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抗菌性尿道留置 カテーテルの開発 に関す る基礎 的研究　(第2報)

―新 しい抗 菌性 カテーテルの抗 菌力 と持続性―

岡山大学泌尿器科(*現 ・川崎医科大学附属川崎病院泌尿器科)

橋 本 英 昭*小 野 憲 昭 門田 晃 一 公文 裕 巳

クリエートメディック技術研究所

斯 波 徹 安達 俊 明 金 子 佳 代

(平成11年12月24日 受付)

(平成12年3月7日 受理)

Key words: urethral catheter, experimental model, antimicrobial activity,

silver citrate, lecithin

要 旨

クエ ン酸銀 レシチ ン,液 状 シ リコ ンを2:2:8で 配 合 した抗 菌性 素材 を内腔 面 お よび外 表面 に コー

テ ィン グ した抗 菌性尿 道 カテ ー テルの 有効 性 とそ の持続 性 を市販 の抗 菌性 尿 道 カテ ーテ ル と比 較 した.

この新 しい抗 菌 カ テー テル は,in vitroで 強 い抗 菌 力 と優 れた持 続性 を認 めた.臨 床 にお け る カテー テル

留 置 関連感染 症 の感染 経路 を再現 しう る管 内性 感染,管 外性 感染 実験 モ デ ル を新 た に考 案 し,本 抗 菌 カ

テー テルの 有効性 に関す る総 合 的な評 価 を行 った.本 抗 菌 カ テー テル では市 販 の抗 菌 カテ ーテ ル と比 較

して,管 内性,管 外性 感 染モ デ ルの いず れ におい て も,抗 菌効 果お よびそ の持続 性 にお い て明 らか に優

れて いた.

以上 よ り,カ テ ーテ ル留置 関連 尿路 感染 症 の予 防 に対 す る本 カテー テル の有用 性 が示 唆 され た.

〔感染 症 誌　 74:441～449,　 2000〕

序 文

尿道留置カテーテルは排尿障害患者における尿

路の確保のほかには尿路管理の 目的で も使用 さ

れ,今 日の医療現場で最 も繁用 される治療手技の

ひとつである.一 方,米 国では院内で発症する感

染症全体(広 義の院内感染症)の40%が 尿路感染

症(UTI)で あ り,そ の80%が 尿路カテーテル留

置に起因したものであると報告されている1)2).本

邦でも蟻田らによれば,広 義の院内感染症のなか

でUTIの 頻度は呼吸器感染症に次いで高 く,そ の

うちの半数以上は尿路へのカテーテル留置に起因

す る もので あった と報告 されて いる3).こ の カ

テーテル留置に伴 うUTIを 予防す る目的で,様 々

な抗菌カテーテルが開発され本邦でも市販されて

いるが,抗 菌力ならびに抗菌効果の持続性 という

点で必ず しも充分 とはいえない4)～6).

我 々は,第1報 においてクエ ン酸銀 とレシチン

を液状シリコンに配合 し,シ リコンシー トに塗布

した新 しい抗菌性素材が抗菌力お よびその持続性

に優れていることを報告 した.本 報では,こ の新

しい抗菌性素材を内腔面および外表面にコーティ

別刷請求先:(〒700-8505)岡 山市中山下2-1-80

川崎医科大学附属川崎病 院泌尿器科

橋本 英昭

平成12年5月20日

442 橋本 英昭 他

Fig. 1 Schematic diagram of the experimental model for ascending infection via in-

traluminal route

ングした試作カテーテルの抗菌効果とその持続性

を,新 たに考案 した管外性 ・管内性感染実験モデ

ルを用いて,市 販の抗菌 カテーテルと比較検討 し

たので報告する.

材 料 と方 法

1.　材 料

ク エ ン酸 銀,レ シチ ン,液 状 シ リ コ ン を2/2/8

で 配 合 し,シ リ コ ン カ テ ー テ ル の 内 腔 面 お よ び外

表 面 に コ ー テ ィ ン グ し た16Fr抗 菌 性 シ リ コ ン カ

テ ー テ ル(以 下,ク エ ン酸 銀 カ テ ー テ ル)を 用 い

た.対 照 と して ウ ロ トピ ッ クTMAgプ ロテ イ ン(ユ

ニ チ カ社 製),シ ルバ ー ル ブ リキ ャ スTM(バ ー ド社

製),SL-cathTM(Rusch社 製),SSC-cathTM(Rusch

社 製)の4種 類 の 市 販 カテ ー テ ル(う ち2種 類 は

国 内未 発 売),な ら び に 通 常 の シ リ コ ンカ テ ー テ ル

(ク リエ ー トメ デ ィ ッ ク社 製)を 使 用 した.

