ESANSİYEL HİPERTANSİYONDA TAFI (Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor )

DÜZEYLERİNİN İNCELENMESİ

AYLA YILDIZ

( UZMANLIK TEZİ )

İstanbul- 2006

T. C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

BİYOKİMYA VE KLİNİK BİYOKİMYA LABORATUVARI ŞEF:Uzm. Dr. NEZAKET EREN

1

TEŞEKKÜR

Asistanlığım süresince yanında çalışmaktan büyük mutluluk duyduğum, üstün bilgi

ve tecrübelerinden yararlandığım, iyi yetişmem için yardımlarını esirgemeyen, engin

hoşgörüsünü her zaman hissetiğim çok değerli hocam Klinik Biyokimya Laboratuar

Şefi sayın Uz.Dr. Nezaket Eren’e minnet ve şükranlarımı sunarım.

Uzmanlık eğitimim boyunca çalışmalarımda yardımlarından dolayı sef muavinimiz

sayın Uz.Fatma Turgay’a, başasistanımız sayın Uz.Dr.Şebnem Ciğerli’ye ve

uzmanlarımız sayın Uz.Dr.Berna Aslan ve Uz.Dr.Nihal Yücel’e teşekkürlerimi sunarım.

Tezi hazırlamamda büyük yardımlarını aldığım III.Dahiliye Asistanı Dr.S.Kerem

Okutur’a teşekkürlerimi sunarım.

Ayrıca çok değerli asistan arkadaşlarıma , yardım ve yakınlıkları için tüm laboratuar

çalışanlarına ve personele teşekkür ederim.

Daima beni destekleyen eşime ve aileme de teşekkürü bir borç bilirim.

2

KISALTMALAR:

WHO: Dünya Sağlık Örgütü

JNC: Amerika Birleşik Ulusal Hipertansiyon Komitesi

PAI-1: Plazminogen aktivatör inhibitörü-1

t-PA : Doku plazminogen aktivatör inhibitörü

TM: Trombomodulin

TFPI: Doku faktör yolak inhibitörü

TAFI: Trombin ile aktiflenen fibrinolitik inhibitör

HT: Hipertansiyon,

AKB: Arteriyel Kan Basıncı

SKB: Sistolik Kan Basıncı

DKB: Diyastolik Kan Basıncı

KAH: Koroner Arter Hastalığı

CP: Karboksipeptidaz

PC: Protein C

APC: Aktive Protein C

APCR: Aktive Protein C Rezistansı

EGF: Epitelyal Büyüme Faktörü

HRP: Horseradish peroxidase

TMB: Tetrametylbenzidine

DIC: Dissemine İntravasküler Koagülasyon

DM: Diabetes Mellitus

bp : Base peer

3

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ VE AMAÇ 4

GENEL BİLGİLER 6

MATERYAL VE METOD 28

BULGULAR 32

TARTIŞMA 45

SONUÇ 51

ÖZET 52

KAYNAKLAR 54

4

GİRİŞ VE AMAÇ

Sistolik ve diyastolik kan basıncının Dünya Sağlık Örgütü(WHO) ve Uluslararası

Hipertansiyon Derneği tarafından sırasıyla 140 mm Hg ve 90 mm Hg’dan: Amerika

Birleşik Ulusal Hipertansiyon Komitesi (JNC) tarafından ise 130 mm Hg ve 85 mm

Hg’dan yüksek olması olarak tanımlanan hipertansiyon önemli bir sağlık sorunudur (1,

2,3 ).

Günümüzde hastayı hekime götüren etkenlerin başında gelen sistemik arter

hipertansiyonunun ABD’de toplam nüfusun % 25’ini etkilediği bildirilmiştir(1). Ülkemizde

hipertansiyon prevalansını belirlemeye yönelik çalışmalar yeterli düzeyde değildir.

Yapılan birkaç çalışmada ülkemizde hipertansiyon prevalansının yaklaşık olarak %10-

34 civarında olduğu bildirilmektedir(4,5) .

Geniş toplum çalışmalarında hipertansiyonun yaklaşık % 90’ından fazlasını

esansiyel hipertansiyonun oluşturduğu belirlenmiştir. Özel hipertansiyon kliniklerinde ise

bu oran yaklaşık olarak %70-75 dolaylarındadır. Daha seyrek görülen sekonder

hipertansiyonda ise kan basıncı bir patolojiye ikincil olarak yükselmektedir(1,2).

Hipertansiyon’un fizyopatolojisinde kan basıncının düzenlenmesinin rolü çok

önemlidir. Kan basıncı, bilinen ve bilinmeyen bir çok faktör tarafından etkilenir ve

dengeyi bozan patolojik olaylar sonucu hipertansiyon ortaya çıkar. Kan basıncının

düzenlenmesini etkileyen çeşitli hemodinamik faktörler arasında genetik yatkınlık, hücre

zarı kusurları, bazı divalan ve monovalan katyon düzeyi değişimleri, renin-angiotensin

sistemi, katekolaminler, prostaglandinler, baroreseptörler, natriüretik peptidler, Nitrik

oksit(NO) gibi endotel hücrelerinden kaynaklanan faktörler, serbest redikallerin yol açtığı

hücresel hasarlar vs. gibi bir çoğu halen araştırma safhasında olan etkenler yer

almaktadır( 6,7,8,9,10,11,12,13).

Esansiyel Hipertansiyon, prokoagulan duruma yol açan koagülasyon/fibrinolitik

sistem anomalileri ile birliktedir(14). Bu durum plazmada prokoagulan ve

antikoagülanların düzeylerinde değişme ile seyreder. Birçok çalışmada antihipertansif

tedavi öncesi ve sonrasında Plazminogen aktivatör inhibitörü-1 (PAI-1), Doku

plazminogen aktivatör inhibitörü-1(t-PA), Trombomodulin(TM), Doku faktör yolak

5

inhibitörü(TFPI), fibrinogen, faktör XII düzeyleri çalışılmış, değişik ilaçların bu

parametreler üzerinde farklı etkileri olduğu saptanmıştır(15,16).

Ateroskleroz hemostaz parametreleri, hipertansiyon hemostaz parametreleri

ilişkisinde ilgi, son yıllarda fibrinolitik aktiviteyi azaltan ve bir karboksipeptidaz

prekürsörü olan TAFI üzerine odaklanmıştır. Bu molekül; koagülasyon ve fibrinoliz

arasındaki ince ayarda anahtar rol oynamaktadır.

TAFI , Plazminojen- Plazmin sistemine etki ederek fonksiyon gösterir. TAFI, fibrinden

karboksi-terminal lizin rezidüllerini ayırarak fibrinolizi inhibe eder ve böylece plazmin

formasyonunu da sınırlayarak etki eder( 56,57,76).

TAFI ile iligili çalışmalar daha çok koroner arter hastalıkları(89), Metabolik

Sendrom(92), iskemik inme(94) ve DİC’te (96) yoğunlaşmışken, esansiyel

hipertansiyon’lu hastalarda TAFI düzeylerinin değerlendirildiği bir çalışmaya literatürde

rastlamadık.

TAFI’nın hiperkoagülabilite ile seyreden arteriel ve venöz hastalıklarda plazma

seviyelerinin yüksek olduğu tespit edilmiştir ( 88,89,90,94,95). Hipertansiyon ise bu

hastalıkların bir çoğu için risk faktörüdür.

Stabil angina pektoriste ve anjiografi ile belirlenmiş koroner arter hastalıklarında

kanda TAFI düzeylerinde artış gözlenmiştir(17,18). Plasma TAFI düzeyleri venöz

tromboemboli için bir risk faktörü olarak değerlendirilir. Buna göre TAFI koagülasyon ve

fibrinoliz arasında çok önemli bir balans oluşturmaktadır.

Biz de HT’nun bilinmeyen patogenezinde fibrinolitik sistemin de etkili olduğunu ve

HT’a zemin hazırlayıcı faktörler içinde olduğunu vurgulayan çalışmalardan(85,86,87)

yola çıkarak Esansiyel HT’da TAFI düzeylerini incelemek istedik.

Yapılan pek çok çalışmada (88, 90, 92), TAFI ile hiperkolesterolemi arasında anlamlı

ilişki olduğu görülmüştür. TAFI değerlerinin HT’lu hastalarda hiperkolestrolemiden

bağımsız olarak nasıl davrandığını izlemek için bütün olgularımızı hiperkolestrolemi ve

hiperkolestrolemisiz olmak üzere gruplandırdık.

6

2-GENEL BİLGİLER

2.1.HİPERTANSİYONUN TANIMI

Arteriyel kan basıncının ( AKB ) normal sınırlar üzerine çıkmasına “sistemik

arteriyel hipertansiyon “ veya kısacası “ hipertansiyon “( HT ) adı verilir. Hipertansif

hastalarda sistolik kan basıncı ( SKB ), diastolik kan basıncı ( DKB ) veya her ikisi

birden yükselmiş olabilir. Sık görülen durum hem SKB hem de DKB’nın birlikte

yükselmesidir. Hipertansiyon AKB’nın sürekli olarak yüksek oluşu diye tarif edilir. AKB

‘da heyecan, korku, egzersiz vb. durumlar nedeniyle oluşabilecek geçici yükselmeler

hipertansiyon olarak kabul edilmez( 1,2).

AKB’nın normal kabul edilen sınırları günümüzde halen zaman zaman tartışma

konusu olmaktadır. Bunun nedeni AKB’nın yaşa, ölçülen ortama ve şahsın o andaki

durumuna göre değişmesidir.

1999-WHO/ISH (Dünya Sağlık Örgütü/Uluslararası Hipertansiyon Cemiyeti) ve 1997-

JNC-VI’da (ABD Birleşik Ulusal Komite 6. Toplantı kararları) kararlarında: 18 yaş ve

yukarısındaki insanlarda ideal (optimal) kan basıncının 120/80 mm Hg’nın altında

olması gerektiği bildirilmiştir(19,20).

WHO/ISH 18 yaş üzeri erişkinlerde AKB’nin 140/90 mm Hg’nın üzerine çıkması :

JNC-VI ise 130/85 mm Hg’nın üstündeki değerleri hipertansiyon olarak kabul

etmektedir(19,20) .

Erişkin yaş grupları için AKB’nin yüksekliğine göre yapılan hipertansiyon tanımları

Tablo1 ve Tablo 2’de verilmektedir. Hipertansiyon konusunda değişik öneriler olmasına

rağmen bu iki tanım dünyada en yaygın kabul edilebilirliğe sahiptir.

7

Tablo1: Dünya Sağlık Örgütü/Uluslararası Hipertansiyon Cemiyetinin 18 yaşüzerindeki erişkinlerde AKB yüksekliğine göre HT tanımı (2).

SINIFLAMA SİSTOLİK DİYASTOLİK

OPTİMAL <120 <80

NORMAL 120-129 80-84

YÜKSEK NORMAL 130-139 85-89

EVRE1 HT (HAFİF) 140-159 90-99

EVRE2 HT (ORTA) 160-179 100-109

EVRE3 HT (ŞİDDETLİ) ≥180 ≥110

İZOLE SİSTOLİK HT ≥140 <90

Tablo 2: 1997 yılında ABD Birleşik Ulusal Komitenin (JNC) 6. raporunda,

erişkinler için kabul edilen HT tanımı ve sınıflandırılması (1).

SKB(mm Hg) DKB(mm Hg)

OPTİMAL <120 <80

NORMAL <130 <85

YÜKSEK-NORMAL 130-139 85-89

EVRE1 (HAFİF HT) 140-159 90-99

EVRE2 (ORTA HT) 160-169 100-109

EVRE3 (AĞIR HT) 180-209 110-119

EVRE4 (ÇOK AĞIR HT) ≥210 ≥120

8

JNC-VII (2003) ise son yıllarda yeniden gözden geçirilerek kan basıncının

sınıflandırıldığı yeni sınıflamadır. Bu JNC-VII sınıflamasında JNC-VI da yer alan normal

ve yüksek normal grup prehipertansiyon olarak adlandırılmaktadır. Ayrıca evre 3 evre 2

ile birleştirilmektedir(20).

Yüksek kan basıncının tespit ve tedavi etmenin amacı, kardiyovasküler hastalığı

ve ilişkili olarak morbidite ve mortaliteyi azaltmaktır. Kardiyovasküler hastalık için risk

sadece kan basıncı ile değil, aynı zamanda hedef organ tutulumu ve risk faktörlerinin

varlığı ve yokluğu ile de ilgilidir. Bu nedenle HT sınıflandırılırken ortalama kan basıncı

düzeylerine ek olarak hedef organ tutulumu ve risk faktörleri de değerlendirilmelidir.

Yüksek-Normal kan basıncı ile 1. , 2. ve 3. evrede hipertansiyonu olan hastalar A, B

ve C risk gruplarına göre değerlendirilmektedir. Risk grubu A’da kan basıncı ne düzeyde

olursa olsun, klinik olarak kardiyovasküler hastalık, hedef organ hasarı ve diğer risk

faktörleri yoktur. Risk grubu B’de, hastalarda klinik olarak kardiyovasküler hastalık ve

hedef organ hasarı olmamakla birlikte, diyabet dışında 1 veya daha fazla risk faktörü

bulunur. Risk grubu C’de ise hastalarda klinik kardiyovasküler hastalık ve hedef organ

tutulumu mevcuttur (21).

Kan basınç düzeyi ve risk grupları ile yapılan sınıflandırma doğrudan tedavi yaklaşımı

ve prognozun belirlenmesi ile bağlantılıdır(21).

9

Tablo 3: KAN BASINCI YÜKSEKLİĞİ İLE İLİŞKİLİ OLARAK RİSK GRUPLARI (21)

Kan basıncını

derecesi

(mm Hg)

Risk grubu A,

Risk Faktörleri Yok

HOH/KKH Yok

Risk grubu B

diyabet hariç en az

bir risk faktörü var

HOH/KKH Yok

Risk grubu C,

HOH/KKH ve / veya

var (diğer risk

faktörleri var veya

yok)

Yüksek- Normal

(130-139/85-89)

Non-Farmokolojik

tedavi

Non-Farmokolojik

tedavi

İlaç tedavisi

(c)

Evre1

(140-159/90-99)

Non- farmokolojik

Tedavi(12 aya

kadar)

Non-farmokolojik

tedavi(6 aya kadar)

İlaç tedavisi

Evre2 ve 3

(>160/>100)

İlaç tedavisi İlaç tedavisi İlaç tedavisi

(c):Kalp yetersizliği, böbrek yetersizliği veya diyabeti olanlar.

HOH: Hedef organ hasarı, KKH: Klinik kardiyovasküler hastalık

10

2.2. HİPERTANSİYON’UN GÖRÜLME SIKLIĞI:

Kültürel tecrid içinde yaşayan çok az sayıda insan haricinde, hipertansiyon tüm

toplumlarda sık görülür ve yaygındır. Amazon nehri havzasında yaşayanlar gibi bir avuç

“hipertansiyonsuz” birkaç toplumda, erişkin hayatta yaşlanma ile kan basıncı

yükselmez. Geri kalan tüm populasyonlarda, aralarında önemli sıklık farkları bulunmakla

birlikte, yaşlanmayla paralel biçimde hipertansiyon oldukça sık rastlanır. 20 yaşın

altında bireylerde hipertansiyon daha seyrek görülür. Genç bireylerde saptanan

hipertansiyon genellikle bir nedene sekonder olarak gelişen hipertansiyondur(1,2,9,22).

Hipertansiyon görülme sıklığı, toplumlar arasında farklılıklar sergilemektedir. Avrupa,

Kuzey Amerika ve Pasifik Havzasında hipertansiyon sıklığı arasındaki farklar azdır. Bu

popülasyonlarda hipertansiyon prevalansı 25 yaşını izleyen 5 dekad süresince %15 ile

%30 arasında değişir. Afrika’nın kırsal kesimi, Hindistan ve Güney Çin dahil Asya’nın

birçok bölgesinde bu prevalans % 7 -15 civarındadır. ABD zencileri, Slav halkları ve

Filipinler’de de hipertansiyon prevalansı oldukça yüksektir(23). Türkler de bu yüksek

prevalanslı toplumlar arasında girmektedir. Gerek zenci ırkta gerek beyaz ırkta HT

prevalansının değişkenliğinin en güçlü etkenleri beden kitle indeksleri ve Na ile K

alımıdır.

Ülkemizin bir iki büyük şehrinde daha önce yapılan tarama dikkate alınmazsa, kan

basıncının dağılımı ve HT prevalansı konusunda tüm erişkinlerimiz için geçerli

sayılabilecek sonuçlar ilk defa rastgele örneklem yöntemi uygulanan, TERHARF

çalışması ile sağlanmıştır. 1990’da 59 yerleşim biriminde başlatılan ve 2 kan basınç

ölçümünün ortalamasının alındığı bu çalışmada(24), 1995(25) ve 1998 yıllarında aynı

kohort izlenmiş ve böylece halkımızda kan basıncı dağılımının zaman içerisindeki

seyrine ilişkin bilgi edinilmiştir. Ayrıca, sistoloik ve diyastolik basınçla bazı diğer risk

faktörlerinin ve de koroner kalp hastalığı morbiditesinin bağıntıları incelenmiştir(26).

Ülkemizde HT sıklığını belirlemeye yönelik çalışma sayısı az olmakla birlikte yapılan

çalışmalarda 1995 yılında Mahley ve arkadaşları: ”Turkish Heart Study” çalışmasında

hipertansiyon prevalansını erkeklerde %17, kadınlarda %26 olarak belirlemişlerdir(25).

1999 yılında Sönmez ve arkadaşları hipertansiyon pravalansını erkek ve kadınlarda

sırasıyla %26 ve %34 olarak tespit etmişlerdir(26). Bu çalışmada toplam 34 milyon

tahmin edilen 20 yaş ve üzerindeki Türk erişkinlerden -5 milyon erkek ve 6 milyon kadın

11

olmak üzere -11 milyon hipertansiyonlu sayılmaktadır(26). Prevalans 30-39 yaş

grubunda %19 dolaylarında iken, 50-59 yaş grubunda erkeklerin yarıdan biraz azı,

kadınların yarıdan fazlası hipertansiyonludur. 60 yaşını aşkın bireylerimizde ise,

hipertansiyon her 3 kişinin 2’sinde rastlanmaktadır.

