세포사멸 관련인자 발굴과 분자기작에 관한...

세포사멸 관련인자 발굴과

분자기작에 관한 이해

표석능․손은수

머 리 말

21세기는 지식과 정보가 그 국가의 경쟁력을 좌우하는 지식

기반 산업사회로 나아가고 있으며, 최고가 아니면 살아남을

수 없는 무한경쟁시 가 되어가고 있습니다. 이러한 변화 속

에서 각 국가에서는 미래 유망기술(Emerging Technology)을

선정하여 국가 역량을 집 함으로써 차세 국가경쟁력을 확

보하려는 여러 가지 노력을 기울이고 있습니다.

최근 우리나라에서도 미래 유망기술에 한 심이 어느 때

보다도 증 되고 있는 가운데, 한국과학기술정보연구원에서는

과학계량학 인 방법으로 미래 국가 유망기술을 측하기

한 일련의 연구를 수행하고 있습니다.

본 보고서는 과학기술정보데이터베이스(SCIE)에서 최근 6

년간 분야별 피인용도가 높은 핵심논문들을 가지고 정보계량

학 인 분석을 행하여 선정된 핵심 유망 연구 역에 해

련 국내 문가들의 자문을 토 로 작성된 R&D 동향보고서입

니다. 본 보고서가 련 과학기술정보를 국내에 확산시키고,

미래 국가유망기술의 략 육성을 한 연구개발 활동에 작

으나마 도움이 되었으면 합니다.

마지막으로 본 보고서를 집필한 자들의 노고에 감사드리

며, 본고의 내용은 한국과학기술정보연구원의 공식의견이 아

님을 밝 둡니다.

2005년 12월

한국과학기술정보연구원

원 장

ⅰ

목 차

제1장 서 론 ······················································································1

1. 연구의 배경 ····························································································1

2. 연구의 방법 ····························································································2

제2장 기술의 개요 ·············································································3

1. 연구의 배경 ····························································································3

2. 아폽토시스(apoptosis)의 생화학 기 ···············································4

3. 아폽토시스와 련된 질환 ·····································································6

제3장 연구개발동향 ···········································································9

1. 개요 ·········································································································9

2. 아폽토시스(apoptosis) 련 인자 ························································12

가. 아폽토시스 수용체 ·················································································12

나. 카스파아제 족(caspase family)의 역할 ·····················································13

다. p53의 역할 ··························································································15

라. Bcl-2 족(Bcl-2 family)의 역할 ······························································16

마. 글루탐산염(glutamate) 및 칼슘(Ca) 농도 ··················································16

바. 세포사멸에서 미토콘드리아(mitochondria)의 역할 ·······································17

사. MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 역할 ·····································18

아. 허혈(ischemia)에 의한 세포사멸 관련 인자 ···············································19

3. 세포사멸(apoptosis) 억제제 연구 동향 ···············································21

4. 세포사멸 조 요법 ················································································27

제4장 결론 제언 ·········································································29

참고문헌 ····························································································33

ⅲ

표 목차

<표 3-1> Necrosis와 apoptosis의 기 비교 ················································12

<표 3-2> Apoptosis 련 단백질 활성인자 ············································21

그림 목차

<그림 3-1> Apoptosis의 내인성(intrinsic) 외인성(extrinsic) 경로 ······20

1

제1장

서 론

1. 연구의 배경

○ 21세기 지식기반사회에서 과학기술경쟁력은 국가경쟁력

의 원천이며, 이에 세계 각국들은 미래의 경쟁에 살아남

기 해 핵심기술과제를 선정하여 연구개발에 박차를 가

하고 있다.

○ 우리나라 과학기술부도 2005년 6월 ‘미래국가유망기술

원회’를 구성하여 ‘과학기술 측조사(2005-2030)’ 결과

(2005년 5월, 국가과학기술 원회 보고)에서 도출된 기술

후보군을 바탕으로 『미래 국가유망기술 21』을 선정하

여 발표한 바 있다.

○ 한 한국과학기술정보연구원(KISTI)에서는 2005년 SCIE

논문데이터베이스를 이용한 정보계량학 분석을 통해

『미래 유망연구 역 선정연구』를 시도하 으며, 본 보고

서는 그 결과에 기 하여 최근 2～3년간 논문의 인용도가

속히 높아지고 있는 유망 연구 역을 심으로 기술논평

형식으로 풀이한 심층 Expert Review이다.

2 세포사멸 관련인자 발굴과 분자기작에 관한 이해

2. 연구의 방법

○ 한국과학기술정보연구원에서는 SCIE 데이터베이스에 등

록된 논문(1999~2005년 상반기까지 발표된 논문) 에

서, 각 연도 각 분야별( 분류 22분야)로 피인용수

가 상 1%인 고인용 논문(HCP; Highly cited papers)

을 추출하고 공인용분석(Co-citation analysis) 동시단

어분석(Co-word analysis) 등의 과학계량학 방법들과

문가 평가(Expert evaluation)를 통해 ‘미래 유망연구

역’을 도출하 다.

○ 상기 도출된 미래 유망연구 역 에서 통계학 방법으

로 최근 논문의 인용도가 격히 상승하는 연구 역을

과학기술 분야별로 추출하여 본 테크이슈 보고서의 주제

로 삼았다.

○ 본 보고서는 세포사멸(apoptosis) 연구 분야에 있어서 최

근 많이 발표되고 있는 논문들을 종합하여 련 분야 연

구에 한 기 지식과 함께 세계 인 연구동향을 개

으로 살펴보고, 미래 핵심기술로 자리잡기 한 연구개

발 략을 제시하 다.

