CRRT中の薬物投与量量

 　2015.4.14 　 薬剤部 　明⽯石岩雄

CRRTと薬物

CRRTの導⼊入症例例では重症患者が多く、通常は薬物治療療が⾏行行われている。CRRT導⼊入症例例では薬物の除去能が⼀一定ではなく、⾎血中濃度度の管理理に難渋することが多々ある。特に抗菌薬はCRRTの影響を受けやすい腎排泄型薬物が多く、⾎血中濃度度上昇による副作⽤用のリスク、⾎血中濃度度低下による有効性低下や耐性菌発⽣生のリスクがあり、さらに慎重な投与量量調節が必要になる。

Iwagami M et al,Nephrol Dial Transplant. 2015.Mar.19

CRRTと腎臓・CRRTは⽷糸球体濾濾過を代替 ・尿尿細管分泌泌、  　再吸収は⾏行行われない  　 　 　 　 　 　↓ 尿尿細管分泌泌、再吸収が排泄に 影響を受ける薬物の濃度度に 影響が出てくる。

INTENSIVIST 2010,2,2 :329-345

CRRT(continuous replacement therapy)

⾎血液透析 　 　 　hemodialysis(HD) CHD,CVVHD ⾎血液濾濾過 　 　 　hemofiltration(HF) + continuous(C)=CHF,CVVH ⾎血液濾濾過透析 　hemodiafiltration(HDF) CHDF,CVVHD

⾎血液浄化療療法の基本原則・拡散 ・（限外）濾濾過 ・吸着

(C)HF 　濾濾過

(C)HD 　拡散

溶質の濃度度が異異なる溶液AとBを膜を隔てて接触させると、膜孔のサイズより⼩小さい溶質は濃度度の⾼高いほうから低い⽅方へと溶質濃度度が均⼀一になるまで移動する。 効率率率よく拡散が⾏行行われる条件として ①溶質の分⼦子量量が⼩小さい ②膜（半透膜）を隔てた溶質間の溶質の濃度度差が⼤大きい ③膜の表⾯面積が⼤大きく、膜抵抗が⼩小さい

⼩小分⼦子量量物質の除去に優れるが、中分⼦子量量物質〜～⼤大分⼦子量量物質（低分⼦子タンパク）の除去はあまり期待できない

INTENSIVIST 2010,2,2 :287-296

抗菌薬はほとんど⼩小分⼦子量量物質Federico P et al,Clinical Pharmacokinetics; 2007; 46, 12

（分⼦子量量）

⾎血液浄化療療法におけるクリアランスの考え⽅方

透析液・濾濾液側の溶質変化量量から算出したクリアランス CL=(QE×CE-QD×CO)/CB

⾎血液中の溶質の濃度度変化から算出したクリアランス CL=QB×(CB-CB0)/CB Qoutflow=QD+QF 限外濾濾過流流量量＋透析液流流量量

INTENSIVIST 2010,2,2 :241-255

海外と⽇日本のCRRT doseの違い

地域 透析量量23か国 2.0(1.2~2.1)L/hrアメリカ 体重で調整する施設：80％が35mL/kg/hr

それ以外の施設：1825(1200~2400)ml/hrイギリス CVVH:32(29~36)mL/kg/hr

CVVHDF:44(29~57)mL/kg/hrオーストラリア ニュージーランド

平均2.28L/hr(24.3mL/kg/hr) 62％の施設が2L/hr

ヨーロッパ8か国 27(22~34)mL/kg/hr

⽇日本（慈恵） 12mL/kg/hr(720mL/hr)

