69

6 Drugs Therapy of Congestive Heart Failure

ศุภนิมิต ทีฆชุณหเถียร พ.บ., วท.ด. (เภสัชวิทยา)

CONGESTIVE HEART FAILURE

Congestive heart failure ห ม า ยถึง “ภาวะที่หัวใจไมสามารถสูบฉีดเลือดในอัตราที่ เพียงพอกับความตองการของเน้ือเยื่อ หรือหากทําได ก็เปนการทํางานภายใตภาวะที่ความดันในหองหัวใจ (filling pressure) สูงผิดปกติ” อยางไรก็ตาม เพ่ือใหนิยามครอบคลุมยิ่งขึ้น ในปจจุบันไดมีผูใหนิยามของภาวะนี้วา “กลุมอาการที่เกิดจากความผิดปกติของหัวใจ ซ่ึงสงผลใหเกิดการเปลี่ยนแปลงทาง hemodynamics และการตอบสนองผานทางไต, ระบบประสาท แ ล ะ ร ะ บ บ hormone” (ดู หั ว ข อ “Pathophysilogy” ประกอบ) จากสถิติของตางประเทศ พบวาอุบัติการณของโรคนี้เพ่ิมขึ้นตามอายุ โดยอุบัติการณตอปในกลุมประชากรอายุ 35-64 ป เทากับ 2-4% และเพ่ิมขึ้นเปน 10% ในกลุมประชากรที่อายุเกิน 65 ปขึ้นไป แมวาภาวะนี้จะมีการพยากรณโรคที่ดีขึ้นเปนลําดับ แตอัตราตายก็ยังอยูในเกณฑที่สูง กลาวคือ ประมาณ 50% ของผูปวยจะเสียชีวิตภายใน 5 ป Congestive heart failure อ า จ มีสาเหตุมาจากโรคหรือภาวะตางๆ เชน ischemic heart disease, hypertension, valvular heart disease, congenital heart disease เปนตน นอกจากนี้ยังอาจมีปจจัยเกื้อหนุนบางประการที่ชักนําใหผูปวยที่ยังไมมีอาการใดๆ เกิดอาการ หรือเปนสาเหตุซํ้าเติมใหผูปวยที่มีอาการอยูแลวทรุดหนัก

ลง ยกตัวอยางเชน cardiac arrhythmias, โรคติดเชื้อ, ไข, การตั้งครรภ และโลหิตจาง เปนตน Pathophysiology ความผิดปกติของหัวใจสวนใหญ (ยกตัวอยางเชน ischemic cardiomyopa-thies ห รือ idiopathic dilated cardiomyo-pathies) มักกอใหเกิดความผิดปกติในการบี บ ตั ว ข อ ง ventricle ที่ เ รี ย ก ว า left ventricular (LV) systolic dysfunction ส งผลให cardiac output และความดันเลือดลดลง อยางไรก็ตาม ภาวะหรือโรคบางอ ย า ง (เ ช น hypertension, valvular stenosis ห รื อ primary hypertrophic cardiomyopathy) อาจทําใหเกิดความผิดปกติในการคลายตัวของ ventricle ที่เรียกวา diastolic heart failure นอกจากนี้ภาวะบางอยาง เชน hyperthyroidism หรือ beri-beri อ า จ ทํ า ให เกิ ด congestive heart failure ทั้งที่ cardiac output เพ่ิมขึ้น (high output failure) แตในที่น้ีจะเนนอธิบายรายละเอียดเกี่ ยวกับ pathophysiology ของ congestive heart failure จาก LV systolic dysfunction เปนหลัก

ดังไดกลาวมาแลววา LV systolic dysfunction มี ผ ล ทํ า ให cardiac output และความดันเลือดลดลง ซ่ึงรางกายจะตอบสนองโดยมี compensatory mechanisms เพ่ือที่จะพยายามควบคุมใหความดันเลือดกลับเขาสูเกณฑปกติ โดยอาศัย

70

1. ก า ร ก ร ะ ตุ น sympathetic nervous system เน่ืองจากความดันเลือดที่ลดลงสามารถกระตุนผาน baroreceptor reflex ทํ า ใ ห ก า ร ทํ า ง า น ข อ ง sympathetic nervous system เพ่ิมขึ้น เปนผลให - หัวใจสูบฉีดเลือดไดแรงและเร็วขึ้ น จ า ก ก า ร ที่ sympathetic nerve terminals หลั่ง norepinephrine มากระตุน beta receptors ที่หัวใจ - Arterioles หดตัวจากการกระตุน alpha receptors ทํ า ให total peripheral resistance (TPR) เพ่ิมขึ้น นําไปสูการเพิ่มความดันเลือด (เน่ืองจากความดันเลือดขึ้นอยูกับ cardiac output และ TPR ซ่ึงเปนไปดังสมการ BP = CO X TPR) - หลอดเลือดดําหดตัวจากการกระตุน alpha receptors มีผลเพิ่ม venous return1 นํ า ไป สู ก า ร เพิ่ ม end diastolic volume หรือ preload2 2. Compensatory Mechanisms จากไต Cardiac output ที่ ล ด ล งทํ า ให renal perfusion ลดนอยลง ประกอบกับมีก าร เพิ่ ม ก ารทํ างาน ของ sympathetic nervous system ม า ก ร ะ ตุ น beta1 receptors ที่ไตมากขึ้น ผลทั้งสองประการทําใหมีการหลั่ง renin ออกจากไตเพื่อมากระตุนการทํางานของ renin-angiotensin system (RAS) ซ่ึ ง angiotensin II ที่ เ พ่ิ มขึ้นจากการกระตุนระบบดังกลาวมีผลทําใหหลอดเลือดหดตัว จึงชวยเพ่ิม TPR ไดอีกทางหนึ่ง สวน aldosterone มีผลเพ่ิมการดูดซึมนํ้าและ Na+ กลับจากทอไต จึงทําใหมี salt-water retention ในรางกายมากขึ้น อยางไรก็ตาม แมวา compensa-tory mechanisms ดังกลาวจะเปนไปเพื่อปรับความดันเลือดใหเขาสูเกณฑปกติ แต

1 ปริมาณเลือดดําที่ไหลกลับสูหัวใจ 2 ปริมาณเลือดในหองหัวใจกอนการบีบตัว

กลไกดังกลาวก็อาจกอใหเกิดผลเสียตอทั้งโครงสรางและหนาที่ของหัวใจไดดังน้ี - การเพิ่มการบีบตัวและอัตราการเตนของหัวใจ ทําใหหัวใจที่มีพยาธิสภาพอยูแลวตองทํางานหนักมากขึ้น และยิ่งทําใหพยาธิสภาพดังกลาวรุนแรงมากขึ้น - การเพิ่ม TPR จากการหดตัวของ arterioles (ซ่ึงเปนผลจากการทํางานของ sympathetic nervous system แ ล ะ angiotensin II) ทํ าให afterload3 เพ่ิมขึ้น ยังผลให cardiac output ลดลง จึงทําใหผูปวยเกิดอาการออนเพลีย, ไมมีแรง และสมรถภาพในการทํางานลดลง นอกจากนี้การที่หัวใจตองบีบตัวเพ่ือเอาชนะ afterload จะทําใหกลามเนื้อหัวใจหนาตัวและตองการ oxygen เพ่ิมขึ้น - การเพิ่ ม venous return ที่ มากเกินควร (ซ่ึงเกิดจากการหดตัวของหลอดเลือดดํา และ salt-water retention) ทําให preload เพ่ิมขึ้น ซ่ึงการเพิ่ม preload ในหองหัวใจซีกซายทําใหผูปวยมีอาการหอบเหน่ือยจาก pulmonary venous congestion ทั้งนี้ อาการมักจะเปนมากขณะนอนราบ (orthopnea) หรือมักจะมีอาการเปนพักๆ ต อ น ก ล า ง คื น (paroxysmal nacturnal dyspnea) เน่ื องจากท านอนเปนท าที่ มี venous return มากอยูแลว สวนการเพิ่ม preload ในหองหัวใจซีกขวาจะทํ าให มีอาการบวมน้ําตามรางกายจาก systemic venous congestion นอกจากนี้ preload ที่มากเกินไปยังมีสวนทําใหหองหัวใจขยายตัว (dilatation) ได

- ก าร เพิ่ ม ร ะดั บ angiotensin II (ทั้งใน plasma และในเนื้อเยื่อ) มีสวนทําใหโครงสรางของหัวใจและหลอดเลือดเปลี่ยนแ ป ล ง ไ ด (ดู บ ท “Inhibitors of renin-angiotensin system” ป ร ะ ก อ บ ) อ น่ึ ง compensatory mechanisms ที่ผานมาทาง sympathetic nervous system ก็สามารถกอใหเกิดการเปลี่ยนแปลงทางโครงสราง

3 แรงตานการบีบตัวของหัวใจ

71

ของหัวใจไดในทํานองเดียวกับผลจากการกระตุ น RAS โดยทั้ ง norepinephrine, angiotensin II และ aldosterone ก อ ใหเกิดผลเสียทาง hemodynamics เปนเหตุให หัวใจทํางานหนักจนเกิดการเปลี่ยนแปลงทางโครงสราง นอกจากนี้ mediators เหลานี้ยังมีผลโดยตรงทําใหกลามเนื้อหัวใจเกิ ด myocardium apotosis, เ กิ ด gene expression ที่ผิดปกติ และ/หรือ กอใหเกิดการเปลี่ยนแปลง extracellular matrix ทั้งน้ี การเปลี่ยนแปลงทางโครงสรางของหัวใจดังกลาว เรียกวา “cardiac remodeling” แมวาการปรับตัวดังกลาวจะเปนไปเพ่ือคง cardiac output และความดันเลือดใหอยูในเกณฑปกติ แตการปรับตัวหลายประการก็อาจเปนอุปสรรคตอการเพิ่ ม cardiac output อยางไรก็ตาม เม่ือรางกายไมสามารถปรับ cardiac output ใหกลับเขาสู เกณ ฑ ป ก ติ ได ร า งก าย จ ะยิ่ ง เ พ่ิ ม compensatory mechanisms ดังกลาวซ้ํ าแลวซํ้าเลา และยิ่งกอใหเกิดผลเสียตอราง

กาย และนําไปสู vicious cycle ดังแสดงในรูปที่ 1 การรักษา จุดประสงคหลักของการรักษา congestive heart failure ไดแก ลดอาการ, ลดการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล และลดอัตราตาย โดยทั่วไปวิธีการรักษาประกอบดวย 1. การลดการทํ างานของหัวใจ (เชน จํากัดการออกกําลังกาย, ลดน้ําหนักตัว และควบคุมความดันเลือด ฯลฯ) 2. การควบคุมอาหาร ควรแนะนําใหผูปวยจํากัดการบริโภคเกลือเพ่ือปองกันหรือลด salt-water retention โดยทั่วไปผูปวยที่มีอาการขั้นรุนแรงนอยถึงปานกลางควรจํากัดปริมาณการบริโภคเกลือใหนอยกวา 3 กรัมตอวัน (โดยหลีกเลี่ยงอาหารเค็ม และไมเติมเกลือในอาหาร) สวนผูปวยที่ มีอาการรุนแรง ควรจํากัดปริมาณการบริโภคเกลือใหนอยกวา 2 กรัมตอวัน (โดย