3

제2장

기술의 개요

1. 연구의 배경

○ 인간을 비롯한 다세포 생물이 기하학 인 세포의 정확한

수를 유지하는 것은 세포의 증식과 사멸이 균형을 이루

기 때문이다. 인체를 구성하는 세포는 자신의 증식·분화·

사멸 로그램의 한 조 을 통하여 자신의 운명을

결정한다.

○ 이러한 세포조 로그램은 세포 내·외부에서 주어지는

다양한 조 인자에 의해 활성화 혹은 불활성화될 수 있

으며, 그 결과 세포의 운명이 증식·분화·사멸 어느 한

쪽으로 결정된다.

○ 1965년 John Kerr의 괴사(necrosis) 연구로 세포사멸에

한 연구가 시작되었다1). 1972년 Kerr 등이 쥐 유방암

세포가 죽을 때 간 문맥을 묶은 뒤 간세포가 죽는 유형으

로 죽는 것을 발견하고 축된 괴사(shrinkage necrosis)

라고 표 하 다가 그리스어의 ‘쇠퇴(falling off)’ 뜻을

가진 ‘apo(off)’ 와 ‘ptosis(falling)’의 합성어인 ‘아폽토시


스(apoptosis)’라고 명명하 다. Andrew Wyllie와 Alistair

Currie (1972) 역시 괴사와는 구별되는 새로운 개념의 세

포사멸인 apoptosis를 기술한 이래 세포사멸에 한 많은

연구가 이루어지고 있다2).

○ 세포의 괴사(necrosis)를 수동 인 우발 사멸로 본다면

apoptosis는 자연 인 사멸로서 능동 이면서 자발 인

사망기 이다.

○ Apoptosis와 necrosis로 별되던 세포사멸은 최근 Marcel

Leist와 Marja Jaattela에 의하여,

- 아폽토시스(apoptosis)

- 아폽토시스 유사 정된 세포사멸(apoptosis like-

programmed cell death)

- 괴사 유사 정된 세포사멸(necrosis like-programmed

cell death)

- 괴사(necrosis)의 4가지 형태로 재분류가 시도되고 있

다3).

2. 아폽토시스(apoptosis)의 생화학적 기전

○ 아폽토시스가 일어나게 되면 뉴클 오솜 사이의 연결부

에서 핵의 이 나선 DNA가 단되어 180~200 염기

길이의 배수로 단된 조각이 만들어진다. 이는 기 동

에서 특징 인 사다리(ladder) 형태의 띠로 나타나며, 이

제2장 기술의 개요 5

러한 양상은 괴사(necrosis)에서 나타나는 무작 인

DNA분해에 의해 범 하게 나타나는 도말형태와 비교

된다4,5)

.

○ 뉴클 오솜간(internucleosomal) DNA 단은 제한효소

(endonuclease)에 의해 조정된다고 추측된다. 지 까지

Ca/Mg 의존 제한효소, 디옥시리보뉴클 아제 II, Mg 의

존 제한효소 등의 여러 제한효소가 알려져 있다6).

○ 아폽토시스 과정의 세포용 과 모양의 변화는

transglutaminase의 부분 인 활성화에 의한 것으로 생각

된다. 이 효소는 아폽토시스 과정에서 합성되고 활성화되

는 유일한 효소이며, 단백질의 교차결합을 일으켜 세포막

주 에 딱딱한 껍질을 형성하여 고사체가 탐식되기 에

내용물이 빠져나오지 못하게 하는 역할을 한다7).

○ 아폽토시스 과정 세포 응축(cellular condensation)이

일어나며, 이러한 기 으로 Ca 의존 단백분해효소에 의

한 세포골격의 분해가 일어난다8). 이러한 분해된 세포골

격 고사체는 식세포(phagocyte)에 존재하는 vitronectine

과 같은 수용체에 의해 인지, 탐식된다4,5)

.

○ 아폽토시스라고도 불리는 정된 세포사멸(programmed

cell death) 과정은 생명 상에서 매우 요한 치를 차

지한다. 세포사멸에 련된 매우 다양한 기 과 종류가

속속 밝 지고 있어 이제는 인간에서 발생하는 많은 질

환 상당수가 이러한 세포사멸과 한 계가 있다


는 사실이 밝 져 있다. 특히, 이 세포의 증식·분화·사멸

로그램이 여러 가지 요인으로 히 조 되지 못할

경우, 자가면역질환, 퇴행성 신경질환 등의 원인이 되기

도 한다.

3. 아폽토시스와 관련된 질환9)

○ 아폽토시스의 이상 억제에 의한 질환

- 암: 소포림 종, p53 돌연변이성 암종

- 자가면역질환: 신홍반성낭창(SLE)

- 바이러스 감염: 포진성 바이러스 질환(herpes virus)

○ 아폽토시스의 이상 증가에 의한 질환

- 후천성면역결핍증(AIDS)

- 신경변성 질환: 알츠하이머병(Alzheimer's disease),

킨슨씨병(Parkinson's disease)

- 골수형성 이상 증후군(myelodysplastic syndrome)

- 허 손상질환: 심근경색증, 뇌졸

- 독소형 간질환

○ 특히, 암은 조 되지 못한 과다한 세포증식 세포사멸

로그램의 억제에 의해 발생하는 표 인 세포사멸

련 질환으로서 주목받고 있다.

- 암세포는 과다한 증식을 통하여 양분과 산소가 부족

한 상황에 처할 수 있으나, 이러한 스트 스 환경

제2장 기술의 개요 7

(hypoglycemia hypoxia)에서도 살아남을 수 있는

것은 암세포가 가지는 아폽토시스(pro-apoptosis) 분

자의 하향조 과 항아폽토시스(anti-apoptosis) 분자의

상향조 에 기인한다10).

