中南大学学报（医学版）

J Cent South Univ (Med Sci) 2012, 37(10) http://www.csumed.org; http://xbyx.xysm.net1031

收稿日期 (Date of reception)：2011-03-04

作者简介 (Biography)：肖志满，硕士，医师，主要从事急性脊髓损伤治疗机制的研究。

通信作者 (Corresponding author)：胡建中，Email: hjz3734@vip.sina.com

基金项目 (Foundation items)：国家自然科学基金 (81171698)；湖南省自然科学基金 (09JJ3047)；湖南省卫生厅科研基金 (B2007037)。�is

work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81171698) , the Natural Science Foundation of Hunan Province (09JJ3047) and the

research fund from the Department of Health of Hunan Province, P. R. China (B2007037).

川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤后巨噬细胞移动抑制因子表达的影响

肖志满1,�2，胡建中1，吕红斌3，卓祥龙1，徐大启3，王圣轩1,�4，黎俊豪1,�5

(1. 中南大学湘雅医院脊柱外科，长沙 410008； 2. 晋江市医院骨科，福建 晋江 362200；3. 中南大学湘雅医院

运动医学科， 长沙 410008； 4. 福州市第二医院骨科，福州 350007； 5. 广州市南沙中心医院骨科，广州 510000)

[ 摘要 ] 目的：观察川芎嗪 (tetramethylpyrazine，TMP) 对大鼠急性脊髓损伤模型损伤段巨噬细胞移动抑制因

子 (macrophage migration inhibitory factor，MIF) 表达的影响。方法：SD 大鼠 110 只，随机分为假手术组，对照组

和实验组。应用改良 Allen 氏打击法建立大鼠急性脊髓损伤模型。应用改良 Rivlin 斜板实验、联合行为评分 (combine

behavior score，CBS) 和 BBB(Basso，Beattie，Bresnahan，BBB) 评 分 对 术 前 和 术 后 1，3，5，7，14，21 d 大 鼠 脊

髓功能进行行为学评分。在建模后 1，3，6，12 h 及 1，3，5，7，14，21 d 获取损伤段脊髓标本，HE 染色观察

其组织病理变化；免疫组织化学染色检测 MIF 表达。结果：术后 7，14，21 d 实验组斜板临界角度数均较对照组

高 (P<0.05)；术后 5，7，14，21 d 实验组 BBB 评分值均较对照组高 (P<0.05)；，而术后 5，7，14，21 d 实验组

CBS 评分值均较对照组低 (P<0.05)，术后 12 h 及 1，3，5，7 d，实验组 MIF 阳性细胞表达数较对照组低 (P<0.05)。

且随着时间推移，改良 Rivlin 斜板实验临界角度和 BBB 评分与 MIF 阳性细胞表达数呈负相关，CBS 评分与 MIF

阳性细胞表达数呈正相关。结论：TMP 对大鼠急性继发性损伤的脊髓有保护和促进其功能恢复的作用，这种作用

在损伤后 1~2 周最为显著；TMP 能够抑制大鼠急性继发性损伤后脊髓组织中 MIF 的表达。

[ 关键词 ] 脊髓损伤；川芎嗪；巨噬细胞移动抑制因子；炎症；凋亡

DOI:10.3969/j.issn.1672-7347.2012.10.011

Effect of tetramethylpyrazine on the expression of macrophage migration inhibitory factor in

acute spinal cord injury in rats

XIAO Zhiman1, 2, HU Jianzhong1, LÜ Hongbin3, ZHUO Xianglong1, XU Daqi3, WANG Shengxuan1, 4, LI Junhao1, 5

(1. Department of Spinal Surgery, Xiangya Hospital, Central South Universtiy, Changsha 410008; 2. Department of Orthopedics, Jinjiang Hospital, Jinjiang Fujian 362200; 3. Department of Sports Medicine, Xiangya Hospital, Central South Universtiy, Changsha 410008;

4. Department of Orthopedics, Second Hospital of Fuzhou, Fuzhou 350007; 5. Department of Orthopedics, Central Hospital of Nansha, Guangzhou 510000, China)

.

