Tanıda Yenilikler (Flöresan Mikroskopi, TB Tanısında Moleküler Yöntemlerin Kullanımı, İlaç Duyarlık

Testinde Moleküler Yöntemlerin Kullanımı)Klinisyen Görüşü, Yeni “Tüberküloz Tanı ve Tedavi

Rehberi Yaklaşımı”

Dr. Tülin SevimSüreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi

Tüberkülozda Tanı Doğru ve hızlı tedavi başlanması Toplumda hastalığın yayılmasının önlenmesi İlaç direnci gelişiminin kontrolü

•2011 yılında tahmin edilen hasta sayısı : 8.7 milyon (8.3-9 milyon)•%66’sı tanı konulup bildiriliyor•Bildirilen hastaların 1/3’ünde bakteriyolojik tanı yok

16%

28%56%

AFB+ detectedAFB+ undetectedAFB negative

Direkt mikroskopi TB hastalarının yaklaşık

yarısını tanır Yayma (-) hastaları

saptamaz (özellikle HIV(+) hastalar ve çocuklar)

Yeni tanı yöntemi Gereksinimi: Yayma (+) hastaları saptayacak daha basit testler Yayma (-) hastaları saptayacak daha hızlı kültür yöntemleri Daha güvenilir ilaç duyarlılık testleri Latent enfeksiyonu tespit edebilecek testler

Perkins MD, Roscigno G, Zumla A Lancet 2006;367:942-43

Balgam Yayması Kolay uygulanabilen, ucuz ve hızlı bir yöntemdir Toplum için en büyük riski taşıyan bulaştırıcı hastalara

24sa içinde tanı konulmasını sağlar

Duyarlılık: %25-65 Özgüllük: >%90 Bulaştırıcı hastalarda duyarlılık: %90

Pozitif sonuç için: 5000-10000 basil/mm3 gerekir 2cm çapında bir kavitede 100milyon, 2cm çapında

kavitesiz lezyonda 100-1000 basil bulunur

Örnek sayısı arttıkça tanı olasılığı artar%80-82 %10-14 %5-8

Ziehl-Neelsen Işık Mikroskopu Her düzey laboratuvarda kullanılabilir Bir lamda en az 300 alan yaklaşık 15dk taranmalı Bir teknisyen günde 20’den fazla örnek

değerlendirmemeli

Ziehl Neelsen boyasında TB basillerinin mikroskopik görünümü

(kırmızı renkte)

Konvansiyonel Flöresan Mikroskopisi Basil sayısı az olan hastalarda tanı olasılığı daha

yüksek Daha kısa sürede daha geniş bir alan taranabilir ZN’e göre duyarlılığı %10 daha yüksek Ancak pahalı, teknik yeterlilik gerektirir

Flöresan mikroskopide parlak olarak görülen TB basilleri

SB Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011

LED (Light emitting diode) Flöresan Mikroskopisi

Daha ucuz, daha az enerji harcıyor, karanlık oda gerektirmiyor

Daha kullanılabilir

LED-FM Mikroskop

ZN ışık mikroskopundan daha duyarlı (%6) %50 daha az zaman gerektirir

Konvansiyonel FM’dan daha duyarlı (%5) daha özgül (%1)

Personelin eğitimi gerekli 2009 yılı: ZN ve FM yerine

önerildi Laboratuvarları %2’sinde

Kullanılıyor (2011)

Çok İlaca Dirençli Tüberküloz 630.000 hasta Yeni olgu: %3.7 Daha önce tedavi görmüş olgu:

%20 Tüm ÇİD-TB hastalarında %9

YİD-TB

Moleküler testler

Hızlı tanı yöntemleridir (3-6 saatte) M.tuberculosis complex ve ilaç direncini saptar M.tuberculosis complex’deki spesifik nükleik asit

bölgesinin değişik yöntemlerle amplifikasyonu Pahalı, komplike Pozitif test sonucu güçlü bir infeksiyon göstergesidir Negatif sonuç infeksiyon olmadığını göstermez Saha koşullarında yanlış (+) sonuçlar yüksek Ölü ve canlı basili ayırt edemez (tedavi altındaki hastalarda

kullanılmamalı)

GeneXpert MTB/RIF

1730 hastada Duyarlılık: %97.6 Özgüllük: %98

6648 hastada Duyarlılık: %94.4 Özgüllük: %98.3

N Engl J Med 2010

Lancet 2011. 30;377:1495

1730 hasta, 4386 örnek TB tanısı için

Duyarlılık Yayma (+), kültür (+): %98 Yayma (-), kültür (+): %73, %85 ve %90

(1, 2 ve 3 örnekte) Özgüllük

% 99.2

N Engl J Med 2010

N Engl J Med 2010

The early detection of M. tuberculosis complex and rifampicin resistance in smear-negative tuberculosis Dr. Meltem Ağca, Dr. Suna Türk (yayınlanmamış veri)