海外のデータが⽇日本にそのまま当てはまらない

CRRTドーズが違うと実際どれくらい薬物の投与量量が違ってくるのか？ 例例：バンコマイシン

バンコマイシン・⽬目標⾎血中濃度度は耐性菌誘導の恐れ  　から10mg/L以上に保つべきである。 ・15〜～20mg/L以上では腎障害が懸念念される。  　そのため10〜～15mg/Lが有効濃度度域と考えられる  　が、髄膜炎のように移⾏行行性の悪いフォーカス、  　MRSAの持続菌⾎血症、MRSAのVCMに対するMICが  　⾼高めの株に対しては、リスクとベネフィットを  　考慮して15〜～20mg/Lをターゲットとする。 Sakoulas G，Gold HS，Cohen RA，et al：Effects of prolonged vancomycin administration on methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）  in a patient with recurrent bacteraemia．J Antimicrob Chemother．2006 Apr；57（4）：699-704． Hidayat LK，Hsu DI，Quist R，et al：High-dose vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections：efficacy and toxicity．Arch Intern Med．2006 Oct 23；166（19）：2138-44．

濃度度依存・時間依存

抗菌薬の特性 PK/PDパラメーター 抗菌薬の種類

濃度度依存性殺菌作⽤用 AUC/MIC or Cmax/MIC キノロン系、アミノグリコシド系

時間依存性殺菌作⽤用 Time above MIC ペニシリン系、セフェム系、カルバペネム系

時間依存性殺菌作⽤用 AUC/MIC クラリスロマイシン、アジスロマイシン、テトラサイクリン系、バンコマイシン

抗菌薬のPKターゲット

Gordon C et al,Crit Care Med 2009,37, 7

当院ＩＣＵでは・・・

●CHDを⾏行行っている患者における  　バンコマイシンの投与量量 初回500mg×24st→トラフの値を⾒見見て適宜増減（250mg単位で調節）することが多い。 症例例にもよるが、500mg×24stを継続すると たびたびトラフが20を超えることがある。

⽂文献等の値を参考にしてみる

抗菌薬TDMガイドライン（⽇日本）  ・バンコマイシンc. 持続的⾎血液ろ過透析（CHDF）  1) 初回は15-20 mg/kg（実測体重）を1回投与する。専⾨門家はさらに⾼高⽤用量量が必要としている（C1-Ⅲ）。  2) 維持量量は1回通常量量の半量量（7.5-10 mg/kg）を24時間毎に投与し、適宜TDMで調節することを推奨する  （C1-Ⅲ）。  3) 腎機能がある程度度保たれた症例例で、メディエーター除去⽬目的に実施される場合は、TDM結果により適宜増量量が必要となる  （C1-Ⅲ）。   CRRTドーズに関する記載なし。 ほぼ現状に則した投与⽅方法となっている。

サンフォードCAVH/CVVH: 24~48時間ごとに500mgを投与。 新型の⾎血液透析膜はVCMのクリアランスを上昇させるので、⾎血中濃度度をチェックする。 CAVH/CVVH＝CHF（濾濾過）の記載のみ。 CRRTドーズの記載は特になし。

Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult Patients Receiving Continuous Renal Replacement Therapy CLINICAL PRACTICE • CID 2005:41 (15 October)バンコマイシン ●ローディング 　 15~20mg/kg ●維持 　 CVVH 　500mg q24h~1500mg  　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　q48h CVVHD,CVVHDF 　1~1.5g q24h CRRTドーズの設定などは特に 記載なし CRRTのモードによる⼩小分⼦子の除去能はほとんど変わらないのにモードに よって薬物の投与量量が変わるのは おかしい。

The Impact of Variation in Renal Replacement Therapy Settings on Piperacillin, Meropenem,and Vancomycin Drug Clearance in the Critically Ill: An Analysis of Published Literature and Dosing Regimens* 　 Crit Care Med. 2014 Jul;42(7):1640-50.

・異異なるRRTのモダリティーやセッティングにおいて  　MEPM、PIPC、VCMのクリアランスに対する効果を  　調査し、また、現在の推奨投与量量が治療療域であるかどう  　かを検討した。 ・患者の平均年年齢はMEPM群55.3歳、PIPC群60.3歳、VCM群  　56.9歳であった。 　現在の推奨投与量量で⾎血中濃度度を達成できていたのは、 　  　MEPM群89%、PIPC群83%、VCM群60%であった。

平均⾎血液流流量量と浄化量量の平均はMEPM群（Ａ）で151.3ml/minと33.8ml/min、PIPC群（Ｂ）で131.8ml/minと27.3mi/min、VCM群（Ｃ）で189.3ml/minと35.6ml/minであった。浄化量量とクリアランスには相関があり、MEPMはrs=0.43, p=0.12、PIPCはrs=0.77,p=0.10、VCMはrs=0.90, p=0.08であった。