- 한, 암세포에는 정상세포가 조직으로부터 떨어져 나

올 때 작동하는 세포사멸 로그램인 anoikis(부착 아

폽토시스)가 억제되어 있으므로 종양에서 떨어져 나와

도 계속 생존할 수 있으며, 그 결과 암의 속성인 이

(metastasis)를 일으키게 된다11).

9

제3장

연구개발 동향

1. 개요

○ 재까지 세포의 사멸과 련해 보고된 연구 사례들은

10만 건이 넘는다. 그러나 이처럼 방 한 연구결과가 보

고되었음에도 불구하고 어떤 신호경로가 세포사멸에

여하는지에 한 이해는 부족한 형편이다.

○ 괴사(necrosis)는 세포외부로부터 강한 물리화학 자극

에 의해서 세포막이 손상되어 세포사멸이 일어나며 허

성 상태에서는 흥분성 신경 달물질인 루탐산염

(glutamate)이 과도하게 분비되어 신경세포의 과흥분을

일으키고 세포 내로 칼륨 칼슘 이온의 과다한 유입을

래하여 괴사를 통한 세포사멸을 유발한다12).

- 괴사에 여하는 단백질이나 세포내 신호 달경로에

한 연구는 아직까지 정확히 규명되지 않고 있으나,

calpain의 활성화나 clusterin이라는 단백질의 신경세포

내 축 이 세포의 괴사와 련이 있음이 보고되었다13).


○ 1972년 세포질 응축, 세포 수축, 세포 소기 세포막

보존 등의 특징을 보이면서 주 조직에 염증반응을 일

으키지 않으며 빠르게 포식되는 기존의 표 인 세포사

인 괴사와는 형태학 으로 조 인 세포사인 아폽토시

스(apoptosis)가 찰되었다2).

- 카스 아제(caspase)란 아폽토시스와 련된 단백질

분해효소로 재까지 13종류의 이성단백질이 발견되었

으며, 세포사멸 신호를 세포 밖에서부터 세포 내로 매

개하는 역할과 세포 내 단백질을 직 분해하는 등 다

양한 기능을 가진 단백질로 알려져 있다14).

- 이 caspase-3는 세포의 아폽토시스 시 추 인 역

할을 담당하는 단백질로 알려져 있다15).

- 반면, 최근 보고된 연구결과에 의하면 퇴행성 뇌질환

(치매, 킨슨씨병, 뇌졸 등) 부분 신경세포에

서 일어나는 아폽토시스는 caspase-3 활성화와 련이

은 것으로 알려져 있으며 향후 지속 인 연구가 필

요한 실정이다.

○ 아폽토시스는 정된 세포사멸 과정으로 정상 인 세포

의 생명주기 가운데 하나에 속한다.

- 복제된 세포가 무 과도하게 많거나 아니면 세포가

입은 손상이 간단한 복구 작업으로 정상 인 상태를

찾기 어려운 경우, 돌연변이, 세포 감염 등이 발생했을

때 아폽토시스 기작이 작동한다. 를 들어, 세포에

DNA 돌연변이가 발생해 이를 복구하기 불가능해지면

아폽토시스 기작이 작동해 종양(tumor)의 발생을 차

단하게 된다.

제3장 연구개발동향 11

○ 괴사(necrosis)와 아폽토시스(apoptosis) 차이를 설명한다

면, 둘 다 세포가 죽는다는 은 같으나 괴사는 치명 인

외부 인자들에 의해 세포가 살해당하는 것이고, 아폽토시

스 치명 이지는 않으나 어느 정도의 손상을 입은 경우

주 조직을 보호하기 해 세포 스스로 자살하는 것으

로 비유할 수 있다.

○ 기에는 괴사 아폽토시스 종류의 세포사는 서로 별

개의 무 한 종류로 생각을 하 으나, 많은 연구를 통해

이 둘은 별개의 종류가 아니고 하나의 연속체 상에 치

한 서로 연 성 는 연속성을 갖고 있는 것으로 밝 지

고 있다.

○ 어떤 세포가 괴사로 진행할지 아폽토시스로 진행할지 결

정짓는 요인들로 손상의 정도, 세포 성숙 정도, 세포 내

칼슘 농도, 세포 내 ATP 수 등을 들 수 있다16).

- 를 들어 세포 내 ATP가 을 경우(정상의 15% 이

하) 단백질 형성 등 에 지를 요하는 능동 과정인

아폽토시스가 진행되기 어렵게 되므로 주로 괴사 형태

로 세포가 사멸하고, ATP가 일정 수 이상일 때(정

상의 25～70%) 아폽토시스가 진행될 수 있다.

- 기에 아폽토시스가 진행하다가도 세포 내 ATP가

고갈되면 괴사에 의한 세포사멸로 환될 수 있고, 이

런 요인이 단일세포, 세포군 는 일정 조직 내에서

괴사 아폽토시스의 형태학 특징이 혼성되어 찰

된다.


<표 3-1> Necrosis와 apoptosis의 기 비교17)

Apoptosis Necrosis

General

stimuli

Developmental programs

Endogenous signals

Intercellular signals

Disease processes

Disease processes

Specific

stimuli

Growth factor deprivation: NGF; IL-2

Death activators: Bind to surface receptors

Cytokines: TNF-α; Lymphotoxin

Fas ligand

TRAIL

Toxic: Hormones; Radiation; Mild ischemia

Oxidants in cell: Increased

DNA damage

Toxic

Severe ischemia

Radiation

Cellular

processes

Programmed cascade of reactions

Caspase activation

Internucleosomal endonucleases

Transglutaminase activation

Requires

New RNA transcription

Protein synthesis

ATP

No protein synthesis

No RNA

transcription

Energy independent

ATP depletion

Apoptosis

Inhibitors

Protease inhibitors

NAIP ; crmA; p35

Human IAP-1, IAP-2 &IAP3

Bcl-2 family (Some)

Bcl-2 ; Mcl-1 ; Bcl-w; Bcl-xL

Apoptosis

Promoters

Bcl-2 family (Some)

Bax; Bcl-xS; Hrk; Bak; Bid; Bik; Bad

2. 아폽토시스(apoptosis) 관련 인자

가. 아폽토시스 수용체


○ 다양한 종류의 신호들이 세포 표면의 수용체에 결합하여

아폽토시스를 유발할 수 있는데, 가장 잘 알려진 수용체

로는 Fas/APO1 (apoptosis inducing protein 1)와 종양괴

사인자 수용체 1(TNFR1, tumor necrosis factor receptor

1)이 있다.