Cinsiyet, kan basıncını değişik toplumlarda farklı etkilemektedir. ABD’de her türlü etnik

grupta erkekler kadınlara göre, sistolik 6-7 mm Hg, diyastolik 3-5 mm Hg daha yüksek

kan basıncına sahiptir. Diyastolik HT sıklığı da tüm yaşlarda,erkeklerde fazladır. Oysa

erkeklerde daha sık bulunan sistolik HT’a, 60 yaşından itibaren kadınlarda daha sık

rastlandığı bildirilmiştir(27). Kadınlarda kan basıncının menopoza bağlı olarak artışının

nedeni iyi bilinmemekteyse de, östrojen eksilmesine, pitüiter hormonun aşırı

çalışmasına, şişmanlamaya veya yaşlı kadınların tuza daha duyarlı olmasına

bağlanmaktadır.

Halkımızda, cinsiyet kan basıncını farklı etkilemektedir. 30-39 yaş grubuna kadar

erkekler ile kadınların kan basınçları farklı değil iken, 40 yaşından itibaren kadınlar

erkeklerden daha yüksek sistolik ve diyastolik basınç edinirler.(Bu yükseklik erkeklerden

4,5/1,5 mm Hg daha yüksektir ve HT prevalansı da erkeklerde yüksektir)(26). Türk

kadınında kan basıncının erkeklerdekinden ve Amerikalı kadınlardan daha yüksek

oluşuna ilişkin gözlem, kadınlarda kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin gereğinden

fazla olduğunu açıklayabilecek bir olgudur(28).

HT üzerinde yoğunlaşan araştırmalar sonucunda hastalığın tanı ve tedavisnde

ilerlemeler kaydedilmiş olmasına rağmen, son yıllarda HT görülme sıklığında belirgin bir

artış saptanmaktadır. Bu durum çeşitli nedenlere bağlı olarak ortaya çıkabildiği gibi

sağlık hizmetlerinin gelişmesi ve yaygın olarak sunulmasıyla daha çok HT’lu bireyin

tanımlanabiliyor olmasından da kaynaklanabilir(1,9,22,29).

2.3. HİPERTANSİYON’UN SINIFLAMASI:

Bütün hipertansiyon olgularının %90’dan fazlasını nedeni bilinmeyen (esansiyel,

primer, idyopatik) hipertansiyon oluşturmaktadır. Geriye kalan %10’nun sebebi

bilinmekte ve sekonder hipertansiyon olarak adlandırılmaktadır. Hipertansiyon

sınıflamasıWHO ve JNC’nin kabul ettiği en son şekliyle aşağıdaki gibidir(1,2,9).

12

TABLO 4: Hipertansiyon’un Sınıflaması(1,2,9)

1-SİSTOLİK VE DİYASTOLİK HT:

A-Esansiyel, primer yada idyopatik B-Sekonder (nedeni bilinen) Renal

• Renal parankin hastalıklar

• Akut Glomerulonefrit

• Kronik Piyelonefrit

• Polikistik renal hastalık

• Diyabetik nefropati

• Hidronefroz Renovasküler hastalıklar

• Renal arter stenozu

• İntrarenal vaskülit Renin oluşturan tümörler Primer sodyum retansiyonu (Liddle sendromu,Gordon sendromu) Endokrin

• Akromegali

• Hipotiroidizm

• Hipertiroidizm

• Hiperkalsemi(Hiperparatirioidizm) Adrenal Bozukluklar

• Kortikal -Cushing sendromu -Primer aldesteronizm -Konjenital adrenal hiperplazi

• Medüller -Feokromositoma -Ekstraadrenal kromaffin tümörleri - Karsinoid sendrom Eksojen Hormon Kullanımı

-Estrojen -Glukokortikoidler - Mineralokortikoidler -Sempatomimetikler

-Eritropoetin

Tiramin içeren yiyecekler ve MAO inhibitörleri. Aort koarktasyon Gebeliğe Bağlı Hipertansiyon Nörolojik Hastalıklar

• Kafa içi basınç artışı

• Uyku-apne sendromu

• Kuadripleji

• Akut Porfiriya

• Familyal distonomia

• Kurşun zehirlenmesi

• Guillain-Barre sendromu Akut stres

• Psikojenik hiperventilasyon

• Yanıklar

• Hipoglisemi

• Alkolü Bırakma

• Orak Hücre Hastalığı krizi

• Yeniden canlandırma sonrası

• Ameliyat sonrasıDamar içi hacim artışı

• Alkol

• Nikotin

• Siklosporin,tacrolismus

• Diğer ajanlar

2-SİSTOLİK HİPERTANSİYON Artmış kalp atımı

• Aort yetmezliği

• A-V fistül,patent ductus

• Tirotoksikoz

• Kemiğin Paget hastalığı

• Beriberi

Aortun sertliği

13

2.4. ESANSİYEL HİPERTANSİYON’UN PATOGENEZİ:

Arteriyel kan basıncının normal düzeylerde sürdürülebilmesi için organizmada

birçok karmaşık fizyolojik mekanizma rol oynar. Normal şartlarda bu mekanizmalarda

oluşan bir bozukluk ya da tıkanmanın, telafi edici mekanizmaların varlığı sebebiyle kan

basıncı üzerindeki etkisi önemsiz derecededir. Böylece baskılayıcı bir sistemin aşırı

aktivitesi, karşılığında buna karşı çalışan bir başka sistemin aktivitesini

tetikleyeceğinden hipertansiyon hemen ortaya çıkmaz. Ancak kan basıncının

düzenlenmesinde temel rol oynayan belli başlı sistemlerin birçoğundaki organizasyon

bozuklukları nedeniyle dengelerin bozulması ve bu durumun normal fizyolojik onarıcı

mekanizmalarla düzeltilmemesi sonucu hipertansiyon gelişir(22,29,30,31).

Esansiyel HT, henüz tam olarak açıklanamamış nedenlerle, kan basıncının normal

değerlerden yüksek olması durumudur ve en sık görülen HT türüdür. Esansiyel HT’un

etiyopatogenizi, henüz kesin olarak bilinmemekte ve bu konuda yoğun çalışmalar

yapılmakla birlikte çok sayıda faktörün rol oynadığı düşünülmektedir(9). Bu faktörlerden

en önemlilerinden biri de genetiktir. Esansiyel HT ailevi özellik gösterir ve yapılan

çalışmalarda, anne ve babası hipertansif olan çocuklarda HT gelişimi olasılığının yüksek

olduğu saptanmıştır. Epidemiyolojik araştırmalarda, genetik ve çevresel faktörlerin

esansiyel HT oluşumunda önemli oranlarda rol oynadıkları gösterilmiştir. HT ile ilişkili

birden fazla gen olduğu bildirilmiştir(29,31,32,33).

HT en temel düzeyde ya kalp debisi, yada periferik direncin artmasıyla ilişkilidir.

Kan basıncı: (kalp debisi × periferik direnç) şeklinde ifade edilebildiğinden, HT’da kalp

debisi ile periferik direnç arasındaki denge çok önemlidir.

14

Esansiyel HT patogenizinde rol oynadığı ileri sürülen mekanizmalar şöyle

sıralanabilir(1,3,9,10,29,30,31,34) :

TABLO 5 : Esansiyel HT Patogenezinde Rol Alan Mekanizmalar

• Genetik Faktörler

• Ekstraselüler sıvı ve sodyum metabolizması

- Aşırı sodyum alımı

- Renal sodyum tutulumu

- Antidiüretik hormon (ADH)

• Dolaşım ve kardiyak atımdaki patolojik değişiklikler

• Renin – Angiotensin sistemi

• Periferik direnç

• Hücre zarı değişiklikleri

• Endotel işlevlerinin bozulması

• Obezite

• Sempatik aktivite

• İnsülin direnci ve hiperinsülinemi

• Serbest radikaller

• Olası diğer mekanizmalar

15

Fibrinolitik sistem anomalileri endotel işlevi bozukluğu ile seyreder ve endotel işlev

bozukluğu da Esansiyel HT nedenlerinden birisidir. Endotel damar tonüsü, kan basıncı,

kan akımı ve pıhtılaşma sistemi üzerinde etkili olan ve yaklaşık 1800 gr ağırlığında

vucüttaki en büyük endokrin organdır. Endotel fonksiyon bozukluğunda, salınan

vazodilatatör ve vazokonstrüktör faktörlerle arasındaki denge değişmiştir. Esansiyel

HT’da endotele bağlı vazodilatasyon cevabının bozulması ve vazokonstrüktörlere olan

hassasiyetin artması periferik damar direncini artırabilmektedir. HT’nin daha başlangıç

aşamasında, endotel hücresi işlev bozukluklarına yol açtığı bilinmektedir. Ayrıca

zedelenmiş bölgede lipit birikimi de HT varlığında daha belirgindir(35). HT damar

duvarında ve kalpte yeniden şekillenmeye yol açar. Miyokard hipertrofisi ve damar düz

kas hücrelerinde artış izlenir. Bu artış, damar direncini dolaysıyla endotel hasarını artırır.

Vasküler intimadaki kas hücrelerinin çoğalması, angiyotensin 2 ve endotelin artması,

endotel işlev bozukluğu ise nitrik oksit salınımında azalmaya neden olur. Bütün bunların

sonucunda vazokonstrüksyon ve büyüme faktörlerinin etkisi ortaya çıkarak aterogenez

için oldukça uygun bir ortam sağlayarak bu sürecin devamını sağlar(36).

HT’nin başlattığı ve Koroner Arter Hastalığı’nın (KAH) esasını da oluşturan

ateroskleroz, arterlerin supintimal tabakasında lipitler, kompleks karbonhidratlar, bazı

fibroz yapılar ile kalsiyum gibi maddelerin lokal birikimiyle oluşan değişiklikleri içeren

patolojik bir tablodur. Bütün bu süreç içerisinde bazı sistemik hemostatik faktörlerin de

hipertansiyon gelişiminde önemli bir yere sahip olabilecekleri ileri sürülmektedir.

Esansiyel HT, prokoagulan duruma yol açan koagülasyon/fibrinolitik sistem anomalileri

ile birliktedir(14). Bu arada özellikle KAH gelişiminde etki eden hemostatik faktörler

içinden en iyi bilineni fibrinojendir ve bugün bağımsız bir risk faktörü olarak kabul

edilmektedir(37). Bunun yanında plazma PAI-1 düzeyin yüksek olması, koroner kalp

hastalığı bulunan hastaların hemostatik sistemlerdeki başlıca bozukluktur ve belirli risk

faktörleriyle çok sayıda ilişki saptanmıştır. Damar duvarındaki aterosklerotik lezyonlarda

da yine PAI-1 düzeyinin yüksek olduğu gösterilmiştir(38).

TAFI ile iligili çalışmalar daha çok koroner arter hastalıkları(89), Metabolik

Sendrom(92), iskemik inme(94) ve DİC’te (96) yoğunlaşmışken, esansiyel

hipertansiyon’lu hastalarda TAFI düzeylerinin değerlendirildiği bir çalışmaya literatürde

rastlamadık. Hipertansiyon hemostaz parametreleri ilişkisinde ilgi, son yıllarda

fibrinolitik aktiviteyi azaltan ve bir karboksipeptidaz prekürsörü olan TAFI üzerine

odaklanmıştır.

16

2.4.TAFI (Thrombin activatable fibrinolitic inhibitor )

2.4.1. GİRİŞ:

Son yıllarda yeni bir fibrinolitik inhibitor olan TAFI (Thrombin activatable fibrinolitic

inhibitor ) ; EC 3. 4. 17. 20 tanımlandı. Bu molekül; koagülasyon ve fibrinoliz arasındaki

ince ayarda anahtar rol oynamaktadır. Thrombin tarafından aktiflendikten sonra

fibrinolizin “down” regülasyonunu yapmaktadır. TAFI bir karboksipeptidazdır ve

metalloproteinaz ailesinin bir üyesidir. Bu enzimler plazmada bulunmakta ve Pankreas

gibi birçok dokuda da yer almaktadır.

2.4.2. KARBOKSİPEPTİDAZLAR:

Karboksipeptidazlar karboksi-terminal peptid bağlarını hidroliz eden enzimlerdir.

Karboksipeptidaz ailesi:

1-Serin karboksipeptidazlar

2-Sistein karbokispeptidazlar

3-Metalloproteinazlar.

17

TABLO 6: BAZI KARBOKSİPEPTİDAZLARIN ÖZELLİKLERİ(49).

*Arg:arginin

*Lys:lizin

*CPI:karboksi-peptidaz inhibitörü

ADI Yapısal özelliği

Spesifikliği Sentez yeri Fonksiyonu İnhibitor Referans

Karboksipeptidaz B(EC.3.4317.2)

(CPB )

Proenzim46kDEnzim 35kD

Arg>Lys PC,intestinal sistem Sindirim sistem Cd, şelatörler,CPI

( 39 )

Karboksipeptidaz N (EC.3.4.17.3)

(CPN )

280Kd tetramer yapıda

Lys>Arg KC, kanda Bradikinin,kininler anaflatoksinler(C3a,C4a,C5a)gibi plazma proteinlerinden C-terminal rezidüllerini çıkartır.

Cd, şelatörler ( 40 )

Karboksipeptidaz M ( EC.3. 4.17.12 )

62 Kd (426 aa.) 6 güçlü glikozilasyon sitesi içerir.

Arg>Lys Böbrek, AC, plasenta ,periferik sinirlerin memran yapıları ve kan damarlarında

Bradikinin, enkefalin gibi yapıların hücre yüzeyinde

Cd, şelatörler ( 41 )

Karboksipeptidaz D ( EC.3.4.17.22 )

180kD Arg>Lys Beyin, hipofiz,plasenta, PC,böbrek,AC,kalp,dalak,intestinal,testis

Salgısal yolun geçişinde rol oynayan peptid ve proteinler

Cd, şelatörler ( 42 )

Karboksipeptidaz E (EC.3.4.17.10)

52-56 Kd 2 glikozilasyon sitesi var.

Arg,Lys Beyin, PC ,Pitüiter ve diğer nöroendokrin hc

peptid hormon ve nörotransmiterlerin üretiminde

Cd,şelarörler, CPI, HgCl2

(43 )

Karboksipeptidaz Z ( CPZ )

71 Kd kıvrık alan

içerir

Arg>Lys Salgı bezleri,plasenta kalp, beyin,AC, KC,iskelet kasları,böbrek

Cd,şelatörler,Cd,Zn,Cu,Hg

( 44,45 )

Adiposit-artırıcıbağlayıcıprotein 1(AEBP1)

79 Kd Arg>Lys Adipositler Transkripsiyonun baskılanmasında rol alır.

( 46,47)

Trombinle aktiflenen fibrinolitik inhibitor (TAFI ) ( EC.3.7.17.20)

proenzim55 Kd(401aa.) enzime 35 Kd (309aa.) Arg-92'den proteolizis ile aktiflenir. Aktivasyon peptidi 4 glikozilasyon sitesi içerir.

Arg>Lys KC, kanda hekzapeptid,enkefalin,bradikinin,fibrin kısmi yıkımı gibi fibrinolizis substartları ve kuagülasyonda rol alır.

Cd,şelatörler,CPI,

( 48 )

18

2.4.3. TAFI’nin KEŞFİ:

Serumda labil karboksipeptidaz aktivitesi ve bunun karboksipeptidaz N (CPN )

ölçümü ile ilişkisi ilk kez 1988 yılında raporlanmıştır(50,51). Bu yeni karboksipeptidaz

aktivitesi plazmada hazırda bulunmuyor, fakat kan pıhtılaşmasından sonra ortaya

çıkıyordu. Bu yeni karboksipeptidaz enzimi CPN ‘den stabilite, optimum Ph ve substrat

spesifitesi açısından ayrılıyordu. Ek olarak taze insan serumu, iyon-değişim

kromotografisi tarafından ayrıldığında temel karboksipeptidaz aktivitesi sergileyen 2 pik

bulundu. İlk pikteki karboksipeptidaz (CP) aktivitesi 37C’de anstabil’ken, 2’ci pikteki

(CP) aktivitesi 37 C’de stabildi. Anstabiliteden dolayı bu yeni enzime karboksipeptidaz

U ( CPU)=unstabil denildi(51,52). Campell ve Okada ayrıca koagülasyon süresince

indüklenen Arg’nin karboksipeptidaz aktivitesinde artış gösterdiler(53). Bu enzime de

karboksipeptidaz R (CPR) olarak isimlendirdiler(R=buradaki arjinini tanımlıyor).

Eaton ve Ark.’ları (54) aynı enzimi alfa 2-antiplazmin saflaştırma sürecinde

(plazminojen ayırma afinite kromatografisi kullanarak) keşfettiler. Enzimin cDNA’sı insan

karaciğerinden klonlandı ve aa. dizisi tanımlandı. Bu enzime plazma

prokarboksipeptidaz B (B=temel) denildi , çünkü aktif enzim pankreatik karboksipeptidaz

B ile benzer aktiviteye sahipti.

Wang ve arkadaşları(55) karboksipeptidaz U ve plazma karboksipeptidaz B’nin

eşdeğer proteinler olduklarına karar verdiler.

Aktive protein C’nin profibrinolitik etkisinin ardındaki mekanizmayı araştırırken (57,58)

Bajzar ve ark.(56) aynı enzimi saflaştırdılar ve bunun trombin tarafından aktive

edilebileceği ve bu aktivite ile fibrinolizin inhibe olabileceğini gösterdiler. Bu enzime de

TAFI adını verdiler.

Aynı enzim için kullanılan CPU, CPR, pCB ve TAFI isimlerinden, TAFI en yaygın

olarak kullanılan isimdir.

19

2.4.4. TAFI’nin Karakterizasyonu

TAFI KC’de 423 aa. den oluşan bir prepropeptid şeklinde sentezlenir. N-terminal sinyal

peptid(22 aa. ten oluşan) intrasellüler olarak ayrılır(59). TAFI Molekül ağırlığı 55 kDA

olan bir glikoproteindir (izoelektrik noktası:5.0). Proteine karbonhidrat eklenmesi

proteinin toplam ağırlığının yaklaşık %20’sini oluşturmaktadır. TAFI plazmada 4-15

mg/ml konsantrasyonda bulunur(60,61).

