卒業論文 ニッケル触媒によるトリフルオロメチルア …...4...
TRANSCRIPT
卒業論文
ニッケル触媒によるトリフルオロメチルアルケンと
アルキンの[3+2]付加環化反応
理工学群化学類 指導教員 市川 淳士 氏 名 在田 知央 学籍番号 201010933
1
目次
第一章 序 2
第二章 [3+2]付加環化反応によるシクロペンタジエンの合成
第一節 配位子および溶媒の検討 5
第二節 触媒化の検討 6
第三節 推定反応機構 10
第四節 基質一般性の検討 11
第五節 分子内[3+2]付加環化反応 12
第三章 総括 13
第四章 実験項 13
参考文献 19
謝辞 20
2
序
炭素–フッ素間の結合エネルギーは 487 kJ/molであり、炭素–水素間の結合エネルギー416
kJ/mol よりも大きく、炭素–フッ素結合の切断は容易ではない。そのため、炭素–フッ素結
合の切断を伴う分子変換は難しく、有機合成化学上の重要な課題となっている。
炭素–フッ素結合を切断する従来法としては、低原子価金属を用いた酸化的付加を活用す
る手法が挙げられる。熊田らは、ニッケル触媒を用いたフルオロベンゼンの炭素–フッ素結
合活性化を報告している (式 1)1)。この反応は、フルオロベンゼンと有機マグネシウム反応
剤を用いた触媒的カップリングである。
また藤井らは、パラジウム触媒に対する酸化的付加を活用して、アリル位 sp3 炭素–フッ
素結合の切断を報告している (式 2)2)。この反応では、まず 0 価パラジウムへ炭素–フッ素
結合が酸化的付加し、π-アリルパラジウム中間体が生成した後、金属反応剤との金属交換
と続く還元的脱離により、分子変換を行っている。このように、これまで報告されている
炭素–フッ素結合活性化の報告例は、ほとんどが低原子価遷移金属錯体への酸化的付加によ
る炭素–フッ素結合の切断であった (Scheme 1)。一般に、炭素–フッ素結合の酸化的付加は
過酷な条件を必要とするため、利用できる基質には制約があった。
Scheme 1. 酸化的付加による C–F結合活性化
FNiCl2(dppp) (1 mol%)
BuMgBr
Et2O, reflux, 2 h
Bu
31%
(1) P P
dppp
R R'
F F
2.5 mol% [η3-C3H5PdCl]25 mol% dppp
Et3N (10 mol%)PhSiH3 (2.0 equiv)
EtOH, 50 ºC
R R'
F H
64–99%
(2)
Pd0
R R'
F PdIIF –Pd0Oxidative Addition PhSiH3
R R'
F PdIIH
Transmetalation
ReductiveEliminaton
3
一方当研究室では、炭素–フッ素結合を切断する穏和な手法でありながら、遷移金属触媒
反応にほとんど用いられてこなかったβ-フッ素脱離に着目し、この素反応過程を活用する合
成反応の開発に取り組んできた (Scheme 2)。その一例として、1,1-ジフルオロアルケンまた
は 2-トリフルオロメチル-1-アルケンの炭素–フッ素結合切断を伴う環化を、パラジウム触媒
により達成している (式 3, 4)3), 4)。この反応では、パラジウム–窒素結合へのアルケン挿入と
β-フッ素脱離の連続する素反応過程を経て、フッ素の置換反応が進行している。このように
β-フッ素脱離を利用する反応は、報告例の少ないビニル位やアリル位の炭素–フッ素結合を
切断するために、極めて有効な手段になると期待できる (Scheme 3)。
Scheme 2. β-フッ素脱離
Scheme 3. β-フッ素脱離によるビニル位, アリル位の炭素–フッ素結合活性化
M F
R R RR R
R
R
RM–F
F
FFF
FF
MR
F
F
R
M–R –MFF
F R
R M–R' –MFR' M
F RF R
R'
F R
R
N
PhXPd
F3C –XPdF(4)
F3C Ph
NOCOC6F5 Pd(PPh3)4 (10 mol%)
PPh3 (1.0 equiv)
100 ºC, 1 hDMA
N
PhF2C
60%X = OCOC6F5
5-endo-trigcyclization
–XPdF
(3)
CF2
Ph
NOCOC6F5
Pd(PPh3)4 (10 mol%)PPh3 (1.0 equiv)
110 ºC, 8 hDMA
N
Ph
71%X = OCOC6F5
F
CF2
Ph
NPdOCOC6F5
N
XPd
FF
Ph
β-Fluorine elimination
β-Fluorine elimination
4
さらに当研究室では、化学量論量の 0 価ニッケル錯体を用いて、トリフルオロメチル基
の連続的炭素–フッ素結合切断を伴うカップリング反応を開発している (式 5, Scheme 4)5)。
ここでは、0価のニッケル錯体とトリフルオロメチルアルケンおよびアルキンが酸化的環化
を起こすことにより、ニッケラシクロペンテン B を生じる。B からβ-フッ素脱離が進行し
てジエニルニッケル Cを与え、続く 5-endo挿入によりシクロペンテニルニッケル錯体 Dが
生成する。 後に二度目のβ-フッ素脱離が進行することで、シクロペンタジエンが得られる
と考えている。この際、同時に生成する 2価のニッケルジフルオリド Eは、0価へ戻らない
ため、反応の完結にはニッケル錯体を化学量論量必要としていた。
そこで筆者は、この反応の触媒化を目指して検討した。その結果、ニッケルジフルオリ
ド E のフッ素原子を他の金属反応剤との金属交換で置換することにより、続く還元的脱離
を促進して 0 価ニッケルを再生させ、反応の触媒化に成功した (Scheme 5)。また、ここで
得られた 適条件を用いて、基質一般性の検討を行った。以下にその詳細を述べる。
Scheme 4. 推定反応機構
Scheme 5. ニッケルジフルオリドの還元法
R
Pr
Pr
CF3F Pr
PrR
Ni(cod)2 (1.0 equiv)PCy3 (1.0 equiv)
1 32 (1.1 equiv)
Toluene, RT, 1 h[ NiF2 ] (5)+ +
Ni0
OxidativeCyclization
Ni0
R1
F3C
A B
NiII R3
R2
R1
C
C
R1 R2
D
NiII R3F2
F
R1NiII
R3
R2
FF
F
R3
R2R1
F
β-FluorineElimination
β-FluorineElimination
5-endoInsertion
F
FF
R1
CF3 R3
R2
[ NiF2 ]
E
F–NiII–FM1–M2
F–NiII–M2
–M1FNi0
–M2F
5
Entry Ligand (equiv)
2
3
4
5
PPh3 (2.0)
IMes • HCl (2.0)t-BuOK (2.0) 26
P(t-Bu)3 (2.0) 7
1 PCy3 (1.0)
3aa (%)
66a
n.d.