○ 두 가지 경로 모두 다단계의 세포내 신호 달 단계를 거쳐

공통 으로 카스 아제(caspase), ICE-RP(interleukin-

converting enzyme related protease)라는 효소를 활성화시

킨다.

나. 카스파아제 족(caspase family)의 역할20)

○ 카스 아제(caspase)는 시스테인 의존 아스 라긴산염 특

이 단백분해효소(cysteine-dependent aspartate-specific

protease)의 약어로 아폽토시스에서 찰되는 부분의

형태학 특징을 래하며, 세포사멸 과정에서 일종의 행

동 장과 같은 역할을 수행한다.

○ 재까지 14가지의 caspase들이 발견되어 그 발견 순서에

따라 번호를 매기며, 역할에 따라 염증성 카스 아제

(inflammatory caspase)(-1,-11), 개시자 카스 아제

(initiator caspase)(-2,-8,-9,-10), 작동자 카스 아제

(effector caspase)(-3,-6,-7)의 세 군으로 분류한다.

○ 카스 아제는 효소군이 정립되기 에는 각기 다른 이름

으로 불리기도 했었는데, 를 들어 caspase-3은 야마


(Yama: 산스크리트어로 죽음의 신), 시피피32(CPP32),

는 아포페인(Apopain) 등의 여러 가지 이름을 가지고

있었다.

○ 카스 아제가 작용하는 기질 에는 신호 달에 여하

는 각종 단백질인산화효소(PKC)들과 핵막의 구조를 유

지하는데 필요한 라민 등이 포함되어 있다. 라민의 구조

가 괴되면, DNA와 핵의 괴가 빨라진다. 한편, 일부

카스 아제는 세포사뿐만 아니라 불필요한 단백질을 분

해하여 개체를 건강하게 유지하는데도 기여하는 것으로

알려져 있는데, 헌 턴 병이나 일부 치매의 원인이 카스

아제가 제 로 작용을 하지 못하여 나타난다는 보고도

있다.

○ 카스 아제는 미토콘드리아를 통한 내인성 경로(intrinsic

pathway) 사멸 수용체를 통하는 외인성 경로

(extrinsic pathway)의 두 가지 경로를 통해 활성화되어

세포사멸을 래한다.

○ 내인성 경로는 미토콘드리아에서 Bcl-2 족의 조 하에

배출된 시토크롬 c가 개시자 카스 아제인 caspase-9를

활성화시키고, 이차 으로 caspase-3과 같은 작동자 카스

아제를 활성화시킴으로써 여러 형태학 특징을 래

한다.

○ 외인성 경로는 TNF-α(tumor necrosis factor)와 Fas 리

간드 등이 사멸 신호를 받은 후 각각의 사멸 수용체와 결


합하고, 그 결과로 개시자 카스 아제인 caspase-8/10가

활성화되어 이차 으로 작동자 카스 아제가 활성화되면

서 지연된 세포사멸에서 찰되는 여러 특징들이 나타난

다.

다. p53의 역할34)

○ 아폽토시스와 련된 요한 단백질로 p53은 오랫동안

핵심 인 종양억제단백질로 간주되어왔다. DNA에 손상

이 있으면 세포는 G1 단계에서 세포주기의 진행을 멈추

게 되고 DNA 수선을 하게 되는데, 이 때 수선이 성공

이지 않으면 p53이 아폽토시스를 일으킨다.

○ p53의 작용이 제 로 일어나지 않으면 세포는 죽지 않고

암으로 발 될 가능성이 커지는 것으로 알려져 있다.

○ p53 작용에 해서는 여러 가지 설명이 있지만 그 한

가지 경로는 p53이 산화-환원에 계된 유 인자를 활성

화하고, 이들 유 인자로부터 만들어진 생성물들이 반응

성이 강한 산소를 발생하여 그 결과 산화과정에 의하여

세포의 미토콘드리아 구성 물질들이 분해됨으로써 세포

사멸 단계에 이르게 된다.

○ 최근의 연구 결과에 의하면 p53이 활성화되면 암이 걸릴

확률은 낮아지지만 노화는 진된다고 보고되었다. 노화

라는 상이 암으로부터 개체를 보호하기 한 과정에서

생기는 부작용으로 해석할 수도 있을 것이다.


라. Bcl-2 족(Bcl-2 family)의 역할20)

○ Bcl-2 family 유 자는 미토콘드리아 외막의 통합단백질

로 시토크롬 c의 배출을 억제시키는 bcl-2, bcl-xl, bcl-w

와 같은 항아폽토시스 군과 사멸 신호 후 미토콘드리아

로 되어 시토크롬 c의 배출을 유발하는 bax, bad,

bid, bik, bcl-xs 등의 아폽토시스 군으로 나 수 있다.

○ 평상시에는 bcl-xl 같은 항아폽토시스 군이 미토콘드리아

에서 시토크롬 c의 배출을 억제하고 있는데, 외부로부터

사멸신호가 달될 경우 bik 같은 아폽토시스 구성성분

이 항아폽토시스 구성성분과 이질이합체(異質二合體)를

형성하여 배출 억제 기능을 해제시킴으로써 시토크롬 c

가 배출된다.