TAFI’nin tripsin, plazmin, trombin veya mezotrombin tarafından aktiflenmesi Arg-

92’den kesilerek gerçekleştirilmektedir( Şekil 1).Böylece aktivasyon peptidi açığa

çıkmaktadır. Bu aktivasyon peptidi, 4 potansiyel N-bağlı glikolizasyon bölgeleri

içermektedir. 309 aa’lik ve 36 kDA’luk katalitik ünitesi glikolize değildir. TAFI’nin

yapısındaki aktivasyon peptidi ve katalitik ünite arasında disülfit bağları bulunmaktadır.

Aktivasyon peptidinin glikolizasyonu, TAFI’nin yarı ömrünü artırmakta ve stabilize

etmektedir(63).

Sıçanlarda plazma eliminasyon çalışmaları TAFI’nin yarı ömrünün birkaç saat

olduğunu öne sürmektedir(62) .

Glikolize olmayan pankreatik CBP’ nin sadece birkaç dakikalık yarı ömrü vardır(63).

2.4.5. TAFI’nin genomik organizasyonu

İnsan TAFI cDNA’sı 1991’de izole ve karakterize edilmiştir(54). Son yıllarda fare ve

sıçanlarda TAFI cDNA’sı da izole edilmiştir(64,65). Fare TAFI’sinin tahmin edilen aa.

dizisi, insan TAFI’sinin (substrat bağlama, glikozilasyon, çinko bağlama ve substrat

spesifikliği özelliğini de kapsayan) aa. dizisi ile %85 benzerlik göstermektedir.

İnsan TAFI geni kromozomun 13q14.11 bölgesinde haritalanmıştır(66,67).

20

Şekil 1: TAFI gen yapısı ve proteini (49)

TAFI geni intronlar tarafından ayrılmış 11 eksondan meydana gelir( Şekil 1). TAFI 423

aa’lik bir prepropeptid olarak K.C’de sentezlenir. Sekresyon ile 22 aa.’lik N-terminal

sinyal peptid çıkarılır (sarı renkli). TAFI (56 Kda , 401 aa ) trombin , tripsin ve plazmin ile

TAFIa olan aktif kısma (mavi+pembe renkli) dönüşür. Bu dönüşüm katalitik sahadaki

Arg 92 ‘ den aktivasyon peptidin ayrılmasıyla (yeşil renkli) gerçekleşir. Aktivasyon

peptidi 4 glikozilasyon bölgesi içerir. TAFIa sonra çeşitli konformasyonel değişikler

sonucunda inaktivasyona uğrar. Sonuç itibarıyla trombin tarafından Arg 302‘ den yıkımı

gerçekleşerek TAFIa 2 parçaya bölünür: 25 Kda(açık mavi renkli) ve 11Kda’ luk( koyu

pembe renkli).

21

2.4.6.TAFI ‘ NIN SENTEZİ:

İnsan TAFI’si KC ‘de sentezlenir( 54,67). İnsan TAFI geni yaklaşık 70 bp fragman

içermektedir ve KC’de TAFI’nin spesifik transkripsiyonunda önemli rol oynamaktadır

(68). İn situ hibridizasyon çalışmaları şunu göstermiştir ki: ( fare ) TAFI mRNA’sı KC

lobulünde perisantral bir dağılım göstererek hepatositte heterojen olarak ekspresse

edilmektedir(64).

Son zamanlarda TAFI ayrıca trombositlerde de saptanmıştır ve trombosit

stimulasyonuyla sentezlenebileceği varsayılmıştır(69).

TAFI varlığı domuz, tavşan, köpek, maymun ve fare plazmasında pıhtı lizisi veya

aktivite testleri ile gösterilmiştir( 64,70,71 ). Yine de insanla karşılaştırıldığında TAFIa

aktivitesi % 20 ( fare’den); % 500 ( domuz’dan) ‘e varan oranlarda değişiklik

sergilemektedir.

2.4.7. TAFI’NİN FİBRİNOLİZDEKİ ROLÜ:

Pıhtılaşma mekanizması, inaktif proenzimlerin aktive olmuş enzimlere çevrildiği bir

dizi enzimatik reaksiyonlar sonucunda meydana gelen trombinin, eriyebilir nitelikteki

fibrinojeni erimeyen lifsel protein olan fibrine dönüşümüyle sonuçlanan bir süreçtir(72).

Doğal olarak bulunan antikoagülanlar üç ana gruba ayrılırlar:

1.Anti-trombinler,

2.Protein C ve Protein S,

3.Plazminojen-Plazmin sistemi.

22

Plazminojen-Plazmin sistemi fibrini parçalamaya ve fibrin polimerizasyonunu

kontrol etmeye yarar. Plazminojenin, aktif hali olan plazmine dönüşmesi ya faktör XII’ye

bağımlı bir yoldan, ya da plazminojen aktivatörleri (PA) ile olur.

İki grup plazminojen aktivatörü vardır:

1. Ürokinaz benzeri PA (uPA) plazmada ve çeşitli dokularda bulunur ve sıvı

halindeki plazminojeni aktive eder,

2. Doku tipi PA (tPA), başlıca endotel tarafından sentezlenir ve fibrine

yapıştığında aktif olur.

Fibrin parçalanma ürünleri de güçlü antikoagülanlar olarak iş görürler (72).

TAFI, Plazminojen-Plazmin sistemine etki ederek fonksiyon gösterir.

Fibrinolitik sistem, plazminojen ve t-PA’nın fibrinin yüzeye bağlanmasıyla ve fibrin

formasyonu oluştuktan sonra başlar(Şekil 2 ). Bu bağlanmaya karboksi- terminal lizin

rezidüllerinin (kısmi yıkılmış fibrinden açığa çıkan) ve plazminojen ile t-PA’daki lizin

bağlanma bölgeleri ile etkileşimi aracılık eder(73,74). Plazmin fibrini yıkar ve böylece

daha ileriki dönemde plazmin formasyonunu stimule edecek yeni karboksi- terminal lizin

rezidülleri ortaya çıkar. TAFIa ‘nın fibrinden bu karboksi-terminal lizin rezidüllerini

ayırarak fibrinolizi inhibe ettiği ve böylece plazmin formasyonunu sınırladığı

gösterilmiştir(56,75,76).

Pıhtılaşma sırasında plazmada TAFI’nın aktivasyonu, plazminojen

bağlanmasındaki azalışla ve pıhtı erimesiyle birlikte kısmi yıkılmış fibrinden, karboksi-

terminal lizinlerin ayrılmasıyla sonuçlanır(77).

TAFI’nin fibrinolizdeki etkisi, plazmin tarafından TAFI’nın aktivasyonuyla ve

pazminin TAFIa tarafından inaktivasyonuyla düzenlenir( Şekil 2).

23

Şekil 2: Plazmin formasyonunun TAFIa tarafından “down” regülasyonu (49)

t-PA ile plazminojen plazmine dönüştüğünde fibrinolizis başlar. Plazmin fibrini çözer

ve fibrin yıkım ürünlerine yıkılır. t –PA ve pazminojenin fibrinle etkileşimi sonucunda

katalitik etkinlik 100 bin kat artar.TAFIa kısmi yıkılmış fibrinden karboksi-terminal lizini

(K) açığa çıkartır ve böylece plazminojenin t-PA aracılı katalizinde fibrin kofaktör

fonksiyonu gösterir.

Karboksi-terminal lizin rezidülerinin( K ) kaybı sonucunda t-PA/ plazminojen / fibrin

kompleksi formasyonu önlenir ve böylece plazmin formasyonu inhibe edildiği gibi fibrin

pıhtısının yıkımı da inhibe edilir.

Bu şekilde TAFI, t-PA’ün yol açtığı fibrinolizi etkin bir şekilde inhibe etmektedir.

Fibrinolizin ve Plazminojen aktivasyonun “down” regülasyonundan dolayı, plazma TAFI

düzeylerinin pıhtı yıkım zamanının major belirleyicileri olduğu açıktır.

24

2.4.8.TAFI’NİN YENİDEN DÜZENLENMİŞ KAN

KOAGÜLASYON MODELİNDEKİ ROLÜ:

Son yıllarda yapılan çalışmalara dayanarak elde edilen sonuçlara göre yeni bir

koagülasyon modeli geliştirilmiştir(78). Bu model ekstrinsik ve intrinsik yollar arasında

ayrılık bulunmayan bir modeldir(78).

Morawitz, 1905 yılında koagülasyon sistemini gözden geçirerek kalsiyum ve

tromboplastin varlığında protrombinin trombine, trombinin de plazmadaki fibrinojeni

fibrine dönüştürdüğünü ve kullanılmayan trombinin antitrombin tarafından metatrombin

oluşturmak üzere nötralize edildiğini yayınlamıştır. Bu “Klasik Teori” 40 yıl boyunca

kabul gördü(79).

Daha sonra FVIIa-TF aracılığıyla olan koagülasyonun önemi anlaşılmış ve -tissue

factor pathway inhibitor (TFPI)- keşfi ile koagülasyon sistemindeki mekanizmalar

aydınlanmaya başlamıştır. Son yıllarda koagülasyonun ” hücreye-dayalı” modeli

hemostatik süreci anlama yolunda önemli bir adım olmuştur(79).

Bu model intrinsik ve ekstrinsik koagülasyon yollarının birbirinden bağımsız

olmayıp, farklı hücre yüzeylerinde birbirine paralel olarak meydana geldiğini

göstermektedir(79).

25

Şekil 3: Yeni koagülasyon modeli(78)

• TF-VIIa: Doku Faktör-Faktör VIIa kompleksi

• TFPI: Doku Faktör Yolak İnhibitörü

• Xa+V: Faktör Xa ve V ( protrombinaz kompleksi)

• IXa+VIII: Tenaz kompeksi

• IIa: Trombin

• APC: Aktive Protein C

• TM: Trombomodulin

• TAFI: Trombinle aktiflenen fibrinolitik inhibitör

• Kesik çizgiler-İnhibisyonu,

• Düz çizgiler- Aktivasyonu gösterir.

26

TAFI , Trombomodulin- Trombin kompleksi tarafından çok etkin bir biçimde aktive

edildiği için, trombin yapımı ve endoteldeki trombomodulin konsantrasyonu, TAFI

aktivasyonunun en önemli regülatörleridir. Trombomodulin-Trombin kompleksi doza

bağlı olarak hem TAFI, hem de Protein C yi beraber aktive edebilir. Bununla birlikte:

düşük konsantrasyonda Trombomodulin TAFI aktivasyonunu arttırırken; yüksek

konsantrasyonda Trombomodulin Protein C aktivasyonunu arttırır, böylece trombin

oluşumunu azaltarak sonuçta TAFI aktivasyonunu da azaltmış olur(80).

Şekil 4: Trombin-Trombomodulin Kompleksinin Koagülasyon ve Fibrinolitik Sistemlerdeki Rolü( 49).

PROTROMBİN PLAZMİNOJEN

( - ) ( - )APC TAFIa

TROMBİN PLAZMİN

PC TAFI

FİBRİNOJEN FİBRİN Fibrin Yıkım Ürünleri

Trombin Trombomodulin

KOAGÜLASYONSİSTEM

FİBRİNOLİTİKSİSTEM

27

TAFI’nin trombin tarafından aktiflenmesi Trombomodulin (TM) tarafından 1250 kat

artırılır. TM ayrıca Protein C’nin trombin tarafından aktivasyonunu hızlandırır(81).

EGF( epitelyal büyüme faktörü) delesyonu bulunan mutantlardaki çalışmalarda Protein

C ve TAFI aktivasyonu için TM gerekliliği gözlenmiştir(82).

Moleküller düzeyde yapılan çalışmalarda gösterilmiştir ki trombin, EGF-like 5. ve 6.

domaine bağlanır(81). EGF-like protein 4, trombin bağlanması için gerekli değildir fakat

Protein C aktivasyonu için gereklidir(82). EGF-like domain 3, TAFI aktivasyonu için

esansiyeldir(82). EGF-3, EGF-4,5 ve 6’nın c-loop’unu içeren rezidülleri TAFI

aktivasyonunu yapabilir. E25, D5 ve R89 / R 93 / E94 rezidülleri trombinin aktif

bölgesinin üzerinde lokalizedir ve TAFI aktivasyonu için önemlidir(82). R178/ R180/

D183/ E229,R233 rezidülleri trombinin aktif bölgesinin altında lokalizedirler ve Protein C

aktivasyonunda yer alır (83).

TAFI ve Protein C aktivasyonunda yer alan trombin ve TM için bu farklı yapıların

varlığı balansın hangi yöne kayacağının göstergesi olabilirler.

Burada kesin bilinen şu ki: TM bu olayda çifte rol alır. Bir taraftan Protein C’nin

aktivasyonunu tetikleyerek trombin oluşumunu baskılarken, diğer taraftan bu düşük

konsantrasyonlardaki trombini TAFI aktivasyonunda daha etkili hale getirir ve sonuçta

fibrinolizi regül eder.

Esanasiyel HT, prokoagülan duruma yol açan koagülasyon/fibrinolitik sistem

anomalilerle seyreder. Aynı zamanda HT aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için

kuvvetli bir risk faktörüdür.

Yüksek TAFI düzeylerinin, iskemik inme riskini ciddi arttırdığını (94), Koroner

Hastalıklar için önemli risk oluşturduğu(89), Stabil Angina Pektoris’te ve anjiografi ile

belirlenmiş koroner arter hastalıklarında plasma TAFI düzeylerinin arttığı

gözlenmiştir(17,18). Metabolik Sendrom’da gözlenen yüksek TAFI düzeylerinin,

fibrinolizisi yavaşlattığı, hastalığa ivme kazandırdığı vurgulanmıştır(92).

Biz de HT’nun bilinmeyen patogenezinde fibrinolitik sistemin de etkili olduğunu ve

HT’a zemin hazırlayıcı faktörler içinde olduğunu vurgulayan çalışmalardan(85,86,87)

yola çıkarak Esansiyel HT’da TAFI düzeylerini incelemek istedik. Yüksek TAFI düzeyleri

ile hiperkolestrolemi beraberliğinden dolayı da hiperkolestrolemiden bağımsız olarak ,

HT-TAFI ilişkisini izlemek istediğimiz için de hasta ve normal olgularımızı

hiperkolestrolemili ve hiperkolestrolemisiz gruplara ayırdık.

28

MATERYAL VE METOD

Çalışmamız, Nisan 2005-Ağustos 2005 tarihleri arasında Şişli Etfal Eğitim Ve

Araştırma Hastanesi Hipertansiyon Polikliğine başvurmuş ve ilk kez esansiyel

hipertansiyon tanısı alan 40 hasta ve 40 normotansif olmak üzere toplam 80 olgu dahil

edilmiştir.

TAFI düzeylerinin kolestrol düzeylerine bağlı olarak yükseldiğini belirten yayınlardan

(92) yola çıkılarak, çalışma protokolümüzde 40 hastayı 2 grupa ayırdık: kolestrolü 200

mg/dl üzerinde olan ve kolestrolü 200 mg/dl altında olanlar. Olgularımız daha önce

antilipidemik ilaç kullanmamışlardı.

Aynı zamanda normotansif 40 olguyu da kolesterolü 200mg/dl üzerinde ve 200 mg/dl

altında olmak üzere 2 gruba ayırdık.

Çalışmamızın amacı doğrultusunda böylece 4 grupta TAFI düzeyilerini inceleyerek,

hem esansiyel hipertansiyondaki fibrinolitik süreci hem de TAFI düzeylerini incelemeyi

amaçladık.

Vak’alarımızın HT teşhisi: 1997 JNC-VI raporundaki kriterlere göre konmuştur. Buna

göre müracatlarda 30 dakika dinlendikten sonra yatarak veya oturarak yapılan arteryel

tansiyon ölçümlerinde 140/90 mm Hg’nın üzerinde tespit edilen değerler hipertansiyon

olarak kabul edilmiştir.

Çalışmaya dahil edilen hasta ve olgular için bir çalışma protokolü belirlendi. Buna göre

hastalardan detaylı öyküler alındı. Öncelikle hastaların boy, kilo ölçümleri yapılarak BMI

(Body Mass Index)’leri hesaplandı. Renal, tiroid, adrenal hastalığı olanlar ve diyabetikler

çalışmaya alınmadı. Yaş ve hipertansiyon bakımından aile anamnezleri alındı. Sigara,

alkol kullanımıyla, yemeklerde ki yağ oranı ve niteliği soruldu. Kronik hastalık öyküsü ve

kullanılan ilaç açısından anamnezleri alındı.

29

Kan basıncı ölçümü, ölçüm prosedürleri göz önüne alınarak yapıldı(JNC-VI). Buna

göre:

1- Kan basıncı ölçümüne başlamadan önce hastanın sessiz bir odada birkaç dk

oturması sağlandı.

2- İlk tansiyon ölçümünden 3 dakika sonra ikinci defa tansiyonları ölçüldü ve iki

ölçümün ortalaması alındı.

3- Doğru ölçüm için uygun boyutta bir manşon (manşon yastığı kolun en az

%80’nini sarmalıdır) kullanıldı.

4- Sistolik ve diyastolik kan basıncı saptarken sırasıyla I. Ve V. (kayboluş) Korotkoff

seslerinden yararlanıldı.

5- Hasta hangi pozisyonda olursa olsun, manşonu kalp seviyesinde tutluldu.

6- Kan basıncı uygun şekilde kalibre ve valide edilmiş aygıtla oskultasyon

metoduyla ölçüldü.

Hastalara yapılacak olan testler ve klinik anlamları hakkından bilgi verildi ve sözlü

onayları alındı.

Kan örnekleri 10-14 ortalama 12 saatlik gece açlığından sonra alındı. Sonra

hastalar sabah 8:30’da çağrıldı. Önce 10 dk oturtularak hastaların dinlenmeleri

sağlandı. Daha sonra kanlar alınıp pıhtılaşması beklendikten sonra 10 dk’da 3000

devirde olmak üzere santrifüj edildi. Bu örneklerden belirlenen protokol

doğrultusunda glikoz, üre, kreatinin, total kolesterol, HDL kolesterol, LDL kolesterol,

VLDL kolesterol, trigliserid, SGOT, SGPT gibi biyokimyasal parametreler çalışıldı.