รูปท่ี 1 Pathophysiological mechanisms ของ heart failure และตําแหนงที่ยาออกฤทธิ์ [คัดลอกจาก Ooi H, Colucci W.9]

72

หลีกเลี่ยงอาหารเค็ม และไมเติมเกลือในอาหาร ตลอดจนงดอาหารประเภทนม , ผลิตภัณฑจากนม, อาหารกระปอง และอาหารปรุงสําเร็จ เปนตน) สําหรับผูปวยที่มีประวัติด่ืม alcohol จัด ควรแนะนําใหผูปวยจํากัดหรืองดดื่มเครื่องด่ืมประเภทดังกลาว 3. Pharmacologic therapy การใชยาชนิดตางๆ ใน congestive heart failure มีจุดประสงคหลัก 2 ประการ คือ 3.1 เพ่ือบรรเทาอาการ

ดังไดกลาวมาแลววา อาการจาก congestive heart failure เปนผลสืบเน่ืองมาจากการเพิ่มปริมาณน้ําในรางกายและ preload, การเพิ่ม afterload และการลดลงข อ ง cardiac output ดั ง น้ั น ย า ที่ มี ผ ลบรรเทาอาการจึงตองสามารถเปลี่ยนแปลง hemodynamics เหลานี้ไปสูทิศทางที่ดีขึ้น ซ่ึงผลของยาชนิดตางๆ ตอ hemodynamic effects แสดงไวในตารางที่ 1 3.2 เ พ่ื อ ล ด ก า ร เกิ ด cardiac remodeling ย าที่ มี ผ ล ล ด ก า ร เกิ ด cardiac remodeling ไดแก ยาที่มีฤทธิ์ยับยั้ง RAS เ ช น angiotensin converting enzyme inhibitors (ACEIs) ห รื อ angiotensin receptor blockers (ARBs) และยาที่มีฤทธิ์ยั บ ยั้ ง ก า ร ทํ า ง า น ข อ ง sympathetic nervous system (เ ช น beta-blockers) นอกจากนี้ยาที่ มีผลลด ventricular wall

stresses (เชน vasodilators) ก็อาจมีสวนลด cardiac remodeling ได เชนเดียวกัน อยางไรก็ตาม พบวายากลุม ACEIs/ARBs รวมทั้ ง vasodilators กอให เกิดผลดีต อ hemodynamics และบรรเทาอาการได ในขณะที่การใช beta-blockers ระยะแรกอาจกอใหเกิดผลเสียตอ hemodynamics และทําใหอาการกําเริบไดชั่วคราว แตการใชในระยะยาวกลับทําให hemodynamics และอาการเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ดีขึ้นได

1. DIURETICS Diuretics มีฤทธิ์ขับเกลือและนํ้าออกจากรางกาย ทําใหปริมาณน้ําในรางกายลดลง จึงชวยลด preload และมีผลบรรเทาอาการ (symptoms) และอาการแสดง (signs) จากการคั่งของเลือดดําในปอดและอาการบวมน้ํ าตามรางกายได อย างไรก็ ต าม ไม มี หลั กฐานแสดงว า diuretics มี ผ ล ล ด อั ต ราต าย ใน ผู ป ว ย congestive heart failure ดั ง น้ั น ก า ร ใ ช diuretics จึงเปนเพียงการรักษาเพื่อบรรเทาอาการและอาการแสดงเทานั้น โ ด ย ทั่ ว ไ ป ก า ร รั ก ษ า ผู ป ว ย congestive heart failure ชนิด LV systolic dysfunction ขั้นรุนแรงนอย (NYHA class II) ที่ ไม มีอาการจาก salt-water retention อาจพิจารณาใช ACEIs เพียงชนิดเดียว หรืออาจพิจารณาเพิ่ม diuretics ภายหลัง

ตารางที่ 1 Hemodynamic effects ของยาที่ใชใน congestive heart failure Hemodynamic effects ชนิดของยา*

1. ลด preload ◊ Diuretics ◊ Venodilators (เชน organic nitrates) ◊ ACEIs** หรือ ARBs** ◊ Sodium nitroprusside**

2. ลด afterload ◊ Arterial vasodilators (เชน hydralazine) ◊ ACEIs** หรือ ARBs** ◊ Sodium nitroprusside**

3. เพ่ิม contractility ◊ Cardiac glycosides (digitalis) ◊ Beta1 adrenergic agonists ◊ Phosphodiesterase enzyme inhibitors

*เนื้อหาในบทนี้จัด ACEIs, ARBs, venodilators และ arterial vasodilators รวมไวในกลุม vasodilators **มีฤทธิ์ขยายไดทั้งหลอดเลือดดําและหลอดเลือดแดง จึงมีผลลดไดทั้ง preload และ afterload

73

หาก ACEIs ไมสามารถควบคุมอาการได สวนการรักษาผูปวยที่มี congestive heart failure ช นิด LV systolic dysfunction ขั้ นรุนแรงปานกลางถึงมาก (NYHA class III หรือ IV) น้ัน แนะนําใหใช diuretics รวมกับ ACEIs ตั้งแตแรก [ห ม า ย เ ห ตุ : New York Heart Association Functional Class (NYHA) เป น ก า รจั ด ลํ า ดั บ ค ว าม รุ น แ ร งข อ ง congestive heart failure ดังนี้ ไมมีอาการ (I), มีอาการขณ ะออกกํ าลั งกาย (II), มีอาการขณะออกกําลังกายเบาๆ เชน เดิน (III), มีอาการขณะพัก (IV)] สําหรับผูปวยที่มีอาการไมมากและการทํางานของไตเปนปกติ แนะนําใหเลือกใช diuretics กลุม thiazides สวนผูปวยที่อาการรุนแรงมาก, การทํางานของไตบกพรอง หรือมีอาการบวมที่ไมตอบสนองตอ thiazides ควรพิ จารณ าใชยากลุม loop diuretics อยางไรก็ตาม ทั้ง thiazides และ loop diuretics อาจกอใหเกิด hypokalemia ซ่ึงอาจเปนปจจัยสงเสริมที่ทําใหผูปวยที่ไดรับ cardiac glycosides เกิดพิษจากยานี้ไดงายขึ้น อน่ึง hypokalemia น้ีสามารถแกไขได โดยการเสริม K+ หรือให K+-sparing diuretics รวมดวย ในป 1999 ได มี ก ารตี พิ มพ ก ารศึ ก ษ า ที่ ชื่ อ ว า The Randomized Aldactone Survival Study (RALES) ซ่ึ งแสดงใหเห็นวา การใช spironolactone (ซ่ึงเป นยากลุ ม K+-sparing diuretics และมีฤทธิ์เปน aldosterone antagonist) มีผลลดอัตราตาย และอัตราการเขารับการรักษาตัวใน โรงพ ย าบ าล ใน ผู ป ว ยที่ มี systolic dysfunction ซ่ึ งมีอาการเหนื่ อยขณะพัก หรือมีประวัติดังกลาวมากอนภายในระยะเวลา 6 เดือนกอนหนานี้ ผูปวยเหลานี้ไดรับการรักษาดวย ACEIs และการรักษามาตรฐานอ่ืนรวมดวย อยางไรก็ตาม เน่ืองจากการศึกษานี้ใช spironolactone ในขนาดต่ํา จึงเชื่อวาผลดีดังกลาวไมนาจะเกิดจากฤทธิ์ล ด salt-water retention แต เพี ย งอย า ง

เดี ย ว ป จ จุ บั น มี ห ลั ก ฐ าน ที่ แ ส ด งว า spironolactone นาจะสามารถตานฤทธิ์ของ aldosterone ที่ทําใหเกิด myocardial และ vascular fibrosis ร ว ม ถึ ง baroreceptor dysfunction ได

2. VASODILATORS ยาขยายหลอดเลือดดํามีผลเพ่ิมการกักเก็บเลือดดําไวในหลอดเลือดดําสวนป ล า ย (venous capacitance) ทํ า ใ ห venous return ล ด ล ง จึ ง ส า ม า ร ถ ล ด preload และลดอาการจาก pulmonary venous congestion (เชน อาการเหนื่ อยหอบขณะนอนราบ หรือเหน่ือยหอบตอนกลางคื น ) ยาในกลุ ม น้ี ได แก organic nitrates (เชน isosorbide dinitrate เปนตน) สวนยาขยายหลอดเลือดแดงมีผลลด afterload สงผลให cardiac output เพ่ิมขึ้น ยาในกลุม น้ี ไดแก hydralazine เปนตน นอกจากนี้ hydralazine ยังมีผลลดปริมาณเลือดที่ ร่ัวยอนเขาสูหองหัวใจในกรณีที่ มี aortic หรือ mitral regurgitation สําหรับผูปวยที่มีอาการอันเกิดจาก cardiac output ไมเพียงพอ (จากการเพิ่ม afterload) รวมกับมีอาการหอบเหนื่อยจาก pulmonary venous congestion (จากการเพ่ิม preload) อาจพิจารณาใชยาชนิดที่ขยายไดทั้งฤทธิ์หลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดํา เชน ACEIs, ARBs หรือ sodium nitroprussides หรืออาจพิจารณาใหยาที่มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดแดงรวมกับยาที่ มีฤทธิ์ขยายหลอดเลือดดํา เชน hydralazine รวมกับ isosorbide dinitrate อยางไรก็ตาม แมวา prazosin จะมีฤทธิ์ขยายไดทั้งหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดํา แตการใชในระยะยาวพบวาเกิดการดื้อยาไดอยางรวดเร็ว (tachyphylaxis) จึงไม มีบทบาทในการรักษา congestive heart failure