○ 시토크롬 c가 배출되면 dATP의 존재 하에 APAF-1(아

폽토시스 단백질분해효소 활성화 인자, apoptotic

protease activating factor) procaspase-9 등과 형성하

고 있던 아폽토솜이 활성화되면서 caspase-9 등을 통한

본격 인 세포 괴의 과정으로 들어가게 되는데, 이러한

시토크롬 c의 배출에 항/ 아폽토시스 군의 비율이 주된

조 역할을 하고 있다.

마. 글루탐산염(glutamate) 및 칼슘(Ca) 농도18-19)

○ 여러 원인에 의해 세포막의 탈분극이 일어나면 시냅스

종말의 소포 내에 있던 다량의 루탐산염이 세포 외


로 유출되며 이어서 다량의 Ca이 세포 내로 유입된다.

○ 다른 형태의 루탐산 수용체인 metabotropic 수용체가

자극되면 2차 령물질인 G-단백질(G-protein)을 통해

포스포리 아제 C(phospholipase C)를 활성화시키면서

Ca을 세포질로 분비시켜 세포 내 Ca 농도가 상승하게 된

다.

○ 비정상 인 세포 내 Ca 농도 상승은 산화 인산화 괴,

세포 효소 활성화의 이상화, 독성이 있는 자유라디칼의

생성, 비가역 세포 사체의 분해 등과 같은 일련의 과

정을 통해 세포에 치명 인 손상을 래한다.

바. 세포사멸에서 미토콘드리아(mitochondria)의 역할18,19)

○ 미토콘드리아는 에 지 사 세포 내 칼슘 농도의 조

에 매우 요한 역할을 하는 세포 소기 으로, 미토콘

드리아 내 비정상 인 Ca의 축 은 지연형 세포사멸

(delayed cell death)을 야기하는 일차 매개체로 이해되

고 있다.

○ 루탐산염 수용체를 통해 세포 내 Ca이 증가되면 미토

콘드리아 내의 Ca 농도가 상승하며, 증가된 Ca은 자

달계를 변화시켜 다량의 산소 유리기를 방출하여 세포

손상에 기여한다.

○ 한 Ca으로 인해 미토콘드리아 투과성 변이(MPT,


mitochondrial permeability transition)라고 불리는 과정을

통해 미토콘드리아로 용질들이 유입되면, 삼투압 팽화

상이 일어나면서 결국은 미토콘드리아의 외막이 열되

고, 그 틈새로 미토콘드리아 내 단백질 하나인 시토크

롬 c가 방출되면서 본격 인 세포사멸 연속단계가 개

된다.

사. MAPK(mitogen-activated protein kinase)의 역할

○ MAPK는 세포외 자극을 세포막에서부터 세포내 핵까지

달하는 표 인 신호 달경로로 잘 알려져 있다.

MAPK는 성장호르몬, 사이토카인, 스트 스 등의 수용체

로부터 활성화된 신호를 세포 내로 달하여 세포의 증

식, 분화, 사멸 등 다양한 기능을 담당한다29).

○ MAPK는 크게 다음과 같이 세 가지로 분류할 수 있다.

- ERK(세포외 신호활성 효소)

- JNK(c-JUN N-terminal 활성효소)

- p38 MAPK

○ ERK(ERK1/2)는 성장호르몬의 신호 달에 주로 여하

며 세포의 증식 분화에 추 인 역할을 담당하는 반

면, 스트 스 활성효소로 분류되는 p38 MAPK와 JNK는

이름 그 로 세포 외부의 스트 스성 자극에 의해 활성

화 되며 염증반응, 세포사멸 등을 매개하는 것으로 알려

져 있다.


아. 허혈(ischemia)에 의한 세포사멸 관련 인자

○ 허 로 인한 세포사멸에 여하는 인자로 NO와 활성산

소종(reactive oxygen species; ROS)이 알려져 있다22).

○ NO가 세포사멸에 여하는 기 이 괴사를 통한 것인지

아폽토시스를 통한 것인지는 명확히 밝 져 있지 않으나,

카스 아제의 표 인 기질인 poly(ADP-ribose)-

polymerase가 NO에 의해 가수분해되는 것으로 미루어

NO가 apoptotic 세포사멸에 여할 것으로 상된다23).

○ 활성산소종은 허 재 류시 다량 생성되며 단독으로

혹은 NO와 함께 상승작용을 일으키며 세포사멸을 유발

한다. 따라서, 특정세포의 선택 사멸과 생존의 원리는

NO, 활성산소종 과산화아질산염(peroxynitrite)에

한 세포의 항성 민감성과 히 연 되어 있을 것

으로 생각되고 있다.

○ NO, 활성산소종 과산화아질산염에 하여 항성을

나타내는 세포들에서 생존 략을 이해하면 세포의 사멸

을 방지할 수 있는 략을 수립하는 데에 결정 인 역할

을 할 것으로 단된다.

○ 최근 보고된 연구에서 아폽토시스 과정의 핵심단계

하나는 미토콘드리아 막이 붕괴됨으로써 미토콘드리아

내부 단백질의 일부가 밖으로 유출되면서 아폽토좀

(apoptosome) 생성이 탄력을 받는 것으로 알려져 있다.


○ 미토콘드리아의 붕괴를 후로 해서 세포의 아폽토시스

단계를 두 가지로 별할 수 있다.

- 첫째, 미토콘드리아 붕괴 이 에 진행하는 경로에서는

Bcl-1라는 단백질이 여하고,

- 둘째, 붕괴 이후의 단계에서는 카스 아제가 여하는

데 두 가지 모두 세포막의 약화를 유도해 미토콘드리

아 기능을 소멸시킨다는 공통 을 갖는다.

