interação fármaco biofase

InteraçãoInteração

FármacoFármaco-- BiofaseBiofase

Quais os caminhos percorridos por um Quais os caminhos percorridos por um fármaco na fármaco na biofasebiofase ??

O que é O que é biofasebiofase ? ?

O que é O que é farmacocinética farmacocinética e farmacodinâmica?e farmacodinâmica?

Qual é a importância na relação fármacoQual é a importância na relação fármaco--biofasebiofase??

Absorção, Distribuição, Metabolismo e Absorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção ( o processo ADME)Excreção ( o processo ADME)

FármacoFármacoadministrado

FFAARRMMAACCOOCCIINNEETTIICCA

administrado

Concentração do Concentração do Fármaco na Fármaco na

Circulação sistêmicaCirculação sistêmica

FármacoFármaconos tecidosnos tecidos

FármacoFármacometabolizado metabolizado ou excretadoou excretado

DistribuiçãoDistribuição EliminaçãoEliminação

AbsorçãoAbsorção

A

Concentração do Concentração do Fármaco no sítio de ação

FFAARRMMAACCOOCCDDIINNÂÂMMIICCA

Fármaco no sítio de ação

Efeito farmacológicoEfeito farmacológico

Resposta clínicaResposta clínica

EficáciaEficáciaToxicidadeToxicidadeA

O destinodo xenobióticono organismo

Administração oralEstômago

Luzinstestinal

Piloro

MucosaInstestinal

Fígado

Veias subepáticasCoração

Pulmões CirculaçãoGeral

As diferentes etapas da absorçãoAs diferentes etapas da absorção

Dissolução do

medicamento

Ingestão doMedicamento

Desagregaçãono estômago

Absorção estomacal

parcial

EsvaziamentoEsvaziamentogástricogástrico

Passagem paraPassagem parao sangueo sangue

Absorção Intestinal

DébitoDébitoSanguíneoSanguíneointestinal

Passagem duodenal

pelo pilorointestinal

Fatores que afetam a administração oralFatores que afetam a administração oral


Luzinstestinal

Piloro

•• Desintegração da forma farmacêutica Desintegração da forma farmacêutica •• Dissolução das partículasDissolução das partículas•• Estabilidade química do fármacoEstabilidade química do fármaco•• Estabilidade do fármaco frente as enzimas Estabilidade do fármaco frente as enzimas •• Motilidade e mistura no trato GIMotilidade e mistura no trato GI•• Presença e tipo de alimentoPresença e tipo de alimento•• Passagem através da parede do trato GIPassagem através da parede do trato GI•• Fluxo sanguineo no trato GIFluxo sanguineo no trato GI•• Tempo de esvaziamento gástricoTempo de esvaziamento gástrico

Parâmetros fisicoParâmetros fisico--químicos importantesquímicos importantes


Luzinstestinal

Piloro

•• Solubilidade : hidro x lipossolubilidade Solubilidade : hidro x lipossolubilidade •• PolaridadePolaridade•• pH : sal x neutra (estômago x intestino)pH : sal x neutra (estômago x intestino)

Efeito de primeira Efeito de primeira passagempassagem

Definição:Definição:Consiste em uma perda do medicamento por Consiste em uma perda do medicamento por biotransformação biotransformação (ou metabolismo) pela ação das (ou metabolismo) pela ação das enzimas de um órgão, desde o primeiro contato da enzimas de um órgão, desde o primeiro contato da substância medicamentosa com este órgão.substância medicamentosa com este órgão.

A substância medicamentosa se encontra transformada A substância medicamentosa se encontra transformada em produtos denominados em produtos denominados metabólitosmetabólitos..