n.d.
19F NMR yield. a : Isolated yield.
Solvent
DME
1,4-Dioxane
THF
56
85
48
1,10-phen (1.0)
PCy3 (1.0)
PCy3 (1.0)
PCy3 (1.0)
Toluene
Toluene
Toluene
Toluene
Toluene
6
7
8
Ar
Pr
Pr
CF3F Pr
PrAr
Ni(cod)2 (1.0 equiv)Ligand
1a 3aa2a (1.1 equiv)
Solvent, RT, 1 h
N N1,10-phen
N NCl
IMes • HCl
Ar = COCH3+
第一章 [3+2]付加環化反応によるシクロペンタジエンの合成
第一節 配位子および溶媒の検討
筆者は、トリフルオロメチルアルケンとアルキンとの[3+2]付加環化反応の触媒化に先立
ち、ニッケル錯体を化学量論量用いたシクロペンタジエン合成について収率の改善を行っ
た。まずは配位子を検討することで、反応条件の 適化を図った (Table 1)。0価ニッケル錯
体存在下で、トリフルオロメチルアルケン 1a とアルキン 2a を反応させる際に、配位子と
してトリフェニルホスフィン、1,10-フェナントレン、N-へテロ環状カルベンである IMes配
位子およびトリ t-ブチルホスフィンを試した。しかし、これまで配位子として用いていたト
リシクロヘキシルホスフィンが も高い収率を与えた (Entries 1–5)。次に筆者は、溶媒を検
討することで反応条件の 適化を狙った (Table 1)。溶媒として、これまで用いていたトル
エンからN,N-ジメチルホルムアミド (DMF) およびテトラヒドロフラン (THF) に替えたと
ころ、収率は低下した。これに対し、1,4-ジオキサンを溶媒に用いることで、収率を向上さ
せることに成功した (Entries 1 および 6–8)。以上の結果より、配位子としてトリシクロヘ
キシルホスフィン、溶媒として 1,4-ジオキサンを用いる反応系を 適条件とし、本反応の触
媒化の検討を行うことにした。
Table 1. 反応条件の検討
6
第二節 触媒化の検討
序論でも述べたように、トリフルオロメチルアルケンとアルキンの[3+2]付加環化反応を
触媒化するには、副生するニッケルジフルオリド錯体を 0 価ニッケル錯体へと効率的に還
元する必要がある。そこで筆者は、触媒化のために二つの戦略を考えた (Scheme 6)。一つ
目は、亜鉛やマンガンなどの金属単体の還元力を利用して、ニッケルジフルオリドを電子
還元することにより 0価のニッケルを再生する方法である (Scheme 6a)。二つ目は、金属反
応剤との金属交換によりニッケルジフルオリドのフッ素を置換し、続く還元的脱離を進行
させることで 0価ニッケルを再生する方法である (Scheme 6b)。
Scheme 6. NiF2の触媒化の戦略
まず筆者は、電子還元を利用する触媒化を検討した (Scheme 6a)。触媒量の Ni(cod)2およ
びトリシクロヘキシルホスフィンの存在下、2-トリフルオロメチル-1-アルケン 1aおよびア
ルキン 2a に対して種々の金属単体を加え、80 ºC に加熱した。しかし、いずれの場合も触
媒的な反応の進行は確認できなかった (Table 2)。
NiF2Mn
Mn = Mn, ZnNi0 Mn+2F2
NiF2M–X
F–NiII–X–MF
Ni0–FX
(a)
(b)
Ar
Pr
Pr
CF3F Pr
PrAr
Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (20 mol%)
M0
1a 3aa2a (1.1 equiv)
Dioxane80 ºC, 3 h
Entry M0 (equiv) Yield (%)
12
3
4
5
none 7
Na (3.0) 6
K (3.0) 0
Mn (2.0) 5
Zn (2.0) 5
19F NMR yield.