<그림 3-1> Apoptosis의 내인성(intrinsic) 외인성(extrinsic) 경로20)


<표 3-2> Apoptosis 련 단백질 활성인자20)

Pathway Agents TargetStage of

Development

Extrinsic pathway

TRAIL DR4 and DR5 Preclinical

Monoclonal antibodies

agonist to Dr4 and Dr5DR4 and DR5 Phase II/III

ATRA PML-RARα Clinical use

Intrinsic pathway

Arsenic trioxide PML-RARα Clinical use

Direct effect on

the mitochondria

G3139(antisense therapy) Bcl-2Phase II/III

Clinical trials

Antisense Bcl-XL Bcl-XL

Bax, BCL-Xs Bax, BCL-Xs Preclinical

The common

pathway

Caspases activators CaspasesPreclinical and

clinical trials

Apoptin

Survivin

Agents active on

apoptosis pathway

regulators p53

ONY-015 p53 Suspended

INGN201 Phase II/III

IκB kinase inhibitor PS1145 IKKβ Preclinical

Proteosome/ubiquitin Bortezomib 20S proteosome Clinical use

PI3K/Akt pathwayCCl779 mTOR Phase II

RAD-001

3. 세포사멸(apoptosis) 억제제 연구 동향

○ 세포사멸(apoptosis)에 한 항성이 암으로 진행되는

데 있어 요한 메커니즘으로 떠오른 이후, 종양세포들이

정상세포에서 나타나는 동일한 세포사멸의 운명을 피하

도록 이 메커니즘을 표 으로 하는 것이 유망한 항암제

치료 략으로 제시되고 있다.


○ 최근 Cancer Cell 학술지에서 John Reed 연구진은 세포

사멸에 있어 요한 ‘ 단(brake) 메커니즘’을 제거할 수

있는 분자량 억제제가 종양세포의 불멸성에 어떻게

향을 미치는지 고찰함으로써 이 근법의 타당성을 제시

해 주고 있다21).

○ 미리 설계된 세포사멸의 궁극 인 작동자는 카스 아제

라는 단백질 분해 효소군이다. 정상 으로는 카스 아제

는 세포사멸 억제제(IAP: inhibitor of apoptosis) 효소군

에 의해 조 되는데, IAP가 카스 아제에 결합하여 필요

할 때까지 불활성화시키는 것으로 알려져 있다.

○ 종양에서는 카스 아제 IAPs가 모두 과다 발 되는데

카스 아제를 활성화시키는데 문제가 생김으로써 세포사

멸에 항성을 가져오게 되는 것으로 생각할 수 있다.

○ IAPs 가장 잘 알려진 XIAP는 세포사멸 경로의 끝 단

계, 즉 미토콘드리아 의존성 비의존성 자극에 의해 활

성화되는 세포사멸 경로가 통합되는 부 에서 세포사멸

을 억제한다.

- IAPs인 XIAP에 결합하는 수백만 개의 화합물 라이

러리를 스크리닝한 결과 8개의 polyphenylurea를 기

로 한 화합물이 XIAP에 있어 caspase-3와 caspase-7

을 불활성화하는데 여하는 BIR2 부 에 결합함으로

써 카스 아제의 억제를 역 시키는 것으로 밝 졌다.

- 화합물 가장 강력한 것은 여러 가지 종양 세포주와

시험 내(in vitro) 일차 백 병 세포주에서 세포사멸


을 유도하 으며, 정상세포에서는 독성이 거의 없는

것으로 나타났다. 이러한 화합물들은 한 종양세포를

항암제 치료법인 etoposide(VP16), doxorubicin(Dox)

는 paclitaxel(Taxol)에 해 민감하게 만들어 항암

효과를 상승시켜 주는 작용도 나타냈다.

- 이는 종양이 카스 아제 활성화를 조 하는 자체 인

원동력을 가지고 있으며, 세포사멸 억제제(IAPs)를 억

제함으로써 정상세포에는 향이 거의 없으면서 종양

에서 세포사멸이 일어나도록 할 수 있음을 시사해

다.

- 한 XIAP 길항제는 기존의 항암제 약물과 양립할

수 있으며, 그 자체로도 생체 내(in vivo)에서 종양 성

장을 억제시킬 수 있어 이러한 약물들은 단일제제로서

는 병용요법으로서 약물동력학 독성학 자료를 고

찰할 타당성을 제시해 다.

○ 뇌졸 은 세포사멸이 선택 으로 일어남으로써 나타나는

특징을 가지고 있다24).

- 를 들면, 허 에서 해마 CA1 신경세포가 선택

으로 사멸되나 공존하는 교세포(성상세포 소교세

포)는 허 에 의한 독성에 비교 잘 생존하는 것으로

알려져 있다.

○ 한, cNOS와 iNOS의 발 증가는 세포의 사멸을 유발하

나 eNOS는 오히려 세포의 사멸을 억제하는 것이 보고되

었다25).


○ 선택 인 세포의 사멸에는 활성산소종, 흥분성 아미노산

(excitatory amino acids), 칼슘 유입(calcium influx) 등

이 여할 것으로 보인다. 한, 해마 CA1 신경세포 사멸

에서 카스 아제 유 자들의 상향조 이 요하게 여

한다는 결과도 보고되고 있다26). 그러나 세포가 사멸하는

과정에 련된 여러 가지 요소들이 서로 어떻게 연 되

어 있는지에 한 자세한 정보는 아직까지 미흡하다.

○ 뇌졸 에서 선택 세포사멸이 가능한 이유로는 다음과

같은 여러 가지 인자들이 세포 특이성을 나타내기 때문

으로 생각된다.

