臨床研究における倫理的配慮とその監督

ー施設としての留意点ー

慶應義塾大学医学部クリニカルリサーチセンター

センター長・教授 佐藤裕史

治験推進地域連絡会議

2014年3月8日

１）研究における不正の増加

２）臨床研究における倫理審査の責務と実際

３）臨床研究の監督・監視・監査

４）今後の展望と課題

• 研究の方法論的必然

–厳密性，包括性，先進性，整合性

• 臨床研究

–患者を対象とした介入研究においては，他研究と大きく

異なるdilemmaが生じる

–科学的妥当性の追求が被験者に不利益を生じる場合

どうするか

臨床研究の特殊性

１）研究における不正

Number of retracted articles for specific causes by year of retraction.

Fang FC et al. Misconduct accounds for the majority of retracted scientific publications.

Proc Nat Acad Sci USA 109(42): 17028-17033, 2012.

研究の不正は何故急増しているのか

• Impact factorの日本における誤用

– 創案者は，個別研究者の業績評価への使用に強く反対

– 雑誌の評価指標であり，これを個々の論文評価には適用してはいけな

い（一流誌でも，ごく一部の論文だけが多数引用されており，大半は引

用されない）

– JAMAの方針：「IF上昇を志向すると，臨床医に役立つ生涯教育のため

の編集意図から外れて過度に研究志向になるから，医師会誌として不

適切である」

– 現在の日本における用法からいくと，IF 2.0/本×50本＞IF 30/本×3本

– 「質の悪い研究でも，数を出せばIF合計で勝てる」

山崎茂明：Publish or perish – 科学者の発表倫理．みすず書房，2007.

英国における臨床研究の倫理審査 （Cambridge大学医学部Berrios教授講演要旨， 2012）

• 臨床研究の倫理的な取り扱いを効率よく行なうには，関連する諸概念およびそれらの文化的

文脈の理解が必須である

• 研究は認識論的，審美論的，社会的，道徳的，経済的側面をもつ営為であり，方法論的吟味

のみでは不十分である．研究の認識論的検討には，総合的要因と，地域に根ざした限定的要

因とがともに欠かせない．

• 経済的事情で自然科学研究が優先されがちなのは不幸な現実であり，研究の認識論的構造

を見極められる概念装置は社会科学にしかない．

• 自然科学が価値中立的であるとか，いかなる領域でも科学者は望む研究を遂行する絶対的権

限を有するといった見解はもはや妥当でない．

• 研究結果の解釈は，研究領域内部，外部（文化的視点）両方向から行なわねばならない

• 現在の進化論的（適者生存，淘汰）な大学・研究機関のありかたによって，ありとあらゆる種類

の研究上の不正に拍車がかかっている

２）臨床研究における倫理審査の責務と実際

National Research Act(1974)を受けて，人を対象とする研究の倫理基準を定めたもの(US Dept.of Health, Education & Welfare)

被験者保護の倫理指針 The Belmont Report(1978)

The Belmont Reportにおける倫理綱領

（１）人への畏敬 Respect for persons IRBの任務（確認すべき内容）

•個々人を自己決定権を有するものとして扱うこと •自己決定権の損なわれた個人は保護すること

研究参加への同意が自発的であること 説明同意文書が取得されること Privacyと秘密保持がなされること

（２）善行 Beneficence IRBの任務（確認すべき内容）

汝等人にせられんと思う如く，人にも然せよ（ルカの福音書６章31節）

•害悪をなしてはならない •可能な利益を最大化し，可能な害悪は最小化すること

研究に伴うriskが，個人または社会にとって得られるであろう利益によって正当化されること Riskを最小限に留めるべく研究が計画されていること 相反する利益が適切に管理されていること

（３）公正 Justice IRBの任務（確認すべき内容）

研究から利益を得られるであろう対象に，利益と不利益が均等に配分されること

研究の簡便を理由に弱者を被験者としてはならない

研究参加によって利益を得る可能性の大きいものを選択的に排除してはならない

ＩＲＢの使命は，被験者の権利と福祉の保護

にある．ＩＲＢでなされる全ての決議はこの目的

にむけたものである．被験者保護に直接関連

しない問題に議論がそれがちになっても，その

誘惑には抵抗すること．上記の究極の目標か

ら外れることは，ＩＲＢの審議業務を損なう．

ＩＲＢ委員の使命 (Amdur RJ, Bankert EA, 2007)