排液流流量量(ml/min) ⾎血液流流量量(ml/min)

トー

タルのクリアランス

トー

タルのクリアランス

RR

T

のクリアランス

RR

T

のクリアランス

Vancomycin pharmacokinetics in critically ill patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration Br J Clin Pharmacol. 2004 Sep;58(3):259-68.・ICUに⼊入院しており危篤状態で750mg q12stで  　バンコマイシンの投与を受けたCVVHDFの患者10⼈人の⾎血液および限外濾濾過液の  　試料料を解析。 ・CRRTドーズ２Ｌ/hr。 ・バンコマイシンのCVVHDFクリアランスは1.8 ± 0.4 L/hr（30 ± 6.7mL /min)で  　あった。  これは以前報告のあった他の形態のCRRTの1.3〜～7.2倍であった。   　総バンコマイシン全⾝身クリアランスは2.5 ± 0.7 L/hrであった（41.7 ± 11.7mL  　/min）。  ・CVVHDFによるバンコマイシンのクリアランスは全⾝身クリアランスの76  　±16.5％であった。  ・CVVHDFは、12時間で約半分のバンコマイシン⽤用量量（  413 mg）を除去した。  

結論論 CRRTを施⾏行行中の患者にはVCMの750mg×12stは⽤用量量が⾼高すぎ、蓄積してしまう。 トラフ15を達成するためには450mg×12stが推奨される。

東京慈恵医科⼤大学附属病院 抗菌薬使⽤用ガイドライン（平成２７年年４⽉月１⽇日改定 　第７版）

CHDF 初回15mg/kg、以降降24時間毎に0.5g。投与3~4⽇日⽬目にTDMを⾏行行い適宜調節する。 もしくは1g/24時間毎（or 0.5gを12時間毎）に投与し、投与3~4⽇日⽬目にTDMを⾏行行い適宜調節する。 CRRTドーズ等の記載なし この投与量量で⾏行行くと過量量投与となる可能性がある

・投与量量の例例⽰示はあるも、 CRRTドーズなどが  　記載がない⽂文献も多い。 ・海外ではバンコマイシンを12stで  　投与している⽂文献が数多くあった。 海外のCRRTの量量を考えれば、⽇日本で同じ投与量量をCRRT患者に投与した場合、過量量投与になる 可能性がある。

海外と⽇日本ではCRRTドーズの違いにより薬物動態が異異なることは容易易に予測される。 しかし、患者個々の薬物⾎血中濃度度はCRRT条件や患者の体重、残存腎機能などの要因により変動しており濃度度コントロールに難渋するケースが少なくない。 よって、⾎血中濃度度をコントロールするには 患者個々のCRRT条件や⽣生理理機能を加味した 投与設計を⾏行行うことが重要になる

CRRTドーズをもとにした 抗菌薬投与量量設計を考える

①PK/PDに基づき、⽬目標濃度度の設定 ②CRRTクリアランス（CLcrrt),および全⾝身クリアランス（CLtot）の算出 ③消失速度度定数ke（及び消失半減期）の算出

薬物それぞれのＰＤターゲットに当てはめる

①⽬目標濃度度の設定 　  　抗菌薬のPKターゲット

Gordon C et al,Crit Care Med 2009,37, 7

●Clearance（CL）：• 薬物は⾎血流流によって処理理臓器（肝臓または腎臓）を通過中に消失すると捉えられる．

• CLは処理理臓器による⾎血液清浄速度度と捉えられる．• CLの単位[L/h]は，⾎血流流速度度（Q）の単位[L/h]と 等しい

●CRRTでは CLr=Curine×Rurine/Cp,in,r (L/hr) =Coutflow×(Qd+Qf) =Coutflow×Qoutflow

Coutflow/Cp,in,r=Sd(Sc) 　篩係数（飽和係数） CLcrrt=Sd×Qoutflow≒fu×Qoutflow

fu：  ⾎血中遊離離形分率率率 ＊Qoutflowが⾎血流流量量(Qb)より⼗十分遅く、⾎血漿から  　透析液への薬物の移動が完全平衡にあると  　みなせること、透析膜への吸着を無視できる  　ことが条件

