специфични задължения.

Тези задължения могат да включват следното:

— заявителят изпълнява определена програма от изследвания врамките на периода от време, определен от компетентнияорган, като резултатите от тези изследвания формиратосновата за преоценка на съотношението полза—риск,

— въпросният лекарствен продукт може да се предоставя един-ствено по лекарско предписание, като в определени случаиможе да се употребява само под стриктен лекарски контрол,евентуално в болнично заведение, а при радиофармацевтиците– само под контрола на оправомощено лице,

— листовката с упътвания в опаковката, както и всяка медицинскаинформация, привличат вниманието на общопрактикуващиялекар към факта, че съществуващите данни за въпросниялекарствен продукт все още не съответстват на изискваниятав определени специфични отношения.

7. КОМБИНИРАНИ ЗАЯВЛЕНИЯ ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗАТЪРГОВИЯ

Под комбинирани заявления за разрешения за търговия следва дасе разбира документацията за заявления за разрешение затърговия, когато модули 4 и/или 5 се състоят от комбинация отдоклади по ограничени неклинични и/или клинични изследвания,осъществени от заявителя, като са включени и библиографскисправки. Всички останали модули отговарят на структурата,описана в част I от настоящото приложение. Компетентнияторган приема предложения формат, представен от заявителя набазата на всеки случай поотделно.

ЧАСТ III

СПЕЦИАЛНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

В настоящата част са изложени специалните изисквания по отношение наестеството на определени лекарствени продукти.

1. БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

1.1. Лекарствени продукти на базата на кръвна плазма

По отношение на лекарствените продукти, извлечени от човешкакръв или кръвна плазма, и чрез дерогация от разпоредбите намодул 3, изискванията за документацията, посочени в„Информация, свързана с изходните материали и суровините“,„изходните материали, приготвени от човешка кръв/плазма“могат да се заменят с основна документация за плазмата в съот-ветствие с настоящата част.

a) Принципи

По смисъла на настоящото приложение:

— „основна документация за плазмата“ означава отделна доку-ментация, която е отделена от документацията за разрешениеза търговия, в която се дава цялата необходима подробнаинформация относно характеристиките на цялата човешкакръвна плазма, използвана като изходен материал и/или катосуровина за производството на субфракции/междинни фракции,съставки на инертните материали и активното/ите вещество/а,които представляват част от лекарствените продукти или меди-цинските устройства, разгледани в Директива 2000/70/ЕО наЕвропейския парламент и на Съвета от 16 ноември 2000 г. заизменение на Директива 93/42/ЕО на Съвета относно меди-цинските устройства, които включват устойчиви производниот човешка кръв или човешка кръвна плазма (1).

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 110

(1) ОВ L 313, 13.12.2000 г., стр. 22.

▼M2

— Всеки център или предприятие, в което се осъществяваразделяне на фракции/обработка на човешка кръвна плазма,подготвя и осъвременява пакет подробна информацияотносно ОДП.

— Основната документация за плазмата се представя от заявителяза разрешение за търговия или титуляра на разрешение затърговия на агенцията или на компетентния орган. Когатозаявителят за разрешение за търговия или титулярът наразрешение за търговия не съвпада с титуляра на основнатадокументация за плазмата, ОДП става достъпна за заявителяили титуляра на разрешение за търговия, за да се предаде накомпетентните власти. Във всеки случай заявителят илититулярът на разрешение за търговия поема отговорността залекарствения продукт.

— Компетентната власт, която оценява разрешението за търговияизчаква агенцията да издаде сертификат, преди да се произнесепо заявлението.

— Всяка документация за разрешение за търговия, в която сесъдържа съставка—производна от кръвна плазма, се позовавана основната документация за плазма, съответстваща наплазмата, използвана за изходен материал/суровина.

б) Съдъ ржани е

В съответствие с разпоредбите на член 109, изменен с Директива2002/98/ЕО, който се отнася до изискванията към донорите и изпи-тването на даренията, основната документация за плазматасъдържа информация за плазмата, използвана за изходенматериал/суровина, и по-специално:

(1) Произход на плазмата

i) информация относно центровете и институтите, в които сеосъществява набирането на кръвта/плазмата, включителноинспекции и одобрения, както и епидемиологични данни заинфекции, преносими по кръвен път;

ii) информация относно центровете и институтите, в които сеосъществява изпитването на дарената кръв и плазменитерезервоари, включително състояние на инспекционнатадейност и одобренията;

iii) критерии за избиране/изключване на донори на кръв/-кръвна плазма;

iv) система по места, която да позволява да се проследи пътяна всяка дарена кръв/плазма от центъра за даряване накръв/плазма до крайните продукти и обратно.

(2) Качество и безвредност на плазмата

i) съответствие с Европейската фармакопея;

ii) изпитване на дарената кръв/плазма и резервоарите заагенти на инфекции, включително информация относнометодите на изпитване, както и по отношение на резер-воарите с плазмата, данни за утвърждаването на прило-жените изпитвания;

iii) технически характеристики на пликовете за събиране накръвта и плазмата, включително информация относноизползваните противосъсирващи разтвори;

iv) условия за съхраняване и транспортиране на плазмата;

v) процедури за извършване на инвентаризация и/иликарантинни условия;

vi) характеристика на плазмения резервоар.

(3) Съществуващата система между производителя на лекар-ствения продукт, произведен от кръвна плазма и/или инсти-туцията, която се занимава с кръвните фракции/обработка накръвта, от една страна, и центровете и институтите заизпитване, от друга страна, която определя условията за

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 111

▼M2

тяхното взаимодействие и съгласуваните помежду им специ-фикации.

Освен това основната документация за плазмата включвасписък на лекарствените продукти, за които е валиднаосновната документация за плазмата; дали на лекарственитепродукти е издадено разрешение за търговия или те сенамират в процес на издаване на такова разрешение затърговия, включително лекарствените продукти, посочени вчлен 2 от Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент ина Съвета, отнасяща се до прилагането на добрата клиничнапрактика при провеждането на клинични опити върху лекар-ствените продукти за хуманна употреба.

в) Оценя в а н е и с е р т ифицир ан е

— При лекарствените продукти, които все още не са получилиразрешение, заявителят за разрешение за търговия представяпълна документация на компетентния орган, придружена ототделна основна документация за плазмата в случаите, когатовсе още не съществува такова.

— Основната документация за плазмата е предмет на научно итехническо оценяване, което се осъществява от агенцията.Ако оценката за основната документация за плазмата е поло-жителна, се издава сертификат съгласно законодателството наОбщността, който се придружава от доклад по оценката. Изда-деният сертификат важи на територията на цялата Общност.

— Основната документация за плазмата се актуализира и подлежина ежегодно подновяване.

— Измененията, които впоследствие се въвеждат по отношение наусловията за основната документация за плазмата, трябва даследват процедурата по оценяването, установена в Регламент(ЕО) № 542/95 на Комисията от 10 март 1995 г. (1) относнопроучването на измененията в разрешението за търговия,включени в обхвата на Регламент (ЕИО) № 2309/93 наСъвета от 22 юли 1993 г. за установяване на общностнипроцедури за предоставяне на разрешение и за надзор на лекар-ствените продукти за хуманна и ветеринарна употреба иотносно създаване на Европейска агенция за оценка на лекар-ствените продукти (2). Условията за оценка на тези промени саустановени в Регламент (ЕО) № 1085/2003 на Комисията.

— Като втора стъпка от разпоредбите на първо, второ, трето ичетвърто тире компетентните власти, които ще издават иливече са издали разрешение за търговия, вземат предвид серти-фицирането, подновяването на сертификата или измененията восновната документация за плазмата на съответния лекарственпродукт.

— Чрез дерогация от разпоредбите на второ тире от настоящататочка (оценяване и сертифициране), когато дадена основнадокументация за плазмата съответства само на лекарственитепродукти, произведени от кръв/кръвна плазма, чиеторазрешение за търговия е ограничено в рамките само на еднаот държавите-членки, националната компетентна власт на тазидържава-членка извършва научно-техническо оценяване насъответната основна документация за плазмата.

1.2. Ваксини

Относно ваксините за хуманна употреба, чрез дерогация от разпо-редбите на модул 3 относно „Активните вещества“ и в случай, чеса основани върху системата основна документация за плазмата наваксинния антиген, се прилагат следните изисквания.

Документацията за разрешение за търговия на дадена ваксина,различна от ваксината за човешкия грип, задължително включваосновната документация на ваксинния антиген, който представляваактивното/ите вещество/а на тази ваксина.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 112

(1) ОВ L 55, 11.3.1995 г., стр. 15.(2) ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 1.