129 hasta 40 yayma (+), kültür (+) 43 yayma (-), kültür (+)

Yayma (-) hastalarda TB tanısı için Duyarlılık: %95 Özgüllük: %98

RİF direnci için Duyarlılık: %82 Özgüllük: %97

11 hastada R direnci "Xpert MTB / RİF” ile 9’u doğrulandı: 2 yanlış (-)

6648 örnek Yayma (-) hastalarda TB tanısı için

Duyarlılık: %77 Özgüllük: %99

RIF direnci için duyarlılık Duyarlılık: %94 Özgüllük: %98

Lancet 2011

Lancet 2011

Akciğer dışı organ TB

•Duyarlılık kullanılan örneğe göre: %25-96.6 (median: %77.3)•AC dışı organ TB tanısında kullanımını önermek için daha fazla çalışma gerekli

Xpert MTB/RIF (avantajları)

Tanı ve tedavi başlama süresini kısaltır Özellikle yayma (-) hastaların tanı oranını arttırır Çocuklarda direkt mikroskopiye göre 2-3 kat daha tanısal (duyarlılık:

%65-76) HIV (+) hastalarda tanı değeri daha yüksek ÇİD-TB tanı oranını arttırır Kültür ihtiyacını azaltır Kapalı sistem kontaminasyon riski düşük Kullanımı kolay Biyogüvenlik için ek önlem gerektirmiyor Değişik örnekler için kullanılabilir

Xpert MTB/RIF (dezavantajları) Pahalı Yanlış (+) R direnci R direnci saptarsa ek İDT gerekli Canlı ve ölü basili ayırt edemez (tedavi yanıtının takibinde

kullanılamaz) M.tuberculosis, M.bovis ve BCG aşısını ayırt edemez Klinik sonuçları, tanısal yaklaşımda kullanımı ve programatik

sonuçları ile ilgili yeterli veri yok AC dışı organ TB tanısında yeri tanımlanmamış Özel saklama ve çalışma koşulları gerekli Bilgisayar kullanabilen teknisyen

DSÖ 2009 Klavuzu

145 ülkenin 67’sinde kullanılmakta

GenoType MTBDR plus

M.Tuberculosis compleksrpoB gen mutasyonunu tespiti ile RIF direncikatG geni ve inhA geni mutasyonu tespiti ile INH direnci

Duyarlılık R için %95 - %97 H için %65,6-%81

Özgüllük R için %100 H için %100

J Clin Microbiol 2009

GenoType MTBDRs/ FLQ

duyarlılık: %38-100 özgüllük: %70-100

Amikasin duyarlılık:%75-100 özgüllük: %89-100

Kanamisin duyarlılık: %25-100 özgüllük: %84-100

Kapreomisin duyarlılık:%21-100 özgüllük: %80-100

XDR duyarlılık: %22.6-100 özgüllük: %94-100

Klasik “İlaç Duyarlılık Testleri” nin yerini alamazlarSLI ilaçlar için spesifik direnç gösteremez (aralarındaki çapraz direnç nedeniyle)

170 örnek incelendi21 XDR örnek; 20/21 doğru tanımlandı (%95.4)

516 örnek Duyarlılık, Özgüllük

OFX: %90.7, %98.1 AMK: %100, %99.4 XDR: %92.3, %99.6

Rusya Fedarasyonu, HIV (+), 90 yayma(+) hasta Özgüllük > %89 Duyarlılık

Kapreomisin: %71.4 Kanamisin: %9.4 XDR-TB: %13.6-43

Am J Respir Crit Care Med 2012

J Clin Microbiol 2013

Moleküler Yöntemler

TB tanısında mikroskopi ve kültürün yerini alamaz

Klinik olarak kuvvetle TB düşünülen akciğer dışı organ TB tanısında (BOS,kemik biyopsisi, eklem sıvısı vb örneklerde) kullanılabilir

Kültür (+) örneklerde tür tayini (M.tuberculosis, NTM)için kullanılabilir

Günümüzde en önemli kullanım yeri ilaç direnci tespitidir

SB Tüberküloz Tanı ve Tedavi Rehberi 2011

ÇİD-TB için risk grupları

Kronik Olgu Tedavi başarısızlığı olan yeni olgu Tedavinin 3.ayı sonunda hala yayma (+) olan hasta Nüks ya da tedaviyi terkten dönen hasta Daha önce düzensiz tedavi almış olan hasta İlaç direnci yüksek yerde bulunmuş hasta Dirençli TB hastası ile temas öyküsü olması Önceden tedavi görmüş bir hasta ile temas öyküsü

Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

ÇİD-TB Tedavi Kararı(Yeni Hasta veya Daha Önce Tedavi Görmüş Hasta)

ÇİD-TB temaslısı Önceden tedavi görmüş hasta temaslısı İlaç direnci yüksek yerde bulunmuş tüberküloz hastası

2HRZE/4HR veya 2HRZES/1HRZE/5HRE başlanır Moleküler yöntemle hızlı R veya HR direnci Hızlı İDT ÇİD raporlanırsa ÇİD-TB tedavisi

Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

Tedavinin 3.ayı sonunda yayma (+)

Yetersiz tedavi alan hasta Kısa süreli kemoterapiye

devam edilir, yakın takip

Yaygın hastalık varsa klinik düzeliyorsa Kısa süreli kemoterapiye

devam edilir, yakın takip

Yayma (+) Kültür (-) hasta Kısa süreli kemoterapiye

devam edilir, yakın takip

Yeterli tedavi almış, klinik kötüleşme

Klinik kötüleşme nedeni bir başka hastalık var mı?

Moleküler tür tayini HR direnci ve hızlı İDT

HR direnci varsa ÇİD-TB tedavisi başlanabilir

HR direnci yoksa tedaviye devam, yakın takip

Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

Tedavi Başarısızlığı

İDT sonucu yok Tür tayini ve moleküler R veya HR direnci ve hızlı İDT

HR direnci: ÇİD-TB tedavisi HR duyarlı: tedaviye devam edilir, yakın takip, İDT sonuçları

beklenir

İDT sonucu var HR duyarlı Tür tayini ve moleküler R veya HR direnci ve hızlı İDT Hasta ilaçlarını düzenli kullanmış mı ?, kültür ? Klinik bulgulara bakılır

Tedaviye devam, yayma ve kültür ile yakın takip ÇİD-TB tedavisi

İDT sonucu var HR dirençli Tür tayini ÇİD-TB tedavisi Sağlık Bakanlığı Tanı Tedavi Klavuzu 2011

Daha önce tedavi görmüş hastalar

Nüks veya Tedaviyi Terkten Dönen Hasta

Tür tayini, moleküler R veya HR direnci, hızlı İDT

İDT sonuçları beklenirken

HRZES ile tedavi başlanır

İDT sonuçlarında ÇİD raporlanırsa: ÇİD-TB tedavisi başlanabilir

Kronik Olgu

Tür tayini, moleküler R veya HR direnci, hızlı İDT

İDT sonuçları beklenirken ÇİD-TB tedavisi başlanır

İDT sonuçlarına göre gerekiyorsa tedavi rejimi yeniden düzenlenebilir

Olgu 1

32 yaşında erkek hasta, DM (+) Yakınması

Öksürük, balgam, halsizlik, kilo kaybı Yeni yayma (+) akciğer TB, kaynak olgu

tanımlamıyor 2012 10. ayda HRZE başlanmış

Tedavinin 2. ayı Genel durumda kötüleşme Radyolojik progresyon ARB (+)

Tedavi BaşlangıcıARB (+)

Tedavinin 2.ayıARB (+)

DGT uygulanmış, genel durumda kötüleşme, ARB (+), radyolojik progresyon

GenoType MTBDR plus RİF ve INH direnci (+)

ÇİD-TB tedavisi başlandı İDT istendi (MGİT) 30 gün sonra İDT

H dirençli R dirençli S dirençli

ÇİD-TB tedavisine devam edildi 2.ay ARB (-) Genel durum iyi

Olgu 2

61 yaşında kadın hasta, DM 2 ay önce ateş, öksürük, balgam, hemoptizi Yeni yayma (+) hasta; HRZE başlanmış 2.ayda şikayetleri devam ediyor ARB (+), kliniğimize

gönderildi

Kliniğimizde ARB (+) AKŞ regüle edildi, psikiyatri konsültasyonu ile antipsikotik

başlandı TB tedavisine devam edildi (+) yaymaların kültürü (-) olması üzerine HR ile taburcu edildi

Tedavinin 2.ayı

Tedavinin 3.ayı

Tedavinin 5. ayı VSD’de 3 ARB (+) olması üzerine yatırıldı

İlaçlarını düzenli kullandığını ifade ediyor (DGT ?) Xpert MTB ile RIF direnci yok HR ile tedaviye devam edildi Kültürlerde üreme olmadı

Tedavinin 5. ayı Tedavinin 7.ayı