Endometriyum Kanserinde Sistemik tedavi

Dr Nilüfer Güler

22 Nisan 2013, Antalya

20. Ulusal Kanser Kongresi

Endometriyum Kanseri

• Batı ülkelerinde en sık görülen jinekolojik

kanserdir.

• Ortanca görülme yaşı 61 yaş

– Hastaların %75’i postmenopozaldir

– Hastaların %5’inden azı 40 yaş altındadır

• % 97’si epitelyal tümörlerdir

The Oncologist 2010;15:1026-33

Endometriyum Kanseri-Evreleme

Obstet Gynecol Int 2012;1-8

Endometrial Kanser İlk Tanıda Cerrahi Evreler-Sağkalım

Evre Oran 5 yıllık sağkalım

Evre I %79 %90

Evre II %12.5 %60-77

Evre III %13.3 %27-40

Evre IV % 4 %0-5

Semin Oncol 2009;36:145-54

Endometrial Kanser Tipleri

Tip I Tip II

İnsidans %80 %20

Tanı yaşı Pre-peri Postmenopozal

Histoloji Endometrioid Non-endometrioid

Grade Düşük Yüksek

Premalign faz Atipik hiperplazi Glandüler displazi

Predispozan faktörler Obesite, östrojen ----

ER ve PR >%90 pozitif %0-31

Obst and Gynecol Int 2010;1-11

Endometriyum Kanseri İleri Evre-Metastatik hastalık

Sistemik tedavi

Endometrium Kanseri-Tedavi

• Cerrahi

• Radyoterapi

• Sistemik tedavi – Hormonal tedavi : 1960 yılından beri

• Progesteron

• Tamoksifen

• Aromataz inhibitörleri

• GnRH analogları

– Kemoterapi : 1970 yılından beri

Hormonal tedaviye yanıtı gösteren faktörler

• Histolojik grade

• Reseptor status (progesterone)

– Res pozitif %80

– Res negatif %5

• Radyasyon sahasında nüks

• Tümör yükü

• Tanıdan itibaren geçen süre

• Nüks veya primer metastatik hastalık olması

Endometrium Kanseri- Etkili Kemoterapötik Ajanlar

> % 20 yanıt

Adriamisin

Karboplatin

Sisplatin

Paklitaksel

Epirubisin

Fluorourasil

Metil CCNU

Dosetaksel

< % 20 yanıt Siklofosfamid

Etoposid

HMM

İfosfamid

Mtx

6 MP

Vinkristin

Vinblastin

Topotekan

Vinorelbin

Pegile Lip Doxo (PLD)

Oksaliplatin

İksabepilon

Gemsitabin

Kombine Kemoterapi Rejimleri (Randomize olmayan çalışmalar)

Kombine Kemoterapi Uygulamaları-Randomize çalışmalar

Çalışmacı Protokol ORR(%) PFS(ay) OS(ay)

GOG 48 A vs ACi 22 vs 30 3.2 vs 3.9 6.7 vs 7.3

EORTC-55872 A vs AP 17 vs 43 --- 7 vs 9

GOG 107 A vs AP 22 vs 42 3.4 vs 5.4 9.2 vs 9.0

Horton A vs CAF 27 vs 22 --- 27 hf/27 hf

GOG 139 AP vs APsirk 46 vs 49 --- 11.2 vs 13.2

GOG 163 AP vs AT 40 vs 43 7.2 vs 6 12.6 vs 13.6

GOG 177* AP vs TAP 34 vs 57 5.3 vs 8.3 12.3 vs 15.3

GOG 209 TC vs TAP ---- 14 vs 14 32 vs 38

EORTC 55984* AP vs TAP --- --- ---

A: Adriamisin ; T: Taksol ; C: Karboplatin ; P: Cisplatin ;Ci:Siklofosfamid

*:Fark önemli

Cochrane Review-Metaanaliz-2012 Sağkalım - 8 çalışma- 1519 hasta

Daha yoğun-Az yoğun KT

• Yoğun KT ile GS daha

uzun

– HR.0.86

– P=0.005

• Yoğun KT ile PS daha

uzun

– HR: 0.82

– p<0.0001

– Net yarar 1 ay

Cochrane Review-Metaanaliz-Ann Oncol 2007 Grade 3-4 toksisite- 5 çalışma- 761 hasta

Daha yoğun-Az yoğun KT

• Bulantı-kusma 3 kat fazla (p<0.00001)

• Ciddi lökopeni fazla

• Grade 3-4 trombositopeni 4 kat fazla (p<0.00001)

• Ciddi nörolojik toksisite paklitaksel ile fazla (p=0.0004)

Endometrium Kanseri- Sistemik Tedavi

• Hormonal tedavi

– Yanıt oranı % 20-30, yanıt süresi 10-12 ay.