2.　溶 出 銀 濃 度 の 測 定

ク エ ン酸 銀 カ テー テ ル(16F,30cm)に 人 工 尿7)

を40ml/hrで 流 し,先 端 か ら流 出 した 人 工 尿 中 の

銀 量 を 原 子 吸 光 分 析 に よ り定 量 した.な お,人 工

尿 の灌 流 は37℃ で14日 間 行 い,原 子 吸 光 分 析 に

は 日立 製 作 所 製,偏 光 ゼ ー マ ン原 子 吸 光 分 光 光 度

計(グ ラ フ ァイ ト炉 原 子 化 法)を 用 い た.

3.　市 販 の抗 菌 カ テ ー テ ル との 抗 菌 力 お よ び 持

続 性 の 比 較

1)　抗 菌 力 の 比 較　 (抗菌 力 試 験)

6種 類 の カ テ ー テ ル を 長 さ10mmに 切 断 し10

mlの 人 工 尿 に投 入 し た 後,試 験 菌 を 初 期 濃 度 が

105cfu/mlに な る よ う に接 種 し た.菌 接 種 後,37

℃ で 振 盪 処 理 を し な が ら経 時 的 に 試 験 液 を 採 取

し,そ の 中 の 生 菌 数 を 測 定 した.な お,抗 菌 性 素

材 の 抗 菌 成 分 の 影 響 を 除 くた め,採 取 した 試 験 液

は 直 ち に 中 和 希 釈 液(1%Pepton,1%Tween80

を 含 む5%NaCl溶 液)で10倍 希 釈 し,平 板 希 釈 培

養 法 に よ り生 菌 数 測 定 を行 っ た.上 記 で得 られ た

結 果 は生 菌 数 の 対 数 値 を菌 液 添 加 後 の振 盪 時 間 に

対 して プ ロ ッ ト し,そ の 生 残 曲線 の 傾 き に-1を

乗 じた 値 を 殺 菌 速 度 と して示 した.な お,試 験 菌

と してEscherichia coli IFO 13,500株 お よびStaphy-

lococcus aureus IFO 13,276株 を使 用 した.

2)　抗 菌 力 の持 続 性 の比 較

1)で 強 い 抗 菌 力 を 認 め た2種 類 の カ テ ー テ ル を

長 さ10mmに 切 断 し,10mlの 人 工 尿 に投 入 し た

後,37℃ で 振 盪 した.連 日新 しい 人 工 尿 と交 換 し

な が ら,1,5,7,14日 目 に カ テ ー テ ル 片 を 取 り

出 し た(人 工 尿 処 理).取 り出 し た カ テ ー テ ル 片 に

感染症学雑誌　 第74巻　 第5号

抗菌性尿道留置 カテーテルの開発 (第2報) 443

対 して1)と 同様,抗 菌 力 試験 を行 っ た.な お,試

験 菌 はE. coli IFO 13,500株 を使 用 した.

4. 管 内 性 感 染 モ デ ル実 験

管 内性 感染 モ デ ル の模 式 図 をFig.1に 示 す.実

験 装 置 は,膀 胱 に相 当す る上 段 の 容 器("膀 胱")と

採 尿 バ ック に 相 当 す る 下段 の 容 器("採 尿 バ ッ ク")

と を試 験 カ テ ー テ ル で連 結 し,人 工 尿 が"膀 胱"か

ら"採 尿 バ ッ ク"に カ テ ー テ ル 内 腔 をつ た っ て 自

然 に流 れ る よ う に した.試 験 カ テ ー テ ル の 下 端 は

液 面 に わ ず か に 触 れ る よ う に した."採 尿 バ ック"

に人 工 尿 を満 た し,試 験 菌 を107cfu/ml接 種 した.

実 験 装 置 は37℃ の 恒 温 器 中 に 設 置 し,"膀 胱"に

40ml/hrの 流 速 で 人 工 尿 を 流 し,"採 尿 バ ッ ク"に

接 種 した 試 験 菌 の"膀 胱"へ の 上 行 の 度 合 い を評

価 した.な お,表 面 張 力 に よ り"膀 胱"か ら人 工

尿 が 断 続 的 か つ 一 気 に流 れ 落 ち る現 象 を 防 ぐた め

に カテ ー テ ル 上端 に 綿 球 を 詰 め た.ま た"膀 胱"が

極 端 な陰 圧 ま た は 陽 圧 に な ら な い よ う に通 気 孔 を

も うけ た."採 尿 バ ッ ク"に 菌 接 種3日 後 に試 験 カ

テ ー テ ル を実 験 モ デ ル よ り外 し,内 腔 を リ ン酸 緩

衝 液(PBS)で 洗 浄 して 浮 遊 菌 を洗 い 流 した.つ い

で,全 長32cmの カ テ ー テ ル を4cmず つ に切 断

し,各 カ テー テ ル の 内 腔 面 に 付 着 した 細 菌 を綿 棒

で か き と り混 釈 培 養 にて 生 菌 数 を求 め た.