▼M2

a) Принципи

По смисъла на настоящото приложение:

— „Основна документация на ваксинния антиген“ означаваотделна част от документацията на заявлението за разрешениеза търговия за ваксина, която съдържа цялата необходимаинформация от биологично, фармацевтично и химичноестество и се отнася до всяко от активните вещества, коетопредставлява част от този лекарствен продукт. Отделната частможе да бъде обща за една или повече моновалентни и/иликомбинирани ваксини, представени от един и същи кандидатили титуляр на разрешение за търговия.

— Дадена ваксина може да съдържа един или повече отделниваксинни антигени. Активните вещества са толкова на брой,колкото и ваксинните антигени, присъстващи в дадена ваксина.

— Комбинираната ваксина съдържа най-малко два различниваксинни антигена, които служат за предотвратяване на едноили няколко инфекциозни заболявания.

— Моновалентната ваксина е ваксина, която съдържа единваксинен антиген, който служи за предотвратяване само наедно инфекциозно заболяване.

б) Съдъ ржани е

Основната документация на ваксинния антиген съдържа следнатаизвлечена от съответната част (Активно вещество) на модул 3информация относно „Данни за качеството“ така, както еочертано в част I от настоящото приложение:

Активно вещество

1. Обща информация, включително съответствие със съответната/-ите монография/и от Европейската фармакопея.

2. Информация относно производството на активното вещество –

тази позиция обхваща производствения процес, информацияотносно изходните материали и суровините, специални меркипо ТСЕ и оценка за безвредността на външните агенти, както ипроизводствените съоръжения и оборудване.

3. Характеристика на активното вещество.

4. Контрол на качеството на активното вещество.

5. Референтни стандарти и материали.

6. Система съдове за съхранение и затваряне на съдовете сактивното вещество.

7. Устойчивост на активното вещество.

в) Оценяване и сертифициране

— За нови ваксини, които съдържат нов ваксинен антиген,заявителят представя на компетентната власт пълната доку-ментация за разрешение за търговия, в която да са включенивсички основни документации за ваксинните антигени,съответстващи на всеки ваксинен антиген, който представлявачаст от новата ваксина, там, където не съществува такаваосновна документация на ваксинния антиген за даден отделенваксинен антиген. Научно-техническата оценка за всякаосновна документация на ваксинния антиген се извършва отагенцията. Ако оценката е положителна, се издава сертификатза съответствие с европейското законодателство за всякаосновна документация на ваксинния антиген, който сепридружава от доклад по оценката. Сертификатът важи натериторията на цялата Общност.

— Разпоредбите на първо тире се прилагат за всяка ваксина, коятосе състои от нова комбинация от ваксинни антигени, неза-висимо дали един или повече от тези ваксинни антигени сачаст от ваксини, които вече са получили разрешение вОбщността.

— Измененията в съдържанието на дадена основна документацияна ваксинния антиген за ваксина, получила разрешение в

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 113

▼M2

рамките на Общността, са предмет на научно-техническаоценка, която се осъществява от агенцията съгласно проце-дурата, установена в Регламент (ЕО) № 1085/2003 наКомисията. Ако оценката е положителна, агенцията издавасертификат за съответствие със законодателството наОбщността за всяка основна документация на ваксиннияантиген. Сертификатът се прилага на територията на цялатаОбщност.

— Чрез дерогация от разпоредбите на първо, второ и трето тиреот настоящата буква (Оценяване и сертифициране), там, къдетодадена основна документация на ваксинния антиген на ваксинасъответства само на ваксина, която е предмет на разрешение затърговия, което не е било/няма да бъде издадено в съот-ветствие с процедурите на Общността, и при положение черазрешената ваксина съдържа антигени, които не сапреминали оценяване по процедурата на Общността, научно-техническата оценка на въпросната основна документация наваксинния антиген и последващите изменения по нея сеизвършват от националния компетентна власт, който е издалразрешението за търговия.

— Като втора стъпка от разпоредбите на първо, второ, трето ичетвърто тире компетентният орган, който е издал или щеиздаде разрешение за търговия, взема предвид сертифици-рането, повторното сертифициране или изменението наосновната документация на ваксинния антиген на въпросния/телекарствен/и продукт/и.

2. РАДИОФАРМАЦЕВТИЦИ И ПРЕКУРСОРИ

2.1. Радиофармацевтици

За целите на настоящата глава в заявленията въз основа на член 6,параграф 2 и член 9 се представя пълна документация, в която савключени следните специфични подробности:

Модул 3

a) В контекста на радиофармацевтичния кит, който следва да бъдеобозначен с етикет като радиоактивен, след като бъде доставенот производителя, активното вещество е онази част отформулата, за която се смята, че носи или че свързва радио-нуклида. Описанието на метода на производство на радиофар-мацевтичните китове съдържа данни за производството на китаи данни за препоръчителната довършителна обработка запроизводството на радиоактивния лекарствен продукт. Необхо-димите спецификации на радионуклида се описват там, къдетое подходящо, в съответствие с общата монография или сконкретните монографии от Европейската фармакопея. Освентова се описва и структурата на радиоактивното съединение.

За радионуклидите се разглеждат включените ядрени реакции.

В генератора за активни вещества се считат както първичнитерадионуклиди, така и вторичните радионуклиди.

б) Представят се данни за естеството на радионуклидите, иден-тичността на изотопа, възможните примеси, носителя,употребата и специфичната активност.

в) Изходните материали включват материалите — цели на облъч-ването.

г) Представят се съображения относно химичната/радиоактивнатачистота и нейната връзка с биологичното разпространение.

д) Описват се радионуклидната чистота и специфичнатаактивност.

е) За генераторите се изискват данни от изпитването за първичнии вторични радионуклиди. Относно елуатите на генераторитесе представят изпитванията за първични и вторични радио-нуклиди и други съставни части на системата за генериране.

ж) Изискването да се изрази съдържанието на активното/итевещество/а чрез масата на активните вещества важи само зарадиофармацевтичните китове. По отношение на радиону-

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 114

▼M2

клидите – радиоактивността се изразява в бекерели на даденадата и при необходимост се дава времето според съответниячасови пояс. Отбелязва се и видът радиация.

з) При китовете, в спецификациите на готовия продукт севключват и изпитванията върху действието на продуктитеслед въвеждането на радиоактивните изотопи. Включват сеподходящите проверки на радиохимичната и радионуклиднатачистота на радиоактивното белязано съединение. Всекиматериал, който е важен за въвеждането на радиоактивнитеизотопи, се определя и се подлага на количествен анализ.

и) Представя се информация за устойчивостта на радиону-клидните генератори, радионуклидните китове и белязаните срадиоактивни изотопи продукти. Документира се устойчи-востта по време на употреба на радиофармацевтици въвфлакони за многократна употреба.

Модул 4

Оценява се, че токсичността може да се свърже с дозата радиация.В диагнозата това е последица от използването на радиофарма-цевтици; при терапията това е търсено свойство. Следователнооценката на безвредността и ефикасността на радиофармацев-тиците разглежда изискванията за лекарствените продукти иаспектите на радиационната дозиметрия. Излагането на даденорган или тъкан на радиация се документира. Изчислява сепоетата по определен начин радиационна доза, като се използваконкретна международно призната система.

Модул 5

Когато е приложимо, се представят резултатите от клиничнитеизследвания, аргументацията за които иначе е представена вклиничните прегледи.

2.2. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиоак-тивното маркиране

В специфичния случай с радиофармацевтичния прекурсор, пред-назначен единствено за целите на маркирането с радиоактивниизотопи, първостепенната цел е да се представи информация,която да е насочена към възможните последици от недостатъчноефикасното маркиране с радиоактивни изотопи или разпадане инвиво на белязаната с радиоактивни изотопи химична връзка, тоествъпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклидвърху пациента. Освен това е необходимо да се представисъответната информация във връзка с професионалните рискове,тоест въздействието на излагането на облъчване върху болничнияперсонал и върху околната среда.

По-специално там, където е приложимо, се представя следнатаинформация:

Модул 3

Разпоредбите на модул 3 важат за регистрирането на радиофарма-цевтичните прекурсори, както е определено по-горе (букви от а) дои), когато е приложимо.

Модул 4

По отношение на токсичността на единичната доза и на много-кратно прилаганата доза се представят резултатите от проведенитеизследвания в съответствие с разпоредбите, отнасящи се додобрата лабораторна практика, предвидени в Директиви87/18/ЕИО и 88/320/ЕИО на Съвета, освен ако не е оправдано подруг начин.

Изследванията върху мутагенността на радиоизотопите не сесчитат за полезни в този случай.

Представят се сведения относно химичната токсичност и отла-гането на съответния „студен“ нуклид.

Модул 5

Клиничната информация, генерирана въз основа на клиничнитеизследвания с използване на самия прекурсор, не се счита за

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 115

▼M2

имаща отношение в конкретния случай на радиофармацевтичнияпрекурсор, който е предназначен единствено за целите на марки-рането с радиоизотопи.