74

2.1 ACEIs ราย ล ะ เอี ย ด เกี่ ย วกั บ ผ ลดี ต อ hemodynamics และการศึกษาทางคลินิกใ น ผู ป ว ย congestive heart failure สามารถศึกษาเพิ่ ม เติมไดจากหั วขอ “ ACEIs” ใ น บ ท “Inhibitors of renin-angiotensin system” ประกอบ โดยสรุป การใช ACEIs ในผูปวยที่มี LV systolic dysfunction (ejection fraction นอยกวา 0.35) ทั้งที่มีอาการหรือไมมีอาการใหผลดังแสดงไวในตารางที่ 2 ขอมูลขางตนแสดงใหเห็นวา การใช ACEIs นาจะมีประสิทธิภาพที่คุมคาเม่ือเทียบกับราคา (cost-effective) และยังนาจะมีสวนชวยลดคาใชจายอ่ืนๆ อันอาจเปนผลตามมาจาก congestive heart failure ดังน้ันปจจุบันจึงแนะนําใหใช ACEIs ใน LV systolic dysfunction ที่ มี ejection fraction นอยกวา 0.35 ทุกราย (ถาไมมีขอหาม) ไมวาผูปวยจะมีอาการของ congestive heart failure ห รือ ไม ก็ ต าม (บ างตํ ารา ใช ค า ejection fraction นอยกวา 0.40) อยางไรก็ตาม ไมควรให ACEIs ในผู ป วยที่ ได รับ K+ supplement ห รือ K+-sparing diuretics เพ ราะอาจทํ า ให เกิ ด hyperkalemia ได นอกจากนี้ในผูปวยที่ มีการสกัดกั้นการเติมเลือดสู ventricle ซาย (เช น mitral stenosis, pericardial restric-tion หรือ constriction) หรือมีการสกัดกั้น

การบีบเลือดออกจาก ventricle ซาย (เชน aortic stenosis, hypertrophic cardiomyo-pathy) ก็ไมควรให ACEIs เชนกัน พบวาการใช ACEIs ครั้งแรกอาจทําใหเกิด first-dose hypotension ในผูปวยที่มีโรคหรือภาวะดังตอไปนี้ เชน congestive heart failure ขั้ น รุ น แ ร ง , systolic blood pressure ต่ํ า ก ว า 100 mm.Hg, ร ะ ดั บ serum Na+ ต่ํ ากวา 135 mEq/L และอายุมากกวา 75 ป เปนตน ดังนั้นในกรณีเชนนี้ อาจพิจารณาใช ACEIs ชนิดออกฤทธิ์สั้น (short-acting) และเริ่ม ในขนาดต่ํ า (เชน 6.25 mg ของ captopril) แลวจึงคอยปรับขนาดยาใหสูงขึ้นภายหลัง อยางไรก็ตาม เน่ืองจาก ACEIs สวนใหญมีการขับถายทางไตเปนหลัก ดังนั้นจึงควรพิจารณาลดขนาดยาในกรณีที่ผูปวยมีการทํางานของไตบ กพ ร อ ง (โด ย เฉ พ าะ เมื่ อ creatinine clearance ต่ํากวา 30 ml/min) 2.2 ARBs ยากลุมน้ีออกฤทธิ์ยับยั้งการทํางานข อ ง RAS โด ย มี ผ ล กั้ น angiotensin II receptor ชนิด AT1 โดยตรง พบวา ARBs มีผลตอ hemodynamics ไมตางจากการใช ACEIs แตเน่ืองจากยากลุมน้ีไมมีผลยับยั้ง angiotensin converting enzyme จึงไมทําใหระดับ bradykinin ในรางกายเพิ่มขึ้น ดังน้ันผลขางเคียงที่ เกิดจากการเพิ่มระดับ

ตารางที่ 2 ผลของ ACEIs ตอผูปวยที่มี ejection fraction (EF) ตํ่า [ดัดแปลงจาก McKelvie RS,Yusuf S.8] Events ที่ปองกันไดหรือชลอการเกิด

เมื่อรักษาผูปวย 1,000 รายดวย ACEIs นาน 3 ป ผลที่คาดวาจะไดรับ EF < 0.35 รวมกับมีอาการ

ของ congestive heart failure EF < 0.35 แตไมมีอาการของ

congestive heart failure การเกิด congestive heart failure ไมไดศึกษา 90 การเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลจาก congestive heart failure

200 65

Myocardial infarction หรือ unstable angina

40 35

เสียชีวิต 50 15

75

bradykinin (เ ช น ไ อ แ ห ง ห รื อ angioneurotic edema) จึงพบไดนอยกวา ACEIs ในป ค.ศ . 2000 ไดมีรายงานการศึกษาที่ ชื่ อ The Losartan Heart Failure Survival Study (ELITE II) ซ่ึ ง เป น ก า รศึกษาที่ตอเน่ืองจาก The Evaluation of Losartan in the Elderly (ELITE) heart failure study โดย ELITE II เปนการศึกษาเปรียบเทียบผลของ Losartan (ARB) กับ captopril (ACEI) ใ น ก า ร รั ก ษ า ผู ป ว ย congestive heart failure ที่มี NYHA class II ถึง IV และมี ejection fraction นอยกวา 0.40 จากการติดตามผลเปนเวลา 1.5 ป พบวาไมมีความแตกตางกันในอัตราตายจากทุกสาเหตุ, การตายอยางกระทันหัน และการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล ตลอดจน endpoints ตางๆ ทางหัวใจและหลอดเลือด แตการถอนตัวกอนสิ้นสุดการศึกษาเนื่องจากผลขางเคียงของยา พบไดสูงกวาในกลุมที่ไดรับ captopril (8% เทียบกั บ 3%) ดั ง น้ั นการศึ กษ านี้ จึ งส รุป ว า ACEIs ยังถือเปนยาเลือกตัวแรกในการรักษา congestive heart failure อยางไรก็ตาม อาจพิจารณาใช ARBs เปนทางเลือกในกรณี ที่ ผู ป วย มีอาการข างเคียงจาก ACEIs (โดยเฉพาะอยางยิ่ง อาการไอแหง) 2.3 HYDRALAZINE & ISOSOR-BIDE DINITRATES (HYDR-IDN) Hydralazine เปนยาขยายหลอดเลื อ ด แ ด ง ที่ มี ผ ล ล ด afterload ส ว น isosorbide dinitrates เปนยาขยายหลอดเลือดดําที่มีผลลด preload จากการศึกษา “VHeFT I” แ ส ด ง ว า Hydr-IDN มี ผ ลบรรเทาอาการในผูปวย congestive heart failure อยางมีนัยสําคัญทางสถิติ และมีแนวโนมลดอัตราตายไดเม่ือเทียบกับยาหลอก อยางไรก็ตาม จากการศึกษา “VHeFT II” พบวา ACEIs สามารถลดอัตราตายไดมากกวา Hydr-IDN (ดูหัวขอ “ACEIs ” ในบท “Inhibitors of renin-angiotensin system”

ประกอบ) ดังน้ันเม่ือเปรียบเทียบกับ ACEIs แลว Hydr-IDN จึงมีความเหมาะสมในการรักษา congestive heart failure นอยกวา แตอาจพิจารณาใช Hydr-IDN แทน ACEIs ในกรณีที่ผูปวยไมสามารถทนตอผลขางเคี ย งข อ ง ACEIs ได (อ ย า ง ไ รก็ ต าม ปจจุบันอาจพิจารณาใช ARBs เปนการรักษาทางเลือกดังกลาวขางตนแลว) รายละเอียดเกี่ยวกับ Hydr-IDN ศึกษาไดจากหัวขอ “Hydralazine” ในบท “Drug therapy of hypertension” แ ล ะ หั ว ข อ “Orangic nitrates” ใ น บ ท “Antianginal drugs” ประกอบ 2.4 SODIUM NITROPRUSSIDE ยาชนิดนี้ มีผลขยายไดทั้ งหลอดเลือดแดงและหลอดเลือดดํา ทําให TPR และ venous return ลดลง ใน ก รณี ที่ มี congestive heart failure ฤทธิ์ลด TPR ทําให afterload ลดลง และสงผลให cardiac output เพ่ิมขึ้น นอกจากนี้ฤทธิ์ขยายหลอดเลือดดํายังมีผลเพ่ิมการกักเก็บเลือดดําไวในหลอดเลือดสวนปลาย จึงมีสวนชวยบรรเทาอาการจาก pulmonary venous congestion ไดดวย ยาชนิดนี้ออกฤทธิ์และหมดฤทธิ์ไดเร็ว และจําเปนตองใหยาโดยวิธีหยดเขาทางหลอดเลือดดํา ดังนั้นจึงมักนํ ามาใช รักษา congestive heart failure ขั้นรุนแรง (ดูหัวขอ “Sodium nitroprusside” ใ น บ ท “Drug therapy of hypertension” ประกอบ) 2.5 CALCIUM ANTAGONISTS แมวา nifedipine, verapamil และ diltiazem จะมีฤทธิ์ขยาย arterioles (ลด afterload) ได แตพบวาการใชยาเหลานี้ใน congestive heart failure ชนิด LV systolic dysfunction มีโอกาสทําใหอาการแยลงหรืออาจเพิ่มอัตราตายได ทั้งน้ี เชื่อวานาจะเปนผ ลจากฤท ธิ์ ก ด ก ารบี บ ตั ว ข อง หั ว ใจ (negative inotropic effects) (ดูหัวขอ “ผล

76

ขางเคียง” ในบท “Dihydropyridines and other calcium antagonists” ประกอบ) แตจากการศึกษาผลของ calcium antagonists รุ น ใ ห ม ที่ อ ยู ใ น ก ลุ ม dihydropyridines ซ่ึงมีฤทธิ์กดการบีบตัวข อ ง หั ว ใจน อ ยก ว าย ารุ น เก า พ บ ว า amlodipine มีผลลดอัตราตายในผู ป วยidiopathic dilated congestive cardiomyo-pathy แตไมมีผลเปลี่ยนแปลงอัตราตายในผูปวย congestive heart failure จาก coro-nary heart disease สวน felodipine ไม มีผลเปลี่ยนแปลงอาการของผูปวย conges-tive heart failure ผลการศึกษาดังกลาวแสดงวายาทั้ งสองชนิดดั งกล าวอาจมีประโยชนหรืออยางนอยก็ไมทําใหเกิดโทษ เม่ือนํามาใชในผูปวยที่มี congestive heart failure ดังน้ันหากผูปวยจําเปนตองไดรับยาในกลุ ม calcium antagonists (เช น เพ่ื อรักษา angina เม่ือการรักษาอื่นไมไดผล) ควรเลือกใช amlodipine หรือ felodipine แตไมแนะนําใหใชยา calcium antagonists ชนิดอ่ืน ในทางตรงกันขาม พบวา verapa-mil และ diltiazem กลับมีประโยชนเม่ือนํามาใชรักษา congestive heart failure ชนิด diastolic dysfunction เ ช น hypertensive ห รือ idiopathic hypertrophic cardiomyo-pathies เน่ืองจากยาเหลานี้มีผลทําใหหองหั ว ใจคลายตั วได ม ากขึ้ น และมีผลลด diastolic filling pressure4 นอกจากนี้ ผ ลจากการลดอัตราการเตนของหัวใจยังทําให diastolic filling time5 ยาวนานขึ้น