次 い で,各 抗 菌 カ テ ー テ ル の 抗 菌 力 の 持 続 性 を

検 討 す る た め に,各 カテ ー テ ル を人 工 尿 を用 い て

40ml/hrで7日 間灌 流 し た後,同 様 の 管 内 性 感 染

モ デ ル 実 験 を行 っ た.な お,管 内 性 感 染 モ デ ル 実

験 は クエ ン酸 銀 カ テ ー テ ル の 比 較 対 照 と して,日

本 で 市 販 さ れ て い る ウ ロ トピ ッ クTMAgプ ロ テ イ

ン,シ ルバ ー ル ブ リ キ ャスTMな らび に シ リ コ ン カ

テ ー テ ル を 用 い て 行 い,試 験 菌 はE. coli IFO

13,500株 を使 用 した.

5. 管外性感染モデル実験

管外性感染モデルの模式図をFig2に 示す.透

析膜(透 析用セルロースチューブ,サ イズ8/32)を

約17cmの 長 さにカットし,一端を結紮した.そ の

袋状 の透析 膜に約15cmに 切断 した カテーテル

シャフ ト部を挿入 し,透 析膜 を尿道粘膜内腔面に

見立てた.カ テーテル下端お よび上端からそれぞ

れ約1cmの 部分 を軽 く結紮することで試験液の

Fig. 2 Schematic diagram of the experimental model

for ascending infections via extraluminal route

対流による菌の自由な移行が生 じないように形成

した後,滅 菌を行った.こ の系では透析膜 を使用

することにより,栄 養分は常に供給され,低 分子

の代謝産物や抗菌成分などは排出されるが,菌 体

は透析膜内にとどまることになる.さ らに,人 工

尿 に細菌の増殖が目視で識別できるように塩化 ト

リ フェ ニ ル テ トラゾ リ ウム(Triphenyltetra-

zolium Chloride: TTC)を25ppm添 加 した試験

液を,24mmφ ×200mmの 試験管に40mlず つ分注

した.TTCは 菌体内に取 り込まれて還元 されると

赤色を呈するために,医 療材料の細菌付着性の評

価 などに用い られている8).

カテーテル内腔部上端よ り毎 日107cfu/mlの 菌

液を50μl接 種 し,試 験管内の培養液に静かに浸漬

した.つ まり,菌 はカテーテル内腔をつたって最

下端まで達 した後,カ テーテル管外 と透析膜の間

を上行することになる.主 にカテーテルより溶出

した抗菌成分の影響 を除くため,培 養液は毎 日交

換 した.こ の状態で37℃ の恒温器内で静置培養を

行い,菌 のカテーテル表面での上方への増殖 を

TTCと の反応による赤変部の長さで14日 間測定

した.な お,管 外性感染モデル実験はクエ ン酸銀

カテーテル,ウ ロ トピックTMAgプ ロテイン,シ ル

平成12年5月20日

444 橋本 英昭 他

Fig . 3 Release of silver from silver citrate and

lecithin-coated catheter, as measured by atomic ab-

sorption analysis over a 14 day period

バ ー ル ブ リ キ ャ スTM,シ リ コ ン カ テ ー テ ル を 用 い

て 行 い,試 験 菌 はE. coli IFO 13,500株 お よ びS.

aureus IFO 13,276株 を使 用 した.

成 績

1.　溶 出 銀 濃度 の 測 定

クエ ン酸 銀 カ テ ー テ ル か らの 銀 の 溶 出濃 度 は人

工 尿 灌 流 開 始 直 後 は600～800ppbで あ っ た が,経

時 的 に徐 々 に 低 下 し,3日 後 に は約400ppb,7日 後

に約200ppbと な り,14日 後 に は約50ppbと な っ

た(Fig.3).

2.　市 販 の抗 菌 カ テ ー テ ル と の 抗 菌 力 お よ び 持

続 性 の 比 較

1)　抗 菌 力 の 比 較

E. coliに 対 す る 抗 菌 力 はSL-cathTMが 最 も 強

く,ク エ ン酸 銀 カ テ ー テ ル は こ れ に次 ぐ抗 菌 力 を

示 した.ウ ロ トピ ッ クTMAgプ ロ テ イ ン,シ ルバ ー

ル ブ リキ ャ スTM,SSC-cathTMは こ の 実 験 条 件 で は

ま っ た く抗 菌 力 を示 さ な か っ た(Fig.4).

S.aureusに 対 す る 抗 菌 力 はE. coliと 同 様,SL-

cathTMが 最 も強 く,次 い で ク エ ン酸 銀 カ テ ー テ

ル,シ ルバ ー ル ブ リキ ャスTMの 順 で あ っ た.ウ ロ

トピ ッ クTMAgプ ロ テ イ ン,SSC-cathTMの 抗 菌 力

は,シ リ コ ン カ テ ー テ ル と同 等 で あ っ た(Fig.4).

2)　抗 菌 力 の持 続 性 の 比 較

1)の 抗 菌 力 試 験 でE. coli, S.aureusと も に 強 い

Fig. 4 Comparison of anti-bacterial activity against

E. coli and S. aureus using a 10-mm piece of each ma-

terial

Fig. 5 Comparison of anti-bacterial activity against

E. coli between two catheters after irrigation for 1

to 14 days

抗菌力を認めたSL-cathTM,ク エ ン酸銀 カテーテ

ルに対 して人工尿処理後の抗菌力試験を行った.