Въпреки това се представя информация, от която да личиклиничната полза от радиофармацевтичния прекурсор тогава,когато същият е прикрепен към съответните молекули носители.

3. ХОМЕОПАТИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

В този раздел са изложени конкретните разпоредби, отнасящи седо прилагането на модули 3 и 4 по отношение на хомеопатичнителекарствени продукти, както са описани в член 1, параграф 5.

Модул 3

Разпоредбите на модул 3 се прилагат към представенитедокументи в съответствие с член 15 в опростената процедура зарегистрация на хомеопатични лекарствени продукти, посочена вчлен 14, параграф 1, както и към документите за издаване наразрешение на други хомеопатични лекарствени продукти,посочени в член 16, параграф 1, като се вземат предвидследните изменения.

a) Терминология

Латинското название на хомеопатичния продукт, описано вдокументацията за разрешение за търговия, трябва дасъответства на латинското наименование в Европейскатафармакопея или при липса на такова, в официалнатафармакопея на държава-членка. Когато е подходящо, сепредставя и традиционното наименование, използвано вдържавата-членка.

б) Контрол върху изходните материали

Подробностите и документите по изходните материали, тоествсички използвани материали, включително суровините имеждинните материали до крайното разтваряне, които севключват в готовия лекарствен продукт, са снабдени с допъл-нителни данни относно хомеопатичния продукт, които да сеприложат към материалите в заявлението.

Общите изисквания по отношение на качеството се прилагаткъм всички изходни материали и суровини, включително суро-вините и междинните материали до крайното разтваряне, коитозадължително се включват в готовия лекарствен продукт. Акотова е възможно, в случай на присъствие на токсичникомпоненти, се изисква техният количествен анализ, приусловие че качеството не може да се проконтролира прикрайното разреждане, когато те следва да се включат порадивисоката степен на разреждане. Всяка фаза на производственияпроцес от изходните материали до крайното разреждане дополучаване на готовия лекарствен продукт се описва подробно.

В случай че в производствения процес съществува фазаразреждане, всички стъпки, включени във фазата разреждане,се извършват в съответствие с методите за производство нахомеопатични продукти, изложени в съответните монографииот Европейската фармакопея или в случай на липса на такива,в официалната фармакопея на държава-членка.

в) Контролни изпитвания на готовия лекарствен продукт

Към готовите хомеопатични лекарствени продукти се прилагатобщите изисквания за качество, като заявителят представянадлежна аргументация, в случай на необходимост ототклонения от тези изисквания.

Провеждат се определяне и количествен анализ на всичкисъставки със значение от гледна точка на токсикологията.Ако могат да се представят аргументи, че за дадени съставкисъс значение от гледна точка на токсикологията не е възможнода се проведе определяне или количествен анализ, напримерпоради степента на разреждане в готовия лекарствен продукт,качеството се демонстрира посредством пълно удостоверяванена производствения процес и процеса на разреждане.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 116

▼M2

г) Изпитвания за устойчивост

Трябва да се демонстрира устойчивостта на готовия лекарственпродукт. Данните за устойчивостта от запасите от хомео-патични продукти обикновено се пренасят върху разтворите/-праховете, получени от тях. Ако не може да се проведе опре-деляне или количествен анализ на активното вещество,например поради степента на разреждане в готовия лекарственпродукт, могат да се вземат под внимание данните за устойчи-востта от готовата фармацевтична форма.

Модул 4

Разпоредбите на модул 4 се прилагат при опростената регистрацияна хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14,параграф 1, заедно със следните спецификации.

Следва да се представи обосновка за всякаква липсващаинформация, например трябва да се представи обосновка защоможе да се подкрепи демонстриране на приемливо равнище набезвредност, въпреки липсата на някои изследвания.

4. РАСТИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ

Към заявленията за растителни лекарствени продукти се прилагапълна документация, в която се включват задължително следнитеконкретни подробности.

Модул 3

Разпоредбите, засягащи модул 3, включително съответствието смонография/и от Европейската фармакопея, с прилагат и къмразрешението на растителните лекарствени продукти. Взема сепод внимание състоянието на науката към момента, в който сеподава заявлението.

Следва да се вземат под внимание следните специфични за расти-телните лекарствени продукти аспекти:

(1) Ра с т и т е лни в еще с т в а и р а с т и т е лни пр еп а р а т и

За целите на настоящото приложение термините „растителнивещества и растителни препарати“ следва да се считат за еквива-лентни на понятията „растителни лекарства и растителни лекар-ствени препарати“ съгласно формулировката в Европейскатафармакопея.

По отношение на номенклатурата на растителното вещество сепредставят научното описание на дадено растение (род, вид, разно-видност и автор), както и хемотипа (когато е приложимо), частитена растенията, определението на растителния препарат, съотно-шението на растителното вещество към растителния препарат,другите наименования (синонимите, посочени в другифармакопеи), както и лабораторният шифър.

По отношение на номенклатурата на растителния препарат сепредставят научното описание на растението (род, вид, разно-видност и автор), както и хемотипът (когато е приложимо),частите на растенията, определението на растителния препарат,съотношението на растителното вещество към растителнияпрепарат, разтворителя на екстракта, останалите наименования(синоними, упоменати в други фармакопеи) и лабораторния код.

За да се документира разделът за структурата на растителното/итевещество/а и растителния/те препарат/и, там, където е приложимо,се представят физичната форма, описание на съставките с познатотерапевтично действие или маркери (молекулярна формула, отно-сителна молекулярна маса, структурна формула, включителноотносителна и абсолютна стереохимия, молекулярната формула иотносителната молекулярна маса), както и други съставки.

За да се документира разделът за производителя на растителнотовещество, там, където е подходящо, се представят името, адресът иотговорността на всеки доставчик, включително подизпълни-телите, всеки производствен обект или производственосъоръжение, включен/о в производствения процес/събирането иизпитването на растителното вещество.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 117

▼M2

За да се документира разделът за производителя на растителнияпрепарат, там където е подходящо, се представят името, адресът иотговорността на всеки доставчик, включително подизпълни-телите, всеки производствен обект или производственосъоръжение, включен/о в производствения процес и изпитванетона растителния препарат.

Що се отнася до описанието на производствения процес и упра-влението на производствения процес по отношение на расти-телното вещество се представя информация, с която да се опишепо подходящ начин производството на растенията и събирането нарастенията, включително географския източник на лекарственоторастение, както и условията за отглеждане, събиране, сушене исъхранение.

Що се отнася до описанието на производствения процес и упра-влението на производствения процес във връзка с растителнияпрепарат се представя информация, с която да се опише поподходящ начин производството на растителния препарат, вклю-чително описание на обработката, разтворителите, реагентите,етапите на пречистването и стандартизацията.

Що се отнася до разработването на производствения процес, там,където е подходящо, се представя кратко обобщение, в което сеописва разработването на растителното/те вещество/а ирастителния/те препарат/и, като се вземе под внимание предло-женият начин на приложение и употреба. Там, където еприложимо, се дискутират резултатите, в които се сравнява фито-химичният състав на растителното/ите вещество/а и растителния/тепрепарат/и, използвани в подкрепящите библиографски данни итам, където е приложимо, растителното/ите вещество/а ирастителния/те препарат/и, които влизат в съдържанието на расти-телния лекарствен продукт като активно/и вещество/а.

По отношение на изясняване на структурата и на останалитехарактеристики на растителното вещество се представят сведенияотносно ботаническата, макроскопската, микроскопската и фитохи-мичната характеристика, както и ако е необходимо, относнобиологичната активност на билковото вещество.

По отношение на изясняване на структурата и на останалитехарактеристики на растителния препарат се представя информацияотносно фито- и физикохимичната характеристика и ако енеобходимо, относно биологичната активност на растителнияпрепарат.

Представят се спецификации за растителното/ите вещество/а ирастителния/те препарат/и.

Представят се процедурите за провеждането на анализите,използвани за изпитване на растителното/ите вещество/а ирастителния/те препарат/и там, където е приложимо.

По отношение на утвърждаването на процедурите за провежданетона анализите, когато е приложимо, се представя информация запроцедурите за провеждането на анализите, включително експери-ментални данни относно процедурите за провеждането наанализите, използвани за изпитване на растителното/итевещество/а и растителния/те препарат/и.

По отношение на серийните анализи, когато е приложимо, сепредставя описание на серийните анализи на растителното/итевещество/а и растителния/те препарат/и, включително тези навеществата по фармакопеята.

Когато е приложимо, се представя аргументация за специфи-кациите на растителното/ите вещество/а и растителния/тепрепарат/и.

Представя се информация за референтните стандарти и материали,използвани при изпитванията на растителното/ите вещество/а ирастителния/те препарат/и, там, където е приложимо.