Ar = COCH3+
Table 2. 金属単体の検討
7
次に筆者は金属交換を用いた手法による触媒化を試みた (Scheme 6b)。金属反応剤として、
金属–金属結合を有するビスメタル化合物を用いることでニッケルジフルオリドを還元し
ようと考えた (Scheme 7)。すなわち、ニッケルジフルオリドにビスメタル化合物を作用さ
せることで金属交換を行い、続く還元的脱離により 0 価ニッケルが再生する。このとき、
ニッケルジフルオリド上の 2 つのフッ素は金属フッ化物の形で脱離する。そのため、フッ
素と親和性の高いホウ素やケイ素から成るジボロン化合物、ジシラン化合物などのビスメ
タル化合物を用いることで、上記の過程が円滑に進行するものと考えた。
Scheme 7. ビスメタル化合物を用いた NiF2の還元
そこで、いくつかのビスメタル化合物を用いて検討を行った (Table 3)。しかしながら、
ジシラン、シリルボラン、ジボロンのみを添加した場合、その収率がニッケル触媒量の 10
mol%を越えることはなかった (Entry 1–5)。これは、ビスメタル化合物の反応性が低いため
に、ニッケルジフルオリドとの金属交換が困難だと考えた。そこで筆者は、ビスメタル化
合物に塩基を作用させ、より反応活性なアート錯体とすることでニッケルジフルオリドと
の金属交換を促進しようと考えた 6)。カリウム tert-ブトキシドを添加することで発生するア
ート錯体を種々検討した結果、ビスネオペンチルグリコラートジボロン (B2(nep)2) とカリ
ウム tert-ブトキドを組み合わせて添加したところ、反応が触媒的に進行し、収率 21%でシ
クロペンタジエン 3aが得られた (Entry 10)。
次に筆者は、ビスネオペンチルグリコラートジボロンと組み合わせる塩基の検討を行っ
た (Table 4)。カリウム tert-ブトキシドの対カチオンをナトリウム、リチウムに変えたが、
シクロペンタジエン 3aa の収率は向上しなかった (Entries 1 および 2)。また、カリウムフ
ェノキシドを用いるとシクロペンタジエン 3aaが収率 19%で得られたものの、カリウム tert-
ブトキシドを越える収率は得られなかった (Entry 4)。 以上の結果より、 適の塩基をカリ
ウム tert-ブトキシドと定めた。
NiF2M1–M2
F–NiII–M2–M1F
Ni0–M2F
8
Entry M1–M2
1
2
3
4
5
19F NMR yield.
8
5
B BO
O O
O
Additive Yield (%)
–B B
O
O O
O
B BO
O O
O
Me3SiSiMe3
–
BO
OMe2PhSi
–
–
–
7
5
6
Ar
Pr
Pr
CF3F Pr
PrAr
Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (20 mol%)
M1–M2 / Additive (1.1 equiv)
1a 3aa2a (1.1 equiv)
Dioxane, 80 ºC, 3 h
Me2PhSiBpin
B2(pin)2
B2(cat)2
B2(nep)2
Entry M1–M2
6
7
8
9
10 21
6
Additive Yield (%)
Me3SiSiMe3
10
2
11
Me2PhSiBpin
B2(pin)2
B2(cat)2
B2(nep)2
t-BuOK
t-BuOK
t-BuOK
t-BuOK
t-BuOK
Me2PhSiBpin
B2(pin)2
B2(cat)2
B2(nep)2
Entry
0
1
2
3
19F NMR yield.
B BO
O O
O
Base Yield (%)
Ar
Pr
Pr
CF3F Pr
PrAr
Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (20 mol%)
B2(nep)2 / Base (1.1 equiv)
1a 3aa2a (1.1 equiv)
Dioxane, 80 ºC, 3 h
B2(nep)2t-BuOK MeOK
t-BuONa
t-BuOLi
Entry Base Yield (%)
PhOK
MesOK
4
5
21
19
17
6
4
7OK
MesOK
Ar = COCH3
Ar = COCH3
+
+
19F NMR yield.
19F NMR yield.
Table 3. ビスメタル化合物の検討
Table 4. 塩基の検討
9
Entry Lewis asid (equiv) Yield (%)
1
2
3
7
8
ZrF4 (2.0)
MgF2 (1.0)
MgF2 (1.0)
BF3 • OEt2 (2.0)
MgF2 (2.0)
33
32
3229
60
19F NMR Yield. a: 20 mol% Ni(cod)2, 40 mol% PCy3
Ar
Pr
Pr
CF3F Pr
PrAr
Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (20 mol%)
B2(nep)2 / t-BuOK (1.1 equiv)
1a 3aa2a (1.1 equiv)
Dioxane, 80 ºC, 3 h
Entry Lewis asid (equiv) Yield (%)
AlF3 (2.7) 931
Ar = COCH3+
19F NMR yield.