3. BETA-BLOCKERS การเปลี่ยนแปลงประการหนึ่ง ที่พบได ตั้ งแต ช ว งแรก ในผู ป วย congestive heart failure คือ การกระตุน sympathetic nervous system ดังจะเห็นไดจากระดับ plasma norepinephrine ที่สูงขึ้นตั้ งแตใน 4 ความดันเลือดในหองหัวใจขณะหัวใจคลายตัว 5 ระยะเวลารับเลือดสูหองหัวใจขณะหัวใจคลายตัว

ระยะแรก และเพิ่มขึ้นอยางตอเน่ืองเม่ือ heart failure ดํ าเนิ นต อไป ทั้ งนี้ พบว าร ะ ดั บ plasma norepinephrine มี ค ว า มสัมพันธกับอาการของโรคที่แยลง, ความตองการ oxygen ขณะออกกําลังกาย และผลอันไมพึงประสงคในผูปวย congestive heart failure อยางไรก็ตาม การกระตุ น sympathetic nervous system อ ย า ง ต อเน่ืองและยาวนานนั้น ทําใหกลามเนื้อหัวใจที่มีพยาธิสภาพสามารถบีบตัวดวยความแรงที่ เพ่ิมขึ้น แตก็นํามาซึ่งผลเสียหลายประการ ดังแสดงไวในรูปที่ 2 การเพิ่มระดับ norepinephrine สงผลใหอัตราการเตนของหัวใจเพ่ิมขึ้น, เกิดการหดตัวของหลอดเลือด arteriole และหลอดเลือดดํา, เพ่ิม peripheral vascular resistance และลดการไหลเวียนเลือดเขาสูไต (ทําใหเกิด salt-water retention) ซ่ึงผลเห ล านี้ ล ว น ทํ า ให myocardial oxygen demand เพ่ิมขึ้น และนําไปสู myocardial ischemia ได นอกจากนี้ norepinephrine ยังอาจกอใหเกิดพิษโดยตรงตอเซลลกลามเน้ือหัวใจ ซ่ึงนําไปสู contractile dysfunc-tion, necrosis และ apotosis (programmed cell death) อ น่ึ ง ก า ร ก ร ะ ตุ น beta receptors ของกลามเนื้อหัวใจ ยังมีผลทําใหระดับ calcium ภายในเซลลเพ่ิมขึ้น ยังผลใหเกิดการกระตุนอยางมากเกินพอตอ calcium-dependent, intracellular adenosine triphosphatase (ATPase) นํ า ไป สู ภ าว ะขาดแคลนพลังงานของเซลล, การทําลาย mitochondria และ necrosis ซ่ึ งผลต างๆ เหลานี้ สามารถปองกันได โดยใช beta-blockers นอกจากนี้การกระตุน sympa-thetic nervous system ยั งมีส วนกระตุ น RAS ทําให เกิด salt-water retention และหลอดเลือดหดตัว อน่ึง angiotensin II และ aldosterone ซ่ึงเปนผลมาจากการกระตุน RAS ก็มีสวนสําคัญอยางยิ่ งตอการเกิด cardiac remodeling และทําให ventricular function แยลงอยางตอเน่ือง

77

ผลตอระบบหัวใจและหลอดเลือดของ norepinephrine เกิดจากการกระตุน alpha1 , beta1 และ beta2 receptors โดย 80% ของ adrenergic receptors ในกลามเน้ื อ หั วใจที่ ปกติ เป น beta1-G protein-coupled receptors ซ่ึ งกระตุ น adenylate cyclase สงผลใหมีการเพิ่มระดับของ cyclic adenosine monophosphate (cAMP) ภายในเซลล อยางไรก็ตาม ในระหวางที่ heart failure ดํ า เนิ น ไป พ บ ว า ก า รก ร ะตุ น sympathetic nervous system อยางเรื้อรัง ทํ า ให เกิ ด down-regulation ข อ ง beta1 receptors แ ต beta2 receptors ยั ง ค ง มีความหนาแนนเท าเดิม ผลจาก down-regulation ของ beta1 receptors ดังกลาว ทําใหสามารถพบ beta2 receptors ไดมากถึ ง 40% ข อ ง adrenergic receptors ในกลามเนื้อหัวใจที่ เกิด heart failure นอกจ า ก นี้ ยั ง พ บ ว า alpha1 receptors ก็ มี

ปริมาณเพิ่มขึ้นเชนกัน แตทั้งน้ี ยังคงอยูในสัดสวนที่ต่ําเม่ือเทียบกับ beta receptors ในกลามเนื้ อ หัวใจ ผลจากการกระตุ น adrenergic receptors ชนิดตางๆ ใน heart failure แสดงไวในตารางที่ 3

จากความรูเกี่ยวกับ pathophysio-logic mechanisms ของ congestive heart failure ทําใหเกิดความเขาใจถึงบทบาทและผลของ sympathetic nervous system และ RAS ตอการดําเนินของโรค และเนื่องจาก beta-blockers เปนยาที่ มีผลตานผลเสียจาก neurohormonal activation ดั งกลาว การนํายาชนิดนี้มาใชใน congestive heart failure จึงนาจะกอเกิดประโยชนและสมเหตุสมผล ซ่ึงเม่ือหลายปที่ผานมา ไดมีการศึกษาทางคลินิกหลายการศึกษาที่พิสูจนถึงความถูกตองของแนวคิดดังกลาว

รูปท่ี 2 ผลเสียอันเนื่องมาจากการกระตุนการทํางานของ sympathetic nervous system. (HR หมายถึงheart rate; PVR หมายถึง peripheral vascular resistance) [คัดลอกจาก Cesario DA, Fonarow GC.2]

78

กลไกการออกฤทธิ์ ประโยชนของ beta-blockers ใน congestive heart failure เป นผลมาจาก hemodynamic, electrophysiological แล ะ neurohormonal action ของยากลุมน้ี Beta-blockers มี ผ ล ล ด myocar-dial oxygen consumption เน่ืองจากฤทธิ์ลดอัตราการเตนของหัวใจทําให coronary perfusion time ยาวนานขึ้นจากการเพิ่มชวงเวลาที่หัวใจคลายตัว ซ่ึงเปนผลดีตอ myocardial ischemia อ น่ึ ง ใน ระยะแรกข อ งก า ร ใช ย า systolic blood pressure อาจมีแนวโนมลดลง แตเม่ือใชยาตอเน่ืองไป อี ก ร ะย ะห นึ่ ง พ บ ว า systolic blood pressure จะไมเปลี่ยนแปลงจากเดิมมากนัก ฤทธิ์ป องกันการเพิ่ มระดับของ cAMP และ calcium ในเซลลกลามเนื้อหัวใจ รวมทั้ งฤทธิ์ลดการกระตุน calcium-dependent ATPase มีผลปองกันความเสียหายที่เกิดกับโครงสรางและการทํางานของกลามเนื้อหัวใจ ผลดีดังกลาวอาจไมเกี่ยวพันธกับ hemodynamic effects ของยา แตพบไดจากการใชยาอยางตอเน่ืองเปนระยะเวลานานเทานั้น ดังนั้นในทางเวชปฏิบัติ

อาจตองรอเวลาอยางนอยเปนสัปดาห (หรือเปนเดือน) กวาที่อาการของผูปวยจะดีขึ้น ก าร ใช beta-blockers อ ย า งต อเน่ืองมีผลทํ าให left ventricular ejection fraction เ พ่ิ ม ขึ้ น , ล ด left ventricular volumes และ myocardial mass, ปรับปรุง left ventricular geometry และ ลดการเกิด mitral regurgitation (หมายเหตุ: การที่หัวใจขยายขนาด และมีรูปเปนทรงกลมมากขึ้น จะสงผลใหลิ้นหัวใจปดไมสนิท) การที่ beta-blockers ทําใหโครงสรางซึ่งเกิด cardiac remodeling ไปแลว กลับคืนสูภาวะที่ใกลเคียงปกติ เรียกวา “reverse remodeling” โดยทั่วไปกระบวนการดังกลาวจะเริ่มเกิดหลังใชยานานอยางนอย 2 เดือน และมีรายงานวาสามารถเกิดตอไปไดแมใชยาตอเน่ืองนาน 12-18 เดือน

Beta-blockers ยั ง ส า ม า ร ถ ล ดโอกาสเกิด cardiac arrhythmias เน่ืองจากยามีผลลดอัตราการเตนของหัวใจ, ทําให ventricular function ดีขึ้น และเปลี่ยนแปลง electrophysiology ข อ ง หั ว ใ จ (ล ด automaticity) นอกจากนี้ beta-blockers ยังมีสวนปรับ baroreceptor sensitivity ทําให parasympathetic tone เพ่ิมขึ้น จึงชวยลด

ตารางที่ 3 ผลจากการกระตุน adrenergic receptors ชนิดตางๆ ใน heart failure [คัดลอกจาก Batlouni M, de Albuquerque DC1] Beta1-adrenergic receptors

cAMP-mediated effects Enhanced excitability and contractility – Tachycardia Tachyarrhythmia induction Myocardial hypertrophy and remodeling Accelerated cellular death Renin release stimulation

Beta2-adrenergic receptors cAMP-mediated effects (less intense) Tachyarrhythmia induction Presynaptic norepinephrine release stimulation

Alpha1-adrenergic receptors Vasoconstriction (systemic, coronary and renal) Tachyarrhythmia induction Myocardial hypertrophy and remodeling Sodium and water retention

79

อัตราการเตนของหัวใจ และลดโอกาสเกิด cardiac arrhythmias ไดอีกทางหนึ่ง

ประการสุดทาย beta-blockers มีผลยับยั้ง RAS โดยลดการหลั่ง renin จากไต (ดูบท “Inhibitors of renin-angiotensin system” ประกอบ) ทั้งนี้ สามารถใช beta-blockers ร ว ม กั บ ACEIs ใน ก ารรั ก ษ า congestive heart failure ได เพราะมีสวนเสริมฤทธิ์ซ่ึงกันและกัน ก ารจํ า แ น ก ชนิ ด ข อ ง Beta-Blockers Beta-blockers แตละชนิดอาจมีคุณลักษณะที่แตกตางกัน ทั้งน้ี ความแตกตางที่สําคัญประการแรกคือ selectivity ตอ beta1 receptors ส ว น ป ระก ารที่ ส อ งคื อ คุ ณลักษณะพิเศษเพิ่มเติม (เชน ความสามารถใ น ก า ร กั้ น alpha1 receptors แ ล ะ antioxidant activity เปนตน) จากหลักการข างตน สามารถจํ าแนก beta-blockers ออกเปน 3 กลุมดังน้ี First-generation agents ย ก ตั วอยางเชน propanolol และ timolol มีฤทธิ์กั้นไดทั้ง beta1 และ beta2 receptors โดยไมมีคุณสมบัติพิเศษอ่ืนใดเพิ่มเติม ยากลุมน้ี ไม เหมาะสมสําหรับ ใช ใน congestive heart failure เ น่ื อ ง จ า ก มี negative inotropic effects ร ว ม กั บ ฤ ท ธิ์ เ พ่ิ ม peripheral vascular resistance (ห ล อ ดเลือดหดตัว อันเปนผลสืบเน่ืองมาจากการกั้น beta2 receptors ของหลอดเลือด) Second-generation agents ยกตัวอ ย า ง เ ช น metoprolol, atenolol แ ล ะ bisoprolol มีฤทธิ์กั้น beta1 receptors โดย