Там, където растителното вещество и растителният препарат сапредмет на монография, заявителят може да кандидатства засертификат за годност, който се издава от Европейскатадирекция по качество на лекарствата.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 118

▼M2

(2) Ра с т и т е лни л е к а р с т в е ни проду к т и

По отношение на разработването на формулата се представякратко обобщение на растителния лекарствен продукт, като севземе предвид предложеният начин на приложение и употреба.Когато е подходящо, се обсъждат резултатите, в които сесравняват фитохимичният състав на продуктите, използвани вподкрепа на библиографските данни, и растителният лекарственпродукт, за който се кандидатства.

5. ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ СИРАЦИ

— В случая с лекарствен продукт сирак по смисъла на Регламент(ЕО) № 141/2000 могат да се прилагат общите разпоредби отчаст II-6 (Извънредни обстоятелства). В такъв случайзаявителят се аргументира в клиничното и неклиничнотообобщение относно причините, поради които не е възможнода се представи пълна информация, и представя аргументацияотносно баланса риск—полза при въпросното лекарство сирак.

— Когато кандидат за разрешение за търговия за лекарство сираксе позове на разпоредбите на член 10, параграф 1, буква а), ii)и част II-1 от настоящото приложение (Лекарствени продукти сутвърдено лечебно приложение), системната документиранаупотреба на въпросното вещество може да се позове — чрездерогация — на употребата на това вещество съгласно разпо-редбите на член 5 от настоящата директива.

▼M9ЧАСТ IV

ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ЗА МОДЕРНА ТЕРАПИЯ

1. ВЪВЕДЕНИЕ

При разрешенията за търговия за лекарствени продукти за модернатерапия, по смисъла на определението от член 2, параграф 1, букваа) от Регламент (ЕО) № 1394/2007, се следват изискваниятаотносно формата (модули 1, 2, 3, 4 и 5), описани в част I нанастоящото приложение.

Прилагат се техническите изисквания за модули 3, 4 и 5 за биоло-гичните лекарствени продукти, описани в част I на настоящотоприложение. Специалните изисквания за лекарствените продуктиза модерна терапия, описани в части 3, 4 и 5 на настоящата част,обясняват по какъв начин изискванията от част I се прилагат къмлекарствените продукти за модерна терапия. В допълнение там,където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекар-ствените продукти за модерна терапия са определени и допъл-нителни изисквания.

Поради специфичното естество на лекарствените продукти замодерна терапия при определяне на степента, до която взаявлението за разрешение за търговия трябва да бъдат включениданни относно качеството, клинични и неклинични данни, може дасе използва подход в зависимост от риска в съответствие снаучните указания относно качеството, безопасността и ефикас-ността на лекарствените продукти, посочени в раздел 4 от„Въведение и общи принципи“.

Анализът на риска може да обхваща целия процес на разработка.Рисковите фактори, които могат да бъдат разглеждани, включват:произход на клетките (автоложни, алогенни, ксеногенни),способност на клетките да пролиферират и/или да се дифе-ренцират и да предизвикат имунна реакция, ниво на клетъчнаманипулация, замърсяване на клетките с биоактивни молекулиили структурни материали, естество на лекарствените продуктиза генна терапия, степен на способност за репликация на вирусиили микроорганизми, използвани in vivo, ниво на интеграция насеквенции от нуклеинови киселини или гени в генома,дългосрочна функционалност, риск от онкогенност и начин наприложение или употреба.

В анализа на риска под внимание могат да бъдат взети и другиприложими налични неклинични и клинични данни или опит сдруги, свързани лекарствени продукти за модерна терапия.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001— 119

▼M9

Всяко едно отклонение от изискванията на настоящото приложениесе обосновава научно в модул 2 от заявлението. Когато се прилагаописаният по-горе анализ на риска, същият се включва и описва вмодул 2. В такъв случай използваната методология, естеството наустановените рискове и изводите от основания на риска подходспрямо програмата за разработване и оценка се обсъждат, като сеописват всички отклонения от изискванията на настоящотоприложение вследствие на анализа на риска.

2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ

За целите на настоящото приложение освен определенията,съдържащи се в Регламент (ЕО) № 1394/2007, се прилагат и опре-деленията от части 2.1 и 2.2.

2.1. Лекарствен продукт за генна терапия

Лекарствен продукт за генна терапия означава биологиченлекарствен продукт, който има следните характеристики:

а) съдържа активно вещество, което съдържа или се състои отрекомбинантна нуклеинова киселина, използвана илиприлагана на хора с цел регулиране, поправяне, заместване,добавяне или изтриване на генна секвенция;

б) неговият терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефектсе свързва пряко със секвенция на рекомбинантна нуклеиновакиселина, която той съдържа, или с продукт на генетичнатаекспресия на тази секвенция.

Лекарствените продукти за генна терапия не включват ваксинитесрещу инфекциозни заболявания.

2.2. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки

Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки означавабиологичен лекарствен продукт, който има следните характе-ристики:

а) съдържа или се състои от клетки или тъкани, които са билиподложени на съществени манипулации, така че в тях сапроменени биологични характеристики, физиологичнифункции или структурни свойства, релевантни за предвиденотоклинично приложение, или се състои от клетки или тъкани,които в реципиента и в донора не са предназначени да бъдатизползвани за същата(ите) основна(и) функция(и);

б) представя се като притежаващ свойства за лечение, предотвра-тяване или диагностициране на заболяване или се използва илиприлага на хора с такава цел чрез фармакологичното, имуноло-гичното или метаболитното действие на неговите клетки илитъкани.

За целите на буква а) манипулациите, изброени по-специално вприложение I към Регламент (ЕО) № 1394/2007, не се считат засъществени манипулации.

3. СПЕЦИАЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 3

3.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти замодерна терапия

Представя се описание на системата за проследимост, коятотитулярят на разрешението за търговия възнамерява да създаде иподдържа с цел да гарантира, че отделеният продукт и неговитеизходни материали и суровини, в т.ч. всички вещества, коитовлизат в контакт с клетките или тъканите, които може да сесъдържат в него, могат да бъдат проследени по време на осигуря-ването на материалите, производството, опаковането, съхра-нението, транспортирането и доставянето до лечебнотозаведение, институцията или частния медицински кабинет, вкоито се използва продуктът.

Системата за проследимост е комплементарна на изискванията,определени в Директива 2004/23/ЕО на Европейския парламент ина Съвета (1), и съвместима с тях, що се отнася до човешките

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 120

(1) ОВ L 102, 7.4.2004 г., стр. 48.

▼M9

клетки и тъкани, различни от кръвни клетки, и с онези, определенив Директива 2002/98/ЕО, що се отнася до човешките кръвниклетки.

3.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за геннатерапия

3.2.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходниматериали

3.2.1.1. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи секвенция(и)на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифи-циран(и) микроорганизъм(изми) или вирус(и)

Крайният лекарствен продукт се състои от секвенция(и) нануклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорга-низъм(изми) или вирус(и), формулирани в техния краен непо-средствен контейнер за предвиденото медицинско приложение.Крайният лекарствен продукт може да бъде комбиниран с меди-цинско изделие или с активно имплантируемо медицинскоизделие.

Активното вещество се състои от секвенция(и) на рекомбинантнануклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорга-низъм(изми) или вирус(и).

3.2.1.2. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи генетичномодифицирани клетки

Крайният лекарствен продукт се състои от генетично модифи-цирани клетки, формулирани в крайния непосредствен контейнерза предвиденото медицинско приложение. Крайният лекарственпродукт може да бъде комбиниран с медицинско изделие илиактивно имплантируемо медицинско изделие.

Активното вещество се състои от клетки, генетично модифи-цирани с помощта на един от продуктите, описани в раздел3.2.1.1 по-горе.

3.2.1.3. При продукти, състоящи се от вируси или вирусни вектори,изходни материали са компонентите, от които е полученвирусният вектор, т.е. основната култура за вирусния вектор илиплазмидите, използвани за трансфекция на пакетажните клетки, иосновната клетъчна банка за линията на пакетажните клетки.

3.2.1.4. При продукти, състоящи се от плазмиди, невирусни вектори игенетично модифицирани организми, различни от вируси ивирусни вектори, изходни материали са компонентите, използваниза генериране на производителната клетка, т.е. плазмидът,бактерията гостоприемник и основната клетъчна банка от реком-бинантни бактериални клетки.

3.2.1.5. При генетично модифицирани клетки изходни материали сакомпонентите, използвани за получаване на генетично модифици-раните клетки, т.е. изходните материали за получаване на вектора,самият вектор и човешките или животинските клетки. Принципитена добрата производствена практика се прилагат надолу поверигата, считано от системата от банки, използвана за производ-ството на вектора.

3.2.2. Специални изисквания

Освен изискванията, определени в настоящото приложение, част I,точки 3.2.1 и 3.2.2, се прилагат и следните изисквания.