ABSTRACT Objective: To determine the effect of tetramethylpyrazine (TMP) on the expression of migration inhibitory factor (MIF) in acute spinal cord injury (ASCI) in rats. Methods: Allen’s weight-drop method was used to establish a rat model of ASCI at T10. A total of 110 adult SD rats were divided into a sham operation group (group S, n=10), a control group (group C, n=50), and a TMP group (group T, n=50). Spinal cord functionality was measured by a modified Rivilin loxotic plate degree, BBB score, and combined behavioral score (CBS) at 1, 3, 5, 7, 14 and 21 d postoperatively. The injured

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急 性 脊 髓 损 伤 (acute spinal cord injury，ASCI)主要是由交通事故、体育运动、跌落等暴力造成，往往造成不同程度的瘫痪。其损伤可以分为原发性损 伤 (primary spinal cord injury，PSCI) 和 继 发 性 损伤 (sequential spinal cord injury，SSCI) 两类，其中继发性损伤的发生机制及有效治疗方法的研究是目前研究的热点。巨噬细胞移动抑制因子 (macrophage migration inhibitory factor，MIF) 于 1966 年由 Bloom等 [1] 和 David 2 组科学家在用豚鼠进行迟发性超敏反应研究中发现。MIF 是一种分子质量为 12.5 kD的蛋白质，含有 115 个氨基酸，国内外学者研究其在各炎症组织 ( 如肝、胰腺、心脏等 ) 中的表达时发现 MIF 可以促进炎症反应，但国内少有对其在脊髓损伤中的作用的报道。川芎嗪 (tetramethylpyrazine，TMP) 的 化 学 结 构 为 四 甲 基 吡 嗪， 具 有 活 血 和 行气双重功能 [2]，已广泛应用于心脑血管疾病的治疗，不少研究证明 TMP 能对脊髓损伤起到一定的保护作用 [3]。本实验通过建立大鼠 ASCI 模型 , 观察 TMP 对 ASCI 模型脊髓中 MIF 表达的影响，探讨TMP 对 ASCI 的保护及相关机制。

1 材料与方法

1.1 主要试剂2% TMP 注射液购于郑州卓峰制药厂；MIF 兔

抗鼠多克隆抗体购于武汉博士德生物工程有限公司；ABC 试剂盒购于北京中杉金桥生物技术有限公司。

1.2 模型制备与分组成熟健康 SD 大鼠 110 只，不计雌雄，体质量

250~300 g，同等条件饲养。参照改良 Allen 氏重物打击法建立大鼠 ASCI 模型。以 2% 戊巴比妥钠按30 mg/kg 经腹腔内注射麻醉大鼠，切除 T9~11 棘突及

椎板，以 T10 脊髓段为中心显露直径约 4 mm 的圆形区域为损伤区。将长 3 mm，宽 2 mm，厚 1 mm的塑料垫片按大鼠脊髓背侧生理曲度屈曲预弯后，小心放置于 T10 处脊髓硬脊膜外，将特制的套筒嘴垂直轻放于塑料垫片正中心上，用自制的改良 Allen氏打击装置，以脊髓后正中血管为中心，使 5 g 打击棒经套筒自 5 cm 高度自由落体下落撞击塑料垫片，致伤力为 25 gcm，观察到鼠尾痉挛性摆动，双下肢及躯体回缩扑动，表示建模成功。逐层关闭切口，敷料覆盖伤口并固定。

所 有 大 鼠 随 机 分 为 3 组 : 假 手 术 (sham) 组(n=10)， 对 照 组 (n=50)， 实 验 (TMP) 组 (n=50)。Sham 组 大 鼠 单 纯 手 术， 不 打 击 脊 髓； 术 后 30 min TMP 组即开始经腹腔内注射 TMP 注射液 200 mg/kg( 约 2 mL)，每天 1 次，用药 5 d。Sham 组和对照组则经腹腔内注射 2 mL 生理盐水，给药方法同实验组。每日常规伤口换药、抗炎 ( 不超过 5 d)。按标本观测时间点不同，每组再分为 10 个亚组 (1，3，6，12 h 及 1，3，5，7，14，21 d) 组，每亚组 5 只。