TAFI ve koagülasyon parametreleri için ise 9 kısım kana 1 kısım %3,2’lik (0,109M)

trisodyum sitratlı tüpler kullanıldı. Kanlar 1500 rpm’de 15 dk santrifüj edildi. Elde edilen

plazmalar -20 C’de 1 gün bekledikten sonra -80 C’de ağzı kapalı olarak saklandı.

30

Biyokimyasal parametreler:

Glukoz:

Enzimatik olarak hekzokinaz yöntemi ile Abbott-Aeroset otoanalizöründe

çalışıldı.

Üre: Üre ölçümü üreaz yöntemiyle kinetik olarak Abbott-Aeroset otoanalizöründe

çalışıldı.

Kreatinin:

Kinetik Jaffe yöntemiyle Abbott-Aeroset otoanalizöründe çalışıldı.

AST, ALT: IFCC yöntemiyle enzimatik kinetik olarak Abbott-Aeroset otoanalizöründe

çalışıldı.

Kolesterol:

Enzimatik olarak kolesterol- esteraz yöntemi ile Abbott- Aeroset otoanalizöründe

çalışıldı.

Trigliserid: Enzimatik kolorimetrik olarak Lipaz yöntemi ile Abbott- Aeroset otoanalizöründe

çalışıldı.

VLDL:

Hesaplanmış olan trigliserid değeri kullanılarak formülden hesaplanmaktadır.

Buna göre; VLDL= TG/5 formülünden VLDL bulunmuştur.

LDL:

LDL-kolesterol Friedewald formülü kullanılarak hesaplanmaktadır.

LDL Kolesterol= Total kolesterol – TG/5 – HDL kolesterol.

Ancak burada dikkat edilmesi gereken en önemli konu serum trigliserid miktarı % 400

mg’ dan fazla ise bu formül kullanılamaz.

HDL:

Aeroset otoanalizöründe kolorimetrik olarak eliminasyon yöntemi ile çalışılmıştır.

Eliminasyon metodu blokaj metoduna göre daha hassas bir metoddur. Eliminasyon

metodu iki spesifik adım içermektedir. Birinci basamakta şilomikron, VLDL ve LDL

fraksiyonları elimine edilerek geride kalan kolesterol derivesinin sadece HDL kolesterol

31

olması sağlanır. Bu fraksiyon daha sonra kolestenon ve hidrojen perokside okside edilir.

Bu hidrojen peroksidde daha sonra katalaz enzimi ile degrade edilecektir. 2. basamakta

ise çeşitli enzimatik reaksiyonlardan sonra spesifik surfaktanların varlığında meydana

gelen renk reaksiyonları ile ( kinolonlar oluşur) numunede var olan HDL miktarı

hesaplanmaktadır.

Fibrinojen:

Laboratuarımızda mevcut olan Instrumentation Laboratory’ e ait olan ACL

Advance cihazında Clauss yöntemiyle çalışıldı.

TAFI: Hasta plazmasındaki TAFI düzeylerini laboratuvarımızda olan DNM-960 2G

MICROPLATE cihazında ELISA yöntemiyle çalışıldı. TAFI antijen düzeyleri ölçümü için

ayrılmış ve -80 C’de saklanmış olan plazmalar çıkarılarak oda ısısına gelmesi beklendi,

daha sonra çalışıldı. Plazmalar -80 C ‘de 6 ay stabildir. Bizim plazmalar -80 C’de 4 ay

bekledikten sonra çalışmaya alındı.

PRENSİP: Bu çalışmamızda American Diagnostica İnc’ye ait Imunclone TAFI

ELISA kiti kullanıldı.

ELİSA YÖNTEMİ İLE TAFI ÇALIŞMA BASAMAKLARI

1-Plazma örnekleri ve TAFI kalibratör’ünden 200’er mikrolitre , insan TAFİ’sine

spesifik murin monoklonal Ab(antikor) ile kaplı mikroplaklara eklendi.

2- 2 saat 37 C ‘de inkübe edildi.

3-Bir sonraki basamakta yıkama solüsyonu (300 mikrolitre) ile yıkandı.

4-Anti-Human TAFI Poliklonal antikorların üzerine Horseradish peroxidase (HRP)

konjugatı eklendi( 200 mikrolitre).

5-Tekrar bir yıkama işlemi 5 dakika uygulandı ( 300 mikrolitre).

6-Daha sonra peroxidase substrat Tatrametylbenzidine (TMB), H2O2 varlığına 200

mikrolitre plaklara eklendi ve reaksiyon sonunda mavi renkli solüsyon meydana geldi.

7-Oda ısısında( 18-25 C’de) 5 dakika inkübe edildi.

8-En son basamakta 0.45 M’lık H2SO4 ( sülfirik asit )’ten 50 mikrolitre eklenerek

reaksiyon durduruldu ve reaksiyondaki solüsyon sarı renge dönüştü.

9-Rengin stabilize olması için 10 dakika beklendi ve daha sonra solüsyonun

absorbansı 450 nm ‘de ölçüldü. Bu absorbans direkt olarak numunedeki TAFI antigen

konsatrasyonunu yüzde olarak bize verdi.

32

İSTATİSTİKSEL ANALİZ:

Bu çalışmada istatistiksel analizler olarak ‘SPSS 10.0 istatistik paket programı’

kullanılarak ANOVA, tukey HSD, ki-kare ve pearson korelasyon testleri

uygulandı.Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metodlar; ortalama,

standart sapma (SD), minimum ve maksimum değerler uygulandı.

BULGULAR

Çalışmamız, ilk kez esansiyel HT tanısı almış 40 hasta ve 40 normotansif olgu ile

yapılmıştır.

Çalışmaya alınan tüm olgular 4 gruba ayrılarak incelenmiştir:

GRUP 1 : Hipertansiyon + Yüksek kolesterolü olan( 200 mg/dl’nin üzerinde)

GRUP 2 : Hipertansiyon + Normal kolesterolü olan( 200 mg/dl’nin altında )

GRUP 3 : Normotansif( Kontrol ) + Yüksek kolesterolü olan( 200 mg/dl’nin üzerinde)

GRUP 4 : Normotansif( Kontrol ) + Normal kolesterolü olan( 200 mg/dl’nin altında )

Tüm hastalardan alınan bilgilerin kısa özeti tablo 7’de gösterilmiştir.

33

TABLO 7: Tüm Olgularda Çalışılan Parametrelerin Toplu Sunumu

isim yaş cns kilo boy BMI Tans(s) Tans(D) Sigara Alkol

kolesterol

trigliserid HDL LDL VLDL CRP Fib

TAFI Ag

I. GRUP

HT+↑KOL

31.a.hökemen 44.00 E 98.00 1,75 33.00 190.00 150.00 VAR YOK 262.00 104.00 53.00 188.20 20.80 3,93 356.00 145.00

33.a.magunacı 50.00 K 68.00 1,60 27.00 170.00 100.00 YOK YOK 221.00 124.00 41.00 155.20 24.80 9,28 502.00 97.00

36.m.aynur 50.00 E 78.00 1,55 33.00 210.00 120.00 YOK YOK 241.00 72.00 45.00 154.60 14.40 1,99 290.00 93.00

37.a.ceylan 45.00 K 60.00 1,55 25.00 160.00 100.00 YOK YOK 252.00 190.00 56.00 158.00 38.00 15,30 481.00 146.00

38.h.korkmaz 45.00 K 70.00 1,50 31.00 165.00 90.00 YOK YOK 210.00 100.00 47.00 139.00 20.00 7,60 367.00 148.00

39.n.demirhan 55.00 K 80.00 1,53 35.00 190.00 130.00 YOK YOK 209.00 156.00 44.00 128.80 31.20 1,96 328.00 147.00

41.v.yılmaz 40.00 K 64.00 1,63 24.00 160.00 110.00 VAR YOK 238.00 104.00 50.00 167.60 20.80 3,63 334.00 128.00

42.f.yılmazer 55.00 K 76.00 1,50 34.00 145.00 100.00 YOK YOK 246.00 93.00 52.00 175.40 18.60 2,45 367.00 117.00

44.r.çolak 38.00 E 73.00 1,62 28.00 190.00 110.00 VAR VAR 238.00 118.00 52.00 162.40 23.60 4,13 411.00 145.00

46.f.alkaya 45.00 K 86.00 1,62 33.00 170.00 90.00 YOK YOK 228.00 183.00 183.00 153.40 36.60 2,66 270.00 147.00

47.k.urgan 60.00 K 85.00 1,65 31.00 160.00 100.00 YOK YOK 258.00 110.00 54.00 182.00 22.00 2,15 289.00 89.00

49.y.önal 40.00 K 48.00 1,55 21.00 170.00 100.00 VAR YOK 209.00 66.00 52.00 143.80 13.20 1,56 363.00 83.00

51.ş.ciğerli 43.00 K 79.00 1,53 34.00 140.00 90.00 YOK VAR 208.00 74.00 52.00 136.20 14.80 2,15 359.00 130.00

54.m.ali bilgin 60.00 E 70.00 1,60 27.00 170.00 100.00 YOK YOK 210.00 81.00 42.00 151.80 16.20 0.01 307.00 57.00

55.e.nazlı 44.00 K 67.00 1,50 30.00 170.00 100.00 YOK YOK 224.00 171.00 42.00 147.80 34.20 1,09 266.00 145.00

61.i.inal 60.00 E 83.00 1,70 29.00 170.00 100.00 VAR YOK 210.00 134.00 40.00 135.20 26.80 6,16 304.00 134.00

65.n.öztürk 60.00 E 85.00 1,70 29.00 150.00 100.00 YOK YOK 205.00 200.00 34.00 128.00 40.00 1,75 256.00 115.00

66.m.birinci 35.00 E 92.00 1,86 27.00 150.00 100.00 VAR VAR 228.00 180.00 35.00 156.00 36.00 3,10 322.00 83.00

68.c.karabulut 58.00 K 68.00 1,60 27.00 180.00 100.00 YOK YOK 227.00 99.00 43.00 164.20 20.00 2,01 278.00 113.00

70.n.öztürk 53.00 K 91.00 1,52 40.00 160.00 100.00 YOK YOK 210.00 75.00 46.00 130.00 14.60 2,93 341.00 146.00

II.GRUP

HT+NrmKOL

30.f.türetgen 42.00 K 76.00 1,65 28.00 150.00 90.00 YOK YOK 92.00 104.00 26.00 45.20 20.80 4,19 321.00 88.00

32.f.güler 41.00 K 61.00 1,57 25.00 160.00 100.00 YOK YOK 151.00 76.00 34.00 101.00 15.20 1,44 310.00 104.00

34.a.güneş 40.00 K 65.00 1,60 25.00 190.00 110.00 VAR YOK 175.00 126.00 39.00 110.80 25.20 4,51 381.00 130.00

35.g.özcan 48.00 K 80.00 1,65 34.00 170.00 100.00 YOK YOK 161.00 112.00 45.00 93.60 22.40 1,40 261.00 146.00

40.h.sönmez 51.00 K 89.00 1,60 35.00 145.00 100.00 YOK YOK 180.00 334.00 42.00 71.20 66.80 4,42 264.00 131.00

43.n.kibaroğlu 45.00 K 67.00 1,58 29.00 140.00 95.00 YOK YOK 134.00 46.00 41.00 83.80 9,20 1,21 275.00 126.00

45.k.köksal 51.00 E 97.00 1,70 34.00 170.00 90.00 VAR YOK 154.00 135.00 32.00 95.00 27.00 4,54 289.00 139.00

48.m.düzer 40.00 E 68.00 1,68 24.00 160.00 100.00 VAR YOK 165.00 219.00 40.00 81.20 43.80 1,47 245.00 61.00

50.o.karadum. 46.00 E 103.00 1,76 34.00 140.00 90.00 VAR VAR 180.00 152.00 33.00 116.60 30.40 7,40 328.00 81.00

52.b.çavdar 35.00 K 85.00 1,60 33.00 150.00 100.00 YOK YOK 162.00 106.00 48.00 92.80 21.20 25,70 411.00 140.00

53.l.güleş 49.00 K 72.00 1,62 27.00 160.00 100.00 YOK YOK 190.00 81.00 43.00 130.80 16.20 3,90 334.00 146.0056.m.kuzuahm. 44.00 K

105.00 1,55 44.00 160.00 90.00 YOK YOK 180.00 126.00 42.00 112.80 25.20 10,00 456.00 135.00

57.a.efe 40.00 E 80.00 1,80 25.00 160.00 100.00 YOK YOK 190.00 145.00 34.00 135.00 29.00 3,99 254.00 103.00

58.m.h.ünüvar 60.00 E 84.00 1,72 28.00 160.00 90.00 VAR VAR 151.00 64.00 37.00 101.20 37.00 3,75 320.00 117.00

59.s.salman 40.00 K 61.00 1,52 27.00 160.00 100.00 YOK YOK 181.00 174.00 44.00 102.20 34.8 1,36 355.00 147.00

60.a.oral 43.00 K 60.00 1,75 20.00 140.00 100.00 YOK YOK 156.00 88.00 48.00 90.40 17.60 2,15 279.00 105.00

62.e.kurtoğlu 58.00 K 70.00 1,58 28.00 150.00 100.00 YOK YOK 190.00 93.00 57.00 120.00 18.00 4,53 331.00 29.00

64.ö.alkan 40.00 E 92.00 1,78 29.00 140.00 100.00 YOK YOK 171.00 91.00 35.00 117.80 18.20 3,19 275.00 87.00

67.s.çetinalp 38.00 K 73.00 1,70 25.00 160.00 90.00 VAR YOK 162.00 94.00 38.00 105.20 18,80 1,50 320.00 143.00

69.h.şahin 49.00 K 85.00 1,68 30.00 140.00 90.00 YOK YOK 149.00 80.00 34.00 96.00 16.00 6,02 334.00 112,00

34

isim yaş

cns kilo boy BMI

Tans(s)

Tans(D) Sigara Alkol

kolesterol

trigliserid HDL LDL VLDL CRP Fib

TAFI Ag

III.GRUP

Kntrl+↑KOL

4k.n.cengiz 43.00 E 81,00 1,78 26.00 110,00 70,00 yok yok 209,00 117,00 39,00 146.60 23.40 o,o1 304,00 110,00

12k.s.şamilgil 40.00 K 56,00 1,63 21.00 120,00 80,00 yok yok 218,00 91,00 97,00 102.80 18.20 0,31 265,00 82,00

17k.e.ersoy 49.00 E 76,00 1,60 30.00 115.00 75.00 yok yok 245,00 124,00 41,00 179.20 24.80 1,10 384,00 134,00

19k.ö.köse 42.00 K 74,00 1,66 27.00 120,00 80,00 yok yok 236,00 142,00 35,00 172.60 28,40 6,34 375,00 111,00

21k.e.akay 46.00 K 63,00 1,67 23.00 110,00 70,00 var yok 207,00 55,00 53,00 140.00 11,00 1,20 301,00 87,00

23k.a.öztürk 50.00 K 68,00 1,60 27.00 120,00 80,00 yok yok 261,00 221,00 39,00 177.80 44,20 1,30 340,00 121,00

27k.f.çalışkan 43.00 K 67,00 1,65 25.00 110,00 70,00 yok yok 226,00 146,00 40,00 156.80 29,00 0,01 294,00 116,00

28k.h.öztürk 56.00 K 68,00 1,62 26.00 120,00 80,00 yok yok 229,00 500,00 34,00 95,00 100.0 8,19 313,00 62,00

30k.y.akdağ 43.00 K 67,00 1,65 25.00 110,00 60,00 var yok 210,00 51,00 38,00 142.8 10,20 0,01 318,00 35,00

31k.n.yılmaz 48.00 K 79,00 1,62 30.00 120,00 80,00 yok yok 230,00 96,00 44,00 166.80 19,20 4,19 370,00 41,00

33k.f.turgay 42.00 K 64,00 1,58 26.00 110,00 60,00 var yok 213,00 117,00 47,00 142.6 23,40 1,65 286,00 34,00

34k.m.özdeş 44.00 E 65.00 1,70 22.50 120.80 80.00 var yok 271.00 155.00 39.00 201.00 31.00 0,01 260,00 59,00

35k.m.erdem 55.00 K 70,00 1,65 26.00 110,00 70,00 yok yok 234.00 268.00 37.00 143.40 53.6 2,15 397,00 46,00

36k.s.yazıcı 42.00 K 68.00 1,62 26.00 110,00 70,00 yok yok 223.00 77.00 45.00 162.6 15,40 2,15 296,00 52,00

37k.a.yılmaz 44.00 E 70.00 1,75 23.00 115,00 75,00 yok yok 249.00 108.00 39.00 188.4 21,60 47.1 607,00 52,00

38k.ö.türk 52.00 E 67.00 1,70 23.00 110,00 70,00 yok yok 221.oo 256.00 39.0 130.80 51,20 3,15 325,00 51,00

39k.p.cebeci 42.00 K 65.00 1,63 25.00 120,00 80,00 var yok 205.00 137.oo 38.00 136.6 27,40 4,09 338,00 75,00

41k.n.eren 53.00 K 60.00 1,62 23.00 120,00 80,00 yok yok 267.00 143.00 48.00 190.00 29,00 0,15 268,00 70,00

42k.s.bektaş 46.00 E 84.00 1,70 29.00 120,00 80,00 var var 220.0 275.00 32.00 130.00 55,00 0,20 360,00 124,00

43k.e.bulut 40.00 E 75.00 1,73 25.00 110,00 70,00 yok var 225.00 167.00 38.00 153.6 33,40 3,50 320,00 71,00

IVGRUP

Kntrl+NrmKOL

3k.ö.babur 43.00 E 83.00 1,77 27.00 120,00 80,00 var yok 155.00 277.00 35.00 64.60 55.40 3,81 363,00 143,00

5k.c.alemdar 48.00 E 75.00 1,78 25.00 120,00 80,00 var var 156.00 104.00 52.00 83.20 20.80 3,23 304,00 48,00

6k.k.bayram 48.00 E 60.00 1,64 22.50 120,00 80,00 yok yok 165.00 122.00 37.00 103.60 24.40 3,89 437,00 96,00