а) Представя се информация за всички изходни материали,използвани за производството на активното вещество, вклю-чително за продуктите, необходими за генетичното модифи-циране на човешки или животински клетки и, доколкото еприложимо, за последващото култивиране и съхраняване нагенетично модифицираните клетки, като се взема предвид евен-туалното отсъствие на стъпки, свързани с пречистване.

б) При продуктите, съдържащи микроорганизъм или вирус, сепредставят данни за генетичната модификация, анализа насеквенцията, атенюирането на вирулентността, тропизма поотношение на конкретни видове тъкани и клетки, зависимостта

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 121

▼M9

на микроорганизма или вируса от клетъчния цикъл, патоген-ността и характеристиките на изходния щам.

в) Свързаните с процеса замърсявания и тези, свързани спродукта, се описват в съответните раздели на досието, катопо-специално се описват способните на репликация вируснизамърсители, ако векторът е разработен като неспособен нарепликация.

г) За плазмидите се прави количествено определение наразличните плазмидни форми за целия срок на годност напродукта.

д) За генетично модифицираните клетки се изследват характери-стиките на клетките преди и след генетичната модификация,както преди и след евентуални процедури на замразяване/-съхранение.

За генетично модифицираните клетки в допълнение наспециалните изисквания за лекарствените продукти за геннатерапия се прилагат изискванията за лекарствени продукти затерапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрезтъканно инженерство (вж. раздел 3.3).

3.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапиясъс соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканноинженерство

3.3.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходниматериали

Крайният лекарствен продукт се състои от активното вещество,формулирано в неговия непосредствен контейнер за предвиденотомедицинско приложение и в неговата окончателна комбинация закомбинираните лекарствени продукти за модерна терапия.

Активното вещество се състои от клетките и/или тъканите,получени чрез клетъчно или тъканно инженерство.

Допълнителните вещества (напр. скелети, матрици, изделия,биоматериали, биомолекули и/или други компоненти), които сакомбинирани с манипулирани клетки, от които те представляватнеделима част, се считат за изходен материал, дори и да не са отбиологичен произход.

Материалите, използвани по време на производството наактивното вещество (напр. хранителна среда, растежни фактори),които не са предназначени да формират част от активнотовещество, се считат за суровини.

3.3.2. Специални изисквания

Освен изискванията, определени в настоящото приложение, част I,раздели 3.2.1 и 3.2.2, се прилагат и следните изисквания.

3.3.2.1. Изходни материали:

а) Представя се обобщена информация относно осъществените всъответствие с Директива 2004/23/ЕО даряване, осигуряване иизследване на използваните като изходни материали човешкитъкани и клетки. Ако като изходен материал се използватнездрави клетки или тъкани (напр. ракови тъкани), тяхнатаупотреба се мотивира.

б) Ако се оформят пулове от популации от алогенни клетки, сеописват стратегиите за оформяне на пулове и мерките за осигу-ряване на проследимост.

в) При валидирането на производствения процес, при характери-зирането на активното вещество и на крайния продукт, разра-ботването на анализи, определянето на спецификациите и настабилността се обръща внимание на потенциалната вариа-билност, въведена чрез човешките или животинските тъкани иклетки.

г) При продукти на основата на ксеногенни клетки се представяинформация за произхода на животните (като географскипроизход, отглеждане, възраст), специалните критерии заприемане, мерките за предотвратяване и следене на инфекциите

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 122

▼M9

в животните източници/донори, изследването на животните заинфекциозни агенти, в т.ч. вертикално предавани микроор-ганизми и вируси, и доказателства за това, че предвидените заживотните помещения са подходящи.

д) При продукти на основата на клетки, получени от генетичномодифицирани животни, се описват специфичните характе-ристики на клетките, свързани с генетичната модификация.Дава се подробно описание на метода на създаване на транс-генното животно и на неговата характеристика.

е) При генетичната модификация на клетките се прилагат техни-ческите изисквания от раздел 3.2.

ж) Схемата на изследване на евентуалните допълнителни вещества(скелети, матрици, изделия, биоматериали, биомолекули илидруги компоненти), които са комбинирани с клетки, полученичрез клетъчно инженерство, и които представляват неделимачаст от тях, също се описва и мотивира.

з) При скелети, матрици, изделия, които попадат в определениетоза медицинско изделие или активно имплантируемо медицинскоизделие, се представя информацията, изисквана съгласно раздел3.4 за оценка на комбиниран лекарствен продукт за модернатерапия.

3.3.2.2. Производствен процес:

а) Производственият процес се валидира с цел гарантиране наповторимостта на партидите и на процеса, функционалнатацялост на клетките по време на производството и транспорти-рането до момента на прилагане или използване, както иподходящия стадий на диференциация.

б) Ако клетките се отглеждат директно в/върху матрица, скелетили устройство, се представя информация относно валиди-рането на процеса на култивиране на клетките по отношениена клетъчния растеж, функцията и целостта на комбинацията.

3.3.2.3. Характеризиране и стратегия за контрол

а) Представя се релевантната информация за характеризиране напопулацията от клетки или на сместа от клетки по отношениена тип, чистота (напр. случайно привнесени микробни агенти иклетъчни примеси), жизнеспособност, потенция, кариология,туморогенност и уместност за предвидената лекарственаупотреба. Демонстрира се генетичната стабилност на клетките.

б) Представя се качествена и, където е възможно, количественаинформация за свързаните с процеса замърсявания и за тези,свързани с продукта, както и за всеки материал, способен давъведе продукти на разграждането по време на производството.Степента на определяне на замърсяванията се мотивира.

в) Ако не е възможно да бъдат проведени някои проучвания поотношение на освобождаването с активното вещество или скрайния продукт, а такива са възможни само по отношение наосновни междинни продукти и/или като изпитвания по време напроизводството, това се мотивира.

г) Когато биологично активни молекули (като растежни фактори,цитокини) присъстват като компоненти на продукта на основатана клетки, се характеризира тяхното въздействие и взаимо-действие с другите компоненти на активното вещество.

д) Когато 3–дименсионална структура е част от предвиденатафункция, стадият на диференциация, структурната и функцио-налната организация на клетките и, където е приложимо, гене-рираната извънклетъчна матрица се дават като част от характе-ристиката на съответните продукти на основата на клетки.Когато е необходимо, физикохимичната характеристика седопълва от неклинични изпитвания.

3.3.2.4. Помощни вещества

За помощните вещества, използвани в лекарствени продукти наосновата на клетки или тъкани (напр. компоненти на транс-портната среда), се прилагат изискванията за новите помощни

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 123

▼M9

вещества, определени в част I на настоящото приложение, освенако има данни относно взаимодействията между клетките илитъканите и помощните вещества.

3.3.2.5. Анализ на разработването

Описанието на програмата за разработка се спира върху избора наматериали и процеси. Засяга се, по-специално, целостта наклетъчната популация в крайното формулиране.

3.3.2.6. Референтни материали

Документира се и се характеризира референтен стандарт,приложим и специализиран за активното вещество и/или крайнияпродукт.

3.4. Специални изисквания за лекарствени продукти за модернатерапия, съдържащи изделия

3.4.1. Лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи меди-цински изделия в съответствие с разпоредбата на член 7 отРегламент (ЕО) № 1394/2007

Представя се описание на физическите характеристики, надействието на продукта и описание на методите за създаване напродукта.

Описва се взаимодействието и съвместимостта между гените,клетките и/или тъканите и структурните компоненти.

3.4.2. Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия, съгласноопределението от член 2, параграф 1, буква г) от Регламент(ЕО) № 1394/2007

За клетъчната или тъканната част на комбинирания лекарственпродукт за модерна терапия се прилагат специалните изисквания залекарствените продукти за терапия със соматични клетки и продуктина тъканното инженерство, посочени в раздел 3.3, а в случая нагенетично модифицирани клетки— специалните изисквания за лекар-ствени продукти за генна терапия, посочени в раздел 3.2.

Медицинското изделие или активното имплантируемо медицинскоизделие може да бъде неделима част от активното вещество.Когато медицинското изделие или активното имплантируемо меди-цинско изделие е комбинирано с клетките по време на производ-ството си или при прилагането или въвеждането на крайнияпродукт, клетките се считат за неделима част от крайния продукт.

Представя се информация във връзка с медицинското изделие илиактивното имплантируемо медицинско изделие (което е неделимачаст от активното вещество или от крайния продукт), която ерелевантна за оценката на комбинирания лекарствен продукт замодерна терапия. Тази информация включва:

а) Информация относно избора и предвидената функция на меди-цинското изделие или имплантируемото медицинско изделие идемонстрация на съвместимостта на изделието с другитекомпоненти на продукта.