Luzinstestinal

MucosaInstestinal

Fígado

Veias subepáticasCoração

Pulmões CirculaçãoGeral

Efeito de PrimeiraPassagemintestinal

Enzimas doMetabolismo

Efeito de PrimeiraPassagemhepática

Efeito de PrimeiraPassagempulmonar

Enzimas doMetabolismo

BiodisponibilidadeBiodisponibilidade

•• Corresponde à fração ou a percentagem Corresponde à fração ou a percentagem da substância (xenobiótico) que após a da substância (xenobiótico) que após a administração atinge a circulação geraladministração atinge a circulação geral

•• A quantidade absorvidaA quantidade absorvida

•• A quantidade eliminada pelas A quantidade eliminada pelas diferentes etapas de primeira diferentes etapas de primeira passagempassagem

BIOTRANSFORMAÇÃOBIOTRANSFORMAÇÃOObjetivo:

Converter substância lipofílicas em hidrofílicas com o objetivo de facilitar o processo de excreção.

Metabolismo x Biotransformação

Onde ocorre o processo ?Onde ocorre o processo ?

Como o processo ocorre ?Como o processo ocorre ?

Dois Tipos de Reação:Dois Tipos de Reação:

Reações não sintéticasReações não sintéticasReações sintéticasReações sintéticas

Fases da Fases da BiotransformaçãoBiotransformação

Fase I: reações catalisadas pela família de Fase I: reações catalisadas pela família de enzimas citocromo Penzimas citocromo P450450 e por outras enzimas do e por outras enzimas do reticulo endoplásmaticoreticulo endoplásmaticoReações não sintéticas: Oxidação, hidrólise, Reações não sintéticas: Oxidação, hidrólise, dealquilação, desaminação, desalogenação, dealquilação, desaminação, desalogenação, formação de anéis e quebra de ligaçõesformação de anéis e quebra de ligações.

Fase II: reações de conjugação, ou seja, síntese Fase II: reações de conjugação, ou seja, síntese de substâncias através da ligação covalente entre de substâncias através da ligação covalente entre substâncias químicas absorvidas ou dos substâncias químicas absorvidas ou dos produtos obtidos na fase I, com substâncias, tais produtos obtidos na fase I, com substâncias, tais como, glutationa, ácido glucurônico, como, glutationa, ácido glucurônico,

aminoácidosaminoácidos

O complexo O complexo Citocromo Citocromo PP450450

O sistema citocromo PO sistema citocromo P450450 -- Por que do nome?Por que do nome?

O sistema citocromo PO sistema citocromo P450450

CYP450 (Fe+3)

R-H

CYP450 (Fe+3)-RH

CYP450 (Fe+2)-RH

Fe+2

P450Reductase

Fe+3 FADH2

FAD

NAD(P)+

NAD(P)H

O2

CYP450 (Fe+2)-RH

O2NAD(P)H

+ H+

NAD(P)+

CYP450 (Fe+3)-RHOOH

H2O

CYP450 (Fe+3)-RHO

R-OH

Microssomas do fígado

Isoformas do citocromo PIsoformas do citocromo P450450

•• Nomenclatura do Citocromo P450; Nomenclatura do Citocromo P450; p.ex: CYP2D6•• CYP1A2CYP1A2 p.ex: CYP2D6

•• CYP = citocromo P450CYP = citocromo P450•• 2= família genética2= família genética•• D= subD= sub--família genéticafamília genética•• 6= gem específico6= gem específico•• Essa nomenclatura é baseada nos Essa nomenclatura é baseada nos

dados genéticos: não tem dados genéticos: não tem nenhuma implicação funcional

•• CYP3ACYP3A

•• CYP2C9CYP2C9

•• CYP2C19CYP2C19

•• CYP2D6CYP2D6 nenhuma implicação funcional

A estrutura tridimensional do citocromo PA estrutura tridimensional do citocromo P450450

A especificidade de ação das isoenzimas CYP450A especificidade de ação das isoenzimas CYP450

Citocromo Citocromo P4503AP4503A

•• Responsável pelo metabolismo de:Responsável pelo metabolismo de:•• maioria dos bloqueadores do canal de cálcio; maioria dos bloqueadores do canal de cálcio;

benzodiazepínicos;a maioria dos inibidores de HIV benzodiazepínicos;a maioria dos inibidores de HIV protease; a maioria dos inibidores de HMGprotease; a maioria dos inibidores de HMG--CoACoA--reductase; clicosporina; a maioria dos antireductase; clicosporina; a maioria dos anti--histamínicos não sedativos; cisapride.histamínicos não sedativos; cisapride.