クエ ン酸銀 カテーテルでは時間の経過 とともに殺

菌速度は低下するものの7日 目でもある程度の抗

菌力が認められた.こ れに対 して未処理では強力

な抗菌力を示 したSL-cathTMは,1日 の人工尿処理

で抗菌力が消失 した(Fig.5).

3.　管内性感染モデル実験

クエン酸銀 カテーテル,ウ ロ トピックTMAgプ ロ

テイン,シ ルバ ールブ リキャスTM,シ リコンカ

テーテルに対する管内性感染モデルでの実験結果

感染症学雑誌　 第74巻　 第5号

抗菌性尿 道留置 カテーテルの開発　(第2報) 445

Fig. 6 Comparison of ascending distances via intralu-

minal route among 4 catheters studies. E. coli IFO

13,500 was used as a test organism.

Fig. 7 Comparison of ascending distances via intralu-

minal route among 4 catheters after 7-day pre-

irrigation with artificial urine. E. coli IFO 13,500 was

used as a test organism.

をFig.6に 示 す.X軸 の0～4cmが"採 尿 バ ッ ク"

側 を示 し,28～32cmが"膀 胱"側 を 示 す.Y軸 は

カテ ー テ ル 片4cmあ た りの 付 着 菌 数 の 対 数 値 を

示 した.シ リ コ ンカ テ ー テ ル で は,3日 後 に は 管 長

32cmま でE. coliが 人 工 尿 の 流 れ に逆 ら っ て 上 行

して付 着 して い るの に対 して,ウ ロ トピ ックTMAg

プ ロ テ イ ンで は8～12cmま で,シ ル バ ー ル ブ リ

キ ャスTMで は12～16cmま で 上 行 して い た.し か

Fig. 8 Relationship between ascending distances via extraluminal route and days of incubation. E. coli IFO 13,500(A)and S. aureus IFO 13,276(B)were

used as test organisms.

A

B

し,ク エ ン酸 銀 カ テ ー テ ル で は0～4cmの 部 位 に

菌 の 付 着 を認 め る の み で あ っ た.

抗 菌 力 の 持 続 性 の 検 討 で は,人 工 尿 の7日 間 の

前 処 理 に よ る 抗 菌 力 の 低 下 に よ り,ウ ロ ト ピ ッ

クTMAgプ ロ テ イ ンで は24～28cmま で,シ ルバ ー

ル ブ リ キ ャ スTMで は 管 長32cmま でE. coliの 上

平成12年5月20日

446 橋本 英昭 他

行 に よ る付 着 を認 め た の に対 して,ク エ ン酸 銀 カ

テ ー テ ル で は4～8cmの 部 位 ま で の 上 行 に と ど

ま っ た だ け で な く,付 着 菌 数 も極 め て少 数 で あ っ

た(Fig.7).

4. 管 外 性 感 染 モ デ ル 実 験

E. coliお よ びS. aureusに 対 す る ク エ ン 酸 銀 カ

テ ー テ ル,ウ ロ トピ ッ クTMAgプ ロ テ イ ン,シ ル

バ ー ル ブ リ キ ャスTM,シ リ コ ン カ テ ー テ ル の 管 外

性 感 染 モ デ ル実 験 の 結 果 をFig.8A,Bに 示 す.E.

coliに 対 して は,ウ ロ トピ ッ クTMAgプ ロ テ イ ン,

ル ブ リ キ ャスTMで は シ リ コ ン カ テ ー テ ル よ りは

や や 優 れ て い る もの の,3日 後 に は 菌 は カ テ ー テ

ル の 下 端 よ り11cmま で 増 殖 を認 め た.し か し,ク

エ ン酸 銀 カ テ ー テ ル で は,14日 後 に も0 .5cmま で

増 殖 を認 め る の み で あ っ た(Fig.8A).ま た,S.

aureusに 対 して も3日 後 に ウ ロ トピ ッ クTMAgプ

ロ テ イ ン で11cmま で,ル ブ リ キ ャ スTMで12cm

まで 菌 の 上 行 を 認 め た の に 対 して,ク エ ン酸 銀 カ

テ ー テ ル で は14日 後 に も菌 の 上 行 を 全 く認 め な

か っ た(Fig.8B).

考 察

一般に尿道カテーテルが留置 された症例ではグ

ラム陰性桿菌を主体 とした複雑性尿路感染症が必

発する.こ のカテーテル留置尿路感染症は化学療

法に対する反応性が不良であるだけでなく,院 内

感染の原因となることから臨床的に課題の多い感

染症である.