б) Доказателства за съответствието на частта на медицинскотоизделие със съществените изисквания, определени вприложение I към Директива 93/42/ЕИО на Съвета (1), или засъответствието на частта на активното имплантируемо меди-цинско изделие със съществените изисквания, определени вприложение 1 към Директива 90/385/ЕИО на Съвета (2).

в) Когато е приложимо, доказателства за съответствието на меди-цинското изделие или имплантируемото медицинско изделие сизискванията относно СЕГ/ТСЕ, определени в Директива2003/32/ЕО на Комисията (3).

г) Когато е приложимо, резултатите от евентуални оценки на часттана медицинското изделие или на частта на активното имплан-тируемо медицинско изделие от нотифициран орган в съот-ветствие с Директива 93/42/ЕИО или Директива 90/385/ЕИО.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 124

(1) ОВ L 169, 12.7.1993 г., стр. 1.(2) ОВ L 189, 20.7.1990 г., стр. 17.(3) ОВ L 105, 26.4.2003 г., стр. 18.

▼M9

Нотифицираният орган, провел оценката, посочена в буква г) отнастоящия раздел, представя при поискване на компетентнияорган, оценяващ заявлението, всякаква информация, свързана срезултатите от оценката в съответствие с Директива 93/42/ЕИОили Директива 90/385/ЕИО. Това може да включва информацияи документи, съдържащи се в съответната оценка на съответ-ствието, когато такива са необходими за оценка на комбинираниялекарствен продукт за модерна терапия като цяло.

4. СПЕЦИАЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 4

4.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти замодерна терапия

Възможно е поради уникалните и разнообразни структурни ибиологични свойства на лекарствените продукти за модернатерапия изискванията на част I, модул 4 от настоящотоприложение относно фармакологичното и токсикологичнотоизследване на лекарствените продукти не винаги да бъдатуместни. Техническите изисквания от раздели 4.1, 4.2 и 4.3 по-долу обясняват по какъв начин изискванията на част I отнастоящото приложение се прилагат към лекарствените продуктиза модерна терапия. Там, където това е целесъобразно, и с оглед наспецификата на лекарствените продукти за модерна терапия саопределени и допълнителни изисквания.

Мотивацията за неклинична разработка и критериите, използваниза избор на съответните видове и модели (in vitro и in vivo), сепредставят и обосновават в неклиничния преглед. Избраният(ите)модел(и) на организми могат да включват животни, които саимунокомпрометирани, нокаутни, хуманизирани или трансге-нетични. Разглежда се използването на хомоложни модели (напр.клетки на мишки, анализирани у мишки) и модели, имитиращизаболявания, особено при проучване на имуногенността и имуно-токсичността.

Освен изискванията от част I се представя безопасността, умест-ността и биосъвместимостта на всички структурни компоненти(като матрици, скелети и изделия) и на допълнителните вещества(като клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали и химическивещества), съдържащи се в крайния продукт. Вземат се предвидтехните физични, механични, химични и биологични свойства.

4.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за геннатерапия

С цел определяне на степента и вида на неклиничните изпитвания,необходими за определяне на уместното ниво на неклиничнитеданни за безопасност, трябва да се отчитат изработката и типътна лекарствения продукт за генна терапия.

4.2.1. Фармакология

а) Представят се проучвания in vitro и in vivo във връзка с пред-лаганата терапевтична употреба (напр. проучвания на фармако-динамиката от типа „доказване на концепцията“), в които саизползвани модели и съответните животински видове с цел дасе покаже, че секвенцията от нуклеинова киселина достига допредвидената цел (прицелен орган или прицелни клетки) иизпълнява своята предвидена функция (степен на експресия ифункционална активност). Дава се продължителността нафункцията на секвенцията от нуклеинова киселина и предла-ганата схема на дозиране в клиничните изпитвания.

б) Целева чувствителност: Когато лекарственият продукт за геннатерапия е предназначен да има селективна или целево огра-ничена функционалност, се представят проучвания, които дапотвърдят спецификата и продължителността на функционал-ността и действието в прицелните клетки и тъкани.

4.2.2. Фармакокинетика

а) Проучванията на биоразпределението включват анализи наперсистенцията, клирънса и мобилизацията. Проучванията набиоразпределението освен това се занимават и с риска отпредаване на зародишната линия.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 125

▼M9

б) Заедно с оценката на риска за околната среда се провеждатанализи на вирусоотделянето и риска от предаване на третистрани, освен ако непровеждането им е надлежно обоснованов заявлението въз основа на типа на съответния продукт.

4.2.3. Токсикология

а) Оценява се токсичността на крайния лекарствен продукт загенна терапия. Освен това в зависимост от вида на продуктасе вземат предвид индивидуалните анализи на активнивещества и помощни вещества и се оценява ефектът in vivoна продуктите, свързани със секвенция на експресиранануклеинова киселина, които нямат предназначение поотношение на физиологичната функция.

б) Проучванията за токсичност на единичната доза могат да бъдатсъчетавани с фармакологични и фармакокинетични проучванияза безопасност, напр. за анализ на персистенцията.

в) Когато се предвижда продуктът да бъде прилаган на човека вмножество дози, се представят проучвания за токсичност примногократен прием. Начинът и схемата на приложениеотразяват в голяма степен планираната клинична дозировка. Вслучаите, когато единичната доза може да доведе до продъл-жителна функционалност на секвенцията на нуклеиновакиселина у човека, като вариант се разглеждат проучваниятаза токсичност при многократен прием. Продължителността напроучванията може да бъде по-голяма от тази на стандартнитепроучвания за токсичност в зависимост от персистенцията налекарствения продукт за генна терапия и очакваните възможнирискове. Представя се обосновка на продължителността.

г) Проучва се генотоксичността. Стандартните изпитвания загенотоксичност обаче се провеждат само когато такива санеобходими за изследването на конкретен замърсител иликомпонент на системата за доставка.

д) Проучва се канцерогенността. Не се изискват стандартнитепроучвания за канцерогенност при гризачи в течение нацелия им живот. В зависимост от вида на продукта обаче присъответните in vivo/in vitro модели се оценява туморогенниятпотенциал.

е) Репродуктивна токсичност и токсичност за развитието Пред-ставят се проучванията на ефектите върху фертилитета иобщата репродуктивна функция. В зависимост от вида напродукта се представят проучвания на ембрио-феталната иперинаталната токсичност и проучвания на предаването назародишната линия, освен ако непровеждането им е надлежнообосновано в заявлението въз основа на типа на съответнияпродукт.

ж) Допълнителни проучвания за токсичност

— Проучвания на интеграцията: За всеки лекарствен продуктза генна терапия се представят проучвания на интеграцията,освен ако отсъствието на такива проучвания не е научнооправдано, напр. поради това, че секвенциите на нуклеиновакиселина няма да проникнат в ядрата на клетките. Прилекарствените продукти за генна терапия, за които не сеочаква да са способни да се интегрират, не се провеждатинтеграционни проучвания, ако данните за биоразпреде-лението сочат риск от предаване на зародишната линия.

— Имуногенност и имунотоксичност: Проучват се потен-циалните ефекти на имуногенност и имунотоксичност.

4.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапиясъс соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканноинженерство

4.3.1. Фармакология

а) Първичните фармакологични проучвания са достатъчни задоказване на концепцията. Проучва се взаимодействието напродуктите на основата на клетки с обкръжаващата ги тъкан.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 126

▼M9

б) Определя се количеството продукт, необходимо за постигане нажелания ефект/ефективна доза, и в зависимост от вида напродукта, честотата на дозиране.

в) Вторичните фармакологични проучвания се вземат предвид сцел оценка на потенциалните физиологични ефекти, които неса свързани с желания терапевтичен ефект на лекарственияпродукт за терапия със соматични клетки и на продукта,получен чрез тъканно инженерство, или на допълнителнитевещества, тъй като освен представляващите интерес протеинимогат да бъдат секретирани и биологично активни молекулиили представляващите интерес протеини могат да иматнежелани целеви местоположения.

4.3.2. Фармакокинетика

а) Не се изискват конвенционалните фармакокинетичнипроучвания за анализ на абсорбцията, разпределението, мета-болизма и екскрецията. Параметри като жизнеспособност,продължителност на живот, разпределение, растеж, диферен-циация и миграция обаче се изследват, освен ако неизслед-ването им е надлежно обосновано в заявлението въз основана типа на съответния продукт.

б) При лекарствените продукти за терапия със соматични клетки ипродуктите, получен чрез тъканно инженерство, коитосистемно произвеждат биоактивни молекули, се изследваразпределението, продължителността и количеството наекспресията.

4.3.3. Токсикология

а) Оценява се токсичността на крайния продукт. Взема се предвидиндивидуалното изследване на активните вещества, помощнивещества, допълнителни вещества и на евентуалните свързанис процеса замърсявания.