4
5
10
11
ZrCl4 (2.0)
MgCl2 (2.0) 16
3
TiF4 (2.0) 10
TiCl4 (2.0) 0
6 12a
MgBr2 (2.0) 4
ZnCl2 (2.0) 18
先の結果から、金属交換の過程を促進することで本反応を触媒化できることが明らかに
なった。そこで筆者は、さらなる収率の改善を狙い、フッ素と親和性のあるルイス酸を添
加することを考えた。これにより、ニッケルジフルオリドの Ni–F結合を弱め、金属交換の
過程をさらに円滑に進行できるものと考えた (Scheme 8)6)。各種ルイス酸を添加した結果、
いずれの場合も収率の向上が確認できた (Table 5)。フッ化マグネシウムを等モル量加えた
ところ、シクロペンタジエン 3aaが 33%得られた (Entry 11)。加えるフッ化マグネシウムの
当量を増やしても収率の向上は見られなかったため、フッ化マグネシウムの添加量は等モ
ル量が 適であった。さらに、用いる Ni(cod)2の量を 20 mol%とすることでシクロペンタジ
エン 3を 60%の収率で得ることができた (Entry 12)。筆者はこの条件を 適条件とした。
Scheme 8. ルイス酸による効果
Ni–F LA
B BO K
B FO K
Ni–B B–B = B BO
O O
O
Table 5. ルイス酸の検討
10
第三節 推定反応機構
序論でも述べたように、0価ニッケル錯体とトリフルオロメチルアルケン 1およびアルキ
ン 2 が酸化的環化を起こすことにより、ニッケラシクロペンテン C を生じる。C からβ-フ
ッ素脱離が進行してジエニルニッケル Dを与え、続く 5-endo挿入によりシクロペンテニル
ニッケル錯体 E が生成する。 後に二度目のβ-フッ素脱離が進行することで、シクロペン
タジエンとニッケルジフルオリド F が生成する。この際にカリウム tert-ブトキシドによっ
て活性化されたボラートがニッケルジフルオリドと金属交換し、ニッケル上のフッ素を一
つ置換する。これにより生成するボリルニッケルフルオリド G から還元的脱離が進行する
ことで、0価ニッケルが再生すると考えている (Scheme 9)。
Scheme 9. 推定反応機構
OxidativeCyclization
β-FluorineElimination
β-FluorineElimination
5-endoInsertion
ReductiveElimination
Transmetalation
E
F
G
Ni0
R1
CF3
R1
F3C
R2
R3
NiII R3
R2R1
FFF
F2C
R1
NiII R3
R2
FR3
R2R1
NiII
FFF
Ni0
F–NiII–F
B–Ni–FA
1
2B
C
D
B BO
K
B FO
K
F–B
R3
R2
F
R1
3
B–B = B BO
O O
O
11
第四節 基質一般性の検討
第二節で得た 適条件のもとで、種々の置換基を有するトリフルオロメチルアルケン 1
およびアルキン 2 を用いて基質一般性の検討を行った (Table 6)。p-アセチルフェニル基を
有するトリフルオロメチルアルケン 1aを用いた場合、対称アルキンである 4-オクチン (2a)
ではシクロペンタジエン 3aa が単離収率 53%で得られた。非対称アルキンである 4-メチル
-2-ペンチン (2b) では 2種類の生成物を与える可能性があるものの、酸化的環化の段階でニ
ッケル側にメチル基が向くことで生成するシクロペンタジエン 3ab のみが選択的に得られ
た。また、トリフルオロメチルアルケンの置換基を m-フルオロフェニル基、p-シアノフェ
ニル基およびフェニル基とした場合も、反応は触媒的に進行し、目的とするシクロペンタ
ジエン 3bb, 3cbおよび 3dbが得られた。
Ni(cod)2 (20 mol%)PCy3 (40 mol%)
B2(nep)2 / t-BuOK (1.1 equiv)MgF2 (1.0 equiv)
1,4-Dioxane, 80 ºC, 3 h2
(1.1 equiv)
19F NMR yields are shown in parentheses.
R1
R3
R2
CF3F R3
R2R1
Pr
Pr
F
O
Me
i-Pr
F
O
Me
i-Pr
FF
Me
i-Pr
F
NC
Me
i-Pr
F
1 3
3aa 53%(60%) 3ab 70% 3bb 50%
3cb 48%3db (60%)
R1 = C6H4(p-Ac), 1aR1 = C6H4(m-F), 1bR1 = C6H4(p-CN), 1cR1 = Ph, 1d
R2, R3 = n-Pr, 2aR2 = i-Pr, R3 = Me, 2b
R1
CF3+
R3
R2
Table 6. 基質一般性の検討
12
第五節 分子内[3+2]付加環化反応
先に得られた 適条件をもとに、分子内にアルキン部位を有するトリフルオロメチルア
ルケン 1eを用いて、分子内[3+2]付加環化反応を行った (式 6)。このとき、縮環したシクロ
ペンタジエン 3e のみが収率 47%で得られた。トリフルオロメチルアルケン 1a とアルキン
2aを用いて分子間での[3+2]付加環化反応を行った場合、ホウ素化された化合物 4a, 5a(a)が
副生した (式 7)。これに対し、分子内[3+2]付加環化反応の場合は 4e も 5e も副生しなかっ
た。4a は、トリフルオロメチルアルケン 1a に対してジボリルニッケル H が挿入し、次い
でβ-フッ素脱離することで生成すると考えている。5a(a)は、反応途中で生成するジエニル
ニッケル錯体 D に対してボラートが金属交換し、続いて還元的脱離が進行することで生成
すると考えている (Scheme 10)7), 8)。分子内反応では、酸化的環化が分子間反応の場合より
も速いために 4eの副生を抑えられた。また、アルキン末端をトリフルオロメチルアルケン
末端と繋いだことで、ジエニルニッケル錯体 Dからの 5-endo挿入が速くなり、5eの副生が
抑えられたと考えている。
CF3
Ph1,4-Dioxane 40ºC, 20 min
then 80 ºC, 15 h
F
Ph
1e(E/Z = 60 : 40)
CF2
PhB
B
4e 0% 5e 0%3e 47%19F NMR Yield
Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (20 mol%)
B2(nep)2 (1.1 equiv) t-BuOK (1.1 equiv)
(6)PhF2C
B =O
OB
+ +
Ar
Pr
Pr
CF3F Pr
PrAr
Ni(cod)2 (10 mol%)PCy3 (20 mol%)
B2(nep)2 (1.1 equiv)t-BuOK (1.1 equiv)
1a 3aa 60%2a (1.1 equiv)
Dioxane, 80 ºC, 3 h
CF2
Ar B
CF2
Ar
Pr
B
Pr
4a 11% 5a(a) 17%
(7)
B =O
OB
19F NMR yieldAr = COCH3
+ + +
13
Scheme 10. ホウ素化された副生成物の推定生成機構
第三章 総括
本論文で筆者は、触媒量のニッケル錯体によりトリフルオロメチルアルケンとアルキン
の[3+2]付加環化を行い、環フッ素化シクロペンタジエンの合成を達成した。ここでは、ビ
スネオペンチルグリコラートジボロン、カリウム tert-ブトキシド、フッ化マグネシウムの
添加によってニッケルジフルオリドの還元に成功し、反応の触媒化を達成した。また、本
反応の基質一般性を確かめ、種々のシクロペンタジエンを合成した。
本反応のように、二度のβ-フッ素脱離を連続して経由する反応は未だ報告例が無く、触媒
化の達成により広範な反応への応用が期待できる。
第四章 実験項
General Statements.
