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Estudo das interações

fármaco-receptor

Carlos MontanariIQSC, 2011

Etapas de interação em sistemas

biológicos

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Limitações biológicas

Epinefrina e o receptor

β-adrenérgico

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response

[drug]

max

50%

log10[drug]

logEC50

Curvas concentração-resposta

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log [Agonist ligand]

biolog. effect

X Y

Z

Efficacy X = Efficacy Y (both can give 100% responce)

Efficacy X> Efficacy Z (Z cam only give ca 30% responce)

Efficacy (how high activity is possible)

Potency (how easily is a given responce reached (ex EC50)

Potency X > Potency YPotency X = Potency ZPotency Z > Potenzy Y

EC50 X and Y

EC50 Z

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Fases que governam a atividade de um

fármaco

Fase EventoObjetivo

Farmacêutica Administração

Otimiza distribuição

Facilita absorção

Formulação Organolépticas

Fase Evento Objetivo

Farmacocinética LADME/Tox Biodisponibilidade

Farmacodinâmica

Qualidade [LR]

Natureza e intensidade

BR

Atividade e seletividade

máximas

Toxidez mínima

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Bicamada

Bicamada

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Ligante-receptor

Modelos quantitativos

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Energia em moléculas

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Análise conformacional:

V = (360/A)T.N(N-1)/2

Reversivel. Interação fármaco-receptor

Muito desejado

O fármaco pode/deve ser excretadoNecessita, por isso, interaçãoes fracas fármaco-

receptor Insteração estável:

Ligação hidrogênio: 1 a 7 kcalsLigações iônica: 5 a 10 kcalsIon-dipolp: 1 a 7 kcalsDipolo-dipolo: 1 a 7 kcalVan der Walls: 0,5 a 1 kcalInteração hidrofóbica: 1 kcal

Se um molécula tiver todas essas interações: 9,5 a 33 kcal

Ligação covalente: 40-140 kcal

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J. Singh, R. C. Petter, T.A. Baillie, A. Whitty. “The resurgence of covalent drugs”

Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 307-317

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Interações lipofílicas

Energia Livre ([L-R])

versus no. de átomos pesados

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Mesma proteína, ligantes diferentes

Mesmo ligante, proteína diferente

Similaridade do sítio ativo

Similaridade do grupo

funcional do sítio ativo

Acomodação dos ligantes

similares

Exibem funções similares ou

atividade catalítica

relacionada

Sítio ativo B

Sítio ativo A

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Ensaio Virtual

Banco de

cavidades

Cavidade?

Cavidades relacionadas

em ordem decrescente de

similaridade

Tipo e geometria da interação

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Dois grupos interagem se:

1. Centros dos grupos estão alinhados na superfície de encontro2. As interações são compatíveis (complementares)3. A interação intermolecular pode ser classificada pela natureza geométrica

Estime a energia de interação no

complexo

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Interação de agente antiviral ao

rinovírus-14 humano

Ensaio Computacional

ONH

N

NN

Cl

OH

OH

N

F

FF

N

OH

N

Cl

N

OH

SO

O

O

O

N

NH

Cl

OH

N

OH

OH

O

OOH

OH

Descritores, Xi (i = 3-5)

Função analítica f(Xi )

Predição da Atividade-Afinidade

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Artigos da Semana

1. (a) C. H. Reynolds; M. K. Holloway “Thermodynamics of Ligand Binding and Efficiency”

dx.doi.org/10.1021/ml200010k. ACS Med. Chem. Lett. 2011, 2, 433–437 (b) ANDREWS PR ; CRAIK DJ ; MARTIN JL

“FUNCTIONAL-GROUP CONTRIBUTIONS TO DRUG RECEPTOR IN TERACTIONS” J. Med. Chem. 1984, 27, 1648-1657 DOI: 10.1021/jm00378a021

2. (a) M. P. Gleeson, A. Hersey, D. Montanari, J.Ove rington“Probing the links between in vitro potency, ADMET and physicochemical Parameter” Nature Rev. Drug Discov. 2011, 10, 197-208 (b) G. M. Keserü,

G. M. Makar “The influence of lead discovery strategies on the properties of drug candidate”

Nature Rev. Drug Discov. 2009, 8, 203-212