ไมมีคุณสมบัติพิเศษอ่ืนใดเพิ่มเติม ยากลุมน้ี ไ ม มี ผ ล เ พ่ิ ม peripheral vascular resistance ม า ก เท า ก ลุ ม แ ร ก ผู ป ว ย congestive heart failure จึงสามารถทนยาในกลุมน้ีไดดี อยางไรก็ตาม การใชยาในระยะแรก อาจทําให cardiac output ลดลง และ ventricular filling pressure เพ่ิ มขึ้ น อั น เป น ผ ล สื บ เนื่ อ งม า จ าก negative inotropic effects Third-generation agents ย ก ตั วอยางเชน carvedilol มีฤทธิ์กั้นไดทั้ง beta1 และ beta2 receptors แตมีคุณสมบัติพิเศษอ่ืนเพ่ิมเติม โดยมีผลกั้น alpha1 receptors (ทําใหหลอดเลือดขยาย และลด peripheral vascular resistance), antioxidant activity (อาจสัม พันธกับการลด apotosis) และ antiproloferative activity ของกล าม เนื้ อเรียบรอบหลอดเลือด ยากลุมน้ีสามารถนํามาใชในผูปวย congestive heart failure ได คุณ สมบัติทางเภสัชวิทยาของ beta-blockers ที่ นิ ย ม ใช ใน ก า ร รั ก ษ า congestive heart failure แสด งไว ในต ารางที่ 4 การศึกษาทางคลินิก การศึกษาทางคลินิกที่สําคัญของ beta-blockers ใน ก ารรั ก ษ า congestive heart failure แสดงไวในตารางที่ 5

การเปรียบเทียบ Beta-Blockers ชนิดตางๆ จากการศึกษาทางคลินิกที่แสดงถึงผลดีจากการใช beta-blockers หลากหลายชนิดในการรักษา congestive heart failure

ตารางที่ 4 คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของ beta-blockers ที่นิยมใชในการรักษา congestive heart failure [ดัดแปลงจาก Batlouni M, de Albuquerque DC1]

Beta1-blockade Beta2-blockade Vasodilation Antioxidative activity

Metoprolol ++ - - - Bisoprolol ++ - - - Bucindolol ++ + +* - Carvedilol ++ ++ +** + *direct effect; ** alpha1-blockade.

80

ทําใหเกิดขอสงสัยวา ผลดีเหลานี้เปนเกิดจากฤทธิ์กั้น beta1 receptors ของยากลุมน้ี (class effect) เทานั้น หรืออาจเปนไปไดวา ยาบางชนิดอาจมีคุณสมบัติ พิ เศษบางประการที่ มีสวนเพิ่มประสิทธิผลของการรักษา ทั้งน้ี ที่ผานมามีการศึกษาที่ชื่อ the Beta-blocker Evaluation Survival Trial (BEST) ที่แสดงวาการใช bucindolol ไมมีผลลดอัตราตายในผูปวย congestive heart failure ได ขอมูลดังกลาวอาจแสดงใหเห็นถึงความแตกตางระหวางประสิทธิภาพของย า ต า ง ช นิ ด กั น น อ ก จ า ก นี้ ก า ร ใช metoprolol หรือ bisoprolol ในขนาดต่ํา (ดูการศึกษา “MDC” และ “CIBIS-I” ในตารางที่ 5) ก็ไมมีผลลดอัตราตาย แตเม่ือใชในขนาดที่สูงขึ้น (ซ่ึงทําใหยามีผลกั้น beta2 receptors รวมดวย) กลับทําใหยามีผลลดอัตราตายอยางมีนัยสําคัญ กรณีดังกลาวนําไปสูความพยายามในการพิสูจนวา second-generation agents เ ช น metoprolol (beta1-selective blocker) มีประสิทธิผลในการรักษาแตกตางจาก third-generation agents เ ช น carvedilol (beta/alpha-blockers) หรือไม ทั้งน้ี ไดทําการศกึษาในผูปวย heart failure (LVEF < 35%) จํานวน 150 ราย โดยผูปวยได รับการรักษาดวย metoprolol หรือ carvedilol อยางใดอยางหน่ึง พบวาผูปวยกลุม carvedilol มี LVEF เ พ่ิ ม ขึ้ น แล ะ pulmonary arterial/wedge pressure ลดลงกว า อีกกลุ ม อย างมี นั ยสําคัญ อยางไรก็ตาม กลุม metoprolol กลับมี maximal exercise capacity ที่ดีกวากลุม carvedilol แตทั้งสองกลุมตางก็มีผลทําใหอาการ , submaximal exercise tolerance และคุณภาพชีวิตเปลี่ยนแปลงไปในทิศทางที่ดีขึ้น แตไมมีความแตกตางระหวางกลุมอยางมีนัยสําคัญ นอกจากนี้เม่ือพิจารณาจาก clinical endpoints ก็ไมพบความแตกตางเชนกัน อน่ึง การที่ไมสามารถแสดงถึงความแตกตางระหวางยาทั้งสองชนิด สวนหน่ึงอาจเปนผลมาจากกลุมตัวอยางยังมีขนาดไมเพียงพอ

เม่ือไมนานมานี้ ไดมีการศึกษาที่ชื่อว า Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) ซ่ึ งทํ า ก า รศึ ก ษ าแบ บ randomised, double-blind, parallel-group เพ่ือเปรียบเทียบผลของ carvedilol (ปรับจากขนาด 6.25 mg จนถึง 25 mg วันละส อ ง ค รั้ ง ) แ ล ะ metoprolol tartrate immediate release (ปรับจากขนาด 12.5 mg จนถึง 50 mg วันละสองครั้ง) ในผูปวย NYHA II-IV heart failure จํ าน วน 3,029 ราย พบวากลุม carvedilol มีอัตราตายต่ํากว ากลุ ม metoprolol อย างมี นั ยสํ าคัญ (34% เทียบกับ 40%, hazard ratio 0.83, 95% CI 0.74–0.93; p = 0.0017) นอกจากน้ีอัตราตายจากโรคระบบหัวใจและหลอดเลื อด ในกลุ ม carvedilol ก็ ต่ํ าก ว ากลุ ม metoprolol อยางมีนัยสําคัญ (p = 0.0004) อยางไรก็ตาม อัตราตายจากทุกสาเหตุและอัตราการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลของทั้งสองกลุมไมมีความแตกตางกันอยางมีนัยสําคัญ หากมองอยางผิวเผินดูเหมือนวา carvedilol นาจะมีประสิทธิผลที่ เหนือก ว า metoprolol แ ต มี ข อ สั ง เ ก ตุ ว า metoprolol ที่ไดรับการยอมรับสําหรับการรั ก ษ า congestive heart failure คื อ metoprolol succinate CR/XL (ข น า ด ที่ต อ ง ก า รคื อ 200 mg วั น ล ะค รั้ ง ) แ ต metoprolol ที่ใชในการเปรียบเทียบในการศึกษานี้กลับเปน immediate release และขนาดที่ตองการคือ 50 mg วันละสองครั้ง) ซ่ึงทั้งรูปแบบและขนาดที่แตกตางจากการศึกษากอนหนานี้ (MERIT-HF) ทําใหยังไมส ามารถสรุป ได ว า หาก ใช metoprolol succinate CR/XL ใน ขน าดที่ ให ผ ล ใกลเคียง (equivalent dose) กับ carvedilol ผลการศึกษาจะแตกตางจาก COMET หรือไม อยางไรก็ตาม ในระหวางที่ยังไมเกิดความชัดเจนในประเด็นดังกลาว ในทางเวชปฏบิตัิยังคงสามารถเลือกใช second-generation beta1-selective blockers (เชน metoprolol ห รื อ bisoprolol) ห รื อ third-generation, nonselective beta/alpha-blocker (เ ช น carvedilol) ทั้งน้ี ขนาดที่เร่ิมใช และขนาดที่

81

ตองการของยาเหลานี้ไดแสดงไวในตารางที่ 6 ก า ร ใ ช beta-blockers ใ น ผู ป ว ย congestive heart failure ต อ ง เ ริ่ ม จ า กขนาดต่ํา แลวจึงคอยๆ ปรับขนาดยาขึ้น

อยางชาๆ โดยแนะนําใหปรับขนาดเพิ่มขึ้น 2 เทาทุก 2-8 สัปดาห ตราบที่ผูปวยสามารถทนขนาดนั้นๆ จนไดขนาดที่ตองการ

ตารางที่ 5 การศึกษาทางคลินิกที่สําคัญของ beta-blockers ในการรักษา congestive heart failure [ดัดแปลงจาก Cesario DA, Fonarow GC.2]

ชื่อการศึกษา โรค n (คน) ชนิดยา

ขนาดโดยเฉล่ีย

ผลการศึกษา

MDC Dilated cardiomyo-pathy ที่ LVEF < 40%

383 Metoprolol 108 mg/วัน

อัตราตายไมแตกตางกัน (P = NS)

CIBIS-I NYHA* II–III chronic heart failure ที่ LVEF < 35%

641 Bisoprolol 3.8 mg/วัน

อัตราตายไมแตกตางกัน (P = NS), แตอัตราการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลเนื่องจาก heart failure ลดลง

USCS Chronic heart failure ที่ LVEF < 35%

1094 Carvedilol 45 mg/วัน

ลดความเสี่ ยงตอการตาย 65% (P = .0001) รวมทั้งลดการตายอย างกระทันหัน , การตายจากการกําเริบของ heart failure และการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล

CIBIS-II NYHA III chronic heart failure ที่ LVEF < 35%

2647 Bisoprolol 7.5 mg/วัน

ลดความเสี่ ยงตอการตาย 34% (P = .0001) รวมทั้งลดการตายอยางกระทันหัน และการเขารับการรักษาตัวในโรงพ ยาบ าล เนี่ อ งจ าก heart failure

MERIT-HF NYHA II and III chronic heart failure ที่ LVEF < 40%

3991 Metoprolol CR/XL

159 mg/วัน

ลดความเสี่ ยงตอการตาย 34% (P = .006) รวมทั้ งลดการตายอย างกระทันหัน , การตายจากการกําเริบของ heart failure และการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล

COPERNICUS NYHA IV chronic heart failure ที่ LVEF < 25%

2289 Carvedilol 37 mg/วัน

ลดความเสี่ ยงตอการตาย 35% (P = .0001) รวมทั้งลดการตายอย างกระทันหัน , การตายจากการกําเริบของ heart failure และการเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาล

LVEF, left ventricular ejection fraction; CR, controlled release; XL, extended release. CIBIS-I, Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-I; CIBIS-II, Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study-II; COPERNICUS, Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival trial; MDC, Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy trial; MERIT-HF, Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Heart Failure; USCS, US-Carvedilol Study. *New York Heart Association Functional Class: ไมมีอาการ (I), มีอาการขณะออกกําลังกาย (II), มีอาการขณะออกกําลังกายเบาๆ เชน เดิน (III), มีอาการขณะพัก (IV)

82

ขอบงชี้ ขอมูลที่ไดจากการศึกษาทางคลินิก (ตารางที่ 5) ยืนยันวา ผูปวย congestive heart failure ทุกราย ไมวาจะอยูใน NHYA class ใด สมควรไดรับ beta-blockers รวมกับ ACEIs ในกรณีที่ไมมีขอหามตอการใช อ น่ึ ง ผู ป ว ย acutely decompensated heart failure และผูป วยที่ ยั งตองรับการรักษาดวย intravenous inotropics ยังไมควรไดรับ beta-blockers จนกระทั่งผูปวยจะกลับคืนสู compensated state ที่ควบคุมไดดวยยาชนิดรับประทาน

ผลขางเคียง ผลข างเคี ยงที่ พบ ไดบ อย โดยเฉพาะอยางยิ่ง ในชวงที่ เร่ิมใชยาใหมๆ หรือชวงที่อยูระหวางการปรับขนาดยา ไดแ ก hypotension, bradycardia, heart block, fluid retention และ การกําเริบของ congestive heart failure

4. INOTROPES Inotropes หมายถึ ง ยาที่ มี ฤทธิ์เพ่ิมการบีบตัวของกลามเนื้อหัวใจ ซ่ึงแบงออกเปน 3 กลุม คือ cardiac glycosides, beta1 adrenergic agonists แ ล ะ phos-phoesterase inhibitors 4.1 CARDIAC GLYCOSIDES ไ ด แ ก digoxin, digitalis แ ล ะ ouabain แต เน่ืองจาก digoxin เปนยาที่นิยมใชมากที่สุดในกลุมน้ี ในบทนี้ จึงจะอธิบายเฉพาะ digoxin โดยละเอียดดังน้ี digoxin เปนยากลุม cardiac glycosides ที่โครงสรางประกอบดวย steroid nucleus โดยดานหนึ่งตอกับ lactone ring และอีกดานหนึ่งตอกับนํ้าตาล 3 โมเลกุล (รูปที่ 3)

กลไกการออกฤทธิ์

Digoxin ยับยั้ ง Na+-K+ ATPase pump ที่บริเวณเยื่อหุมเซลลของกลามเนื้อหัวใจ (รูปที่ 4) โดยปกติ Na+-K+ ATPase pump มีหนาที่นํา Na+ ออกจากเซลลและนํา K+ เขาสูเซลล ดังน้ันการยับยั้งดังกลาวจึงทําใหปริมาณ Na+ ภายในเซลลเพ่ิมขึ้น แต Na+ ที่เพ่ิมขึ้นนี้จะถูกนําออกจากเซลลโดยแลกเปลี่ยนเอา Ca2+ เขาเซลลผานทาง Na+-Ca2+ exchanger ไดมากขึ้น ในที่สุดปริมาณ Ca2+ ภายในเซลลที่เพ่ิมขึ้นจะสงผลใหกลามเนื้อหัวใจบีบตัวไดแรงขึ้น

ตารางที่ 6 ชนิดและขนาดของ beta-blockers ที่ใชในการรักษา congestive heart failure [ดัดแปลงจาก Cesario DA, Fonarow GC.2]

ชนิดของยา ขนาดที่เริ่มใช ขนาดที่ตองการ Bisoprolol fumarate 1.25 mg วันละครั้ง 10 mg วันละครั้ง Carvedilol 3.125 mg วันละสองครั้ง 25 mg วันละสองครั้ง* Metoprolol 6.25 mg วันละสองครั้ง 100 mg วันละสองครั้ง Metoprolol CR/XL 12.5–25 mg วันละครั้ง 200 mg วันละครั้ง *Carvedilol ในขนาด 6.25 หรือ 12.5 mg วันละสองครั้ง ก็มีรายงานวาสามารถลดอัตราตายไดเมื่อเทียบกับ placebo. CR, controlled release; XL, extended release.

รูปท่ี 3 สูตรโครงสรางของ digoxin [ดัดแปลงจาก Katzung BG, Parmley WW.4]

83

จากการกระตุน actin-myosin excitation-contraction coupling นอกจากนี้ digoxin ยังมี parasym-pathomimetic effects จึงมีผลลดการนําไฟฟาที่ atrioventricular (AV) junction ทําใหอัตราการเตนของหัวใจลดลง ดังน้ันจึงสามารถนํามาใช รักษา supraventricular tachyarrhythmias (ยกตัวอยางเชน atrial flutter/fibrillation with rapid ventricular response ห รื อ paroxysmal supraven-tricalar tachycardia เปนตน) Pharmacokinetics คุณสมบัติทาง pharmacokinetics ของ digoxin สรุปไวในตารางที่ 7 เน่ืองจากยามี half-life คอนขางยาว เพราะฉะนั้นผูปวยที่ไดรับยาในขนาด

ปกติ เป นประจําทุ กวันจะต องใช เวลาประมาณ 1 สัปดาห (4-5 เทาของ half-life) กวาที่ยาจะถึงระดับเปาหมายหรือ steady state ดังน้ันในกรณีที่ผูปวยไมเคยไดรับยามากอน และแพทยตองการใหระดับยาในเลือดขึ้นถึงระดับเปาหมายโดยเร็ว จําเปนตองเริ่มใหยาในขนาดสูง (loading dose) โดยแบงขนาดยาที่คํานวนไดใหทุก 6 ชั่วโมงใน 24 ชั่วโมงแรก แลวจึงตามดวยการใหยาอยางตอเน่ืองวันละครั้งตามปกติ การเร่ิมใหยาในขนาดสูงดังกลาวมีชื่อเรียกเฉพาะวา “digitalization” ซ่ึงอาจจะใหยาทางรับประทานหรือทางหลอดเลือดดําก็ได

ประโยชนทางคลินิก Digitalis เ ป น ย า ที่ ใ ช รั ก ษ า congestive heart failure ม าน านกว า 2

รูปท่ี 4 กลไกการออกฤทธิ์ของ digoxin และยาอื่นๆ ตอเซลลกลามเนื้อหัวใจ หมายเลขแสดงถึงตําแหนงที่ยาตางๆ สามารถออกฤทธิ์ได โดยหมายเลข 1 แสดง Na+-K+ ATPase pump. หมายเลข 2 แสดง Na+-Ca2+ exchanger. หม าย เล ข 3 แสด ง voltage-gated Ca2+ channel. หม าย เล ข 4 แสด ง Ca2+ transporter ที่ ทํ าหน าที่ เก็ บ Ca2+ เข า สู sarcoplasmic reticurum (SR). หมายเลข 5 แสดง Ca2+ channel ที่อยูบริเวณ membrane ของ SR ทําหนาที่ปลดปลอย Ca2+ เมื่อมี activator Ca2+ มากระตุน. หมายเลข 6 แสดง actin-toponin-topomyosin complex [คัดลอกจาก Katzung BG, Parmley WW.1]

84

ศตวรรษ แมวาจะมีความพยายามที่จะศึกษาประสิทธิผลของยาชนิดนี้ในผูปวย congestive heart failure แตผลการศึกษาก็ยังไมชัดเจนนัก จนกระทั่งเม่ือไมนานมานี้ (ป ค.ศ. 1997) ไดมีรายงานของ “Digitalis Investigators Group (DIG)” ซ่ึ งศึกษาผลของ digitalis ตออัตราตาย (mortality) และอัตราการเจ็บปวย (morbidity) โดยแบงผูปวยที่มี congestive heart failure จํานวนกวา 7000 รายออกเปนสองกลุม กลุมแรกได รับ digoxin และกลุมที่ สองได รับยาหลอก โดยทั้งสองกลุมตางก็ไดรับการรักษาดวยยากลุมอ่ืน (รวมถึง ACEIs) รวมดวย พบวามากกวาครึ่งของผูปวยในแตละกลุมไมเคยไดรับ digoxin มากอน ประเด็นนี้ถือเปนจุดเดนที่ทําใหการศึกษาครั้งนี้แตกตางจากการศึกษากอนหนานี้ [หมายเหตุ: ในการศึกษากอนๆ ผูปวยมักจะเคยได รับ digoxin มากอนแลวจึงสุมใหผูปวยรับยาหลอก (หยุด digoxin) หรือไดรับ digoxin ตอไป] ผลการศึกษาครั้งน้ีแสดงวา digoxin ไมมีผลลดอัตราตายอยางมีนัยสําคัญทางสถิติ เม่ือเทียบกับยาหลอก แต มีผลลด developement of heart failure แ ล ะก า รเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลจาก congestive heart failure เทานั้น จากขอมูลดังกลาวที่แสดงวา digoxin ไมมีผลลดอัตราตาย ทําใหปจจุบันไมแนะนําใหใช digitalis เปนยาเลือกตัวแรกในการรักษา congestive heart failure (ยกเวน ในกรณี

ที่ ผู ป วย มี congestive heart failure รวมกับ atrial fibrillation with rapid ventricular response) อยางไรก็ตาม อาจพิจารณาเลือกใชยานี้ในกรณีที่ไมสามารถควบคุมอาการไดแม ว าจะได รับ diuretics และ ACEIs แลว หรือในผูปวยที่จําเปนตองเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลซ้ําแลวซํ้าเลา ผลขางเคียงและพิษจากยา เน่ืองจาก digoxin มี therapeutic index แคบ ดังน้ันจึงกอใหเกิดพิษจากยาไดงาย ซ่ึงอาจทําใหผูปวยมีภาวะหรืออาการผิดปกติดังตอไปน้ี 1. Cardiac arrhythmias 1.1. Premature contraction แ ล ะ tachyarrhythmias ยา (ในความเขมขนที่ยังไมทําใหเกิ ด พิ ษ ) มี ผ ล เป ลี่ ย น แ ป ล ง action potential ข อ ง หั ว ใจ โด ยทํ า ให action potential duration สั้นลง (เชื่อวาการเพิ่มความเขมขนของ Ca2+ ในเซลลทําให K+ ออกจากเซลลไดมากขึ้น) ผลดังกลาวทําให refractoriness ของกลามเนื้อหัวใจลดลง เม่ือใชยาในความเขมขนที่สูงขึ้นจนถึงระดับที่ทําใหเกิดพิษ (column B ในรูปที่ 5) พบวา resting membrane potential จะเปนลบนอยลง ซ่ึงเปนผลมาจากการยับยั้ง Na+-K+ ATPase pump ของเยื่อหุมเซลล นอกจากนี้ ยั งทํ าให เกิด delayed after-