1.3 行为学评分于 术 后 1，3，5，7，14，21 d 行 改 良 Rivlin

斜板实验、联合行为评分 (combina behavior score，CBS) 和 BBB(Basso，Beattie，Bresnahan) 评 分。3 种

评分均由熟悉评分标准的 3 位非本组实验人员各自独立进行，然后计算平均值，以此作为大鼠脊髓功能的行为学评分。

1.4 组织学分析按观测时间点不同，在相应时间点麻醉动物，

经左心室灌注肝素生理盐水约 200 mL 至流出澄清液，取损伤段 1 cm 左右脊髓，立即用 4% 的多聚甲醛溶液固定 24~48 h 后，石蜡包埋，连续切片。

spinal cord tissue samples were harvested at 1, 3, 6, 12 h and 1, 3, 5, 7, 14, 21 d postoperatively (n=5 at each time point) and used to prepare continuous histological sections, in which the expression of MIF was analyzed by immunohistochemistry.Results: The degree in group T measured by modified Rivlin loxotic plate test after the ASCI was significantly higher than that in group C at 7, 14, and 21 d (P<0.05). BBB score in group T was significantly higher than that in group C at 5, 7, 14, and 21 d after the ASCI (P<0.05). CBS score in group C was significantly higher than that in group T at 5, 7, 14, and 21 d after the ASCI (P<0.05). The significantly low number of MIF positive cells was shown in group T when compared with that in group C at 12 h and 1, 3, 5, 7 d after the ASCI (P<0.05). As time passed, there was negative correlation between modified Rivlin loxotic plate degree and MIF expression and also between BBB score and MIF, and there was positive correlation between CBB score and MIF expression.Conclusion: TMP has protective effect after the ASCI, and may promote the repair of injured spinal cord tissues. TMP may decrease the MIF expression in cells after the ASCI.

KEY WORDS spinal cord injury; tetramethylpyrazine; migration inhibitory factor; inflammation; apoptosis

川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤后巨噬细胞移动抑制因子表达的影响 肖志满，等 1033

1.4.1 HE 染色 行 HE 染色，高倍镜下观察脊髓结构变化。

1.4.2��免疫组织化学染色 参照 ABC 试剂盒说明书进行操作，中性树脂

封片保存。镜下观察到神经细胞细胞质呈棕黄色染色者为阳性细胞，每张切片计数 3 个高倍视野，计算该 3 个高倍视野的平均阳性细胞数代表该标本的阳性细胞数。

1.5 统计学处理数 据 用 均 数 ± 标 准 差 (x±s) 表 示； 采 用

SPSS13.0 统计学软件包进行统计学处理；采用两独立样本的 t 检验进行统计学分析；检验水准为α=0.05，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 行为学评分110 只大鼠均纳入分析，无缺失。所有大鼠术

前改良 Rivlin 斜板临界角度数为 (60.51±1.87)°，BBB 评 分 值 为 (20.36±0.35) 分，CBS 评 分 值 为(5.89±0.37) 分。TMP 组和对照组大鼠伤后一段时间内双后肢运动功能障碍，肌力 0 级，呈俯卧位爬行，尿潴留，呈脊髓休克表现。随时间延长，大鼠脊髓功能好转，后肢肌力增强。且在术后 7，14，21 d TMP 组斜板临界角度数均较对照组高 (P<0.05，P<0.01； 表 1)， 术 后 5，7，14，21 d 实 验 组 BBB评分值均较对照组高 (P<0.05，P<0.01；表 2)，而术后 5，7，14，21 d 实验组 CBS 评分值均较对照组低 (P<0.05，P<0.01；表 3)。