IR spectra were measured on a Horiba FT-300 spectrometer. NMR spectra were measured on a
Bruker Avance 500 spectrometer in CDCl3 at 500 MHz (1H NMR), at 126 MHz (13C NMR), and at
470 MHz (19F NMR). Chemical shifts were given in ppm relative to internal Me4Si (for 1H NMR: δ
= 0.00), CDCl3 (for 13C NMR: δ = 77.0), and C6F6 (for 19F NMR: δ = 0.0). Elemental analyses were
ReductiveElimination
Ni0
C
R1
F2 R2
R3
NiII
F
C
R1
F2 R2
R3
B
NiF
F
B–B
NiF
B
NiB
B
R
CF3
R
NiF3C B
B
R
CF2B
B–F
B–B
B–F F–Ni–B
1,2-Insertion
β-FluorineElimination
D
B–B
B–F
C
R1
F2 R2
R3
NiII
B
F G H 4I
D' 5
1
B–B = B BO
O O
O
14
performed with a YANAKO MT-3 CHN Corder apparatus. High resolution mass spectroscopy
(HRMS) was conducted with a JEOL JMS-T100GCV spectrometer.
All the reactions were performed under argon. Toluene was dried by passing over a column of
activated alumina followed by a column of Q-5 scavenger (Engelhard). Anhydrous 1,4-dioxane was
dried over Na and distilled.
Column chromatography was conducted on silica gel (Silica Gel 60 N, 63-210 µm, Kanto
Chemical Co., Inc.).
Synthesis of 2-Fluoro-1,3-cyclopentadienes via Nickel-Catalyzed [3+2] Cycloaddition.
1-(4-(2-Fluoro-3,4-dipropylcyclopenta-1,3-dienyl)phenyl)ethanone (3aa)
Ni(cod)2 (14 mg, 0.051 mmol), PCy3 (29 mg, 0.10 mmol), B2(nep)2 (62 mg, 0.27 mmol), t-BuOK
(30 mg, 0.27 mmol), and MgF2 (16 mg, 0.26 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (3 mL). After
stirring at room temperature for 10 min, 2-trifluoromethyl-1-alkene 1a (53 mg, 0.25 mmol) and
4-octyne (2a, 30 mg, 0.28 mmol) were added to the mixture at room temperature. After stirring for 3
h at 80 ºC, the reaction mixture was quenched by addition of 1 M HCl. Organic materials were
extracted two times with Et2O. The combined extracts were washed with brine and dried over
Na2SO4. After removal of the solvent under reduced pressure, and the residue was purified by silica
gel column chromatography (hexane/EtOAc = 50:1) to give fluorocyclopentadiene 3aa (38 mg,
53%) as a yellow solid.
3aa: IR (neat): ν~ = 2960, 2870, 1670, 1585, 1273, 912, 742 cm–1. 1H NMR: δ 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3
H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.48–1.63 (m, 4H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.7 Hz, 2H),
2.58 (s, 3H), 3.20 (d, JHF = 6.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H). 13C NMR:
δ 13.9, 14.1, 22.3, 23.1, 26.0, 26.4, 30.8, 37.8 (d, JCF = 8 Hz), 112.8 (d, JCF = 2 Hz), 125.1 (d, JCF = 7
Hz), 128.8, 133.8, 134.6 (d, JCF = 25 Hz), 138.6 (d, JCF = 5 Hz), 143.2 (d, JCF = 6 Hz), 161.2 (d, JCF
= 285 Hz), 197.4. 19F NMR: δ 43.9 (t, JFH = 6.5 Hz, 1F). HRMS (EI+): Calcd for C19H23FO [M]+
286.1733, Found 286.1730.
F
O
15
1-(4-(2-Fluoro-4-isopropyl-3-methylcyclopenta-1,3-dienyl)phenyl)ethanone (3ab)
Fluorocyclopentadiene 3ba was synthesized by the method described for 3aa. Purification by silica
gel column chromatography (hexane/EtOAc = 50:1) gave 3ba (45 mg, 70%) as a yellow solid.