②ＣＬcrrt(CLcrrt)および全⾝身クリアランス  　(CLtot)の算出

CLtot=fu×Qoutflow+fu×CLcr（残存腎機能）  　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　 　fu：  ⾎血中遊離離形分率率率 ③Vdおよび消失速度度定数(ke)の算出 Ke=CLtot/Vd

Vd:分布容積(L/kg) （薬物固有の値。体内薬物量量と体内薬物濃度度を関連づける “仮想”の体液量量。⽂文献などから参照する）

Ex)バンコマイシンの投与設計・24時間当たりの投与量量の決定  　AUC0-24hr,vcm/MICvcm＝400を設定  　⇔AUC0-24hr,vcm  　 　 　MIC：サーベイランスや検査結果をもとに参照する ・維持投与量量の決定  　AUC0-24hr,vcmは１⽇日投与量量(D)とCLtotから計算できる  　AUC0-24hr=D(mg/24hr)/CLtot⇒D(mg/24hr) ・定常状態のトラフ濃度度を求める  　Ctrough=(Dvcm/Vd)×(exp(-ke×24)/((1-exp(-ke×24)) １回量量 　D(mg) ２４時間おきでトラフ濃度度Ctroughと予想できる

具体的な投与設計を⾏行行ってみる

症例例 50歳男性 　体重60kg 腎機能廃絶しており残存腎機能は無視。 CRRT条件：Qb,in=80mL/min 　Qoutflow=1.2L/hr VCM:MIC=1 VCM⽬目標濃度度：AUC0-24hr/MIC=400hr  　 　 　 　 　 　 　Ctrough=10~20mg/L

①ＶＣＭのＣＬcrrt(CLcrrt,vcm)および 　  　全⾝身クリアランス(CLtot,vcm)の算出

CLcrrt,vcm=fu×Qoutflow

VCMのfuを⽂文献より0.7とする。 0.7×1.2（L/mL)=0.84(L/hr) 必要に応じてCLcrrt,vcmにfu×CLcrを加算 （今回は残存腎機能は0と考える）

②VCMのVd(Vd,vcm)および  　消失速度度定数(ke,vcm)の算出

Ke,vcm=CLtot/Vdvcm

⽂文献値としてVd=0.7L/kg Vd=0.7(L/kg)×60(kg)=42(L) Ke,vcm=CLtot/Vdvcm=0.84(L/hr)/42(L) =0.02(hr-1)

③⽬目標とするPK/PDパラメータ設定と  　投与量量決定

AUC0-24hr,vcm/MICvcm＝400

AUC0-24,vcm(mg/hr/L)/1(mg/L)=400(hr) ↔AUC0-24,vcm=400(mg/hr/L)

AUC0-24hr=D(mg/24hr)/CLtot,vcm(L/hr) →Dvcm(mg/24hr)

Dvcm(mg/24hr)/0.84(L/hr)  　 　=400(mg/hr/L/24hr) ↔Dvcm(mg/24hr)=400×0.84  　 　=336(mg/24hr)

④トラフ濃度度の計算 （１－コンパートメント、定常状態を仮定）

Ctrough=(Dvcm/Vd)×(exp(-ke×24)/((1-exp(-ke×24))代⼊入して・・・Ctrough=13.1(mg/L)

まとめ・海外の⽂文献の抗菌薬の投与量量をそのまま⽇日本  　のCRRTドーズで投与すると過量量になる  　恐れが⼤大きいのでしっかり吟味する必要がある。 ・⽇日本のCRRTドーズで計算し、投与量量を決定  　すべきである。 ・しかし、CRRTの薬物投与量量に関する⽂文献は  　あまり多くなく、また⽂文献によるデータに違い  　があり、さらに患者の動態も個⼈人差が⼤大きい  　ため、⾄至適投与量量を決定するのは⼗十分に検討を  　する必要がある。