б) Продължителността на наблюденията може да бъде по-голяма,отколкото при стандартните проучвания за токсичност, а очак-ваният жизнен цикъл на лекарствения продукт, заедно снеговия фармакодинамичен и фармакокинетичен профил севзема предвид. Представя се обосновка на продължителността.

в) Конвенционалните проучвания за канцерогенност и геноток-сичност не се изискват, освен по отношение на туморогеннияпотенциал на продукта.

г) Проучват се потенциалните ефекти за имуногенност и имуно-токсичност.

д) При продукти на основата на клетки, които съдържат живо-тински клетки, се разглеждат и свързаните с тях специалнипроблеми на безопасността като предаване на човека наксеногенни патогени.

5. СПЕЦИАЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 5

5.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти замодерна терапия

5.1.1. Специалните изисквания на настоящия раздел на част IV са вдопълнение на изискванията, определени в част I, модул 5 отнастоящото приложение.

5.1.2. Когато клиничното приложение на лекарствени продукти замодерна терапия изисква специална съпътстваща терапия и пред-полага хирургически манипулации, се анализира и описва терапев-тичната процедура като цяло. Представя се информация относностандартизирането и оптимизирането на тези процедури по времена клиничното им разработване.

Когато медицински изделия, използвани по време на хирургичниманипулации за прилагане, имплантиране или поставяне на лекар-ствения продукт за модерна терапия могат да окажат въздействиевърху ефикасността или безопасността на същия, се представяинформация за тези изделия.

Определят се специализираните експертни познания, необходимиза извършване на дейностите по прилагане, имплантиране,

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 127

▼M9

поставяне и последващите дейности. Когато е необходимо, сепредставя планът за обучение на медицинските специалисти попроцедурите на употреба, прилагане, имплантиране илипоставяне на тези продукти.

5.1.3. Като се има предвид че поради естеството на лекарственитепродукти за модерна терапия процесът на тяхното производствоможе да се промени по време на клиничното разработване, могатда бъдат изискани допълнителни проучвания за доказване на съпо-ставимостта.

5.1.4. По време на клиничното разработване се прави необходимото поотношение на рисковете, възникващи от потенциални инфек-циозни причинители или от използването на материал, полученот животински източници, и на мерките, предприети за тяхнотонамаляване.

5.1.5. Чрез проучвания за установяване на дозата се определя изборът надоза и схемата на употреба.

5.1.6. Ефикасността на предлаганите индикации се подкрепя сподходящи резултати от клинични изпитвания, използващиклинично значими крайни точки за целевата употреба. Принякои клинични състояния може да бъдат изискани доказателстваза дългосрочната ефикасност. Представя се стратегията за оценкана дългосрочната ефикасност.

5.1.7. В плана за управление на риска се включва стратегия за дългос-рочното последващо проследяване на безопасността и ефикас-ността.

5.1.8. При комбинираните лекарствени продукти за модерна терапияпроучванията за безопасност и ефикасност се проектират за комби-нирания продукт като цяло и се извършват с него.

5.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за геннатерапия

5.2.1. Проучвания на фармакокинетиката у човека

Проучванията на фармакокинетиката у човека съдържат следнитеаспекти:

а) проучвания на вирусоотделянето с цел информация относноекскрецията на лекарствения продукт за генна терапия;

б) проучвания на биоразпределението;

в) фармакокинетични проучвания на лекарствения продукт и начастите на генетичната експресия (напр. експресиранипротеини или геномни подписи).

5.2.2. Проучвания на фармакодинамиката у човека

Проучванията на фармакодинамиката у човека се занимават секспресията и функцията на секвенцията на нуклеинова киселинаслед прилагане на лекарствения продукт за генна терапия.

5.2.3. Проучвания за безопасност

Проучвания за безопасност се занимават със следните аспекти:

а) поява на способни на репликация вектори;

б) поява на нови щамове;

в) пресортиране на съществуващи геномни секвенции;

г) неоплазмена пролиферация вследствие на инсерционна мута-генност.

5.3. Специални изисквания относно лекарствени продукти затерапия със соматични клетки

5.3.1. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки, прикоито механизмът на действие е на основата на производствотона дефинирани активни биомолекули

При лекарствените продукти за терапия със соматични клетки, прикоито начинът на действие е на основата на производството надефинирани активни биомолекули, се представя фармакокине-

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 128

▼M9

тичният профил (по-специално разпределение, продължителност иколичество на експресия) на тези молекули, ако това е подходящо.

5.3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочно прикрепване накомпонентите на лекарствения продукт за терапия съссоматични клетки

По време на клиничното разработване се отделя внимание набиоразпределението, персистенцията и дългосрочното прикрепванена лекарствените продукти за терапия със соматични клетки.

5.3.3. Проучвания за безопасност

Проучванията за безопасност се занимават със следните аспекти:

а) разпределение и прикрепване след приложение;

б) ектопичното прикрепване;

в) онкогенна трансформация и достоверност на клетъчните/-тъканните линии.

5.4. Специални изисквания за продуктите, получени чрез тъканноинженерство

5.4.1. Фармакокинетични проучвания

Когато конвенционалните фармакокинетични проучвания не сарелевантни за продуктите, получени чрез тъканно инженерство,по време на клиничното разработване се разглеждат биоразпреде-лението, персистенцията и разграждането на компонентите наполучения чрез тъканно инженерство продукт.

5.4.2. Фармакодинамични проучвания

Фармакодинамичните проучвания се разработват и адаптиратспоред спецификата на получените чрез тъканно инженерствопродукти. Представят се доказателства за доказване наконцепцията и кинетиката на продукта за получаване на целеватарегенерация, възстановяване или замяна. Вземат се предвид подхо-дящите фармакодинамични маркери, свързани с целеватафункция(и) и структура.

5.4.3. Проучвания за безопасност

Прилага се раздел 5.3.3.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 129

▼B

ПРИЛОЖЕНИЕ II

ЧАСТ А

Отменени директиви и последвали изменения в тях (посочени в член128)

Директива 65/65/ЕИО на Съвета (ОВ 22, 9.2.1965 г.,стр. 369/65)

Директива 66/454/ЕИО на Съвета (ОВ 144, 5.8.1966 г., стр. 2658/66)

Директива 75/319/ЕИО на Съвета (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 13)

Директива 83/570/ЕИО на Съвета (ОВ L 332, 28.11.1983 г., стр. 1)

Директива 87/21/ЕИО на Съвета (ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 36)

Директива 89/341/ЕИО на Съвета (ОВ L 142, 25.5.1989, стр. 11)

Директива 92/27/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 8)

Директива 93/39/ЕИО на Съвета (ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 22)

Директива 75/318/ЕИО на Съвета (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 1)

Директива 83/570/ЕИО на Съвета

Директива 87/19/ЕИО на Съвета (ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 31)

Директива 89/341/ЕИО на Съвета

Директива 91/507/ЕИО на Комисията (ОВ L 270, 26.9.1991 г., стр. 32)

Директива 93/39/ЕИО на Съвета

Директива 1999/82/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 7)

Директива 1999/83/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 9)

Директива 75/319/ЕИО на Съвета

Директива 78/420/ЕИО на Съвета (ОВ L 123, 11.5.1978 г., стр. 26)

Директива 83/570/ЕИО на Съвета

Директива 89/341/ЕИО на Съвета

Директива 92/27/ЕИО на Съвета

Директива 93/39/ЕИО на Съвета

Директива 2000/38/ЕО на Комисията (ОВ L 139, 10.6.2000 г., стр. 28)

Директива 89/342/ЕИО на Съвета (ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 14)

Директива 89/343/ЕИО на Съвета (ОВ L 142 от 25.5.1989 г., стр. 16)

Директива 89/381/ЕИО на Съвета (ОВ L 181, 28.6.1989 г., стр. 44)

Директива 92/25/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 1)

Директива 92/26/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 5)

Директива 92/27/ЕИО на Съвета

Директива 92/28/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 13)

Директива 92/73/ЕИО на Съвета (ОВ L 297, 13.10.1992 г., стр. 8)

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 130

▼B

ЧАСТ Б

Срокове за транспониране в националното право (посочени в член 128)

Директива Крайна дата за транспониране

Директива 65/65/ЕИО 31 декември 1966 г.

Директива 66/454/ЕИО —

Директива 75/318/ЕИО 21 ноември 1976 г.

Директива 75/319/ЕИО 21 ноември 1976 г.

Директива 78/420/ЕИО —

Директива 83/570/ЕИО 31 октомври 1985 г.

Директива 87/19/ЕИО 1 юли 1987 г.

Директива 87/21/ЕИО 1 юли 1987 г.1 януари 1992 г. (1)

Директива 89/341/ЕИО 1 януари 1992 г.

Директива 89/342/ЕИО 1 януари 1992 г.

Директива 89/343/ЕИО 1 януари 1992 г.