2.2 脊髓组织形态光镜下可见，sham 组脊髓结构清晰，无明显空

腔和出血，无明显炎症细胞浸润，神经元无水肿变性 ( 图 1A)；术后 6 h 可见对照组脊髓组织正常结构消失，神经细胞发生核固缩、崩解、坏死，灰质中可形成微小甚至较大的空腔，坏死区域少量淋巴细胞浸润，可见出血，实验组与对照组无明显区别 ( 图 1B)；术后 7 d 可见对照组脊髓组织正常结构紊乱，神经细胞水肿、坏死，灰质中可见形成空腔较多，仍可见炎症细胞浸润，未见明显出血区 ( 图 1C)；而 TMP 组则脊髓组织结构比较清晰，神经元存活较多，神经细胞水肿、坏死较对照组轻微，灰质内偶见微小空腔，淋巴细胞浸润少，未见出血 ( 图 1D)。

2.3 MIF 的表达

术 后 5 d 可 见 MIF 阳 性 表 达 产 物， 脊 髓 前

角 大 部 分 神 经 元、 少 部 分 胶 质 细 胞 的 胞 质、 胞

膜 及 胞 核 均 染 色， 对 照 组 较 TMP 组 表 达 阳 性 细

胞 数 更 多、 染 色 更 深， 而 且 胞 核 染 色 比 胞 质 深

( 图 2)。术后 1，3，6 h TMP 组和对照组损伤段

脊 髓 MIF 表 达 阳 性 细 胞 数 目 差 异 无 统 计 学 意 义

(P>0 .05)； 术 后 12 h 及 1，3，5，7 d， 对 照 组

MIF 阳 性 细 胞 数 高 于 TMP 组， 差 异 有 统 计 学 意

义 (P<0 .05)。其中，术后 5 d 和 7 d 时差异最大

(P<0 .01，图 3)。

2.4 相关分析

改良 Rivlin 斜板实验临界角度与 MIF 阳性细

胞 表 达 数 呈 负 相 关 (r=–0 .997，P<0 .01)，BBB 评

分 与 MIF 阳 性 细 胞 表 达 数 呈 负 相 关 (r=–0 .987， P<0 .01)，CBS 评 分 与 MIF 阳 性 细 胞 表 达 数 呈 正

相关 (r=0 .977，P<0 .01)。

表 1 2 组大鼠术后各时间点改良 Rivlin 斜板临界角度数 (n=5，x±s)

Table 1 Functional property of spinal cord by measuring modified Rivlin loxotic plate degree (n=5, x±s)

组别改良 Rivlin 斜板临界角度

1 d 3 d 5 d 7 d 14 d 21 d

实验组 24.80±2.95 31.20±2.28 35.20±3.35 39.40±2.19* 46.60±1.95** 49.00±2.65**

对照组 24.20±1.79 30.80±2.28 32.60±2.30 35.60±2.61 41.00±2.74 41.80±2.28

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

表 2 2 组大鼠术后各时间点 BBB 评分值 (n=5，x±s)

Table 2 Functional property of spinal cord by counting BBB scores (n=5, x±s)

组别BBB 评分

1 d 3 d 5 d 7 d 14 d 21 d

实验组 2.20±0.50 4.53±1.12 6.07±0.28* 8.20±0.84* 12.40±0.92** 15.40±0.60**

对照组 1.80±0.45 3.47±0.51 4.93±0.80 6.80±0.61 9.53±1.12 11.20±0.65

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

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图 1 脊髓组织形态 (×400)。A：假手术组；B：对照组，6 h； C：对照组，7 d； D：TMP 组，7 d。Figure 1 Histomorphology of the spinal cord tissue(×400). A: Sham group; B: Control group, 6 h; C: Control group, 7 d;

D: TMP group, 7 d.

图 2 免疫组织化学示大鼠脊髓组织 MIF 的表达 (×400)。A：对照组，5 d； B：TMP 组，5 d。Figure 2 Immunohistochemistry showing the expression of MIF in the spinal cord of rats (×400). A: Sham group, 5 d; B: TMP group, 5 d.