尿道カテーテル留置に伴 う感染症の発症 を予防

す るために,種 々の新 しい抗菌性素材,抗 菌性 カ

テーテルが開発されている.な かでも,銀 イオ ン

の抗菌作用 を応用 した抗菌性 カテーテル として金

属銀4)9)10),プロテイ ン銀5)6),酸化 銀11)12)を配合 し

た抗菌性カテーテルが実際に使用されている.仲

田ら4)はカテーテル長期留置例においてシルバー

ルブ リキ ャスTMと シリコンカテーテルの比較 を

行い,カ テーテル表面の走査電子顕微鏡像ではシ

ルバールブ リキ ャスTMで 細菌の付着が少 なかっ

た ものの,細 菌尿の発生頻度は変わらなかったと

報告 している.一 方,Liedbergら9)は シルバールブ

リキャスTMと テフロンカテーテルをそれぞれ60

症例に6日 間留置 したところ,細 菌尿の発生率が

シル バ ー ル ブ リキ ャスTM留 置 群 で6例(10%)で

あ り,テ フ ロ ンカ テ ー テ ル群 の22例(37%)と 比

較 し て有 意 に低 率 で あ っ た と報 告 して い る.ま た,

同 様 にLiedbergら10)は90症 例 を対 象 と して,シ

ル バ ー ル ブ リ キ ャ スTM,親 水 性 素 材 の み で コ ー

テ ィ ング した カ テ ー テ ル,何 も コ ー テ ィ ン グ して

い ない カ テ ー テ ル の3種 を5日 以 上 留 置 した 際 の

細 菌 尿 の発 生 率 は,そ れ ぞ れ10%,33%,50%で

シ ル バ ー ル ブ リキ ャ スTMで 最 も低 か っ た と報 告

して い る.一 方,小 西 ら5)はウ ロ トピ ックTMAgプ ロ

テ イ ン と シ リ コ ンカ テ ー テ ル を4週 間留 置 して,

そ の 表 面 を 走 査 電 子 顕 微 鏡 で比 較 観 察 し,シ リ コ

ン カ テ ー テ ル で は全 例 に細 菌 の付 着 を認 め た が,

ウ ロ トピ ッ クTMAgプ ロ テ イ ン で は認 め な か っ た

と報 告 して い る.し か し,竹 内 ら6)は同様 に ウ ロ ト

ピ ッ クTMAgプ ロ テ イ ンを 天 然 ゴ ム カ テ ー テ ル と

比 較 し,無 菌 尿 持 続 期 間 が4.0日 で あ り,天 然 ゴ ム

カ テ ー テ ル の場 合 の4.6日 と変 わ ら な か っ た と報

告 して お り,成 績 は 必 ず し も一 定 して い な い.ま

た,酸 化 銀 を配 合 した 抗 菌 性 カ テ ー テ ル の 報 告 で

は,Johnsonら11)は482症 例 に 対 し て 酸 化 銀 コー

テ ィ ン グ カ テ ー テ ル と シ リコ ン カ テ ー テ ル を7日

間 留 置 し比 較 し た と こ ろ全 体 で のUTIの 発 症 率

は変 わ らな か っ たが,唯 一,抗 菌 薬 の 投 与 を受 け

て い ない 女 性 の グ ル ー プ で の み,UTIの 発 症 率 が

シ リ コ ン カ テ ー テ ル 群 の19%に 対 して,酸 化 銀

コ ー テ ィ ング カ テ ー テ ル 群 で0%と 有 意 に低 率 で

あ っ た と報 告 して い る.し か し,Rileyら12)は1,309

症 例 に 対 して 同 様 に酸 化 銀 コ ー テ ィ ン グ カ テ ー テ

ル と シ リ コ ンカ テ ー テ ル の 比 較 を行 っ た とこ ろ,

細 菌 尿 の 発 症 率 が 酸 化 銀 コー テ ィ ン グ カ テ ー テ ル

で11.4%,シ リ コ ンカ テ ー テ ル群 で12.9%と 同 等

で あ っ た と報 告 して い る.以 上 の 臨床 試 験 の 結 果

か ら は,金 属 銀 を 配 合 した抗 菌 カ テ ー テ ル が 最 も

優 れ て い る よ う に 思 わ れ,Saintら13)のmeta-

analysisで も,金 属 銀 を 配 合 した 抗 菌 カ テ ー テ ル

の 有 用 性 が 報 告 され て い る.し か し,こ れ らの 臨

床 試 験 で は 個 々 の報 告 にお い て,性 差,留 置 期 間,

抗 菌 剤 の使 用 の 有 無,尿 路 感 染 症 の 診 断基 準 な ど

が 異 な っ て お り,単 純 に は比 較 で き な い もの と考

身 られ る。

感染症学雑誌 第74巻 第5号

抗菌性尿道留置 カテーテルの開発　(第2報) 447

我々は新 しい抗菌性 カテーテルに用いる抗菌性

コーティング素材を開発して第一報で報告 した.