• Kemoterapi

– Yanıt oranı % 40-78, yanıt süresi 6 ay, sağkalım süresi 12 ay.

• Kemohormonal tedavi

• Kemoradyoterapi

Cancer Biology Therapy 2012;1-13

Kemoterapi-Radyoterapi Kombinasyonları

• KT ve RT birlikte kullanımıyla;

– 3 yıllık sağkalım % 46-66

– Ortanca yaşam süresi 24 ay

• Uygulama şekli ne olmalı ?

– Eş zamanlı ?

– Ardışık ?

– Önce KT veya önce RT ?

– Sandviç ?

Endometriyum Kanseri Adjuvan Hormonal Tedavi-

Adjuvan Kemoterapi

Uterusa sınırlı hastalık- Yüksek risk faktörleri.

• Histoloji/grade

– Grade 3 endometrial adenokarsinom

– Papiller seröz karsinom

– Papiller endometrioid karsinom

• Clear cell karsinom

• Myometrial invazyon

• Servikse uzanım

• Lenfovasküler invazyon

Erken Evre Endometriyum Kanseri

Obst Gynecol International 2012;1-8

Endometrial Kanser Evre I-II Hastalıkta Histolojiye Göre

5 Yıllık Sağkalım

Histoloji Tanıdaki evre 5 yıllık sağkalım

Endometrioid Evre I %73 Evre I % 85-90

Evre II %11 Evre II % 70

UPSK/CC Evre I %54 Evre I %60

Evre II %8 Evre II %50

Cancer Control 2009;16:46-52

UPSK-Özellikler • Endometrioid kansere göre 5 kat fazla nüks riski

taşır,nükslerin çoğu batın içindedir

• Myometrial invazyonu olmayan hastaların %40’ında uterus dışı yayılım görülür.

• Nüks oranı ;Postoperatif tedavi yok – IA %15.7

– IB % 42.9

– IC % 50

– IIA % 25

– IIB %100

Current Oncology Reports 2008;10:505-11; Cancer Control 2009;16:46-52

UPSK-Kemoterapi

• Platin-taksan bazlı tedavi ile nüks oranı %9’a düşmektedir

(%37 vs % 9).

(Cancer Control 2009;16:46-52)

• 206 evre I-II UPSK

• % 21 hastada nüks

– Tek değişkenli analizler

• PFS: Alt evre,platin/taksan tedavisi önemli(p=0-01

– Çok değişkenli analizler

• PFS:Kemoterapi (p=0.01)

• OS: Yaş ve KT,Alt evre (p=0.05)

SGO • Optimal cerrahi ve platin/taksan

bazlı KT ile OS düzelmektedir.

Adjuvan RT lokal kontrolu

sağlayabilir.

• Hastaların nüks olasılığı nedeniyle

yakın takibi gereklidir.

• Optimal tedavileri belirleyebilmek

için prospektif çalışmalara ihtiyaç

vardır

Gynecol Oncol 2009;115:244-8 Gynecol Oncol 2009:115:142-53

Uterusa Sınırlı Hastalık : Adjuvan Tedavi Seçenekleri

• Radyoterapi

– Brachytherapy

– External-beam therapy

• Hormonal tedavi

– Progestinler

• Kemoterapi

Erken Evre Endometrium Kanseri- Randomize Adjuvan Progesteron Çalışmaları

Metaanaliz

7 çalışma, 4556 hasta

Parametre Progesteron vs İzlem OR

DFS 0.88

OS 1.05

End kanseri dışı

nedenlerle ölüm Fark yok

Sağkalım avantajı yok. Önerilmiyor

Cochrane Review, 2011

Adjuvan Kemoterapi Çalışmaları

• GOG 34

– Evre 1 ve 2 hastalık;224 hasta

– Adjuvan RT ve RT+doksorubisin (RT sonrası;45 mg/m2;max:400 mg/m2)