7k.ç.kuşoğlu 45.00 E 75.00 1,70 26.00 120,00 80,00 yok yok 112.00 83.0 31.00 64.40 17.00 3,30 304,00 57,00

8k.b.aksu 42.00 K 52.00 1,72 18.00 110,00 70,00 yok yok 119.00 56.00 47.00 60.80 11,20 0,23 371,00 30,00

9k.g.kafadenk 43.00 K 64.00 1,58 26.00 120,00 80,00 yok yok 138.oo 41.oo 52.oo 77.80 8,20 24,00 301,00 84,00

10k.n.yücel 50.00 K 62.00 1,64 23.00 120,00 75,00 var var 147.00 62.00 47.00 87.60 12,40 2,17 279,00 119,00

11k.s.şamilgil 47.00 K 50.00 1,64 18.50 110,00 70,00 yok yok 184.00 56.00 49.00 123.80 11,20 o,o1 256,00 128,00

13k.k.akpınar 50.00 E 91.00 1,75 30.00 120,00 80,00 var yok 173.00 131.oo 32.oo 114.80 26,20 6,60 338,00 88,00

14k.c.türkmen 42.00 K 49.00 1,58 20.00 110,00 70,00 yok yok 173.00 44.00 52.oo 117.00 9.0 1,25 416,00 66,00

15k.h.benli 43.00 K 52.00 1,56 19.00 110,00 60,00 yok yok 160.00 42.00 44.00 107.60 8,40 1,10 307,00 74,00

16k.k.ovayurt 41.00 E 72.00 1,75 24.00 120,00 80,00 var yok 164.00 156.00 32.00 100.80 31,20 o,o1 275,00 45,00

18k.f.çelik 43.00 K 70.00 1,68 25.00 120,00 80,00 yok yok 146.00 62.00 44.oo 89.60 12,40 2,28 352,00 143,00

22k.s.barik 55.0 K 77.00 1,55 32.00 110,00 70,00 yok yok 180.00 80.00 62.00 102.00 16,00 5,21 279,00 88,00

25k.n.şenol 46.00 K 66.00 1,60 26.00 110,00 70,00 var yok 196.00 101.00 32.oo 143.80 20,20 2,34 315,00 53,00

26k.a.ince 48.00 E 79.00 1,75 26.00 120,00 80,00 var yok 190.00 136.00 31.0 134.8 27,20 7,74 367,00 95,00

29k.b.arslan 48.00 K 53.00 1,52 23.00 120,00 80,00 yok var 153.00 52.00 51.oo 91.6 10,40 1,49 384,00 72,00

32k.s.içöz.gül. 50.00 K 75.00 1,71 26.00 120,00 80,00 var yok 166.00 87.00 32.00 116.00 17,40 3,10 294,00 69,00

40k.m.kılıç 50.00 E 92.00 1,87 26.00 120,00 80,00 yok var 157.oo 83.00 23.00 117.4 16,60 2,70 237,00 37,00

24k.f.ışık 44.00 K 66.00 1,60 26.00 120,00 80,00 yok yok 146.00 62.00 44.oo 89.00 12,00 2,20 249,00 41,00

35

Hastaların gruplara göre yaş, kilo, boy, BMI, Sistolik ve Diyastolik basınç dağılımları

tablo 8’ de gösterilmiştir.

Tablo 8: Gruplara göre yaş, kilo, boy, BMI, Sistolik ve Diyastolik basınç

açısından istatiksel değerlendirilmesi.

Grub Ortalama ± SD Min ± Max pHT + Yüksek Kolesterol 49 ± 8,17 35 - 60 HT + Normal Kolesterol 45 ± 6,54 35 - 60

Kontrol + Yüksek Kolesterol 46 ± 4,95 40 - 56 Yas

Kontrol + Normal Kolesterol 46,3 ± 3,69 41 -55

0,200

HT + Yüksek Kolesterol 76,1 ± 12,1 48 - 98 HT + Normal Kolesterol 78,6 ± 13,7 60 - 105

Kontrol + Yüksek Kolesterol 69,4 ± 7,02 56 - 84 Kilo (kg)

Kontrol + Normal Kolesterol 68,2 ± 13,1 49 - 92

0,014

HT + Yüksek Kolesterol 1,60 ± 0,09 1,5 - 1,86 HT + Normal Kolesterol 1,65 ± 0,08 1,52 - 1,8

Kontrol + Yüksek Kolesterol 1,66 ± 0,05 1,58 - 1,78Boy (m)

Kontrol + Normal Kolesterol 1,67 ± 0,09 1,52 - 1,87

0,058

HT + Yüksek Kolesterol 29,9 ± 4,41 21 - 40 HT + Normal Kolesterol 29,2 ± 5,30 20 - 44

Kontrol + Yüksek Kolesterol 25,4 ± 2,45 21 - 30 BMI

Kontrol + Normal Kolesterol 24,5 ± 3,60 18 - 32

0,000

HT + Yüksek Kolesterol 168 ±17,1 140-210 HT + Normal Kolesterol 155 ±12,9 140-190

Kontrol + Yüksek Kolesterol 115 ±4,91 110-121 Tansiyon Sistolik

Kontrol + Normal Kolesterol 117 ±4,70 110-120

0,000

HT + Yüksek Kolesterol 104 ±14,3 90-150 HT + Normal Kolesterol 96,7 ±5,68 90-110

Kontrol + Yüksek Kolesterol 74 ±6,61 60-80 Tansiyon diastolik

Kontrol + Normal Kolesterol 76,3 ±5,82 60-80

0,000

7 erkek, 13 kadın toplam 20 hastadan oluşan GRUP 1’deki kişilerin yaşları 49± 8.17

yıl olarak, kiloları 46.3± 3.69 kg. olarak, boyları ise 1.60±0.09 cm. olarak bulunmuştur.

Hesaplanan BMI değerleri 29.9±4.41 olarak, Sistolik Tansiyonları 168±17.1 mmHg ,

Diyastolik Tansiyonları 104±14.3 mmHg olarak bulunmuştur.

36

6 erkek, 14 kadın toplam 20 hastadan oluşan GRUP 2’deki kişilerin yaşları 45±6.54

yıl olarak, kiloları 78,6±13.7 kg olarak, boyları ise 1.65±0.08 cm olarak

bulunmuştur.Hesaplanan BMI değerleri 29.2±5.30 olarak, Sistolik Tansiyonları 155±12.9

mmHg , Diyastolik Tansiyonları 96.7±5.68 mmHg olarak bulunmuştur.

7 erkek, 13 kadın toplam 20 kişiden oluşan GRUP 3 ‘teki kişilerin yaşları 46±4.95 yıl

olarak, kiloları 69.4±7.02 kg olarak, boyları ise 1.66±0.05 cm olarak

bulunmuştur.Hesaplanan BMI değerleri 25.4±2.45 olarak , Sistolik Tansiyonları 115±4.91

mmHg , Diyastolik Tansiyonları 74±6.61 olarak bulunmuştur.

8 erkek , 12 kadın toplam 20 kişiden oluşan GRUP 4’teki kişilerin yaşları 46.3±3.69 yıl

olarak, kiloları 68.2±13.1 yıl olarak, boyları ise 1.67±0.09 cm olarak bulunmuştur.

Hesaplanan BMI değerleri 24.5±3.60 olarak, Sistolik Tansiyonları 117±4.70 mmHg ,

Diyastolik Tansiyonları 76.3±5.82 mmHg olarak bulunmuştur.

Buna göre 4 Grup arasında yaş, boy ve kilo açısından istatiksel bakımdan anlamlı bir

fark yoktur( p>0.05 ). 4 Grup arasında BMI, Sistolik ve Diyastolik Tansiyon açısından ise

istatiksel bakımdan anlamlı fark bulundu( p< 0.05 ). Grup I ve II ‘nin BMI’leri, Grup III ve

IV ‘e göre yüksek tespit edilmiştir.

Tablo 9: Grupların cinsiyet ile sigara ve alkol kullanma bakımından istatiksel değerlendirilmesi

Cins Sigara Alkol E K p yok var p yok var p

sayı 7 13 14 6 17 3HT + Yüksek Kolesterol % 35 65 70 30 85 15sayı 6 14 14 6 18 2HT + Normal Kolesterol % 30 70 70 30 90 10sayı 7 13 14 6 18 2Kontrol + Yüksek

Kolesterol % 35 65 70 30 90 10sayı 8 12 12 8 16 4Kontrol + Normal

Kolesterol % 40 60

0,932

60 40

0,877

80 20

0,763

4 Gruptaki cinsiyet, sigara ve alkol kullanımımına göre istatiksel olarak anlamlı

derecede farklı değildi.( Sırasıyla; p<0.932 ,p <0.877 ve p<0.763 ) (TABLO 9)

37

Tablo 10 : Gruplara Göre Çalışılan Parametrelerin İstatiksel Değerlendirilmesi

Grub Ortalama ± SD Min ± Max pHT + Yüksek Kolesterol 122±43,5 66-200 HT + Normal Kolesterol 122±64 46-334

Kontrol + Yüksek Kolesterol 162±103 51-500 Trigliserid (mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 91,8±55 41-277

0,022

HT + Yüksek Kolesterol 227±18,2 205-262 HT + Normal Kolesterol 164±23 92-190

Kontrol + Yüksek Kolesterol 230±19,7 205-271 Kolesterol mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 159±21,4 112-196

0,000

HT + Yüksek Kolesterol 53,2±31,2 34-183 HT + Normal Kolesterol 39,6±6,99 26-57

Kontrol + Yüksek Kolesterol 43,1±13,6 32-97 HDL-Kolesterol (mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 41,45±10,2 23-62

0,091

HT + Yüksek Kolesterol 153±17,3 128-188,2 HT + Normal Kolesterol 100±20,7 45,2-135

Kontrol + Yüksek Kolesterol 153±27,7 95-201 LDL-Kolesterol (mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 99,5±23,1 60,8-143,8

0,000

HT + Yüksek Kolesterol 24,3±8,7 13,2-40 HT + Normal Kolesterol 25,6±12,8 9,2-66,8

Kontrol + Yüksek Kolesterol 32,5±20,6 10,2-100 VLDL-Kolesterol (mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 18,4±11 8,2-55,4

0,022

HT + Yüksek Kolesterol 4,88±1,35 3,0-7 HT + Normal Kolesterol 4,46±1,42 2,1-7,2

Kontrol + Yüksek Kolesterol 4,45±1,14 2,7-7 Ürikasit (mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 4,61±1,47 2,8-8

0,712

HT + Yüksek Kolesterol 3,79±3,5 0,01-15,3 HT + Normal Kolesterol 4,83±5,4 1,21-25,7

Kontrol + Yüksek Kolesterol 4,34±10,3 0,01-47,1 CRP (mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 3,83±5,16 0,01-24

0,113

HT + Yüksek Kolesterol 339±66,1 256-502 HT + Normal Kolesterol 317±54,1 245-456

Kontrol + Yüksek Kolesterol 336±75,2 260-607 Fibrinojen (mg/dL)

Kontrol + Normal Kolesterol 321±55,3 237-437

0,619

HT + Yüksek Kolesterol 120±27,9 57-148 HT + Normal Kolesterol 113±31,8 29-147

Kontrol + Yüksek Kolesterol 76,6±32,2 34-134 TAFI Ag

Kontrol + Normal Kolesterol 78,8±34,1 30-143

0,000

Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4‘teki Trigliserid, HDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol,

Ürik Asit, CRP, Fibrinojen değerleri istatiksel olarak anlamlı derecede farklı değildi.

(Sırasıyla; p< 0.022, p< 0.091, p< 0.022, p< 0.712, p< 0.113, p< 0.619) (Tablo 10)

Grup 1, Grup 2, Grup 3 ve Grup 4 ‘teki Kolesterol, LDL-Kolesterol ve TAFI Ag

değerleri istatiksel olarak anlamlı derecede farklı bulundu.( Sırasıyla; p< 0.000, p<

0.000, p< 0.000 ) (Tablo 10 ve sırasıyla Grafik 2, Grafik 3 ve Grafik 4)

38

Hastaların gruplara göre BMI dağılımları grafik 1’de ve Total-Kolesterol değerleri

grafik 2’ görülmektedir.

20202020N =

Grub IVGrub IIIGrub IIGrub I

BMI

50

40

30

20

10

Grafik 1: gruplara göre BMI dağılımı

20202020N =

Grub IVGrub IIIGrub IIGrub I

Tota

lKol

este

rol(

mg/

dL)

300

200

100

0

Grafik 2: Total-Kolseterol düzeylerinin gruplara göre dağılımı

39

Hastaların gruplara göre LDL-Kolesterol değerleri grafik 3’de ve TAFI Ag değerleri

grafik 4’ de görülmektedir.

20202020N =

Grub IVGrub IIIGrub IIGrub I

LDL-

Kole

ster

ol(m

g/dL

)300

200

100

0

Grafik 3’de: LDL-Kolesterol değerlerinin gruplara göre dağılımı

20202020N =

Grub IVGrub IIIGrub IIGrub I

TAFI

Ag

160

140

120

100

80

60

40

20

Grafik 4’de: TAFI Ag değerlerinin gruplara göre dağılımı

40

Tablo 11: Gruplar arasında kilo, BMI, Sistolik ve Diyastolik Tansiyonları

açısından anlamlılık kıyaslaması

Grublar arası p (kilo) p (BMI) p(sistolik)p

(diastolik)(HT + Yük Kol)-(HT + Norm Kol 0,898 0,948 0,002 0,035 (HT + Yük Kol)-(Kontr+ Yük Kol) 0,282 0,005 0,000 0,000

(HT + Yük Kol)-(Kontr + Norm Kol) 0,156 0,000 0,000 0,000 (HT + Norm Kol)-(Kontr + Yük Kol) 0,069 0,023 0,000 0,000

(HT + Norm Kol)-(Kontr + Norm Kol) 0,031 0,002 0,000 0,000

(Kontr + Yük Kol)-(Kontr + Norm Kol) 0,988 0,874 0,946 0,853

Tablo 12: Tüm olgularda çalışılan Trigliserid, Kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol, TAFI Ag düzeylerinin gruplar arasında karşılaştırılması ve p anlamlılık

değerleri görülmektedir

Grublar arası ptrigliserid) p(kolesterol) p(LDL) p(VLDL)

p(TAFI)(HT + Yük Kol)-(HT + Norm Kol) 1,000 0,000 0,000 0,991 0,901 (HT + Yük Kol)-(Kontr+ Yük Kol) 0,266 0,959 1,000 0,264 0,000

(HT + Yük Kol)-(Kontr + Norm Kol) 0,535 0,000 0,000 0,538 0,000 (HT + Norm Kol)-(Kontr + Yük Kol) 0,278 0,000 0,000 0,418 0,002

(HT + Norm Kol)-(Kontr + Norm Kol) 0,518 0,889 1,000 0,363 0,005

(Kontr + Yük Kol)-(Kontr + Norm Kol) 0,011 0,000 0,000 0,011 0,996

HT+Yüksek Kolesterol’lu grupla HT+ Normal Kolesterol’lu grup arasında kilo, BMI,

Trigliserid, VLDL-Kolesterol ve TAFI Ag değerleri açısından anlamlı bir fark

yoktur(Sırasıyla ; p< 0.898, p< 0.948, p< 1.000, p< 0.991, p< 0.901 ). HT+ Yüksek

Kolesterol’lu grupla HT + Normal Kolesterol’lu grup arasında Sistolik basınç, Diyastolik

basınç, Kolesterol ve LDL-Kolesterol değerleri açısından anlamlı fark elde edildi

(Sırasıyla ; p< 0.002, p< 0.035, p< 0.000, p<0.000) (Tablo 11 ve 12).

HT+Yüksek Kolesterol’lu grupla Kontrol+Yüksek Kolesterol’lu grup arasında kilo,

Trigliserid, Kolesterol, LDL-Kolesterol ve VLDL-Kolesterol değerleri açısından anlamlı

41

bir fark yoktur ( Sırasıyla; p< 0.282, ; p< 0.266, p< 0.959, p< 1.000, p<0.264 ). HT+

Yüksek Kolesterol’lu grupla Kontrol+ Yüksek Kolesterol’lu grup arasında BMI, Sistolik

basınç, Diyastolik basınç, TAFI Ag değerleri açısından anlamlı fark elde edildi

(Sırasıyla ; p< 0.005, p< 0.000, p< 0.000, p<0.000) (Tablo 11 ve 12).

HT+Yüksek Kolesterol’lu grupla Kontrol+Normal Kolesterol’lu grup arasında kilo,

Trigliserid, VLDL-Kolesterol değerleri açısından anlamlı fark yoktur( Sırasıyla; p< 0.156,

p< 0.535, p< 0.538). HT+Yüksek Kolesterol’lu grupla Kontrol+Normal Kolesterol’lu grup

arasında BMI, Sistolik basınç, Diyastolik basınç, Kolesterol, LDL-Kolesterol ve TAFI Ag

değerleri açısından anlamlı fark elde edildi (Sırasıyla ; p< 0.000, p< 0.000, p< 0.000,

p<0.000, p< 0.000, p<0.000) (Tablo 11 ve 12).

HT+Normal Kolesterol’lu grupla Kontrol+Yüksek Kolesterol’lu grup arasında kilo,

Trigliserid, VLDL-Kolesterol değerleri açısından anlamlı fark yoktur( Sırasıyla; p< 0.069,

p< 0.278, p< 0.418). HT+Normal Kolesterol’lu grupla Kontrol+ Yüksek Kolesterol’lu grup

arasında BMI, Sistolik basınç, Diyastolik basınç, Kolesterol, LDL-Kolesterol ve TAFI Ag

değerleri açısından anlamlı fark elde edildi (Sırasıyla ; p< 0.023, p< 0.000, p< 0.000,

p<0.000, p< 0.000, p<0.002) (Tablo 11 ve 12).

HT+Normal Kolesterol’lu grupla Kontrol+Normal Kolesterol’lu grup arasında Trigliserid,

Kolesterol, LDL-Kolesterol ve VLDL-Kolesterol değerleri açısından anlamlı bir fark

yoktur ( Sırasıyla; p< 0.518, ; p< 0.889, p< 1.000, p< 0.363 ). HT+ Normal Kolesterol’lu

grupla Kontrol+ Normal Kolesterol’lu grup arasında kilo, BMI, Sistolik basınç, Diyastolik

basınç ve TAFI Ag değerleri açısından anlamlı fark elde edildi (Sırasıyla ; p< 0.031, p<

0.002, p< 0.000, p<0.000, p< 0.005) (Tablo 11 ve 12).