3ba: IR (neat): ν~ = 2962, 2870, 1670, 1601, 1585, 1362, 1272, 1109, 825, 592 cm–1. 1H NMR: δ
1.14 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.89 (s, 3 H), 2.58 (s, 3H), 2.94 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.18 (d, JCF = 6.5
Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H). 13C NMR: δ 8.6, 22.5, 26.4, 27.6 (d, JCF
= 2 Hz), 34.1 (d, JCF = 8 Hz), 112.3 (d, JCF = 3 Hz), 125.1 (d, JCF = 7 Hz), 128.3 (d, JCF = 26 Hz),
128.8, 133.8, 138.5 (d, JCF = 6 Hz), 148.8 (d, JCF = 5 Hz), 160.9 (d, JCF = 284 Hz), 197.4. 19F NMR:
δ 42.1 (t, JFH = 6.5 Hz, 1F). HRMS (EI+): Calcd for C17H19FO [M]+ 258.1420, Found 258.1409.
3-(2-Fluoro-4-isopropyl-3-methylcyclopenta-1,3-dienyl)fluorobenzene (3bb)
Fluorocyclopentadiene 3bb was synthesized by the method described for 3aa. Purification by silica
gel column chromatography (hexane) gave 3ba (27 mg, 50%) as a white solid.
3bb: IR (neat): ν~ = 2962, 2868, 1651, 1610, 1595, 1365, 1269, 1176, 781, 686 cm–1. 1H NMR: δ
1.05 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.80 (s, 3 H), 2.84 (septet, 1H), 3.04 (dd, JCF = 6.5 Hz, J = 1.5, 2H), 6.72–
6.76 (m, 1H), 7.13–7.21 (m, 3H). 13C NMR: δ 8.6, 22.5, 27.4 (d, JCF = 2 Hz), 34.1 (d, JCF = 8 Hz),
112.0 (d, JCF = 7 Hz), 112.2 (d, JCF = 7 Hz), 112.2 (dd, JCF = 21 Hz, JCF = 2 Hz), 121.0 (dd, JCF = 7
Hz, JCF = 3 Hz), 128.0 (d, JCF = 26 Hz), 129.8 (d, JCF = 8 Hz), 136.0 (dd, JCF = 8 Hz, JCF = 5 Hz),
147.1 (d, JCF = 4 Hz), 159.6 (d, JCF = 281 Hz). 163.1 (d, JCF = 245 Hz), 19F NMR: δ 38.9 (t, JFH = 6.4
Hz, 1F), 48.8 (m, 1H). HRMS (EI+): Calcd for C15H16F2 [M]+ 234.1220, Found 234.1209.
F
O
FF
16
4-(2-Fluoro-4-isopropyl-3-methylcyclopenta-1,3-dienyl)benzonitrile (3cb)
Fluorocyclopentadiene 3cb was synthesized by the method described for 3aa. Purification by silica
gel column chromatography (hexane/EtOAc = 50:1) gave 3cb (27 mg, 48%) as a white solid.
3cb: IR (neat): ν~ = 2958, 2868, 2222, 1585, 912, 742 cm–1. 1H NMR: δ 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6 H),
1.81 (s, 3 H), 2.87 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, JCF = 6.8 Hz, J = 1.5, 2H), 7.50 (m, 4H). 13C
NMR: δ 8.5, 22.4, 27.5 (d, JCF = 2 Hz), 33.9 (d, JCF = 7 Hz), 108.0 (d, JCF = 3 Hz), 111.6 (d, JCF = 2
Hz), 119.4, 125.4 (d, JCF = 7 Hz), 128.3 (d, JCF = 26 Hz), 132.2, 138.1 (d, JCF = 5 Hz), 149.3 (d, JCF
= 4 Hz), 161.4 (d, JCF = 285 Hz). 19F NMR: δ 43.4 (t, JFH = 7.0 Hz, 1F). HRMS (EI+): Calcd for
C16H16FN [M]+ 241.1267, Found 241.1270.
(2-Fluoro-4-isopropyl-3-methylcyclopenta-1,3-dienyl)benzene (3db)
Fluorocyclopentadiene 3db was synthesized by the method described for 3aa. Purification by silica
gel column chromatography (hexane/EtOAc = 50:1) gave 3db (29 mg, 52%) as a white solid.
3db: IR (neat): ν~ = 2960, 1653, 1597, 1367, 1192, 912, 742, 692 cm–1. 1H NMR: δ 1.12 (d, J = 6.9
Hz, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.91 (septet, J = 6.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, JHF = 6.4 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 7.13 (t,
J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 2H). 13C NMR: δ 8.7, 22.6,
27.4 (d, JCF = 2 Hz), 34.1 (d, JCF = 8 Hz), 112.7, 125.5 (d, JCF = 4 Hz), 125.5, 128.0 (d, JCF = 27 Hz),
128.5, 134.0 (d, JCF = 6 Hz), 146.2 (d, JCF = 4 Hz), 158.8 (d, JCF = 280 Hz). 19F NMR: δ 36.8 (t, JFH
= 6.4 Hz, 1F). HRMS (EI+): Calcd for C15H17F [M]+ 216.1314, Found: 216.1306.