– Hasta alımı yavaş; HS ve GS farkı yok

– 5 yıllık GS % 60 vs % 60

• İtalya Çalışması

– Evre 1 ve 2 hastalık; 345 hasta

– Adjuvan KT (CAP):4 haftada bir 5 siklus vs Pelvik RT

PA RT

– 5 yıllık HS ve GS farkı yok; (%63 vs %63;%66 vs %69)

• JGOG-2033 Çalışması

– Evre IC-IIIC hastalık ; 385 hasta

– Adjuvan KT(CAP);4 haftada bir ≥ 3 siklus vs Pelvik RT

PA RT

Vajinal BT

– 5 yıllık HS ve GS farkı yok (%82 vs %84; %87 vs %85)

Clin Oncol 2008;20:463-69

GOG 122 Çalışması RT versus KT

J Clin Oncol 2006;24:36-44

Endometrium Kanseri- Adjuvant Kemoterapi vs RT

Randall ve ark;GOG 122 çalışması;

• WAR vs AP kemoterapisi (7 siklus + 1 siklus cisplatin)

WAR KT

Sayı 202 194

5 yıllık PFS % 38 % 50 p<.01

5 yıllık OS % 42 % 55 p<.01

Tedaviye bağlı ölüm % 2 % 4

Uzak metastaz %19 %10

Nüks %54 %50

Pelvik nüks %13 %14

J Clin Oncol 2006;24:36-44

Ardışık Adjuvan KT ve RT vs RT

• EORTC-55991

– Yüksek riskli hastalar; 382 hasta

– Adjuvan EBRT +/- KT (çeşitli rejimler;RT öncesi ve

sonrası)(AP, TAP, TEP, TC)

– %27 hasta KT’yi tamamlayamıyor

– SONUÇ:

RT RT-KT p değ.

5 yıllık HS 72 79 0.03

5 yıllık GS 74 82 0.08

Ardışık Adjuvan KT ve RT vs RT

• NSGO-EORTC ve

MaNGO kombine

analiz

– 540 hasta

– MaNGO: 3 siklus AP

sonrası RT

– Nüks HR:0.63

– Sağkalım HR:0.69

Eur J Cancer 2010;46:2422-31

Adjuvan RT-KT versus RT NSGO-EORTC-MaNGO Toplu Analiz

PFS OS Eur J Cancer 2010;46:2422-31

Endometriyum Kanseri RT Sonrası Kemoterapi

Fark yok. Rezidüel hastalığı olan hastalarda

TAP ile nükste %50 azalma

Gynecol Oncol 2009;112:543-52

İleri Evre Hastalık- Adjuvan Kemoradyoterapi

• GOG 9001 çalışması : – WAI + haftalık CDDP 15 mg/m2

• GOG 9301 çalışması : – Evre III veya IV hastalık ; 10 hasta

– Optimal debulking cerrahi

– WAI + haftalık CDDP 15 mg/m2

– Takiben 4 siklus A(50)P(50);21 gün arayla

– Tüm hastalarda grade 4 hematolojik toksisite

– Ortanca sağkalım 14 ay, bir hasta 58 ay hastalıksız

Gynecol Oncol,2004

Kemoterapi-Radyoterapi

• Yüksek riskli hastalık

• GOG 9907: WAR + haftalık Taksan/Platin vs AP

takiben WAR

• RTOG 98-05 : RT vs RT+Taksan/Platin

• GOG : RT (Pelvik

Extended field) takiben AP vs

TAP

Endometrium Kanseri- Adjuvant Kemoradyoterapi-KT

• Greven ve ark.RTOG 9708 – 44 hasta, tam cerrahi rezeksiyon; %66 evre III;%16 evre II,%18

evre I

– Grade 2,3; >% 50 myometrial invazyon;servikal stromal invazyon; pelvise sınırlı uterus dışı hastalık

– RT ve RT’nin 1. ve 28.günü Cisplatin ( P:50 mg/m2);

– Takiben P(50)Taksan(175) ; 28 gün arayla 4 siklus

– Protokol tamamlama %98

– Grade ¾ toksisite : RT döneminde %29; KT ile %83

– 24 ayda ;pelvik nüks %2;rejyonel nüks %3;uzak nüks %17

– 24 ayda DFS %83; OS %90

Int J Radiation Oncol Biol Phys,2004

Endometriyum Kanseri Adjuvan RT versus RT+KT

Adjuvan RT vs RT+KT

PORTEC 3

– Yüksek riskli hastalık

– Optimal cerrahi

– Radyoterapi ile eşzamanlı sisplatin (1. ve 22. gün) ve;