ตารางที่ 7 คุณสมบัติทาง pharmacokinetics ของ digoxin Oral bioavailability 75% การกระจายตัวของยา กระจายตัวไดดี

(สามารถกระจายเขาไปในเนื้อเย่ือตางๆ รวมทั้งสมอง และระบบประสาทสวนกลาง นอกจากนี้ยังพบวาความเขมขนของยาในหัวใจ, ตับ และไต สูงกวาใน plasma ถึง 10-50 เทา)

Half-life 40 ชั่วโมง Plasma protein binding 20-40% ปริมาณยาที่ถูกเปล่ียนแปลงในรางกาย นอยกวา 20% การขจัดยา ทางไต (สวนใหญขจัดในรูปที่ไมเปล่ียนแปลง) ระดับยาใน plasma ที่ใหผลในการรักษา 1-2 ng/ml

85

depolarization ตามหลัง action potential ปกติ ทั้งนี้ เชื่อวาการเกิด delayed after-depolarization สัมพันธกับการเพิ่มปริมาณ Ca2+ ในเซลล ผลดังกลาวทําให resting membrane potential ยิ่งมีคาเปนลบนอยลง และเม่ือถึงระดับ thresthold ก็จะเหนี่ยวนําใหเกิด action potential ใหม โดยไมขึ้นอยูกับการควบคุมจาก SA node อีกตอไป ถาผลดังกลาวเกิดขึ้นเปนครั้งคราวก็จะกอใหเกิด premature contraction ที่พบบอย ไดแก premature ventricular contraction แตถาผลดังกลาวเกิดตอเน่ืองกันไปอาจจะทํ า ให เกิ ด tachyarrhythmias เช น atrial tachycardia, ventricular tachycardia หรือ ventricular fibrillation ได อย างไรก็ตาม hypokalemia อ า จ เห นี่ ย ว นํ า ใ ห เ กิ ด cardiac arrhythmias ไดทั้ งที่ ระดับยาในเลือดยังอยูในชวงปกติ 1.2. Heart block ดั ง ไ ด ก ล า ว แ ล ว ว า digoxin มี parasympathomimetic effects ดั ง น้ั น ย าในขนาดสูงจึงมีโอกาสลดการสรางสัญญาณไฟฟาจาก SA node และสกัดกั้นการนําไฟฟ าผ าน AV node ทํ าให เกิ ดภ าวะ SA arrest ห รือ SA exit block ร ว ม ทั้ ง AV block ได อยางไรก็ตาม ในผูปวยบางรายที่

เกิดพิษจากยา อาจพบ tachyarrhythmias ร ว ม กั บ heart block ไ ด เ ช น atrial tachycardia with variable AV block เปนตน 2. ผลที่เกิดกับอวัยวะอื่น เน่ืองจาก digoxin สามารถกระจายตัวเขาสูเน้ือเยื่อตางๆ เชน กลามเนื้อเรียบ และระบบประสาทสวนกลาง ดังน้ันการยับยั้ง Na+-K+ ATPase pump ในเนื้อเยื่อดังกลาวอาจมีผลทําใหเกิดอาการขางเคียงหรือพิษจากยา ยกตัวอยางเชน 2.1. ระบบทางเดินอาหาร เปนผลขางเคียงและพิษจากยาที่พบไดบ อย ผู ป วย มัก มีอาการคลื่ น ไส อาเจียน และทองเสีย เชื่อวาสวนหนึ่งเปนผลของยาตอระบบทางเดินอาหารโดยตรง อยางไรก็ตาม ยังอาจเกี่ยวของกับการกระตุ น chemoreceptor trigger zone ในระบบประสาทสวนกลางดวย 2.2. ระบบประสาทสวนกลาง ที่พบบอย ไดแก อาการคลื่นไส อาเจียน เน่ื องจากยาสามารถกระตุ น chemoreceptor trigger zone ดังกลาวแลว นอกจากนี้ยังอาจพบอาการสับสน ประสาทหลอน การมองเห็นภาพและสีผิดปกติ หรือเกิดอาการชักได

รูปท่ี 5 การศึกษาในเนื้อเย่ือหัวใจที่แสดงผลของ cardiac glycoside (ouabain) ตอ action potential (แถวบน), ระดับ Ca2+ ภายในเซลลซึ่งตรวจวัดโดยใช Ca2+-sensitive indicator aequorin (แถวกลาง) และความแรงของการบีบตัว (แถวลาง) ในชวงกอนใหยา (control), หลังสัมผัสยา 25 นาที (column A) และ 47 นาที (column B) ตามลําดับ (ลูกศรในแถวบนแสดง delayed afterdepolarization) [คัดลอกจาก Katzung BG, Parmley WW.4]

86

นอกจากผลขางเคียงดังกลาวขางตนแลว ยายังอาจทําใหผูปวยชายบางรายเกิดเตานมโต (gynecomastia) ซ่ึงเชื่อวาอาจเปนผลจากสูตรโครงสรางของยามี steroid nucleus จึงทําใหยามีฤทธิ์คลาย estrogen ซ่ึงเปน steroid hormone ในเพศหญิง หรืออาจเปนผลจากการกระตุนผานสมองสวน hypothalamus ก็ได ปจจัยสงเสริมการเกิดพิษจากยา การใชยากลุมน้ีในภาวะหรือโรคบางอยาง อาจเกื้อหนุนใหเกิดพิษจากยาไดงายขึ้น ตัวอยางของโรคหรือภาวะดังกลาว ไดแก - ภาวะที่ มีความผิดปกติ ในการทํ า ง า น ข อ ง ไ ต เ น่ื อ ง จ า ก cardiac glycosides (โดยเฉพาะ digoxin) ถูกขจัดทางไตในรูปที่ไมเปลี่ยนแปลงเปนสวนใหญ ดังน้ันการทํางานของไตที่ผิดปกติจึงทําใหการขจัดยาออกจากรางกายลดลง เม่ือผูปวยไดรับยาในขนาดปกติอาจทําใหเกิดการสะสมของยาจนกอใหเกิดพิษจากยาได

- Hypokalemia เน่ืองจากภาวะนี้มีผลเสริมการยับยั้ง Na+-K+ ATPase pump ของ cardiac glycosides นอกจากนี้ ยั งเห น่ียวนํ าให หัวใจมี automaticity ที่ ผิดป ก ติ ซ่ึ ง นํ า ไ ป สู ก า ร เ กิ ด cardiac arrhythmias ได ง า ย ทั้ งนี้ hypokalemia มักเปนผลขางเคียงจากการใช diuretics ในก ลุ ม thiazides ห รือ loop diuretics ซ่ึ งสามารถหลีกเลี่ยงไดโดยใช K+-sparing diuretics รวมดวย - Hypercalcemia เน่ืองจากภาวะนี้มีสวนเสริมใหปริมาณ Ca2+ ภายในเซลลสูงขึ้น จึงทําให cardiac glycosides เหน่ียวนําใหเกิด automaticity ที่ผิดปกติไดงายขึ้น - Hypoxia - Hypothyroidism ภ าว ะนี้ มี ก า รขจัดยาลดลง ทําใหยามีโอกาสสะสมจนเกิดพิษได - การใชในผูปวยสูงอายุ - Drug interactions การใช digoxin รวมกับยาบางชนิดอาจทําใหเกิดผลขางเคียงหรือพิษจากยาไดดังแสดงไวในตารางที่ 8

ตารางที่ 8 Drug interactions ระหวาง digoxin กับยาชนิดอื่นที่มีโอกาสทําใหเกิดผลขางเคียงหรือพิษจากยา [ดัดแปลงจาก Kelly RA, Smith TW.5]

ยา กลไกการเกิด ระดับของ digoxin ที่เพ่ิมขึ้น

Drug interactions ท่ีทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงทาง pharmacokinetics* Quinidine, verapamil, amiodarone, propafenone

ลดการขจัด digoxin ทางไต, ลด volume of distribution ของ digoxin หรือทั้งสองอยาง

70-100%**

Captopril, diltiazem, nifedipine, nitrendipine

ลดการขจัด digoxin ทางไต หรือลด volume of distribution ของ digoxin

แตกตางกันไป

Erythromycin, tetracycline, omeprazole

เพ่ิมการดูดซึมของ digoxin 40-100%

Drug interactions ท่ีทําใหเกิดการเปลี่ยนแปลงทาง pharmacodynamics Beta-blockers, verapamil, diltiazem, flecainide, disopyramide

ลดการสรางสัญญาณไฟฟาจาก SA node และลดการนําไฟฟาผาน AV nodes หรือลด automaticity

-

Thiazides, loop diuretics ลดระดับ K+ ในเลือดและในเนื้อเย่ือ ทําให automaticity เพ่ิมขึ้น และยังเสริมการยับย้ัง Na+-K+ ATPase

-

Sympathomimetics เพ่ิม automaticity - *ยาบางชนิด เชน cholestyramine, kaolin-pectin, neomycin, sulfasalazine, antacid, albuterol มีผลลดระดับ digoxin ในเลือด **ถาตองใชยาเหลานี้รวมกับ digoxin แนะนําใหลดขนาดของ digoxin ลงคร่ึงหนึ่ง