F
NC
F
17
Synthesis of 1,1,1-Trifluorodec-2-en-8-yn-2-ylbenzene (2f)
To a solution of phosphonium salt 6 (481 mg, 1.1 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL) was added
n-BuLi (1.60 M in hexane, 0.76 mL, 1.2 mmol) at –78 ºC. After stirring for 5 min at –78 ºC, the
reaction solution was warmed to 0 ºC, stirred for 1 h, and then cooled to –78 ºC. A solution of
2,2,2-trifluoroacetophenone (174 mg, 1.0 mmol) in tetrahydrofuran (4 mL) was added via cannula
over 3 min. The reaction mixture was maintained at –78 ºC for 1 h. Then, the temperature was raised
to 0 ºC. After stirring for 1 h at 0 ºC, the temperature was then raised to room temperature. After
stirring for 1 h, the reaction mixture was quenched by addition of saturated aqueous NH4Cl. Organic
materials were extracted two times with Et2O. The combined extracts were washed with brine and
dried over Na2SO4. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by
silica gel column chromatography to give alkyne 7 (220 mg, 0.87 mmol, 87%, E/Z = 64:36) as a
colorless liquid.
(E)-(1,1,1-trifluoronon-2-en-8-yn-2-yl)benzene (7, (E)-isomer): IR (neat): ν~ = 2941, 2864, 1302,
1169, 1113, 758, 700, 632 cm–1. 1H NMR: δ 1.35–1.47 (m, 4 H), 1.84 (t, J = 2.5 Hz, 1H), 1.91–1.94
(m, 2H), 2.04 (td, J = 6.5 Hz, J = 2.5 Hz, 2H), 6.34 (tq, J = 6.8 Hz, JHF = 1.6 Hz, 1H), 7.14–7.16 (m,
2H), 7.28–7.33 (m, 3H). 13C NMR: δ 18.1, 27.7, 27.9, 28.2, 68.5, 83.9, 123.5 (q, JCF = 273 Hz),
128.2, 128.4, 129.7, 131.5 (q, JCF = 29 Hz), 132.3, 136.2 (q, JCF = 5 Hz). 19F NMR: δ 96.0 (s, 3F).
HRMS (EI+): Calcd for C15H15F3 [M]+ 252.1126, Found: 252.1112.
(Z)-(1,1,1-trifluoronon-2-en-8-yn-2-yl)benzene (7, (Z)-isomer)7: IR (neat): ν~ = 2941, 2864, 1302,
1169, 1113, 758, 700, 632 cm–1. 1H NMR: δ 1.49–1.58 (m, 4 H), 1.88 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 2.15 (td, J
= 6.0 Hz, J = 3.0 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 5.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20–7.22 (m, 2H), 7.25–7.28 (m,
3H). 13C NMR: δ 18.2, 27.7, 27.9, 28.2, 68.5, 84.0, 123.9 (q, JCF = 276 Hz), 128.0, 128.2, 128.4,
131.9 (q, JCF = 30 Hz), 136.6, 141.6 (q, JCF = 3 Hz). 19F NMR: δ 104.6 (s, 3F). HRMS (EI+): Calcd
for C15H15F3 [M]+ 252.1126, Found: 252.1112.
CF3
PhPh3P
Br n-BuLi (1.1 equiv)
THF–78 ºC to 0 ºC
1 h
O
F3C Ph
-78 ºC, 1 hthen 0 ºC, 1 hthen RT, 1 h
(0.99 equiv)
6 7
18
To a solution of alkyne 7 (251 mg, 0.994 mmol) in tetrahydrofuran (10 mL) was added n-BuLi
(1.60 M in hexane, 0.68 mL, 1.1 mmol) at –78 ºC. After stirring for 1 h at –78 ºC, iodomethane (0.13
mL, 2.0 mmol) was added to the reaction solution. Then the reaction mixture was warmed to 40 ºC
and stirred for 1 h. The reaction mixture was quenched by addition of 1 M HCl. Organic materials
were extracted two times with Et2O. The combined extracts were washed with brine and dried over
Na2SO4. After removal of the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel
column chromatography to give alkyne 8 (265 mg, quant, E/Z = 60:40) as a colorless liquid.
(E)-(1,1,1-trifluorodec-2-en-8-yn-2-yl)benzene (2f, (E)-isomer): IR (neat): ν~ = 2935, 2862, 1302,
1169, 912, 737, 702, 632 cm–1. 1H NMR: δ 1.31–1.37 (m, 2 H), 1.39–1.45 (m, 2H), 1.69 (t, J = 2.5
Hz, 3H), 1.92–2.01 (m, 4H), 6.34 (tq, J = 7.5 Hz, JHF = 1.6 Hz, 1H), 7.15–7.16 (m, 2H), 7.29–7.33
(m, 3H). 13C NMR: δ 3.4, 18.4, 27.8, 28.3, 28.5, 75.7, 78.6, 123.5 (q, JCF = 273 Hz), 128.2, 128.3,
129.7, 131.3 (q, JCF = 29 Hz), 132.4, 136.4 (q, JCF = 6 Hz). 19F NMR: δ 96.0 (s, 3F). HRMS (EI+):
Calcd for C15H14F3 [M–CH3]+ 251.1048, Found: 251.1059.