• 体系的にreviewを行う

• 研究申請packageを通覧する際，routineのやり方を確立しそれに従うこと．

1. まず同意説明文書を読む

• メモはとらない

• 加筆訂正はしない

2. 研究実施計画書（protocol）の要約を読む

3. Full protocolを読む

• 補助資料があれば眼を通す

• 必要に応じてメモをとる

4. 同意説明文書を再読する

5. Review templateを用いる

新規研究計画の審議の進め方 (Amdur RJ, Bankert EA, 2007)

1. 被験者の暴露される危険が最小限に食いとどめられていること

2. 研究で期待される利益ならびに研究から得られる知見の重要性に照らして，被験者

の暴露される危険が，納得できる範囲であること

3. 被験者の選択が公平に行われること

4. 法規に準拠して，被験者ないしその法的代諾者から同意が得られていること

5. 法規に準拠して，同意内容が適切に記載されていること

6. 被験者の安全性を担保するために，データの観察(monitoring)の適切な施行が研究

計画に含まれていること

7. 患者のprivacyの保護およびデータの機密性の維持の適切な施行が研究計画に含

まれていること

Minnesota大学 ＩＲＢ承認の基準

Wien大学倫理委員会による臨床研究促進の動向（Druml, 2010）

倫理委員会は，研究政治を担う責務を負った

機関であり，臨床研究を抑制するのでなく，人

間を対象とする臨床研究の規制適合性と質と

を担保して，最高水準の医学研究を推進するも

のである．

研究内容の科学的妥当性と倫理的妥当性の審議

この二種の妥当性は矛盾し，対立し，衝突しがち

一方を徹底すれば他方が損なわれる

• 倫理審査の目的

「被験者保護」を最優先し，それを損なわないように， 研究のための科学的介入の妥当性を検討すること

• 研究の方法や技術的詳細に関しては，審査の主眼は「被験者保護」に関連する点を優先

・・・研究自体の質，整合性，先端性は研究者の責任

診療と研究の関係の変化，これに対応した倫理原則の見直し（Faden et al., 2013）

1970年代に確立された研究倫理・生命倫理では，患者・被験者保護のた

め診療と研究の峻別を必須とした．その後の医学の発展と進歩の下，有効

性・安全性の実証的評価を研究によって行なうことなしには診療の最適化が

図れなくなり，研究と診療とは密接不可分になって，40年前の倫理原則の修

正が迫られている．必要な研究の不用意な阻害は医療の最適化を阻害し，

結果として患者の不利益を招く不合理に至るので，この点を勘案した上での

研究倫理が求められる．

ここでは七点の倫理的必須要項が挙げられる（①患者の尊重②臨床判断

の尊重③個別患者への治療最適化④非臨床的な危険・負担（情報，費用な

ど）の回避⑤不当な不平等の是正⑥診療・医療制度の質的改善に向けた持

続的研究⑦診療・医療制度の質的改善のための患者の貢献）．

３）臨床研究の監督・監視・監査

臨床研究の監督・監視・監査

目的：科学的妥当性，倫理的妥当性（利益相反

の管理を含む）

−監督 consultation, supervision：pre-review, review

−監視 surveillance

−監査 audit

慶應における倫理審査 当日供覧

臨床研究における利益相反の管理

• 研究者investigator＝医師は，顧客＝処方医prescriberでもある 利害の衝突が遍在

• 研究面（委託研究，治験契約）と営業面（薬剤採用，処方）の区別：企業側の足並みは乱

れ，明らかな誤謬を公言する旧弊な社もあり，要注意．

• 企業側の対応：米国系企業はThe Foreign Corrupt Practices Actにより寄付対象の個

人名を開示．「奨学寄付」は臨床試験の助成には不適切で，契約に基づく形がとられつ

つあるが，各社日本法人の足並みは乱れている．

• 学会の対応：日本内科学会は「臨床研究の利益相反に関する共通指針」（2010年4月）

で自己申告基準の金額，内訳を定めている（虚偽申告会員資格停止や除名の処分）

• 利益相反は，「あってはいけない」のでなく，開示・管理が肝要

隠蔽を望む企業・研究者も

19

今後の展望と課題

Basic articles(Nature Med, Cell, J Exp Med)