87

การรักษาภาวะพิษจากยา ในรายที่อาการไมรุนแรง (เชน การมองเห็นผิดปกติ หรือมีอาการทางระบบทางเดินอาหาร) อาจไมจําเปนตองใหการรักษาอยางอ่ืน นอกจากหยุดยาไวชั่วคราว แตในกรณีที่เกิด cardiac arrhythmias ที่ไมรุนแรง ควรตรวจวัดระดับเกลือแรชนิดตางๆ ในเลือดที่อาจเปนปจจัยเสริมใหเกิดพิษ และแกไขหากพบความผิดปกติ โดยทั่วไปจะใหการรักษาผูปวยมี premature ventricular contraction โดยการเสริม K+ ใน รูป แบบ รับป ระท านและงดการใช digoxin อย า ง ไรก็ ต าม ใน ก รณี ที่ เกิ ด cardiac arrhythmias ที่รุนแรง (ซ่ึงไมมี AV block) อาจพิจารณาให K+ ทางหลอดเลือดดํา หรืออาจพิจารณาให antiarrhythmics เชน lidocaine หรือ phenytoin รวมดวย ในบางรายที่ เกิดพิษรุนแรงมาก (ซ่ึงมักพบในกรณีที่ใช digoxin เพ่ือฆาตัวตาย) ยาอาจทําใหมีการสูญเสีย K+ จากภายในเซลลออกสูภายนอกเซลล ทําใหผูปวยมีระดับ K+ ในเลือดสูง ในกรณีเชนนี้ ห า ม ให K+ เส ริ ม น อ ก จ าก นี้ ก า ร ให antiarrhythmics ยังอาจทํ าให หัวใจหยุดเตนได ดังน้ันวิธีรักษาที่เหมาะสมที่สุดคือ ก า ร ใ ช “Fab fragments” ข อ ง digoxin antibodies 3.2 BETA1 ADRENERGIC AGONISTS Dopamine ขนาดปานกลาง และ dobutamine เปนยาที่มีฤทธิ์กระตุน beta1 receptors ที่หัวใจ ทําใหปริมาณ cAMP ในกลามเนื้อหัวใจเพิ่มขึ้น จึงสามารถเพิ่มการบีบตัวของหัวใจได อยางไรก็ตาม ยากลุมน้ีอาจทําใหอัตราการเตน และ myocardial oxygen demand เพ่ิมขึ้น ดังน้ันแมวายาจะสามารถเพิ่มการบีบตัวของกลามเนื้อหัวใจได แตอาจเกิดผลเสียตอผูปวย congestive heart failure ที่ มี ischemic heart disease โดยยาอาจทําใหอาการเจ็บอกกําเริบ หรือเกิด cardiac arrhythmias จากเหตุผลดัง

ก ล า ว ร ว ม กั บ คุ ณ ส ม บั ติ ท า ง pharmcokinetics ที่จําเปนตองใหยากลุมน้ีทางหลอดเลือดดํา ประกอบกับการใชยา กลุมน้ีในระยะยาวยังกอใหเกิดการดื้อยาไดเร็ว (tachyphylaxis) ขอบงชี้ของยากลุมน้ีจึงจํากัดอยูเฉพาะการรักษาระยะสั้นสําหรับ congestive heart failure ชนิดเฉียบพลัน หรือในกรณีที่ไมตอบสนองตอยาชนิดรับประทาน อยางไรก็ตาม พบวาการใหยาเปนชวงๆ เชน intermittent dobutamine infusion ก็อาจมีประโยชน ในการรักษา congestive heart failure เรื้อรังได 3.3 PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS Phosphodiesterase เปน enzyme ที่ มี ฤทธิ์ สลาย cAMP ดั ง น้ั น phospho-diesterase inhibitors (เชน amrinone และ milrinone) ซ่ึ ง เป น ยาที่ มี ผ ลยั บ ยั้ งก ารทํางานของ phosphodiesterase isozyme III (พบในกลามเนื้อหัวใจและกลามเนื้อเรียบ) จึงทําใหมีการเพิ่มปริมาณ cAMP ในกลามเนื้อหัวใจและกลามเนื้อเรียบของหลอดเลือด มีผลเพ่ิมการบีบตัวของกลามเน้ือหัวใจ (เพ่ิม cardiac output) และทําใหหลอดเลือดขยาย (ลด afterload) รวมดวย อยางไรก็ตาม ยากลุมน้ีมีผลตออัตราการเตนของหัวใจและความดันเลือดนอยมาก จากการศึกษาทางคลินิกพบวายากลุมน้ีมีผลบรรเทาอาการของ congestive heart failure โดยทําใหความสามารถในการออกกําลังกาย และการทํางานของหัวใจเปล่ียนแปลงไปในทางที่ดีขึ้น อยางไรก็ตาม จากการศึกษาผลของ milrinone (รูปแบบรับประทาน) ตออัตราตายในผูปวย congestive heart failure จํานวน 1088 ราย พบวายานี้มีผลเพิ่มอัตราตายเมื่อเปรียบเทียบกับยาหลอก ดวยเหตุน้ี ขอบงชี้ของยากลุมน้ีจึงจํากัดอยูเฉพาะการใชเพ่ือบรรเทาอาการระยะสั้นในกรณีที่ผูปวยมีอาการรุนแรงมาก (NYHA class IV) และไมตอบสนองตอการ

88

ตารางที่ 9 แนวทางการใชยาชนิดตางๆ ในการรักษา congestive heart failure ชนิด left ventricular systolic dysfunction [ดัดแปลงจาก Chavey et al.3 และ Mcconaghy JR, Smith SR.6]

อาการ ชนิดของยาที่แนะนําใหใช ไมมีอาการ ACEIs

Beta-blockers อาการนอยถึงปานกลาง ACEIs

Beta-blockers Diuretics หากยังคงมีอาการ พิจารณาให digoxin

อาการรุนแรง Diuretics ACEIs Spironolactone Beta-blockers Digoxin

ตารางที่ 10 ขอบงชี้และประโยชนของยากลุมตางๆ ที่ใชรักษา congestive heart failure [ดัดแปลงจาก McKelvie RS.7]

กลุม/ชนิดของยา ขอบงชี้ ประโยชน หมายเหตุ Diuretics อาการและอาการแสดง

ของ volume overload บรรเทาอาการ ไมมีผลลดอัตราตาย

ควรใชรวมกับ ACEIs

ACEIs Ejection fraction < 0.40 ไมวาจะมีอาการของ congestive heart failure หรือไมก็ตาม

ลดอัตราตายและอัตราเจ็บปวย

บรรเทาอาการ

เปนยาเลือกตัวแรกใน LV systolic dysfunction (ทั้งที่มีและไมมีอาการ)

Hydr-IDN อาจใชในผูปวยที่ไมสามารถทนตอผลขางเคียงของ ACEIs

บรรเทาอาการ มีแนวโนมลดอัตรา

ตาย

Nitrates อยางเดียวใชรักษาภาวะหัวใจขาดเลือด

Cardiac glycosides (เชน digoxin)

ผูปวยที่มี atrial fibrillation with rapid ventricular response รวมดวย หรือผูปวยที่ไมสามารถบรรเทาอาการไดดวยการรักษามาตรฐาน

บรรเทาอาการ ลดการเขารับการ

รักษาตัวในโรงพยาบาล

ไมมีผลลดอัตราตาย

อาจพิจารณาใชในผูปวยที่ตองเขารับการรักษาตัวในโรงพยาบาลซ้ําแลวซ้ําเลา

Phosphodiesterase enzyme inhibitors (เชน milrinone)

ใชเฉพาะในผูปวย NYHA class IV ที่ไมมีทางเลือกอ่ืนสําหรับบรรเทาอาการ

บรรเทาอาการ เพ่ิมอัตราตาย

ไมมีขอบงชี้สําหรับผูปวยนอก

Beta-blockers แนะนําใหใชในผูปวย congestive heart failure ทุกรายที่ไมมีขอหามใชยา

บรรเทาอาการ ลดอัตราตาย

Calcium antagonists หากตองการใชเพ่ือรักษา angina ในผูปวย congestive heart failure ควรเลือก amlodipine หรือ felodipine

บรรเทาอาการของ angina

โดยทั่วไปไมแนะนํา ใหใช

ARB ผูปวยที่ไมสามารถทนตอผลขางเคียงของ ACEIs

เชน เดียวกับ ACEIs แตผลขางเคียง (ไอ) นอยกวา

89

รักษาดวยยาบรรเทาอาการชนิดอ่ืน เชน ใน ก รณี ข อ ง congestive heart failure เฉียบพลัน หรือ congestive heart failure เรื้อรังที่มีอาการกําเริบ (acute exacerba-tion) Amrinone อาจทํ าให เกิดผลขางเคี ย ง อ่ื น ๆ เช น ค ลื่ น ไ ส , อ า เ จี ย น , thombocytopenia และความผิดปกติของการทํางานของตับ อยางไรก็ตาม ยาชนิดนี้ทําใหเกิด cardiac arrhythmias ไดนอยเม่ือเทียบกับยาในกลุม digitalis สวน milrinon มีผลขางเคียงตอไขกระดูกและตับนอยกวา amrinone แตทํ าให เกิด cardiac arrhyth-mias ไดมากกวา แนวทางรักษา Congestive Heart Failure แนวทางการใชยาชนิดตางๆ ในการรักษา congestive heart failure ชนิด

left ventricular systolic dysfunction แสดงไวในตารางที่ 9 สวนขอบงชี้และประโยชนของยากลุมตางๆ ดังกลาวขางตนแสดงไวในตารางที่ 10

หลังจากรักษาดวยวิธีและยาดังกลาวขางตนแลว แพทยควรพิจารณาแกไขสาเหตุที่ เปนอยูเดิม เชน ผาตัดลิ้นหัวใจ (valvuloplasty) ใน ผู ป ว ย valvular heart disease หรือทําการแกไขการอุดตันของ coronary artery (coronary angioplasty) ในผูปวย ischemic heart disease หรือใหยาลดความดั น เลื อ ด ใน ผู ป ว ย hypertension เปนตน นอกจากนี้ในผูปวยที่มีภาวะหรือโรคที่ เปน precipitating causes ก็ จําเปนตองได รับการแกไขรวมดวย เชน แกไขภาวะติดเชื้อ หรือภาวะโลหิตจาง เปนตน

บรรณานุกรม 1. Batlouni M, de Albuquerque DC. Beta-adrenergic blocking agents in heart failure.

Arq Bras Cardiol 2000;75(4):339-60. 2. Cesario DA, Fonarow GC. Beta-blocker therapy for heart failure: the standard of

care. Rev Cardiovasc Med 2002;3(1):14-21. 3. Chavey WE, Blaum CS, Bleske BE, Harrison RV, Kesterson S, Nicklas JM.

Guideline for the management of heart failure caused by systolic dysfunction: part II. Treatment. Am Fam Physician 2001;64(6):1045-54.

4. Katzung BG, Parmley WW. Cardiac glycosides & others drugs used in congestive heart failure. In: Katzung BG, editor. Basic & clinical pharmacology. 8th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.200-18.

5. Kelly RA, Smith TW. Pharmacological treatment of heart failure. In: Hardman JG, Gilman AG, Limbird LE, editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 9th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 1996. p.809-38.

6. McConaghy JR, Smith SR. Outpatient treatment of systolic heart failure. Am Fam Physician 2004;70(11):2157-64.

7. McKelvie RS. Community management of heart failure. Can Fam Physician 1998; 44:2689-98.

8. McKelvie RS, Yusuf S. Large trials and meta-analyses. In: Poole-wilson PA, ColucciWS, Massie BM, Chatterjee K, Coats AJS, editors. Heart failure: scientific

90

principles and clinical practice. New York: Churchill Livingstone, Inc; 1997. p.597-615.

9. Ooi H, Colucci W. Pharmacological treatment of heart failure. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: The McGraw-Hill Companies, Inc; 2001. p.901-32.