この抗菌性素材は,抗 菌剤 として銀化合物の中で

抗菌力 と持続力に優れ,安 全性の高いクエ ン酸銀

と,さ らに界面活性剤の中で細菌付着抑制効果の

高いレシチンを配合 している.今 回は,こ の新 し

い抗菌性素材を内腔面および外表面に使用 したク

エン酸銀カテーテルの抗菌効果と持続性 を,抗 菌

加工を施したプラスチック類の抗菌力の評価に用

いられる侵漬法15)に準拠 した抗菌力試験 を行い,

金属銀 を配合 したシルバールブリキャスTM(バ ー

ド社 製),SL-cathTM(Rusch社 製),SSC-cathTM

(Rusch社 製)お よびプロテイン銀を配合 したウロ

トピックTMAgプ ロテイン(ユ ニチカ社製)と 比較

した.そ の結果,ク エ ン酸銀 カテー テルはSL-

cathTMに 次 ぐ抗菌力を認めた.さ らに,抗 菌力の

持続性 とい う点では,ク エ ン酸銀 カテーテルは

SL-cathTMよ りはるかに優れていた.ク エン酸銀カ

テーテルに限らず銀化合物を配合 した抗菌カテー

テルでは,通 常その抗菌効果はカテーテル表面よ

り溶出する銀 イオンの作用に依存すると考えられ

ている.ク エン酸銀カテーテルより溶出する銀濃

度を,実 際のカテーテル留置 と同様の条件で測定

したところ,溶 出銀濃度 は人工尿灌流開始直後は

600～800ppbで あったが,徐 々に低下 して,7日 後

に約200ppb,14日 後には約50ppbと なった.銀

の殺菌作用 として,500ppbの 濃度 で106/mlの 細

菌が5分 以内に死滅するとされてお り15),14日 後

の50ppbは 必ず しも高 くないかも知れない.し か

し,抗 菌力試験の結果得 られた殺菌速度や抗菌力

の持続性か ら考えると,他 の抗菌カテーテルと比

較した場合,極 めて高いレベルと考えられ,現 時

点では最高 レベルの徐放性 を示す抗菌カテーテル

と考えられる.問 題はこのレベルでの抗菌力が現

実的な感染予防につながるか否かであろう.

実際のカテーテル留置複雑性尿路感染症の感染

経路を考えた場合,感 染経路は管内性感染 と管外

性感染に分けられる1)16).管内性の感染経路は,細

菌がカテーテルと導尿チューブとの接続部や採尿

バ ックからカテーテル内腔を上行して膀胱内に到

達 し,管 外性の感染経路では,カ テーテル挿入部

か らカテーテル表面 と尿道粘膜との間を細菌が上

行する.こ の管内性,管 外性感染に対するクエン

酸銀 カテーテルの抗菌効果を評価するために管内

性,管 外性感染実験モデルを考案 し,日 本で市販

されている抗菌カテーテルであるウロ トピックTM

Agプ ロテイン,シ ルバールブリキャスTMお よび

対照としてシリコンカテーテルと比較 した.今 回

考案 した管内性 ・管外性感染実験モデルは,実 際

に管内性,管 外性感染 をsimulateで きる実験系で

あ り,in vitroで簡便にカテーテル留置感染症にお

ける感染経路 を再現 で きるだけでな く,抗 菌カ

テーテルでの経路別の細菌付着 とその上行阻止効

果が検討可能であ り,抗 菌カテーテルの評価系 と

して有用である.