- 성상세포와 신경세포에서 항산화효과를 가지는 루타

치온(glutathione)의 양 차이를 가지며,

- 스트 스에 의해 발 되는 열충격 단백질 70(hsp 70)

이 성상세포에 보호작용을 나타낼 수 있고,

- NO의 생성과 한 련이 있는 NF-κB의 발 과

작용이 교세포, 특히 소교세포(microglia)와 신경 세포

에서 특이 차이를 보일 수 있다.

○ MAPK와 신경세포 사멸과의 연 성은 최근에 활발히 연

구가 진행 에 있으며 아울러 이들 MAP kinase 해제

를 이용하여 뇌손상 치료제 개발이 임상시험 단계에

있다.

○ 세포의 증식 분화에 추 인 역할을 담당하는

ERK1/2의 신호 달경로 해제는 ERK1/2의 윗단계 활

성효소인 MEK1/2 해제의 개발이 가장 앞서 있다30).


- 1세 MEK1/2 해제로서는 PD98059와 U0126를 들

수 있으며 이 물질들은 MEK1/2 단백질과 ATP 간의

결합을 비상경 으로 억제한다.

- 2세 MEK1/2 해제로는 PD184352를 들 수 있고 1

세 해제에 비하여 생체이용률이 개선된 물질로서

재 항암작용에 한 임상 1상 시험이 진행 에 있다.

- 이 밖에도 Wyeth-Ayerst사, Merck사, Roch사 등에서

MEK1/2 해제를 개발 에 있다.

○ 1988년 피리미딘 이미다졸(pyrimidine imidazole) 구조를

갖는 SKF86002 발견 이후 이 유도체들이 p38 MAPK를

억제함이 알려졌으며, 1995년에 SB203580이 개발된 이후

최근까지도 이 물질이 p38 MAPK 신호 달경로 연구 목

에 가장 범 하게 사용되고 있다31).

○ P38 MAPK의 세포사멸뿐만 아니라 염증반응 면역반

응 등과 련된 다양한 질병에 유효함이 알려지고부터

p38 MAPK 해제의 개발이 MAPK 해제 개발 가

장 활발히 진행되고 있다.

○ 최근까지 15개 제약회사에서 약 47건 이상이 특허 출원

에 있으며, 그 에서도 Vertex745는 류마티스성

염치료제로서 임상 2상 시험 에 있고, SB235699는 국

소용 치료제로서 임상시험 단계에 있다.

○ 다세포 기 의 세포는 세포외 기질(extracellular matrix,

ECM)이라고 불리는 거 그물조직으로 보호되어 있다.


ECM은 조직과 세포를 안정화시키는 구조 인 역할뿐만

아니라, 발생, 분화, 이동, 성장 세포 간 는 세포기질

간의 상호작용을 함으로써 세포의 생존인자로 인식되고

있다27,28)

.

○ 세포기질 상호작용을 방해하게 되면 세포는 세포사멸 과

정을 수행하며(anoikis), 이는 바로 ECM이 요한 생존

인자임을 암시한다.

○ 뇌졸 에서는 성상세포가 뇌 과의 세포 간

(cell-cell contact)이나 세포-세포 밖 기 물질(cell-

extracellular matrix)과의 이 손상된다.

○ 한, 에 지 결핍조건에서 면역활성화된 성상세포가 기

막에서 분리되어 떨어지게 되고 종국에는 성상세포가

아폽토시스에 의한 세포사멸 과정을 거쳐 죽게 된다고

알려져 있다.

○ 최근의 연구 동향은 MAP kinase (ERK1/2, p38, JNK)

의 활성화가 신경세포 사멸에 련이 있음이 알려지고

있으며 한 강력하고 선택 인 작용을 갖는 MAP

kinase 해제들이 개발되고 있다31).

○ 이 해제들의 뇌졸 치료효과는 아직 임상시험 단계

에 있으며, 특히 임상 시험결과 p38 MAPK 해제는

항염작용 뇌신경세포 보호작용이 우수하기 때문에 향

후 뇌졸 치료제로서의 개발에 귀추가 주목되고 있다.


4. 세포사멸 조절요법

○ 세포 성장-사멸의 가역 제어 기술(Cell Survival-Death

Reversible Controlling Technology; CSDRCT)은 세포사

멸 조 요법(Apoptosis Modulating Therapy; AMT) 개

발을 한 차세 핵심기술이다. 최근의 연구결과, 다양

한 질병의 발병 원인이 근원 으로 세포사멸 신호 달

기구의 비정상 인 기능에 기인한다는 사실이 밝 지고

있다32).

○ AMT는 이를 근거로 하여 세포사멸 신호 달 기구의 활

성조 을 통한 질병의 치료요법으로 세계 으로 경쟁

개발 연구가 진행되고 있다. AMT는 세포의 병리 성

장과 사멸 상을 세포사멸 유도요법(Apoptotic therapy)

는 세포사멸 억제요법(Anti-apoptotic therapy)을 통하

여 질병의 진행을 차단함은 물론 정상기능의 세포로 환

시켜 근원 으로 질병을 치료하는데 그 목 이 있다.

○ 재 세계 인 제약기업에서 경쟁 으로 개발되고 있는

AMT 기반 약물들은 약물의 작용 이 부분 비가역

세포사멸 단계( : 단백질 단에 의한 caspase의 활성화

단계)이기 때문에 세포의 사멸을 차단할 수는 있지만 정

상 기능의 세포 성장 상태로의 회복은 보장되지 않는

다는 이유로 근원 치료효과가 의문시되고 있다33).

○ 그러므로 세포사멸 신호 달 체계의 비가역 단계보다


는 가역 결정단계의 조 인자가 AMT의 이상 인 타

겟 분자로 평가되어 CSDRCT 개발의 필요성이 최근 크

게 부각되고 있다.