Kontrol + Yüksek Kolesterol’lu grupla Kontrol+ Normal Kolesterol’lu grup arasında kilo,

BMI, Sistolik basınç, Diyastolik basınç ve TAFI Ag değerleri açısından anlamlı fark

yoktur (Sırasıyla ; p< 0.988, p< 0.874, p< 0.946, p<0.853, p< 0.996). Kontrol + Yüksek

Kolesterol’lu grupla Kontrol+ Normal Kolesterol’lu grup arasında Trigliserid, Kolesterol,

LDL-Kolesterol ve VLDL-Kolesterol değerleri açısından anlamlı bir fark elde edildi

(Sırasıyla; p< 0.011, ; p< 0.000, p< 0.000, p< 0.011 ) (Tablo 11 ve 12). .

42

Aşağıda 4 Grubun korelasyon tabloları görülmektedir.

Tablo 13: GRUP I ‘in Korelasyon Tablosu

TAFI Ag BMI Kolesterol Trigliserid

HDL-Kolesterol

LDL-Kolesterol

VLDL-Kolesterol Fibrinojen

BMI r 0,419 p 0,066

Kolesterol r 0,058 -

0,028 p 0,808 0,907

Trigliserid r 0,293 -

0,127 0,028 p 0,211 0,595 0,907

HDL-Kolesterol r 0,272 0,167 0,129 0,244 p 0,246 0,481 0,587 0,299

LDL-Kolesterol r -

0,166 -

0,175 ,900(**) -0,154 0,105 p 0,484 0,461 0,000 0,516 0,659

VLDL-Kolesterol r 0,289 -

0,133 0,030 1,000(**) 0,244 -0,150 p 0,216 0,577 0,900 0,000 0,300 0,528

Fibrinojen r 0,116 -

0,225 0,183 -0,085 -0,160 0,138 -0,086 p 0,626 0,340 0,441 0,723 0,500 0,562 0,720

Tablo 14: GRUP II ‘in Korelasyon Tablosu

TAFI Ag BMI Kolesterol Trigliserid

HDL-Kolesterol

LDL-Kolesterol

VLDL-Kolesterol Fibrinojen

BMI r 0,271 p 0,247

Kolesterol r 0,011 0,121 p 0,962 0,611

Trigliserid r 0,002 0,230 0,334 p 0,993 0,329 0,151

HDL-Kolesterol r -0,060 -0,009 ,493(*) 0,025 p 0,803 0,970 0,027 0,918

LDL-Kolesterol r -0,012 -0,023 ,785(**) -0,248 0,223 p 0,959 0,923 0,000 0,292 0,345

VLDL-Kolesterol r 0,020 0,208 0,276 ,910(**) -0,019 -0,245

p 0,934 0,379 0,239 0,000 0,938 0,297 Fibrinojen r 0,268 0,437 0,128 -0,211 0,178 0,191 -0,207

p 0,254 0,054 0,590 0,371 0,452 0,421 0,382

(*) p: 0.05 göre anlamlılık derecesi

(**) p: 0.01 göre anlamlılık derecesi

43

Tablo 15: GRUP III ‘in Korelasyon Tablosu

TAFI Ag BMI Kolesterol Trigliserid

HDL-Kolesterol

LDL-Kolesterol

VLDL-Kolesterol Fibrinojen

BMI r 0,329 p 0,157

Kolesterol r 0,107 -0,038 p 0,652 0,872

Trigliserid r 0,055 0,157 0,149 p 0,818 0,509 0,530

HDL-Kolesterol r -0,048

-,484(*) -0,145 -0,360

p 0,840 0,030 0,541 0,119 LDL-Kolesterol r 0,096 0,100 ,722(**) -0,419 -0,312

p 0,687 0,675 0,000 0,066 0,180 VLDL-

Kolesterol r 0,054 0,156 0,151 1,000(**) -0,359 -0,418 p 0,821 0,511 0,524 0,000 0,120 0,067

Fibrinojen r -0,031 0,191 0,169 0,009 -0,305 0,273 0,009 p 0,895 0,420 0,477 0,969 0,191 0,245 0,971

Tablo 16: GRUP IV ‘in korelasyon tablosu

TAFI Ag BMI Kolesterol Trigliserid

HDL-Kolesterol

LDL-Kolesterol

VLDL-Kolesterol Fibrinojen

BMI r 0,069 p 0,772

Kolesterol r 0,201 0,177 p 0,397 0,456

Trigliserid r 0,282 0,387 0,196 p 0,229 0,092 0,407

HDL-Kolesterol r 0,153 -0,183 -0,069 -,471(*) p 0,521 0,441 0,771 0,036

LDL-Kolesterol r -0,015 0,048 ,881(**) -0,091 -0,275 p 0,951 0,841 0,000 0,704 0,240

VLDL-Kolesterol r 0,282 0,385 0,194 1,000(**) -,472(*) -0,092

p 0,228 0,093 0,413 0,000 0,036 0,699 Fibrinojen r 0,203 -0,239 0,020 0,172 0,076 -0,070 0,176

p 0,390 0,310 0,932 0,468 0,751 0,770 0,459

(*) p: 0.05 göre anlamlılık derecesi

(**) p: 0.01 göre anlamlılık derecesi

44

• GRUP I’de TAFI Ag değerleri ile BMI arasında korelasyon saptanmadı.(p > 0.05 ve r : 0.419 )( Tablo 13).

• GRUP II’de TAFI Ag değerleri ile BMI arasında korelasyon saptanmadı

(p>0.05 ve r: 0.271 ) (Tablo 14).

• GRUP III’de TAFI Ag değerleri ile BMI arasında korelasyon saptanmadı

( p> 0.05 ve r: 0.329) (Tablo 15).

• GRUP IV’de TAFI Ag değerleri ile BMI arasında korelasyon saptanmadı.

( p> 0.05 ve r: 0.069 ) (Tablo 16).

45

TARTIŞMA

Hipertansiyon( HT ) tüm dünyada major sağlık sorunu olan bir hastalıktır. Tüm

nüfusun yaklaşık % 15-20’sini etkiler (14), ileri derecede sosyal ve ekonomik maliyete

yol açar.

Esansiyel Hipertansiyon, koroner hastalık, inme, periferik arter hastalığı ve kalp

yetersizliğini içeren major aterosklerotik kardiyovasküler hastalıkların tümü için güçlü bir

risk faktörüdür. HT ‘nun insan sağlığı üzerine etkisi gözönüne alındığında, hastalıkla

ilgili çalışma aktif bir araştırma alanıdır.

Esansiyel HT prokoagulan duruma yol açan koagülasyon/ fibrinolitik sistem

anomalileri ile birlike seyreder. Bu durumda plasmada prokoagulan ve antikoagulanların

düzeylerinde değişme meydana gelmektedir.

Biz bu çalışmada yeni keşfedilmiş fibrinolitik sistemin doğal inhibitorlerinden olan

TAFI Ag düzeyleri ile esansiyel hipertansiyon arasındaki ilişkiyi inceledik. Bu molekül ;

koagülasyon ve fibrinoliz arasındaki ince ayarda anahtar rol oynamaktadır. TAFI ;

fibrinolizisle uyarılan t-PA ‘yı güçlü olarak inhibe etmektedir.

Hemostatik faktörler ve kan damarlarının yüzeyindeki endotel hücreleri arasındaki

etkileşimin doğasını inceleyen çalışmalar, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık

açısından esansiyel hipertansiyonun da kuvvetli bir risk faktörü olduğunu gösterdiler.

Aterosklerotik hastalığın patogenezinde fibrinolitik sistem faktörlerinde bozukluğun yer

aldığı bilinmektedir(84).

Daha önceki yıllarda fibrinolizisin patofizyolojisi incelenirken MI, koroner kalp

hastalığı, kararsız angina hastalarında, insulin direnç sendromları, sepsis, obezite,

venöz tromboemboli gibi trombotik hastalık durumlarında, artan PAI-1 etkinliğinin

fibrinolitik kapasiteyi azaltığı bildirilmiştir(85,86).

İbrahim Şahin ve ark. HT’nun endotel zedelenmesine sebep olduğu, endotel

zedelenmesinin ateroskleroz oluşumunda önemli bir role sahip olduğu savından(41)

46

yola çıkarak HT’da endotel zedelenmesi sonucu fibrinojen, faktör VIII / vWF ve

fibronektin plasma seviyelerinin yükseldiğini gösterdiler(p<0.05) (87).

2000 yılında Juhan V. ve ark. yaptıkları geniş çaplı çalışmada, geleneksel

kardiyovasküler risk faktörlerini hem kendi aralarında hem de TAFI Ag değerleriyle

karşılaştırdılar. Bu çalışmada TAFI Ag değerleri, erkekte BMI, Sistolik kan basıncı,

Diyastolik kan basıncı ve fibrinojen ile pozitif korelasyon gösterirken, kadınlarda ise yaş,

Sistolik kan basıncı, Total kolesterol , Apo B, fibrinojen ve IMT ( intima-media kalınlığı)

ile pozitif korelasyon göstermiştir. Yaş düzeltilmesi yapıldıktan sonra ise kadınlarda

TAFI Ag değerleri ile diğer parametreler arasında korelasyon saptanmazken, erkeklerde

ise TAFI Ag değerleri ile bel-kalça oranı ve kan basıncı arasında önemli korelasyon elde

edildi. (88).

2004 yılında A.Santamaria ve ark., yaptıkları çalışmada Akut Koroner Hastalıkla

fonksiyonel TAFI düzeyleri arsındaki ilişkiyi incelediler. 385( 174 Akut Koroner Hastalık

Teşhisi olan ve 211 kontrol) kişinin ele alındığı çalışmada TAFI aktivitesi ölçüldü. Akut

Koroner Hastalarında ( % 100.8- range:49-177) ki fonksiyonel TAFI seviyeleri, kontrol

hastalarına göre ( % 96.9-range: 50-165) yüksek bulundu ama bu farklılık istatiksel

olarak anlamlı değildi(p<0.07). Bu çalışmada Akut Koroner Hastalık riskinin fonksiyonel

TAFI düzeyleri açısından cut-off’u %126 olarak bulundu. Sonuç olarak, yüksek plazma

TAFI düzeylerinin Akut Koroner Hastalık için önemli bir risk oluşturduğunu ve özellikle

de Fonksiyonel TAFI düzeyleri cut-off değerinin % 126’nın da üzerinde ise Akut

Koroner Hastalık riskini 4 kat arttırdığını gösteriler (89).

ELİSA yöntemiyle yaptığımız çalışmamızda, ilk kez esansiyel HT tanısı almış

hastalarda TAFI Ag düzeylerini tespit edebilmek için bazı kriterleri göz önüne aldık. 4

grupta ele aldığımız olgularımızı daha önceki çalışmaların da ışığında

hiperkolestroleminin TAFI Ag düzeyleri üzerindeki etkinliğini önlemek amacıyla hem

hasta hem kontrol grubunu hiperkolestrolemisi olan ( 200 mg/dl üzerinde) ve olmayan(

200 mg/dl altında) şeklinde ayırdık. Çalışmamızda gruplar arasında TAFI Ag düzeyini

etkileyebilecek bütün parametrelerinin homojen olmasına dikkat ettik. Dolayısıyla

gruplar arasında yaş, cinsiyet, kilo, boy, sigara, alkol kullanımı bakımından istatiksel fark

yoktur(p>0.05). Çalışmamızda 4 grup arasında BMI, Sistolik ve Diyastolik Tansiyon

açısından ise istatiksel olarak anlamlı fark vardı.(p<0.05). Hipertansif hastaların

Normotansiflere göre TAFI Ag düzeylerinde ileri düzeyde istatiksel olarak anlamlı fark

elde edildi(p<0.01). Yapılan pekçok çalışmada (88,90,92), TAFI ile hiperkolesterolemi

47

arasında anlamlı ilişki görülmesine rağmen, bizim çalışmamızda HT’ lu hastalarda TAFI

değerlerinin hiperkolesterolemiden bağımsız yükseldiğini saptadık.

Montserrat B. ve ark. 2004 yılında İspanyol populasyonunda yaptıkları çalışmada

TAFI Aktivitesi ile geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri, cinsiyet, yaş ve diğer

hemostatik faktörler arasındaki korelasyonu incelemişlerdir. 302 kişinin alındığı

çalışmada hemostatik faktörlerden von-Willebrand Faktör, FVII ag, FVIIIc , FXıc, FXII,

APCR(Aktive protein C rezistansı), Protein S, Protein C, Antitrombin, Fibrinojen ve t-PA

antijeni ölçüldü. Burada cinsiyet, yaş ve hemostatik faktörler ile plasmadaki fonksiyonel

TAFI düzeyleri arasında korelasyon saptanamadı. Yalnızca 30 yaş altındaki genç

kadınlarda daha düşük TAFI düzeyleri tespit edildi. Bunun yanında kadın ve

hiperkolestrolemisi olanlarda daha yüksek TAFI aktivite düzeyleri bulundu(90).

Yapılan birçok çalışma dolaşımdaki TAFI Aktivitesi ile TAFI Ag arasında pozitif bir

korelasyon olduğunu göstermiştir(91,96).

Bizim çalışmamızda TAFI Ag düzeyleri incelendi. Burada yaşa bağlı olarak bir

sınıflama yapılmadı ama gruplar arasında homojenlığı sağlamada yaş ve cinsiyet göz

önünde bulunduruldu. Kardiyovasküler major risk faktörlerinden biri olan Esansiyel

hipertansiyonda TAFI Ag düzeylerinin normotansiflere oranla anlamlı derecede yüksek

seyrettiğini tespit ettik(p<0.01). Fibrinojen ile TAFI Ag değerleri arasında iki grup için

anlamlı bir fark yoktu(p>0.05). Çalışmamızda Montserrat’ın çalışmasından farkı olarak ;

kolesterolden bağımsız olarak hipertansif ve normotansifler arasında TAFI Ag

değerlerini anlamlı olarak farklı bulduk.

2005 yılında Yoshimasa Aso.ve ark. Diyabet dergisinde yayınlanan çalışmalarında

ise 136 tip 2 diyabet hastasını ele almışlardır. Metabolik Sendrom kriterlerinden biri olan

hiperkolestrolemiyi baz alarak yaptıkları çalışmada PAI-1 ile kuvvetli ilişki bulmuşlardır.

Metabolik Sendrom kriterlerinden olan BMI, Trigliserid, İnsulin rezistansı ve hs-CRP ile

PAI-1 arasında kuvvetlı ilişki elde etmişlerdir. Plazma TAFI Ag konsantrasyonları ise

sadece LDL-Kolesterolle pozitif korelasyon göstermiştir. Kandaki fibrinolitik aktiviteyi

ölçmede plazmin-alfa-2 antiplazmin komplex’ne baktılar ve plazma PAI-1 ile negatif

korelasyon gösterirken, TAFI ile göstermiyordu. Sonuç olarak tip 2 diyabet hastalarında

plazma TAFI Ag ‘nin saptanmasında LDL-Kolesterol’ün ele alınması gerektiği ve hem

Metabolik Sendrom’un hem de Hiperkolestrolemi’nin her ikisi de birleşerek inflamasyona

ivme kazandırdığı ve bu yolla aynı zamanda fibrinolizisi yavaşlattıklarını savundular.

48

Direkt olarak fibrinolizisin inhibisyonunun hem TAFI hem de PAI-1’in seviyelerinin

yüksekliği ile ilişkili olduğu ortaya koyuldu(92).

Yoshimasa Aso ‘ dan farklı olarak bizim çalışmamızda LDL-Kolesterol değerleri ile

4 Grubun TAFI Ag değerleri arasında korelasyon elde edilemedi ( p>0.05 )

Jolanta M. ve ark. 2004 yılında, periton diyalizi alan diyabetik nefropatili hastalarda

TAFIa ve TAFI Ag düzeylerini incelediler. Diyabetik nefropatinin, fibrinolizin

patogenezinde yeni bağlantılar sağlayabileceği ve aynı zamanda ateroskleroz

gelişimine de etkili olacağı savından yola çıkarak, bu hastalarda TAFIa ve TAFI Ag

düzeylerinde artış tespit ettiler. Sonuç olarak, TAFI’nın iki zıt mekanizma olan

koagülasyon ve fibrinolizisi birleştirdiği gözönüne alınarak diyabetik nefropatili

hastalarda görülen, karışık vasküler endotel damar hasarında rol oynayabileceğini

gösterdiler (93).

Biz de Hipertansif ve Kontrol Grupları arasında TAFI Ag düzeyleri bakımından

anlamlı fark elde ettik , ama Hipertansif Gruplar ( 1. ve 2. Gruplar) ile Kontrol Grupları

(3.ve 4. Gruplar) arasında yalnız BMI açısından istatiksel olarak anlamlı fark vardı. Bu

durum doğal olarak TAFI Ag düzeyindeki bu anlamlı artışın Esansiyel HT’a mı BMI’deki

artışa mı bağlı olduğu kuşkusunu doğurmaktadır. Fakat çalışmamızda TAFI Ag ve BMI

arasında ne 1.Grup’da ( p>0.05 ve sırası ile r: 0.419), ne 2.Grup’da ( p>0.05 ve sırası ile

r: 0.271), ne 3.Grup’da ( p>0.05 ve sırası ile r:0.329), ne de 4.Grup’da ( p>0.05 ve sırası

ile r:0.069) anlamlı fark yoktu. Bu da Hipertansiyon Grub’undaki TAFI Ag düzeylerinin

anlamlı artışının(p<0.01) birebir Esansiyel HT ‘dan kaynaklandığını göstermektedir.