これまでに報告されている管内性 ・管外性感染

モデル実験 としては,望 月ら17)18)がクロルヘキシジ

ンを徐放する抗菌性尿道カテーテルの開発におい

て,管 内性 ・管外性感染モデルを作成 し,カ テー

テルの抗菌力 を評価 している.望 月らの管内性感

染モデルは,約20度 の傾斜角度をもつ斜面上に固

定 した試験 カテー テルに,37℃ 下 に下方 よ り

1,000ml/dayの 流量で培 地 としてTripticase soy

brothを 流 し,カ テーテル出口部に前培養 した105

cells/mlの 濃度 のE. coliを 毎 日100～200μl接 種

し,カ テーテル入口部の上流に設けられた膀胱モ

デルに何 日目に逆行性感染 を起こすかにより判定

するというものである.こ の結果,コ ントロール

としての抗菌剤 を含 まない通常 カテーテルが9.5

日で膀胱モデルまで逆行性感染を起こしたに対 し

て,ク ロルヘキシジン徐放性カテーテルでは30.7

日で感染が認められたとしている.こ の望月 らの

管内性感染モデルと,今 回我々の考案 したモデル

を比較 してみる と,望 月 らのモデルの方が より

simpleで あるが,こ れは,望 月らのモデルでは試

験カテーテルの下流にポンプを設置 し培養液を流

しているのに対 して,我 々のモデルでは"膀 胱"の

上流にポ ンプを設置 し"膀 胱"に 流れ込んだ培養

液が,"採 尿バ ック"に カテーテル内腔 をつたって

自然に流れるようにしているためである.ま た,

望月らのモデルではコン トロールであるカテーテ

ルにおいて膀胱モデルまで逆行性感染 を起 こすの

平成12年5月20日

448 橋本 英昭 他

に9.5日 かかっているのに対 して,我 々のモデル

では,試 験菌接種3日 後 にコントロールであるシ

リコンカテーテル全長に細菌の上行による付着 を

認めている.こ れは,望 月 らのモデルではカテー

テル出口部に1日1回,菌 を接種 しているのに対

して,我 々のモデルでは,"採 尿バ ック"内 に菌 を

接種するためカテーテル端は常に相当数の菌に接

していることになり,こ の菌の接種方法の違いに

よるのであろう.し かし,管 内性感染はカテーテ

ル留置後,比 較的早期に発症 し,Nickelら のラッ

トを用いたカテーテル留置感染モデル実験で も,

採尿バ ックへの試験菌接種後32～48時 間で細菌

尿を認めた と報告 してお り16),我々のモデルの方

がより実際の管内性感染を再現 しているのではな

いかと思われる.今 回の管内性感染モデル実験の

結果,ウ ロ トピックTMAgプ ロテイン,シ ルバール

ブリキャスTMで は細菌の上行 はある程度阻止 さ

れるが,付 着菌量は比較的多 く,人 工尿 を7日 間

灌流 した後には抗菌力は減弱 し,シ リコンカテー

テルと同等になった.し か し,ク エ ン酸銀カテー

テルでは,細 菌の上行距離,付 着菌量 ともにわず

かであ り,人 工尿の7日 間の灌流後にも,充 分な

効果を認め,管 内性感染の発症予防において優れ

ていると考えられた.

次に,管 外性感染モデルであるが,望 月 らのモ

デルはカテーテル外径 とほぼ等 しい内径の塩 ビ

チューブ内に,尿 道粘膜モデルとしての超吸水性

のカルボキシメチルセルロース繊維を外周部に巻

き付けた試験カテーテルを収納 し,そ のわずかの

間隙に培養液 としてTripticase soy brothを 満た

し,前 記管内性感染モデルと同様にカテーテル出

口部に細菌を接種 し,菌 がカテーテル入口部に設

けられた膀胱モデルに何 日目に到達するかにより

判定するものである.こ のモデルを使用 し,通 常

のカテーテルとクロルヘキシジン徐放性 カテーテ

ルを比較 した ところ,菌 の移動速度が通常の カ

テーテルでは2.5cm/日 であったのに対 して,ク ロ

ルヘキシジン徐放性 カテーテルでは0.6mg/日 で

あったと報告 している.わ れわれのモデルは,試

験カテーテルを透析膜で覆い,こ れを培養液で満

た した試験管に浸すことにより菌に栄養分を与え

るとともに,培 養液を毎 日交換することで,カ テー

テルより溶出 した抗菌成分の影響を除去 した.さ

らに,TTC(Triphenyltetrazolium Chloride)を 添

加することで,そ の赤色への変化により,菌 の上

行する程度をより可視的に観察で きるため望月 ら

のモデルを改良 したもの と言 える.一 般 に,管 外

性感染はカテーテル留置後,一 定期間を経過 した

場合の感染経路 として重要である.こ のことは,

正常の尿道定着菌(常 在菌)が 通常グラム陽性球

菌であるのに対 して,留 置期間の長期化 につれて

グラム陰性桿菌が尿道への定着菌の優位菌になる

という報告19)20)からも理解できる.つ まり,管 外性

感染を防止するためには,抗 菌効果の持続力が重

要となって くる.し か し,今 回の管外性モデル実

、験においては,ウ ロ トピックTMAgプ ロテイン,シ

ルバールブリキャスTMは それぞれプロテイ ン銀,

金属銀を内外面にダブルコーティングしているに

もかかわらず,実 験開始3日 後には細菌の上行を

認め,シ リコンカテーテルとほとんど同等であっ

た.こ れに対 してクエン酸銀カテーテルはE. coli

に対 しては実験開始14日 後 にも細菌の上行はわ

ずかであ り,S. aureusで は細菌の上行は全 く認め

ず,カ テーテル留置後,一 定期間を経過した後に

問題 となって くる管外性感染 に対 しても有効であ

ると思われた.

以上 より,本 クエン酸銀カテーテルはカテーテ

ル関連尿路感染症において管内性お よび管外性の

細菌の上行を阻止することにより,そ の発症予防

に有用であると思われる.

文 献

1) Warren JW: Catheter-associated urinary tract

infections. Infect Dis Clin North Am 1987; 1: 823-854.

2) Givens CD, Wenzel RP: Catheter-associated uri-nary tract infections in surgical patients: a con-

trolled study of the excess morbidity and costs. J Urol 1980; 124: 646-648.

3) 蟻 田 功, 高 見 淳 一: 院内 感 染症 の サ ー ベ イ ラ ン

ス -過 去4年 間 の 実 施 成 績 と そ の 分 析- 日本 医

事 新 報1990; 3459: 27-31.

4) 仲 田 浄 治郎, 川 原 元, 小 野 寺 昭一, 大石 幸 彦:

親 水性 コ ー テ ィ ング フ ォー リー カ テー テ ル (ル ブ

リキ ャスTM) の 使用 経 験. 泌 尿紀 要1996; 42:

433-438.