Директива 89/381/ЕИО 1 януари 1992 г.

Директива 91/507/ЕИО 1 януари 1992 г. (2)1 януари 1995 г. (3)

Директива 92/25/ЕИО 1 януари 1993 г.

Директива 92/26/ЕИО 1 януари 1993 г.

Директива 92/27/ЕИО 1 януари 1993 г.

Директива 92/28/ЕИО 1 януари 1993 г.

Директива 92/73/ЕИО 31 декември 1993 г.

Директива 93/39/ЕИО 1 януари 1995 г. (4)1 януари 1998 г. (5)

Директива 1999/82/ЕО 1 януари 2000 г.

Директива 1999/83/ЕО 1 март 2000 г.

Директива 2000/38/ЕО 5 декември 2001 г.

(1) Срок за транспониране, приложим за Гърция, Испания и Португалия.(2) С изключение на раздел А, точка 3.3 от част II на приложението.(3) Срок за транспониране, приложим до раздел А, точка 3.3 от част II на прило-

жението.(4) С изключение на член 1, параграф 6.(5) Срок за транспониране, приложима за член 1, параграф 7.

2001L0083 — BG — 05.10.2009 — 008.001 — 131

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

132

▼B

ПРИЛОЖЕНИЕ III

ТАБЛИЦА НА СЪОТВЕТСТВИЕ

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 1,параграфи 1—3

Член 1,параграфи.1—3

Член 1,параграф 4

Приложение Член 1,параграфи 1и 2

Член 1,параграф 5

Член 1

Член 1,параграфи 6—9

Член 1,параграф 2

Член 1,параграф 10

Член 1,параграф 1

Член 1,параграфи 11—16

Член 29б,параграф 1

Член 1,параграфи 17и 18

Член 1,параграф 2

Член 1,параграф 19

Член 1,параграф 2,второизречение

Член 1,параграфи 20—26

Член 1,параграф 2

Член 1,параграф 27

Член 8,параграф 1

Член 1,параграф 28

Член 10,параграф 1

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

133

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 2 Член 2,параграф 1

Член 3,параграфи 1и 2

Член 1,параграфи 4и 5Член 2,параграф 3,първо тире

Член 3,параграфи 3и 4

Член 2,параграф 3,второ итрето тире

Член 3,параграф 5

Член 1,параграф 1

Член 3,параграф 6

Член 1,параграф 2

Член 4,параграф 1

Член 1,параграф 3

Член 4,параграф 2

Член 1,параграф 3

Член 4,параграф 3

Член 3,втораалинея

Член 4,параграф 4

Член 6

Член 5 Член 2,параграф 4

Член 6,параграф 1

Член 3,параграф 1

Член 6,параграф 2

Член 2,първоизречение

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

134

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 7 Член 2,второизречение

Член 8,параграфи 1и 2

Член 4,параграфи 1и 2

Член 8,параграф 3,букви a)—д)

Член 4,параграф3,точки 1—5

Член 1,параграф 1

Член 8,параграф 3,букви е)—и)

Член 4,параграф 3,точки 6—8.1

Член 8,параграф 3,букви й)—л)

Член 4,параграф 3,точки 9—11

Член 9 Член 3

Член 10,параграф 1

Член 4,параграф 3,точка 8.2

Член 10,параграф 2

Член 1,параграф 2

Член 11,точки 1—5.3

Член 4a,точки 1—5.3

Член 11,точка 5.4

Член 4a,точка 5.4

Член 3

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

135

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 11,точки 5.5—6.4

Член 4a,точки 5.5—6.4

Член 11,точка 6.5

Член 4a,точка 6.6

Член 11,точка 7

Член 4a,точка 6.5

Член 11,точки 8—9

Член 4

Член 12,параграф 1

Член 1

Член 12,параграфи 2и 3

Член 2

Член 13 Член 6,параграф 1 и2

Член 14,параграфи 1и 2

Член 7,параграфи 1и 4

Член 14,параграф 3

Член 4,параграф 2

Член 15 Член 8

Член 16 Член 9

Член 17 Член 7

Член 18 Член 7a

Член 19 Член 4

Член 20 Член 5

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

136

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 21 Член 4б

Член 22 Член 10,параграф 2

Член 23 Член 9a

Член 24 Член 10,параграф 1

Член 25 Член 9

Член 26 Член 5

Член 27 Член 8

Член 28,параграф 1

Член 9,параграф 3

Член 28,параграф 2

Член 9,параграф 1

Член 28,параграф 3

Член 9,параграф 2

Член 28,параграф 4

Член 9,параграф 4

Член 29 Член 10

Член 30 Член 11

Член 31 Член 12

Член 32 Член 13

Член 33 Член 14,параграф 1

Член 34 Член 14,параграфи 2—4

Член 35 Член 15

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

137

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 36 Член 15a

Член 37 Член 15б

Член 38 Член 15в

Член 39 Член 14,параграф 5

Член 40 Член 16

Член 41 Член 17

Член 42 Член 18

Член 43 Член 20,параграф 1

Член 44 Член 20,параграф 2

Член 45 Член 20,параграф 3

Член 46 Член 19

Член 47 Член 19a

Член 48 Член 21

Член 49 Член 23

Член 50 Член 24

Член 51,параграфи 1и 2

Член 22,параграф 1

Член 51,параграф 3

Член 22,параграф 2

Член 52 Член 25

Член 53 Член 3

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

138

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 54 Член 2,параграф 1

Член 55 Член 3

Член 56 Член 4,параграф 1

Член 57 Член 5,параграф 2

Член 58 Член 6

Член 59 Член 7,параграфи 1и 2

Член 60 Член 5,параграф 1и член 9

Член 61 Член 10,параграфи 1—4

Член 62 Член 2,параграф 2ичлен 7,параграф 3

Член 63,параграф 1

Член 4,параграф 2

Член 63,параграф 2

Член 8

Член 63,параграф 3

Член 10,параграф 5

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

139

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 64 Член 11,параграф 1

Член 65 Член 12

Член 66 Член 5

Член 67 Член 6,параграф 1

Член 68 Член 2,параграф 2

Член 69 Член 7,параграфи 2и 3

Член 70 Член 2

Член 71 Член 3

Член 72 Член 4

Член 73 Член 5,параграф 1

Член 74 Член 5,параграф 2

Член 75 Член 6,параграф 2

Член 76 Член 2

Член 77 Член 3

Член 78 Член 4,параграф 1

Член 79 Член 5

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

140

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 80 Член 6

Член 81 Член 7

Член 82 Член 8

Член 83 Член 9

Член 84 Член 10

Член 85 Член 9

Член 86 Член 1,параграфи 3и 4

Член 87 Член 2

Член 88 Член 3,параграфи 1—6

Член 89 Член 4

Член 90 Член 5

Член 91 Член 6

Член 92 Член 7

Член 93 Член 8

Член 94 Член 9

Член 95 Член 10

Член 96 Член 11

Член 97,параграфи 1—4

Член 12,параграфи 1и 2

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

141

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 97,параграф 5

Член 12,параграф 4

Член 98 Член 13

Член 99 Член 14

Член 100 Член 6,параграф 3

Член 101 Член 29д

Член 102 Член 29a

Член 103 Член 29в

Член 104 Член 29г

Член 105 Член 29е

Член 106,параграф 1

Член 29ж

Член 106,параграф 2

Член 29б,параграф 2

Член 107 Член 29з

Член 108 Член 29i

Член 109 Член 3,параграфи 1—3

Член 110 Член 3,параграф 4

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

142

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 111,параграф 1

Член 26параграф 1и 2

Член 111,параграф 2

Член 4,параграф 1

Член 111,параграф 3

Член 26,параграф 3

Член 112 Член 8 Член 27

Член 113 Член 4,параграф 2

Член 4,параграф 2

Член 114,параграф 1

Член 4,параграф 3

Член 114,параграф 2

Член 4,параграф 3

Член 115 Член 4,параграф 1

Член 116 Член 11

Член 117 Член 28

Член 118 Член 29

Член 119 Член 4,параграф 1

Член 120 Член 2a,параграф 1

Член 121 Член 2б Член 37a

2001L0083

—BG—

05.10.2009—

008.001—

143

▼B

Настоящадиректива

65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО

Член 122 Член 30

Член 123 Член 33

Член 124 Член 5

Член 125 Член 12 Член 31 Член 4,параграф 2

Член 11,параграф 2

Член 12,параграф 3

Член 126,параграф 1

Член 21

Член 126,параграф 2

Член 32

Член 127 Член 28a

Член 128 — — — — — — — — — — —

Член 129 — — — — — — — — — — —

Член 130 — — — — — — — — — — —

Приложение I Приложение

ПриложениеII

— — — — — — — — — — —

ПриложениеIII

— — — — — — — — — — —