A.Santamaria ve ark.’nın yaptıkları çalışmalardan birinde de plazma Fonksiyonel

TAFI düzeyileri ile iskemik inme riski arasındaki ilişki incelendi. Bu vak’a kontrollü

çalışmaya 264 kişi dahil edilmiştir.( 114’ü iskemik inmeli, 150’si kontrol). Buna göre

fonksiyonel TAFI düzeyleri iskemik inmeli hastalarda , kontrol vak’alarından anlamlı

olarak yüksek bulundu. Sonuç olarak Fonksiyonel TAFI düzeyinin > % 120 olması

durumunda iskemik inme riskinin 6 kat arttığını saptadılar. Arteriyel hastalıklarda

TAFI’nin fizyolojik rolünü açıklamak ve olası yeni tedavi yaklaşımları için daha fazla

çalışmaya ihtiyaç duyulduğunu vurguladılar(94).

49

2004 yılında A.Dönmez ve ark. yaptıkları çalışmada, sıklıkla arteriyel ve venöz

trombozların eşlik ettiği sistemik bir vaskülit olan Behçet hastalığında plazma TAFI

düzeylerinin ölçülmesi ve sağlıklı kontrollerle karşılaştırılması amaçlanmıştır. Aynı

zamanda, trombozu olan ve olmayan Behçet hastalarında plazma TAFI düzeyleri

arasında anlamlı bir fark olup olmadığına da bakılmıştır. Plazma TAFI düzeyleri Behçet

hastalarında (91.1±7.4 ng/ml), sağlıklı kontrol grubuna göre (14.3 ± 4.5 ng/ml) anlamlı

olarak yüksek bulunmuştur. (p<0.05). Ancak, trombozu olan ve olmayan Behçet alt

grupları arasında, plazma TAFI düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanamamıştır.

Sonuç olarak, tromboz varlığından bağımsız olarak, Behçet hastalarında plazma TAFI

düzeyleri, sağlıklı kontrollerden anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Yüksek TAFI

düzeylerinin, Behçet hastalığındaki azalmış fibrinolitik aktiviteye katkıda bulunması

olasılığı vardır. Plazma TAFI düzeylerinin trombozu olan ve olmayan Behçet alt grupları

arasında anlamlı bir fark göstermeyişi, Behçet hastalığındaki tromboz gelişiminde, TAFI

dışında, daha çok sayıdaki faktörün de rolü olmasıyla açıklanabilir (95).

H.Wada ve ark. DİC ( Dissemine İntravasküler Koagülasyon)’in patofizyolojisi ve

hipofibrinolizis arasındaki ilişkiyi, DİC’li hastalarda t-PA/PAI-1 komplexi, PAI-1, TAFIa

ve TAFI Ag ‘nini inceleyerek gösterdiler. Buna göre DİC’li hastalarda PAI-1 , t-PA/ PAI-

1 komplexi anlamlı düzeyde yüksek, TAFI Aktivite ve TAFI Ag düzeyleri anlamlı

derecede düşük bulundu. Diğer çalışmalardaki gibi TAFI Aktivitesi ile TAFI Ag değerleri

arasında korelasyon vardı. Bu çalışmada TAFI Ag ve Aktivitesi, TAT( trombin-

antitrombin komlexi) ve D-Dimer ile negatif korelasyon göstermiştir. Çalışmacılar

TAFIa’nın özellikle infeksiyonlu ve organ yetmezlikli hastalarda düşük bulunmasını,

TAFIa’nın DİC’le ilgili sepsislerde organ yetmezliğinin mekanizmasında önemli bir rol

oynamasına bağlamışlardır(96).

Y.Hori ve ark. obez tip 2 DM hastalarında görülen en yaygın bulgulardan biri olan

hipofibrinolizisi değerlendirmek için, plasma TAFI seviyelerine ve aktivitesine baktılar.

DM hastaları BMI’lerine göre iki gruba ayırdılar :( BMI >25 obez ve BMI <25 nonobez) .

Bu çalışmada plazma TAFI seviyelerini DM’lu hastalarda kontrollere oranla anlamlı

olarak yüksek buldular( p<0.05). Obez DM ‘lu hastalarda TAFI konsantrasyonu ve

aktivitesi, nonobez DM ve sağlıklı kontrollere oranla anlamlı olarak yüksek

bulundu(p<0.05). Sonuç olarak plazma TAFI seviyeleri ile HbA1c, BMI, İnsulin

Rezistansı arasında anlamlı korelasyon elde etmişlerdir(97)

50

Bizim çalışmamıda ise Y.Hori ve ark.’nın yaptıkları çalışmadan farklı olarak 4

Grup’da da TAFI Ag düzeyleri ve BMI arasında korelasyon saptanamadı( p>0.05 ).

Tromboembolik hastalıklarda TAFI’nin mutlak ilişkisi olup olmadığı birçok çalışma ile

araştırılmış(85,95,98), plasma TAFI düzeylerinin trombotik hastalıklarla ilişkili

olabileceği vurgulanmıştır. Bazı yayınlarda TAFI’nin koroner arter hastalığındaki rolü

araştırılmış, antijenik TAFI düzeylerindeki artışın bir risk faktörü olabileceği

bildirilmiştir(88,89,90). Kardiyovasküler hastalıkların major risk etmenlerinden olan HT,

aynı zamanda arteriyel tromboza da yol açmaktadır. Hemostatik sistemdeki açığın

arteriyel tromboza neden olduğunu gösteren çok sayıda kanıt vardır(99). Hemostatik

faktörler ve kan damarlarının yüzeyindeki endotel hücreleri arasındaki etkileşimin

doğasını inceleyen çalışmalar(85,86,87), arteriyel hastalık için birçok hemostatik risk

faktörün tanımlanmasına, arteriyel hastalık yönünden risk taşıyan bireylerin

belirlenmesinde yardımcı olmuştur.

Çalışmamızda Esansiyel HT ‘un birebir fibrinolitik süreçteki etkisini, 4 Grup’da da

çapraz istatiksel verilerle izledik. Hipertansif Gruplarda ( 1. ve 2. Grup’da) Kontrol

Gruplara göre (3.ve 4. Grup’da) TAFI Ag düzeyleri açısından ileri düzeyde anlamlı fark

elde edildi( p<0.05). Elde ettiğimiz diğer bir bulgu da hiperkolesterolemiden yani Total-

Kolesterol’den etkilenmeksizin TAFI Ag düzeylerinde artış meydana geldiğidir. 4

Grup’da da TAFI Ag düzeyleri ile BMI, Trigliserid, HDL-Kolesterol, LDL-Kolesterol,

VLDL-Kolesterol ve Fibrinojen arasında korelasyon saptanamadı(p>0.05).

Juhan V. ve ark. Kardiyovasküler risk faktörlerini inceledikleri bir çalışmada TAFI Ag

düzeyleri ile hiperkolestrolemi arasında pozitif korelasyon saptadılar(88). Yine

A.Santamaria ve ark. Koroner arter hastalarında yaptıkları çalışmada da plasma TAFI

düzeyleriyle hiperlestrolemi arasında pozitif korelasyon elde ettiler(89). 2005 yılında

Yoshimasa Aso.ve ark. da diyabet dergisinde yayınlanan çalışmalarında plazma TAFI

konsantrasyonları ile sadece LDL-Kolesterol arasında pozitif korelasyon olduğunu

gösterdiler(92).

Biz yukarıdaki çalışmalardan farklı olarak, Hipertansif ve Normotansif gruplar arasında

Total-Kolesterol(p>0.05), LDL-Kolesterol(p>0.05) ve Trigliserid(p>0.05) ile plasma TAFI

Ag düzeyleri arasında anlamlı fark bulamadık. Bu da TAFI Ag düzeylerindeki artışın

birebir Esansiyel HT’dan kaynaklandığını düşündürür.

51

SONUÇ

Çalışmamızı daha önce tedavi almamış, yeni tanısı konulmuş Esansiyel HT

hastaları ve Normotansif kontrol grubu oluşturdu. Her iki grubumuzu da

hiperkolestrolemisi olan ve olmayan olmak üzere iki eşit gruba ayırdık.

Bu çalışmada tüm grupların BMI, Sistolik Tansiyon, Diyastolik Tansiyon değerleri,

Total-Kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolseterol, HDL-Kolesterol, Trigliserid,

Fibrinogen ve TAFI Ag değerleri ölçülmüştür.

Tüm parametreler kendi aralarında ve gruplar arasında kıyaslanmıştır. TAFI Ag

değerlerini hiperkolestrolemili ve hiperkolestrolemisiz gruplarda çalışarak, TAFI Ag

değerinin birebir Esansiyel HT’daki değişimini izledik. Böylece Esansiyel HT’daki

fibrinoliz inhibisyonunu değerlendirmeye çalıştık.

Daha önce Koroner Arter Hastalıklarda, İskemik İnme, Behçet Hastalığı, Tip 2 DM ,

Metabolik Sendromda, Hemodiyaliz hastalarında TAFI Ag veya TAFI Aktivite düzeyleri

incelenmiştir. Ancak literatürde, Esansiyel HT’da TAFI Ag düzeylerinin incelendiği bir

çalışmaya rastlamadık.

Çalışmamızda Esansiyel HT ‘un birebir fibrinolitik süreçteki etkisini 4 Grup’da da

çapraz istatiksel verilerle elde ettik. Hipertansif Gruplarda ( 1. ve 2. Grup’da) Kontrol

Gruplarına göre (3.ve 4. Grup’da) TAFI Ag düzeyleri açısından ileri düzeyde anlamlı fark

vardı( p<0.01). Literatürden farklı olarak TAFI Ag değerlerinin Total-Kolesterol’den

bağımsız olarak Hipertansif Grup’larda arttığını ve hiperkolestrolemiden etkilenmediğini

bulduk. 4 Grup’da BMI ile TAFI Ag düzeyleri arasında literatürden farklı olarak

korelasyon saptanamadı. Yine TAFI Ag düzeyleri ile Trigliserid, HDL-Kolesterol, LDL-

Kolesterol, VLDL-Kolesterol ve Fibrinojen arasında da korelasyon

saptanamadı.(p>0.05)

Sonuç olarak: Bu bulgular bize Esansiyel HT’da birebir artan TAFI Ag değerlerinin;

Esansiyel HT’nun bilinmeyen patogenezinde önemli rol oynadığını göstermektedir.

52

ÖZET

Fibrinolitik sistemin HT’a zemin hazırlayıcı faktörler içinde olduğunu vurgulayan

çalışmalardan yola çıkarak Esansiyel HT’da TAFI( Thrombin activatable fibrinolitic

ınhibitor) düzeylerini incelemek istedik. Bir karboksipeptidaz prekürsörü olan TAFI,

plazminojen-plazmin sistemine etki ederek fibrinolitik aktiviteyi azaltır.

Çalışmamızı yeni tanısı konulmuş ve daha önce tedavi almamış, Esansiyel HT

hastaları (40 hasta) ve Normotansif kontrol grubu(40 olgu)olmak üzere toplam 80 olgu

oluşturdu. Olgularımız daha önce antilipidemik ilaç kullanmamışlardı. TAFI değerlerinin

HT’lu hastalarda hiperkolestrolemiden bağımsız olarak nasıl davrandığını izlemek için

her iki grubu da hiperkolestrolemili(>200 mg/dl) ve hiperkolestrolemisiz(<200 mg/dl )

olmak üzere ayırdık.

Bu çalışmada tüm grupların BMI, Sistolik Tansiyon, Diyastolik Tansiyon değerleri,

Total-Kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolseterol, HDL-Kolesterol, Trigliserid,

Fibrinogen ve TAFI Ag değerleri ölçülmüştür.Tüm parametreler kendi aralarında ve

gruplar arasında kıyaslanmıştır.

TAFI Ag değerleri, American Diagnostica İnc’ye ait Imunclone TAFI ELİSA kiti

kullanılarak, ELİSA yöntemiyle çalışıldı.

Hipertansif Gruplarda Kontrol Gruplarına göre TAFI Ag düzeyleri açısından ileri

düzeyde anlamlı fark vardı( p<0.01). Literatürden farklı olarak TAFI Ag değerlerinin

Total-Kolesterol’den bağımsız olarak Hipertansif Grup’larda arttığını ve

hiperkolestrolemiden etkilenmediğini gördük. Gruplar arasında BMI, Trigliserid, HDL-

Kolesterol, LDL-Kolesterol, VLDL-Kolesterol ve Fibrinojen ile TAFI Ag düzeyleri

arasında literatürden farklı olarak korelasyon saptanamadı.(p>0.05)

Bu bulgulardan yola çıkarak, Esansiyel HT’da hiperkolestrolemiden bağımsız olarak

artan TAFI Ag değerlerinin, Esansiyel HT ‘nun patogenezinde rol oynayan yeni bir

hemostatik faktör olduğunu söyleyebiliriz.

53

SUMMARY

By the help of the studies that determine fibrinolytic system is one of the factors that

facilitates HT, we wanted to examine TAFI values in Essential HT. TAFI which is a

carboxypeptidase precursore acts plasminogen-plasmine system and it decreases the

fibrinolitic activity.

This study involves totaly 80 cases that is new diagnosed and previously non-treated

Essential HT(hypertension) patients(40 patients) and normotansive control group (40

cases). Our cases previously did not use antilipidemic medicine.We seperated these 2

groups as the one with hypercholesterolemia (>200 mg/dl) and the one without

hypercholesterolemia(<200 mg/dl ) to observe TAFI values in the patient with HT how

to react independent from hypercholesterolemia.

In this study BMI, Systolic blood pressure,Diastolic blood pressure values,Total-

Cholesterol, LDL-Cholesterol, VLDL-Cholesterol, HDL-Cholesterol, Trygliseride,

Fibrinogen and TAFI Ag values were measured. All parameters were compared

between each other and the groups.

TAFI Ag values were studied with Imuneclone TAFI ELİSA kit that belongs to

American Diagnostica Inc. by ELİSA method.

TAFI Ag values were significantly higher in Hypertensive groups then the control

group( p<0.01).Contrary to the literature we followed that TAFI Ag values were not

effected from hypercholesterolemia and TAFI Ag values increased in Hypertansive

groups independent from Total- Cholesterol. Contrary to the literature we didn’t

establish correlation between two groups when we compare TAFI Ag with BMI,

Trygliseride, HDL-Cholesterol, LDL-Cholesterol, VLDL-Cholesterol, Fibrinogen.

By the help of these signs we can say that in Essential HT, TAFI Ag values which

increase independent from hypercholesterolemia is a new hemostatic factor in the

patogenesis of Essential HT.

54

KAYNAKLAR

1) The Sixth Report of the Joint National Committee on Detection, Evaluation and

Treatment of High Blood Pressure(JNC VI). NIH Publication No. 98-4080, 1997

2) Summary of 1993 World Health Organisation-International Society of

Hypertension Guidelines for The Management of Mild Hypertension

Subcommittee of WHO/ISH Mild Hypertension Liaison Committee. BMJ. 1993;

307: 1541-1546

3) Fauci SA, Braunwald E, Isselbacher KJ. Williams HG. Harrison’s Principles of

Internal Medicine. S. 202-203, 14 baskı, R. R. Donnelly and sons Inc, 1998

4) Önen K, Sunam G, Berkada B. Türk halkında arter basıncı değerleri ve

hipertansiyon üzerinde bir araştırma. XIII. Milli Türk Tıp Kongresi, Ankara 1964

5) Sonmez HM, Basak O, Camci C, Baltaci R, Karazeybek HS, Yazgan F, Ertin I,

Celik SC. The epidemiology of Elevated blood pressure as an estimate for

hypertension in Aydın, Turkey. J Hum Hypertens 1999; 13: 399-404

6) Goonasekera CD, Shah V, Rees DD, Dillon MJ. Nitric oxide activity in childhood

hypertension. Arch Dis Child 1997; 77:11-16.

7) Hunt SC, Cook NR, Oberman A, Cutler JA, Hennekens CH, Allender PS, Walker

WG, Whelton PK, Williams RR. Angiotensinogen genotype,sodium reduction,

weight loss, and prevention of hypertension: trial of hypertension prevention,

phase II. Hypertension 1998; 32: 393-401

8) Izzard AS, Heagerty AM. Hypertension and the vasculature: arterioles and the

myogenic response.J Hypertens 1995;13: 1-4

9) Kaplan NM, Lieberman E. Clinical Hypertension S.34-98, 7 baskı.Williams and

Wilkins Inc, 1998

10) Kumar KV, Das UN. Are free radicals involved in the pathobiology of human

essential hypertension? Free Radic Res Commun 1993;19:59-66

55

11) Kumar KV, Das UN. Effect of cis-unsaturated fatty acids, prostaglandins,and

free radicals on angiotensin-converting enzyme activity in vitro. Proc Soc Exp

Biol Med 1997; 241: 374-379

12) Marin J, Rodrigez-Martinez MA. Role of vascular nitric oxide in physiological and

pathological conditions. Pharmacol Ther 1997; 75: 111-134

13) Raij L. Nitric oxide in hypertension:relationship with renal injury and left

ventricular hypertrophy. Hypertension 1998;31 : 189-193

14) Makris TK, Stavroulakis G, Papadopoulous DP et.al.Eprosartan effect on

fibrinolytic/ hemostatic variable in arterial hypertension:a comparative study to

losartan.Drugs Exp Clin Res.2004;30(3):125-32

15) Makris TK,Stavroulakis GA, Hatzizacgarias AN et.al.Parental history of

hypertension is associated with coagulation-fibrinolytic balance disorders.Thromb

Res.2003;111(1-2):45-9

16) Makris TK,Stavroulakis GA,Krespi PG.Fibrinolytic /hemostatic variable in arterial

hypertension:response to treatment with irbesartan or atenolol.Am J

Hypertens.2000 Jul;13(7):783-8

17) Herbert K Lau, Amit Segev, Robert A.Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor

(TAFI) a novel predictoe of angiografic coronary restenosis.Thrombosis and

Haemostasis 90

18) Schroeder V, Chatterjee T, Mehta H, Windecker S, Pham T, Devanty N, Meier

B, Kohler HP, TAFI Levels in Patients with Coronary Artery Disease İnvestigated

by angiogarphy.Thromb. Haemost. 2002; 88: 1020-1025

19) Guidelines Cominitte. European Society of Hypertension-European Society of

Cardiology guidelines for the management of arterial hipertension. L.J. Hipertens

2003; 21: 1011-1053

20) Chob Bakris GL, Black HR , Cushman WC, Gren La. İzzo JL, Jones DW,

Materson BJ, Openial SO. Wright JT.Roccela EJ and National High Blood

Pressure Education Program Coordinating Commettee The Seventh Report of

the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and

Treatment of High Blood Pressure. JAMA, 2003; 289, 2560-2572

21) Türk Kardiyoloji Derneği Ulusal Hipertansiyon Tedavi ve Takip Klavuzu; (

Guidelines Subcommitte of the World Health Organization: World Health

Organization-International Society of Hypertension Guidelines for the

Management of Hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-83

56

22) Gorlin R. Hypertension and ischemic heart disease: the challenge of the

1990s. Am Heart J 1991; 121: 658-663

23) Cooper RS : Geographic patterns of hypertension : a global perspective.