感染症学雑誌　 第74巻　 第5号

抗菌性尿道留置カテーテルの開発　(第2報) 449

5) 小 西 平, 友 吉 唯夫, 上仁 数 義: 塗 銀抗 菌 性 尿 道

留 置 カ テー テ ル (ウ ロ トピ ックTMAgプ ロ テ イ ン)

の 長 期 留 置 に お け る カ テ ー テ ル 表 面 の 電 子 顕 微

鏡 的検 討. 泌尿 紀 要1997; 43: 19-23.

6) 竹 内秀 雄, 飛 田収 一, 吉 田 修, 上 田朋 宏: 尿 路

感 染 症 に お け る 塗 銀 抗 菌 カ テ ー テ ル の 有 用 性 の

検 討. 泌 尿 紀 要1993; 39: 293-298.

7) Minuth JN, Musher DM, Thorsteinsson: Inhibi-

tion of the antimicrobial activity of gentamicin by urine. J Infect Dis 1976; 133: 14-21.

8) Richards GK, Gagnon RF: An assay of Staphylo-coccus epidermidis biofilm responses to therapeu-

tic agents. Int J Art Orag 1993; 16: 777-787. 9) Liedberg H, Lundeberg T: Silver alloy coated

catheters reduce cathetr-associated bacteriuria. Br J Urol 1990; 65: 379-381.

10) Liedberg H, Lundeberg T, Ekman P: Refine-ments in the coating of urethral catheters re-

duces the incidence of catheter-associated bacte-riuria. An experimental and clinical study. Eur Urol 1990; 17: 246-240.

11) Johnson JR, Roberts PL, Olsen RJ, Moyer KA, Stamm WE: Prevention of catheter-associated urinary tract infection with a silver oxide-coated

urinary catheter: clinical and microbiologic cor-relates. J Infect Dis 1990; 162: 1145-1150.

12) Riley DK, Classen DC, Stevens LE, Burke JP:

large randomized clinical trial of a silver-im-pregnated urinary catheter: lack of efficacy and staphylococcal superinfection. Am J Med 1995;

98: 349-356.

13) Saint S, Elmore JG, Sullivan SD, Emerson SS, Koepsell TD: The efficacy of silver alloy-coated

urinary catheters in preventing urinary tract in-fection: a meta-analysis. Am J Med 1998; 105: 236-241.

14) 檜 山 圭 一郎: 抗 菌 プ ラス チ ック の 抗 菌 力 の 簡 便

な試 験 法. 防 菌 防徽1994; 22: 127-131.

15) Ahearn DG, May LL, Gabriel MM: Adherence of organisms to silver-coated surfaces. J Indust Mi-

crobiol 1995; 15: 372-376. 16) Nickle JC, Grant SK, Costerton JW: Catheter-

associated bacteriuria An experimental study. Urology 1985; 26: 369-375.

17) 望 月政 嗣, 梅 村 吉 宏, 尾 崎 安 彦, 阪本 泉, 高 木

邦 彦: 抗 菌 剤 徐 放 能 を有 す る 天 然 ゴム 製 道 尿 カ

テ ー テ ル の 開発. 人工 臓 器1985; 14: 804-808.

18) Mochizuki M, Umemura Y, Ozaki Y: Develop-ment of a latex foley catheter with sustained re-

lease of chlorhexidine. Trans Am Artif Intern Or-

gans 1985; 1: 289-292. 19) Garibaldi RA, Burke JP, Britt MR, Miller WA,

Smith CB: Meatal colonization and catheter-associated bacteriuria. New Engl J Med 1980;

303: 316-318. 20) Kunin CM, Steele C: Culture of surface of uri-

nary catheter to sample urethral flora and study

the effect of antimicrobial therapy. J Clin Micro-biol 1985; 21: 902-908.

Basic Study on Anti-bacterial Urethral Catheter

II. Potency of a New Anti-bacterial Catheter and Its Durability in Experimental Models

Hideaki HASHIMOTO, Noriaki ONO, Koichi MONDEN&Hiromi KUMON

Department of Urology, Okayama University School of Medicine

Tohru SHIBA, Toshiaki ADACHI&Kayo KANEKO

Create Medic, Technical Research Laboratory

The potency and effectiveness of an anti-bacterial catheter coated with a mixture of silver cit-rate, soybean lecithin and liquid silicon at the ratio of 2:2:8 were compared withthose of commer-cially available anti-bacterial and conventional urethral catheters. This new anti-bacterial catheter showed a strong activity and excellent durability in ordinary in vitro experimental studies. In the pre-sent series we have developed new in vitro experimental models for the evaluation of anti-bacterial catheters in inhibiting bacterial ascent via intraluminal or extraluminal route. The characteristic fea-tures of the silver citrate/lecithin catheter, namely strong activity and excellent durability, were con-firmed using these new models that mimic urinary catheter-associated clinical infections.

平成12年5月20日