29

제4장

결론 및 제언

○ 진핵세포의 다양한 기능에 필요한 단백질들의 발 은 기

본 사기구(basal transcription machinery)와 이의 조

에 필요한 다양한 조 매개체(coregulator 는

coregulator complex)들의 작용에 의해 이루어지며, 이들

인자들은 여러 외부 신호자극 달 조 계에 따라 독특

하면서도 상호 보완 인 기 을 통해서 상 유 자들의

발 을 정교하게 조 한다.

○ 세포의 증식·분화·세포사멸을 조 하는 유 자, 단백질간

의 상호작용, 신호 달분자들의 작용기 , 그리고 분자

신호망에 한 많은 연구를 통하여 세포사멸 련 인자

에 한 많은 학술 정보를 확보하여 왔다.

○ 조직·세포의 성장, 분화 사멸 조 을 이해하기 해서

는 외부 조 인자에 의해 작동하는 신호 달체계에 한

이해와 더불어 궁극 으로 유 자들의 발 조 에 한

연구가 선행되어야 한다.

○ 뿐만 아니라, 세포에는 세포의 증식·분화 련 사조

인자가 세포증식과 분화에 련된 DNA 복제 련 단백


질, 세포주기조 단백질, 세포외 기질 막 구성단백질,

신호 달인자, 에 지 사 련 단백질, 산화환원 조 단

백질 같은 표 유 자들의 발 을 조 하고, 발 된 이

들 단백질들은 다시 사조 인자의 활성을 조 하는 유

기 인 유 자 네트워크가 존재한다.

○ 그러므로 세포 사멸기 에 한 정확한 이해는 질환,

퇴행성질환, 면역계질환, 악성종양, 노화 등의 질병에

련된 연구 분야에 새로운 장을 열게 될 것으로 상된다.

○ 표 인 비가역 세포사멸 모델인 퇴행성질환을 활용

하여 표시 기능단백질학(functional proteomics)을

요한 연구수단으로 련인자들의 량 발굴이 가능하다.

- 총 표시단백질체 지도(total display proteome map)를

기반으로 미토콘드리아 단백질체학(mitochondrial

proteomics), 핵 단백질체학(nuclear proteomics) 소

포체 단백질체학(ER proteomics) 등을 도입함으로써

이들 세포 소기 이 세포사멸을 조 하는 능력을 선발

으로 발굴할 수 있다.

○ 발굴된 분자타겟은 과발 는 발 억제모델을 이용하

여 세포내에서의 조 기능을 제공함으로써 세포사멸 련

질환의 바이오신약의 개발에 활용 가능할 것으로 측된

다.

○ 세포사멸은 정량 인 연구가 가능하며 신경세포사멸을

연구하는 모델로서 이미 확립된 세포주를 활용하여 신경

제4장 결론 및 제언 31

세포의 사멸과 생존을 조 하는 인자를 량으로 발굴

가능하다.

○ 세포의 사멸을 유도하는 방법으로는 세포사멸에 기 실

행인자로서 밝 진 반응성 스트 스 미토콘드리아 이

상을 유도하는 약물을 사용하여 병렬 인 모델로서 활용

할 수 있다.

- 세포사멸을 조 하는 인자들의 발굴을 분획과 단백질

체학을 병행하거나, 핵, 미토콘드리아, 소포체 세포

질로서 구획하여 발굴을 시도할 수 있으며, microarray

를 사용하여 분자수 에서 다량의 세포사멸조 유

자군을 발굴할 수 있다.

- 한, 단백질체학과 microarray를 병용하여 상호 보완

하거나, 발굴된 단백질(유 자)은 진핵세포 발 벡터

를 이용한 과발 모델의 운 으로서 검색이 가능하

다.

- siRNA 우성 음성의 제조 등을 통하여 해당 인자를

knock-out하는 방법을 통해 세포사멸 조 인자로서의

역할과 이와 련된 신호 달체계를 규명하는 데에 활

용할 수 있다.

○ 세계 으로 세포사멸 연구개발이 이루어지고 있는 의

약품을 약효군별로 살펴보면 신경계, 항암제, 항감염제가

주요 연구개발 타겟이 되고 있다.

- 신경계 분야의 경우 신경보호제 분야와 기억력 증강제

분야가 포함되며 알츠하이머병, 뇌졸 , 추신경계질

환 치료제의 연구개발 분야의 비 이 커지고 있다.


- 이외에도 노화에 의한 성인병(심 계질환, 호흡기질

환, 암 등) 치료제와 AIDS 치료제에 한 연구개발도

활발하게 진행되고 있다.

○ 지난 10여 년간 세포사멸을 조 하는 세포 내 단백질이

나 신호 달경로가 밝 짐에 따라 이를 응용하여 뇌졸

과 같은 노인성 뇌질환의 치료제 개발이 시도되고 있으

며 가까운 장래에 임상 으로 사용될 약물이 개발될

망이다.

○ 재 세포의 형질 환, 세포의 사멸기 , 세포의 신호변

환 등의 기술이 지놈 로젝트(genome project) 연구와

연계되어 질병의 개과정이 악되고 있다. 이상과 같은

기술 신은 앞으로 새로운 의약품시장의 창출을 선도할

것으로 상된다.

33

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저자소개

표 석 능

․약학박사

․ , 성균 학교 교수

손 은 수

․약사

․ , 한국과학기술정보연구원 선임연구원

․ 서: 바이오의약품의 개발 특허동향 등

BB066 표석능․손은수

세포사멸 관련인자 발굴과

분자기작에 관한 이해

2005년 12월 19일 인쇄

2005년 12월 23일 발행

발행처

서울특별시 동 문구 청량리동 206-9

ꂕ 130-742

화 : 3299-6114

등록: 1991년 2월 12일 제5-258호

발행인

조 화

인쇄처

신기획

세포사멸 관련인자 발굴과 분자기작에 관한...

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