Izzojl , Black HR (eds) : Hypertension Primer : The Essentials of high blood

pressure (nded). Am Heart Assn , Dallas TX, 1999 p 224-5

24) Onat A. Şenocak M, Örnek E ve ark: Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve

Risk Faktörleri Taraması; 5. Hipertansiyon ve sigara içimi. Türk Kardiyoloji

Derneği Arş. 1991; 19: 169-77

25) Onat A, Dursunoğlu D, Sansoy V ve ark; Türk erişkinlerinde kan basıncında

yeni eğilimler; TERHARF çalışması 1990-1995 verilerin analizi; Türk Kardiyoloji

Derneği Arş: 1996; 24: 73-81

26) Onat A, Sansoy V, Yıldırım B ve ark: Erişkinlerde kan basıncı; 8 yıllık seyri,

tedavi oranı, koroner kalp hastalığı ile bazı etkenlerle ilişkisi: Türk Kardiyoloji

Derneği: Arş. 1999; 27: 136-43

27) Galhoun DA, Oparil S: Gender and blood pressure. Izzo JL, Black HR

( eds ): Hypertension Primer ; The essentials of high blood pressure ( 2 nd

ed).AM Heard Assn, Dallas TX, 1999p 229-32

28) Onat A, Dursunoğlu D, Sansoy V: Relatively high coronary death and evert

rates in Turkish women; Relation to three major risk factor in five-year, 69-77

follow-up of cohort. Int J. Cardiol 1997; 61

29) Özcan N. Hipertansiyon, 1. baskı. İdeal Matbaacılık San, Ankara, 1995; s: 5-

65

30) Januszewicz W, Chodakowska J.Pathogenesis of essential hypertension-

present views. Pol J Pharmacol 1996; 48:61-65

31) Swales JD. Manual of Hypertension. 1. ed. Blackwell Science Ltd, Oxford,

1995; p: 24-78

32) Chan JY, Chen WC, Lee HY, Chan SH. Elevated Fos expression in the

nucleus tractus solitarii is associated with reduced baroreflex response in

spontaneously hypertensive rats. Hypertension 1998; 32:939-944

33) Kerr S, Brosnan J, McIntyre M, Reid JL,Dominiczak AF, Hamilton CA.

Superoxide anion production is increased in a model of genetic hypertension:

Role of the endothelium 1999; 33: 1353-1358

34) Sulbaran T, Silva E, Calmon G, Vegas A.Epidemiologic aspects of arterial

hypertension in Maracaibo, Venezuela . J Hum Hypertens 2000; 14: 6-9

57

35) Kaplan GA, Keil JE. Socioeconomic factor and cardiovascular disease: a

review of the literature. Circulation 1993; 88: 1973-1978

36) Castelli WP. Epidemiology of triglycerides: A view from Framingham. Am J

Cardiol 1992; 70: 3H-9H

37) Ridker PM. An epidemiological assessment of thrombotic risk factor for

cardiovascular disease. Current Opin Lipidol 1992; 3: 285-290

38) Juhan-Vague I , Alessi MC.Plazminogen activator inhibitor 1 and

Atherothrombosis. Thromb. Haemost.1993;70: 138-143

39) Aviles FX, Vendrell J. Carboxypeptidase B.In.Handbook of proteolytic

enzymes. Barret AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds). San Diego, Academic

Press; 1998: p 1333-1335.

40) Skidgel RA, Erdös EG. Lysine carboxypeptidase. In: Handbook of proteolytic

enzymes. Barret AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds). San Diego, Academic

Press; 1998: p 1344-1347

41) Skidgel RA, Erdös EG.Cellular carboxypeptidases. Immunol Rev 1998; 161:

129-41.

42) Fricker LD. Metallocarboxypeptidase D. In: Handbook of proteolytic enzymes.

Barret AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds). San Diego, Academic Press; 1998:

p 1349-1351.

43) Fricker LD. Carboxypeptidase E/H. In: Handbook of proteolytic enzymes.

Barret AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds). San Diego, Academic Press; 1998:

p 1341-1344.

44) Novikova EG, Fricker LD. Purification and characterization of human

metallocarboxypeptidase Z. Biochem Biophys Res Commun 1999; 256: 564-8.

45) Song L, Fricker LD. Cloning and expression of human carboxypeptidase Z, a

novel metallocarboxypeptidase. J Biol Chem 1997; 272: 10543-50.

46) He GP, Muise AM, Wu Li A, Ro HS. An eukaryotic transcriptional repressor

with carboxypeptidase activity. Nature 1995; 378: 92-6.

47) Muise AM, Ro HS. Enzymic characterization of a novel member of the

regulatory B-like carboxypeptidase with transcriptional repression function:

stimulation of enzymic activity by its target DNA. Biochem J 1999; 343: 341-5.

48) Hendriks DF. Carboxypeptidase U. In: Handbook of proteolytic enzymes.

Barret AJ, Rawlings ND, Woessner JF (eds). San Diego, Academic Press; 2000:

p 1328-1330.

58

49) Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor( TAFI, plasma

procarboxypeptidase B, procarboxypeptidase R, procarboxypeptidase U). Bonno

N. Bouma, Pauline F. Marx, Lourent O. Mosnier, Joost C.M. Meijers. Thombosis

Research 2001.

50) Hendriks D, Scharpe S, van Sande M, Lommaert MP. A labile enzyme in

fresh human serum interferes with the assay of carboxypeptidase N. Clin Chem

1989; 35: 177.

51) Hendriks D, Scharpe S, van Sande M, Lommaert MP. Characterization of a

carboxypeptidase in human serum distinct from carboxypeptidase N.J Clin Chem

Clin Biochem 1989; 27: 277-85.

52) Hendriks D, Wang W, Scharpe S, Lommaert MP, van Sande M. Purification

and characterization of a new arginine carboxypeptidase in human serum.

Biochim Biophys Acta 1990; 1034: 86-92.

53) Campbell W, Okada H. An arginine specific carboxypeptidase generated in

blood during coagulation or inflammation which is unrelated to carboxypeptidase

N or its subunits. Biochem Biophys Res Commun 1989; 162: 933-9.

54) Eaton DL, Malloy BE, Tsai SP, Henzel W, Drayna D. Isolation, molecular

cloning, and partial characterization of a novel carboxypeptidase B from human

plasma. J Biol Chem 1991; 266: 21833-8.

55) Wang W, Hendriks DF, Scharpe SS. Carboxypeptidase U, a plasma

carboxypeptidase with high affinity for plasminogen. J Biol Chem 1994; 269:

15937-44.

56) Bajzar L, Manuel R, Nesheim ME. Purification and characterization of TAFI,

a thrombin-activable fibrinolysis inhibitor. J Biol Chem 1995; 270: 14477-84.

57) van Hinsbergh VWM, Bertina RM, van Wijngaarden A, van Tilburg NH,

Emeis JJ, Haverkate F. Activated protein C decreases plasminogen activator-

inhibitor activity in endothelial cell-conditioned medium. Blood 1985; 65: 444-51.

58) Bajzar L, Nesheim M. The effect of activated protein C on fibrinolysis in

cell-free plasma can be attributed specifically to attenuation of prothrombin

activation.

J Biol Chem 1993; 268: 8608-16.

59) Eaton DL, Malloy BE, Tsai SP, Henzel W, Drayna D. Isolation, molecular

cloning, and partial characterization of a novel carboxypeptidase B from human

plasma. J Biol Chem 1991; 266: 21833-8.

59

60) Bajzar L, Nesheim ME, Tracy PB. The profibrinolytic effect of activated

protein C in clots formed from plasma is TAFI-dependent. Blood 1996; 88: 2093-

100.

61) Mosnier LO, Von dem Borne PAK, Meijers JCM, Bouma BN. Plasma TAFI

levels influence the clot lysis time in healthy individuals in the presence of an

intact pathway of coagulation. Thromb Haemost 1998; 80: 829-35, see chapter 2.

62) Valnickova Z, Thogersen IB, Christensen S, Chu CT, Pizzo SV, Enghild JJ.

Activated human plasma carboxypeptidase B is retained in the blood by binding

to alpha2-macroglobulin and pregnancy zone protein. J Biol Chem 1996; 271:

12937-43.

63) Delk AS, Durie PR, Flether TS, Radioimmunoassay of active pancreatic

enzymes in sera from patients with acute pancreatitis. Clin.Chem. 1985; 31:

1294-1033

64) Marx PF, Wagenaar GT, Reijerkerk A, Tiekstra MJ, Van Rossum AG,

Gebbink MF, Meijers JC. Characterization of mouse thrombin-activatable

fibrinolysis inhibitor. Thromb Haemost 2000; 83: 297-303.

65) Kato T, Akatsu H, Sato T, Matsuo S, Yamamoto T, Campbell W, Hotta N,

Okada N, Okada H. Molecular cloning and partial characterization of rat

procarboxypeptidase R and carboxypeptidase N.Microbiol Immunol 2000; 44:

719-28.

66) Tsai SP, Drayna D. The gene encoding human plasma carboxypeptidase B

(CPB2) resides on chromosome 13. Genomics 1992; 14: 549-50.

67) Vanhoof G, Wauters J, Schatteman K, Hendriks D, Goossens F, Bossuyt P,

Scharpe S. The gene for human carboxypeptidase U (CPU) - a proposed novel

regulator of plasminogen activation - maps to 13q14.11.Genomics 1996; 38: 454-

5.

68) Boffa MB, Reid TS, Joo E, Nesheim ME, Koschinsky ML. Characterization

of the gene encoding human TAFI (thrombin-activable fibrinolysis inhibitor;

plasma procarboxypeptidase B). Biochemistry 1999; 38: 6547-58

69) Mosnier LO, Buijtenhuijs P, Marx PF, Meijers JCM, Bouma BN. Identification

of thrombin activatable fibrinolysis inhibitor in human platelets. (submitted for

publication) 2000; see chapter 6.

70) Schatteman KA, Goossens FJ, Scharpé SS, Hendriks DF. Activation of

plasma procarboxypeptidase U in different mammalian species paints to a

60

conserved pathway of inhibition of fibrinolysis. Thromb Haemost 1999; 82: 1718-

21.

71) Bajzar L, Taylor FB Jr., Tracy PB. A baboon model can be used to assess

the physiological function of TAFI. Thromb Haemost 1997; Suppl 1: 596

(Abstract).

72) Fibrinolitik İlaçların Klinik Kullanımı. Dr. M.Akif Düzenli, Dr. Kurtuluş

Özdemir, Dr.Abdullah Sökmen, Dr.Turgut Karadağ. Anadolu Kardiyoloji Dergisi

2000

73) Christensen U. C-terminal lysine residues of fibrinogen fragments essential

for binding to plasminogen. FEBS Lett 1985; 182: 43-6.

74) Fleury V, Angles Cano E. Characterization of the binding of plasminogen

to fibrin surfaces: the role of carboxy-terminal lysines. Biochemistry 1991; 30:

7630-8.

75) Redlitz A, Tan AK, Eaton DL, Plow EF. Plasma carboxypeptidases as

regulators of the plasminogen system. J Clin Invest 1995; 96: 2534-8.

76) Wang W, Boffa PB, Bajzar L, Walker JB, Nesheim ME. A study of the

mechanism of inhibition of fibrinolysis by activated thrombin-activable fibrinolysis

inhibitor. J Biol Chem 1998; 273: 27176-81.

77) Sakharov DV, Plow EF, Rijken DC. On the mechanism of the antifibrinolytic

activity of plasma carboxypeptidase B. J.Biol.Chem. 1997; 272: 14477-82

78) Bouma BN, Von dem Borne PAK, Meijers JCM. Factor XI and protection of

the fibrin clot against lysis. A role for the intrinsic pathway of coagulation in

fibrinolysis. Thromb Haemost 1998; 80: 24-7.

79) Koagülasyon Sistemi. Sema Karakuş, Semra Dündar. Türk Hemotoloji

Onkoloji Dergisi 2004; 14:3

80) Sakata Y, Loskutoff DJ, Gladson CL, Hekman CM, Griffin JH. Mechanism

of protein C-dependent clot lysis: role of plasminogenactivator inhibitor. Blood

1986; 86: 1218-23.

81) Kurosawa S, Stearns DJ, Jackson KW, Esmon CT. A 10-kDa cyanogen

bromide fragment from the epidermal growth factor homology domain of rabbit

thrombomodulin contains the primary thrombin binding site. J Biol Chem 1988;

263: 5993-6.

82) Kokame K, Zheng XL, Sadler JE. Activation of thrombin-activable fibrinolysis

inhibitor requires epidermal growth factor-like domain 3 of thrombomodulin and is

inhibited competitively by protein C. J Biol Chem 1998; 273: 12135-9.

61

83) Hall SW, Nagashima M, Zhao L, Morser J, Leung LL. Thrombin interacts

with thrombomodulin, protein C, and thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor via

specific and distinct domains. J Biol Chem 1999; 274: 25510-6.

84) Cusman M.Hemostatic risk factor for cardiovascular disease. Heamatology.

1999; 4: 236-242

85) William B. Plasminogen activator inhibitor 1 ( PAI-1 ) in plasma: Its role in

thrombotic disease. Thromb Haemost 1995; 74:71-76

86) Juhan-Vague I, Alessi MC. Plasminogen activator inhibitor 1 ( PAI-1 ) and

atherothrombosis. Thromb Haemost 1993; 70: 138-143

87) İbrahim Şahin, Muzaffer Demir, Armağan Tuğrul, Hülya Kurtuluş, Özden

Vural. Hipertansiyon-Ateroskleroz İlişkisi. Klinik Gelişim Dergisi 1997; Cilt 10 /

No: 3/4

88) Juhan-Vague, J.F.Renucci, M. Grimaux, P.E.Morange, J. Gouvernet, Y.

Gourmelin, M.C. Alessi. Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor Antigen

Levels and Cardiovaculer Risk Factors. Aterioscler Thromb.Vasc.Biol. 2000; 20:

2156-2161

89) Amparo Santamaria, Antonio Martinez-Rubio, Montserrat Borrell, Jose

Mateo,Rosa Ortin, Jordi Fontcuberta. Risk of acute Coronary Artery Disease

associated with functional Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor plasma

level. Haematologica 2004; 89: 880-881

90) Amparo Santamaria, Montserrat Bornell, Arturo Oliver, Rosa, Ortin, Ruth

Forner, Inmaculada Coll, Jose Manteo, Juan Carlos Souto, Jordi Fontcuberta.

Association of fuctional Thrombin-Activatable fibrinolysis ınhibitor ( TAFI) with

convertional cardiovascular risk factors and ıts correlation with other hemostatic

factors in a Spanish Population. American Journal of Hematology. 2004; 76: 348-

352

91) Mosnier LO, von dem Borne PA, Meijersic, Bouma BN. Plasma TAFI levels

influence the clot time in healthy individuals in the presence of an intact intrinsic

pathway of coagulation. Thromb Haemost. 1998; 80: 829-835

92) Yoshimasa Aso.MD, Sadao Wakaboyashi, MD, Ruriko Yamamoto, MD,

Rika Matsutomo, MD, Kohzo Takebayashi, MD and Toshihi Inukai, MD.

Metabolic Syndrome accompanied by hypercholestrolemia is strongly associated

with proinflamatory state and imairment of fibrinolysis in patients with type 2

diabetes. Diabetes Care. 2005; 28: 2211-2216

62

93) Jolanta Malyszko, Jacek S.Malyszko .TAFI and markers of endothelial cell

injury in dialyzed patients with diabetic nephropathy. Thrombosis and

Haemostasis . 2004; 91: 480-486

94) . A. Santamaria, MD. A.Oliver, MD. M.Borrell., PhD; J. Mateo, MD. PhD; R.

Belvis, MD; J.Martı-Fabregas, MD. PhD;R.Ortin; I.Tirado, PharmD; J.C. Souto,

MD, PhD ; J.Fontcuberta, MD, Risk of Ischemic Stroke Associated With

Functional Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor Plasma Levels PhD.

American Heart Association. 2003; 34: 2387

95) Ayhan Dönmez, Kenan Aksu, Handan Ak Çelik, Gökhan Keser,Seçkin

Çağırgan, Serdar Bedii Omay, Vedat İnal,Hikmet Hakan Aydın, Murat

Tombuloğlu. Behçet Hastalığında TAFİ (THROMBIN ACTIVATABLE

FIBRINOLYSİS INHIBITOR) DüzeyleriTurkish Journal of Haematology.2004;

21:3

96) Hideo Wada, Tsutomu Nobori, Rica Watanable, Hiroshi Shıku, Nobuo

Sakurogawa. Plasma Levels of Plasminogen Activator Inhibitor-1( PAI-1) and

Thrombin Activatable Fibrinolysis Inhibitor ( TAFI) in Patients with Disseminated

Intravascular Coagulation DIC. Turk J. Haematol 2002; 19(2):235-237

97 )Yasuko Hori, Esteban C.Gabazza, Yukata Yano, Akira Katsuki, Koji Suzuki,

Yukihinko Adachi and Yasuhiro Sumida. Insulin Resistance Is Associated with

Increased Circulating Level of Thrombin-Activatable FibrinolysisInhibitor in Type

2 Diabetic Patients. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2002;

87:660-665

98) Nico H. ,van Tilburg, Frits R. Rosendaal, and Rogier M.Bertina. Thrombin-

Activatable Fibrinolysis Inhibitor and the risk for deep Vein Thrombosis. J. Of

American Society of Hematology. 2000; 95: 2855-2859

99) Falsom AR. Hemostatic risk factors for atherothrombotic disease: an

epidemiologic view. Thromb Haemost. 2001; 86: 366-373