1993-1997 1998-2002 2003-2007 2008-2011

N of articles N of articles N of articles N of articles

1 USA 3097 USA 2769 USA 2674 USA 2011

2 England 365 Germany 404 Germany 442 Germany 386

3 Germany 321 Japan 371 Japan 369 England 284

4 Switzerland 244 England 352 England 314 Japan 266

5 France 239 France 256 France 269 France 230

6 Japan 236 Canada 209 Canada 204 Canada 170

7 Canada 227 Switzerland 209 Switzerland 166 Switzerland 150

辰巳邦彦．政策研ニュース No.35 48-49 ，2012

Clinical Articles (N Eng J Med, Lancet, JAMA) 1993-1997 1998-2002 2003-2007 2008-2011 N of articles N of articles N of articles N of articles 1 USA 3314 USA 3695 USA 2677 USA 2105 2 England 920 England 1484 England 873 England 685 3 Canada 377 Canada 511 Canada 462 Canada 435

4 The

Netherlands 277

The

Netherlands 502 Germany 343 Germany 335

5 France 274 France 432 France 300 France 313

6 Germany 253 Germany 410 The

Netherlands 294

The

Netherlands 274

7 Italy 236 Italy 374 Italy 279 Italy 232

8 Switzerland 166 Switzerland 282 Australia 260 Australia 227

9 Australia 155 Australia 261 Switzerland 252 Switzerland 226

10 Sweden 155 Sweden 224 Belgium 177 Belgium 165

11 Scotland 151 Scotland 216 Sweden 166 Sweden 156

12 Japan 122 Japan 183 Scotland 145 Scotland 140

13 Belgium 110 Denmark 158 Spain 141 Denmark 131 14 Denmark 98 Belgium 152 Denmark 135 Spain 122 15 Spain 90 Spain 136 China 102 South Africa 107

16 Finland 88 Finland 121 Norway 86 China 97

17 Israel 53 Austria 88 Finland 79 Brazil 94

18 Austria 50 Norway 83 Japan 74 India 88

21

2008-2011

Japan: 55 articles

(25th)

Chalmers & Glasziou: Stages of waste in the production and reporting of

research evidence relevant to clinicians and patients. Lancet 374: 86-89, 2009.

Important limitations of RCTs

(Rawlins, Lancet 372, 2152-61, 2008)

The null hypothesis • ‘No difference’ hypothesis

• Inappropriate when benefit previously shown

• 73% of RCTs fail to refer to past evidence of benefits of the Tx in question

Probability • Difficulties in interpreting p values

• Stopping rules of trials ~ serious pitfalls; no consensus

• The problem of multiplicity

Generalisability • Explanatory trials: to estimate the biological effect of a Tx

• Pragmatic trials: to estimate the effectiveness of a Tx

Resources

23

Increasing stringent & different national regulations

◦ Pharmacovigilance

◦ Complex & differing legal systems

◦ Prohibitively expensive trials

Solution

◦ Simplification of regulation for academic (non-commercial)

clinical studies

◦ Risk-based approach, as opposed to risk-averse approach

◦ National investment in infrastructure

24

Principles

◦ Honesty in all aspects of research

◦ Accountability in the conduct of research

◦ Professional courtesy and fairness in working with others

◦ Good stewardship of research on behalf of others

文献

• Amdur RJ, Bankert EA: Institutional Review Board: member handbook. 2nd ed., Jones and Bartlett, 2007.（第一版翻訳：栗原他訳，IRBハンドブック，中山書店，2003）

• Berrios GE: Ethics of clinical research in the UK: History and Epistemology. Keio University, 10 May 2012(accessible through CCR website)

• Druml C: Ethikkommissionen und medizinische Forschung – Ein Leitfaden für alle an meidizinischer Forschung Interessierte. Facultas. 2010.

• Eamnuel EJ et al (eds.): The Oxford Textbook of Clinical Research Ethics. Oxford UP, 2008.

• 尾藤誠司，福原俊一：いざ，倫理審査委員会へ―研究計画の倫理的問題を吟味する．研究医療評価研究機構，2008．

• Manson NC, O’Neill O: Rethinking Informed Consent in Bioethics. Cambridge UP, 2007

• Allen J, McNamara B: Reconsidering the value of consent in biobank research. Bioethics 25: 155-166, 2011.

• Doyal L, Tobias JS (eds): Informed Consent in Medical Research. BMJ, 2001 • Faden RR et al. : An Ethics Framework for a Learning Health Care System: A

Departure from Traditional Research Ethics and Clinical Ethics. Hastings Center Report 43(1) S16-27, 2013.

• 山崎茂明：Publish or perish – 科学者の発表倫理．みすず書房，2007.