(Z)-(1,1,1-trifluorodec-2-en-8-yn-2-yl)benzene (2f, (Z)-isomer): IR (neat): ν~ = 2935, 2862, 1302,
1169, 912, 737, 702, 632 cm–1. 1H NMR: δ 1.46–1.56 (m, 4 H), 1.71 (t, J = 2.5 Hz, 3H), 2.08–2.12
(m, 2H), 2.35–2.41 (m, 2H), 5.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21–7.23 (m, 2H), 7.25–7.29 (m, 3H). 13C
NMR: δ 3.4, 18.5, 27.8, 27.8, 28.4, 75.8, 78.7, 124.0 (q, JCF = 276 Hz), 127.9, 128.2, 128.3, 131.7 (q,
JCF = 30 Hz), 136.6, 141.9 (q, JCF = 3 Hz). 19F NMR: δ 104.6 (s, 3F). HRMS (EI+): Calcd for
C15H14F3 [M–CH3]+ 251.1048, Found: 251.1053.
Synthesis of 2-Fluoro-1,3-cyclopentadienes via Nickel-Catalyzed Intermolecular [3+2]
Cycloaddition.
2-Fluoro-1-methyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-3aH-indene (3f)
CF3
Ph
7
n-BuLi (1.1 equiv)
THF–78 ºC, 1 h
CH3I (2.0 equiv)
–78 ºC to 40 ºC1 h
CF3
Ph
2f
F
19
Ni(cod)2 (14 mg, 0.051 mmol), PCy3 (29 mg, 0.10 mmol), B2(nep)2 (62 mg, 0.27 mmol), t-BuOK
(30 mg, 0.27 mmol), and MgF2 (16 mg, 0.26 mmol) were dissolved in 1,4-dioxane (3 mL). After
stirring at room temperature for 10 min, alkyne 1f (53 mg, 0.25 mmol) was added to the mixture at
room temperature. The temperature of the reaction mixture was raised to 40 ºC and maintained at
that temperature for 20 min. The temperature was then raised to 80 ºC, and the mixture was stirred
for 15 h. Then the reaction mixture was filterd through a pad of silica gel (EtOAc). The filtrate was
concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column
chromatography (hexane/EtOAc = 50:1) to give fluorocyclopentadiene 3f (21 mg, 36%) as a white
solid.
3f: IR (neat): ν~ = 2933, 2856, 906, 731, 650 cm–1. 1H NMR: δ 0.84 (dddd, J = 13.2 Hz, J = 13.2 Hz,
J = 13.2 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 1.16–1.25 (m, 1H), 1.45–1.54 (m, 1H), 1.77–1.83 (m, 1H), 1.87 (t, JHF
= 1.5 Hz, 3H), 1.97–2.03 (m, 1H), 2.09–2.16 (m, 1H), 2.37–2.42 (m, 1H), 2.69–2.73 (m, 1H), 2.96–
3.01 (m, 1H), 7.14 (tt, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz), 7.33 (dd, J = 7.5 Hz, J = 7.5 Hz, 2H), 7.46 (dd, J =
7.5 Hz, J = 1.0 Hz, 2H). 13C NMR: δ 8.5, 25.5, 26.2 (d, JCF = 2 Hz), 29.1, 33.4 (d, JCF = 3 Hz), 47.1
(d, JCF = 8 Hz), 118.3, 124.6 (d, JCF = 28 Hz), 125.4 (d, JCF = 2 Hz), 126.3 (d, JCF = 6 Hz), 128.4,
133.0 (d, JCF = 5 Hz), 144.5 (d, JCF = 6 Hz), 159.0 (d, JCF = 281 Hz). 19F NMR: δ 33.8 (d, JFH = 6.1
Hz, 1F). HRMS (EI+): Calcd for C16H17F [M]+ 228.1314, Found: 228.1323.
参考文献
1) Tamao, K.; Sumitani, K.; Kiso, Y.; Zembayashi, M.; Fujioka, A.; Kodama, S.; Nakajima, I.;
Minato, A.; Kumada, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 1958.
2) Narumi, T.; Tomita, K.; Inokuchi, E.; Kobayashi, K.; Oishi, S.; Ohno, H.; Fujii, N. Org. Lett.
2007, 9, 3465.
3) Ichikawa, J.; Sakoda, K.; Mihara, J.; Ito, N. J. Fluorine Chem. 2006, 127, 489.
4) Ichikawa, J.; Nadano, R.; Ito, N. Chem. Commun. 2006, 4425.
5) 日本化学会第 93春季年会、市塚知宏、藤田健志、市川淳士、1F4-53
6) Tobisu, M.; Xu, T.; Shimasaki, T.; Chatani, N. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 19505.
7) Corberan, R.; Mazar, N. W.; Hoveyda, A. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7079.
20
8) Mannathan, S.; Jeganmohan, M.; Cheng, C.-H. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 2192.
謝辞
本研究を行うにあたり、有益かつ熱心なご指導、ご鞭撻を賜り、また快適な研究環境を
与えてくださいました、本学教授 市川 淳士 先生に心から感謝の意を表します。
実験を進める上で数々の有益な御助言、御指導を頂きました、本学准教授 渕辺 耕平 博
士および本学助教 藤田 健志 博士に心より御礼申し上げます。
本研究を進める上で、直接御指導くださいました、市塚 知宏 氏に深く御礼申し上げます。
研究生活の楽しさや厳しさを共に分かち合い、支え合った市川研究室の皆様に厚く御礼申
し上げます。
後に、筆者の研究生活を温かく見守り励ましてくれた、両親、兄、祖父母に心から感謝
致します。
2014 年 2 月