Beberapa teori terjadinya DBD adalah teori yang mendukung adanya virus dalam makrofag yaitu :1. Pada infeksi pertama terjadi antibodi yang memiliki aktivitas netralisasi yang mengenali protein E dan antibodi monoklonal terhadap NS, Pre-M dan NS3 dari virus penyebab infeksi, akibatnya terjadi lisis sel yang telah terinfeksi. Akhirnya banyak virus yang lisis dan terbentuk kekebalan seumur hidup. Namun, apabila bereaksi dengan antibodi nonnetralisasi yang memiliki sifat memacu replikasi virus akan menyebabkan kondisi penderita semakin parah. Hal ini terjadi apabila epitop virus yang masuk tidak sesuai dengan antibodi yang tersedia di hospes. 2. Pada infeksi sekunder oleh antigen virus yang berbeda akan terjadi proses berikut : virus dengue tersebut berperan sebagai super antigen setelah difagosit oleh monosit atau makrofag. Makrofag akan mempresentasikan antigen yang berikatan dengan mayor histocompability complex II (MHC II).3. Antigen yang bermuatan peptida MHC II akan berikatan dengan CD4+ (Th-1 dan Th-2) dengan perantaraan TCR (T cell receptor) sebagai usaha tubuh untuk bereaksi terhadap infeksi, maka limfosit T akan mengeluarkan substansi imunomodulator yaitu IFN gama, IL-2, dan CSF (colony stimulating factor). Dimana IFN gama akan merangsang makrofag untuk mengeluarkan IL-1 dan TNF alpha. IL-1 sebagai mayor imunomodulator juga mempunyai efek terhadap endotel sel termasuk pembentukan prostaglandin. Sedangkan CSF akan merangsang neutrofil untuk mengadakan adhesi neutrofil bersama sel endotel yang akan mengeluarkan lisozim dan menyebabkan dinding sel endotel lisis dan nekrosis sehingga mengakibatkan terjadi gangguan vaskuler dan syok. 4. Antigen yang bermuatan MHC I akan diekspresikan di permukaan sel virus sehingga dikenali oleh limfosit T CD8+ dan teraktivasi dan bersifat sitolitik, sehingga semua sel yang mengandung virus akan dihancurkan.5. Akibat adanya infeksi sekunder oleh virus yang heterolog, karena adanya non-neutralizing antibodi, maka partikel virus DEN dan molekul antibodi IgG membentuk kompleks virus-antibodi dan ikatan antar kompleks tersebut menimbulkan peningkatan infeksi virus DEN. Komponen tersebut akan bersifat opsonisasi, internalisasi sehingga makrofag mudah terinfeksi dan akibat sifat heterolog virus menyebabkan virus bebas bereplikasi di dalam makrofag. 6. TNF alpha baik yang berasal dari makrofag dan yang lain, akan menyebabkan kebocoran dinding pembuluh darah, merembesnya plasma ke jaringan yang disebabkan kerusakan endotel.7. Komplek antibodi-virus (kompleks imun) yang terbentuk akan merangsang komplemen, yang kemudian mengeluarkan mediator C3a dan C5a anafilatoksin yang mempunyai efek cepat dan pendek. Bahan ini bersifat vasoaktif dan prokoagulan sehingga menimbulkan kebocoran plasma dan perdarahan.