表 3 2 组大鼠术后各时间点 CBS 评分值 (n=5，x±s)

Table 3 Functional property of spinal cord by counting CBS scores (n=5, x±s)

组别时间点

1 d 3 d 5 d 7 d 14 d 21 d

实验组 89.40±3.17 79.93±3.09 69.46±3.04* 42.73±8.50** 34.60±7.07** 24.43±4.69**

对照组 91.30±3.03 83.33±3.20 73.73±2.26 63.80±9.34 57.53±7.47 42.50±4.84

与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

川芎嗪对大鼠急性脊髓损伤后巨噬细胞移动抑制因子表达的影响 肖志满，等 1035

图 3 对 照 组 和 TMP 组 MIF 表 达 阳 性 细 胞 计 数 比 较(n=5， x±s)。与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。

Figure 3 Comparison of the number of MIF positive c e l l s b e t w e e n t h e c o n t r o l a n d t h e T M P (n=5 , x±s ) . *P<0.05, **P<0.01 vs the control group.

3 讨 论

MIF 是一种分子质量为 12 .5 kD 的蛋白质，含 有 115 个 氨 基 酸， 与 其 他 已 知 的 蛋 白 质 之 间无明显同源。通过放射晶体学法发现，人类和鼠类 MIF 氨 基 酸 有 90% 的 同 源。Daun 等 [4] 在 研究 MIF 对 激 素 介 导 的 NF-κB/I-κBα 信 号 转 导 通路的影响中发现 : 添加激素 + 脂多糖 (LPS) 实验组中，加入 MIF 干预后，I-κB 表达下降，NF-κB表达上升；缺乏激素，添加 LPS 实验组中，加入MIF 干 预 后，I-κB 及 NF-κB 表 达 无 明 显 变 化；缺 乏 LPS， 添 加 激 素 实 验 组 中， 加 入 MIF 干 预后，I-κB 表 达 减 少， 表 明 MIF 能 拮 抗 激 素 的 抗炎作用，其机制可能与 MIF 能抑制激素对 I-κBα的促表达作用有关。张启芳等 [5] 研究发现 : 血中MIF 水平在急性坏死性胰腺炎 (acute necrot iz ing pancreat i t i s，A NP) 早 期 明 显 升 高， 胰 腺 组 织中 MIF 表 达 增 强， 同 时 发 现 IL -10 对 胰 腺 组 织的 MIF 水 平 有 抑 制 作 用， 可 减 轻 实 验 性 A NP 的胰 腺 损 害。 目 前 国 内 对 MIF 在 脊 髓 损 伤 中 的 研究 报 道 较 少，Ni shio 等 [6] 研 究 MIF 在 脊 髓 损 伤中 的 作 用 时 发 现 : 敲 除 MIF 基 因 ( 以 下 称 KO组 ) 大 鼠 神 经 细 胞 死 亡 数 明 显 低 于 野 生 型 (w i ld t y pe，W T) 大鼠；当往 KO 组大鼠添加人工重组MIF 后，神经细胞死亡数高于 KO 组，差异具有统计学意义；同时发现脊髓损伤后 3 周大鼠行为学评分 KO 组较 W T 组明显好转。本实验也发现：A SCI 后 1 h 时 TMP 组和对照组均可见 MIF 阳性表达相对于 Sham 组明显上升，12 h 达高峰，14 d 基本接近正常，结合 HE 染色结果说明 MIF 在A SCI 后 的 炎 症 反 应 中 具 有 促 炎 作 用， 与 上 述 文献报道一致。