– Takiben (en erken 21 gün sonra) adjuvan carboplatin AUC 5 ve paklitaksel (21 günde bir; 4 siklusa kadar)

– Hedef:HS,GS,lokal nüks,uzak metastaz,QOL

Adjuvan RT vs RT-KT

Endometriyum Kanseri Histerektomi Sonrası Adjuvan Kemoterapi

• 5 randomize çalışma: Histerektomi ve RT sonrası kombine KT veya tedavisiz izlem; – NSGO-

– EORTC 55991

– MaNGO

– Kuoppala 2008

– GOG 34

• 4 randomize çalışma: Platin bazlı KT vs RT – JGOG 2033

– GOG122

– GICOG

– GOG150

Cochrane analizi 2012

Adjuvan Kemoterapi Cochrane 2012 Analizi

• 2197 hasta

• Adjuvan KT ile

– GS avantajı RR:0.88;

– Ölüm riski RR:0.85 %4 net yarar

– Platin bazlı KT GS HR:0.74

– Platin bazlı KT PS HR:0.75

– Pelvis dışı ilk nükste azalma RR:0.79 %5 net yarar

– Pelvik nükste RT’den kötü RR:1.28

– RT’ye KT ilavesi pelvik nüks azaltıyor RR:0.48

Endometriyum Kanseri- Adjuvan kemoterapi-Cochrane 2012

Endometrium Kanseri Yeni Tedaviler

• Trastuzumab

• Anti-EGFR Tedavi

– Erlotinib

– Gefitinib

– Lapatinib

– Cetuximab

• Anti-VEGF Tedavi

– Bevacizumab

– Sorafenib

• mTOR inhibitörleri

• PTEN fonksiyonları

• BRCA fonksiyonları

• PARP inhibitörleri (olaparib, veliparib,iniparib)

• DNA tamir mekanizmaları

• Antimetabolitler(Antifolatlar)

• FGF inhibitörleri(cediranib, brivanib)

• Antitübül ajanlar (Epotilon analogları)

• Fulvestrant

• Talidomid

• Metformin

Tip I ve Tip II Endometriyum Kanserleri

Tedavi Seçenekleri-Tüm Evreler Endometrial Kanser Risk Faktörleri Önerilen

Tedavi

Düşük risk

1A grade 1-2 Ek tedavi

gereksiz

Ara risk

1A grade 3

1B-II grade 1-2

Vajinal BT

Yüksek risk 1B grade 3

1B LVI

Grade 3,LVI

2 grade 3

2-3 her grade

1A-3 seröz papiller

ve clear cell histoloji

EBRT+BT

PORTEC 3 gibi

Eşzamanlı KT-RT

ve adjuvan KT

düşün

Endometriyum Kanseri - Sonuç

Nüks veya metastatik hastalıkta kullanılan kemoterapiler yalnızca geçici bir palyasyon

sağlamaktadır. Günümüzde en etkin kombinasyonlar, platin,antrasiklin ve taksan içeren

kombinasyonlardır (Karboplatin-Paklitaksel).

Ortanca PFS :4-6 ay

Ortanca sağkalım :7-10 ay

İleri evre ve nüks hastalıkta hormonal tedaviler toksisiteleri az ve etkili tedavilerdir.

Adjuvan hormonal tedavinin yararı net olarak gösterilememiştir.

Erken evre yüksek riskli hastalıkta RT’ye ek olarak KT verilmesi HS ve GS artışıyla

birliktedir (I,A). Kemoterapinin yeri vardır

İleri evre endometrium kanserinin adjuvan tedavisinde RT’ye ek olarak KT verilmesi tek

başına RT’den daha etkilidir. (Karboplatin-Paklitaksel).

Kemoradyoterapi uygulamalarıyla daha iyi sonuçlar elde edilmektedir

Çok sayıda yeni ajanın çalışmaları yapılmaktadır.

Tüm hastalar klinik çalışmalara katılmaya özendirilmelidir.

ESMO 2011; NCCN 2013, Expert Opin Pharmacother 2009;12:1939-51

Teşekkür ederim