川 芎 为 伞 形 科 蒿 本 属 植 物，TMP 是 川 芎 的

有效成分之一，具有活血和行气双重功能 [2]。孙海 燕 等 [7] 在 研 究 TMP 对 大 鼠 A SCI 后 bcl-2 和ba x 基 因 表 达 的 影 响 中 发 现：TMP 可 促 进 A SCI后 bcl-2 基 因 表 达 和 蛋 白 产 物 的 增 加， 抑 制 ba x基因的表达和蛋白产物的增加，从而对 A SCI 起保护作用。袁泉等 [8] 在对大鼠 A SCI 模型观察中发 现 : 在 第 3，7，14，21 天 时 TMP 实 验 组 的凋亡细胞数量较生理盐水对照组明显减少，说明TMP 能减轻大鼠中度 A SCI 后的神经元和神经胶质 细 胞 凋 亡， 促 进 SCI 修 复。 周 赟 等 [9] 在 对 芎嗪 对 大 鼠 SCI 模 型 观 察 中 也 发 现：TMP 对 脊 髓继发性损伤有保护作用，这种保护作用可能与其能促进损伤段脊髓脊髓神经生长因子 (NGF)、脑源性神经生长因子 (BDNF) 的表达有关。赵玉鑫等 [10] 采 用 免 疫 组 织 化 学 染 色 法 及 TUNEL 标 记法 观 察 大 鼠 A SCI 后 应 用 TMP 对 caspase-3 表 达及 细 胞 凋 亡 的 影 响， 结 果 显 示 TMP 组 大 鼠 脊 髓神 经 细 胞 凋 亡 指 数 及 caspase-3 表 达 均 较 损 伤 组明 显 降 低， 表 明 TMP 可 抑 制 A SCI 后 caspase-3表 达 及 神 经 细 胞 凋 亡， 改 善 创 伤 所 致 的 神 经 损害。 沈 正 祥 等 [11] 在 实 验 红 也 发 现 TMP 对 大 鼠A SCI 模型损伤段脊髓有保护作用，可能与 TMP增 加 神 经 丝 蛋 白 (NF) 表 达， 抑 制 caspase-3 表达有关。李小明 [12] 在实验中观察到 : 大鼠 A SCI后 3 h IL -10 表达开始上升，3 d 时达到高峰，而TMP 治疗组较对照组上升更为明显，24 h 及 3，7 d 差 异 均 有 统 计 学 意 义， 尤 以 术 后 3 d 差 异 最为显著，实验中同时发现大鼠 A SCI 后 1 h IL -18表达上升，24 h 即达到高峰，对照组达峰后下降缓慢，术后 14 d 仍维持高水平表达，而 TMP 治疗 组 较 对 照 组 IL -18 的 表 达 显 著 降 低 (12，24 h及 3，7，14 d 差 异 均 有 统 计 学 意 义 )。 这 说 明TMP 能通过促进 IL -10 表达、抑制 IL -18 表达，调 节 A SCI 后 的 炎 症 反 应， 从 而 对 A SCI 起 保 护作 用。 本 实 验 发 现 应 用 TMP 治 疗 后， 各 个 时 间点 实 验 组 MIF 阳 性 表 达 均 低 于 对 照 组， 但 2 组都明显高于假手术组，而且在术后 12 h 及 1，3，5，7 d 差异具有统计学意义，其中术后 5，7 d 差异最有显著，结合行为学评分说明 TMP 能通过抑制 MIF 表达，减少炎症反应，对脊髓起到保护作用。推测其可能的机制是 :TMP 通过抑制 MIF 对I-κBα 表达的抑制作用，增加 I-κBα 的表达，从而抑制了 NF-κB 的转录，减少了各种炎症因子 ( 如IL -10，IL -18) 的表达，减轻了 ASCI 后的炎症反应，发挥了脊髓保护作用；根据 MIF 在胞核表达较胞质多，推测 MIF 主要在胞核中起作用，可能与抑制 I-κBα 的转录有关，这与 Daun 等 [4] 的研究 结 果 一 致。 但 TMP 对 MIF 的 抑 制 作 用 是 通 过对 MIF 的降解，或抑制 MIF 进入核内，还是其他途径进行的？目前尚不了解，需要进一步的研究。

1 h 3 h 6 h 12 h 1 d 3 d 5 d 7 d 14 d 21 d

MIF

阳性

表达

细胞

数/

个45

40

35

30

25

20

15

10

5

0

对照组

TMP 组

*

*

*

* ****

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( 本文编辑 郭征 )