•• Presente no trato GIPresente no trato GI

Inibidores doInibidores do CitocromoCitocromo P4503AP4503A

•• Cetoconazol; itraconazol; fluconazol; cimetidina; Cetoconazol; itraconazol; fluconazol; cimetidina; claritromicina; etritromicina; troleandomicina; suco de claritromicina; etritromicina; troleandomicina; suco de grapefruit.grapefruit.


CitocromoCitocromo P450 2D6P450 2D6

•• Ausente em 7% dos caucasianos e em 1Ausente em 7% dos caucasianos e em 1--2% dos não 2% dos não caucasianoscaucasianos

•• Hiperativo em mais de 30% da população da África Hiperativo em mais de 30% da população da África tal.tal.

•• Catalisa o metabolismo primário de: codeína,muitos BCatalisa o metabolismo primário de: codeína,muitos B--bloqueadores e muitos antidepressivosbloqueadores e muitos antidepressivos

Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 2D6P450 2D6

•• Fluoxetina, haloperidol, paroxetina e quinidinaFluoxetina, haloperidol, paroxetina e quinidina


CitocromoCitocromo P450 2C9P450 2C9

•• Ausente em 1% dos caucasianos e afroAusente em 1% dos caucasianos e afro--americanosamericanos•• Catalisa o metabolismo primário de: maioria dos Catalisa o metabolismo primário de: maioria dos

NSAIDs (inclusive os COXNSAIDs (inclusive os COX--2); S2); S--warfarina (forma warfarina (forma ativa); fenitoína.ativa); fenitoína.

Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 2C9P450 2C9

•• FluconazolFluconazol


CitocromoCitocromo P450 2C19P450 2C19

•• Ausente em 20Ausente em 20--30% dos asiáticos e 330% dos asiáticos e 3--5% dos 5% dos caucasianoscaucasianos

•• Catalisa o metabolismo primário de: diazepam; fenitoína; Catalisa o metabolismo primário de: diazepam; fenitoína; omeprazolomeprazol

Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 2C19P450 2C19

•• Omeprazol, isoniazida, cetoconazolOmeprazol, isoniazida, cetoconazol


CitocromoCitocromo P450 1A2P450 1A2

•• Induzido pelo tabacoInduzido pelo tabaco•• Catalisa o metabolismo primário de: teofilina, imipramina, Catalisa o metabolismo primário de: teofilina, imipramina,

propanolol, clozapinapropanolol, clozapina

Inibidores do Inibidores do CitocromoCitocromo P450 1A2P450 1A2

•• Muitos antibióticos fluoroquinolonas, fluvoxamina, Muitos antibióticos fluoroquinolonas, fluvoxamina, cimetidinacimetidina

Reações Catalisadas pelo sistema Citocromo P450

• hidroxilaçõeshidroxilaçõesaromaticos, alifáticos, nitrogênioaromaticos, alifáticos, nitrogênio

•• Dealquilações (NDealquilações (N--, S, S--, P), P)• DesaminaçõesDesaminações•• Oxidações de NOxidações de N--, S, S-- e Pe P--•• Deslocamento de SDeslocamento de S•• EpoxidaçõesEpoxidações•• OutrasOutras

oxidoreductases

oxidasesmonoamine oxidasesoxidases de função mista

Oxidações

Reduções

Hidrólise

• Redução de azo• Redução de nitro• Redução de dissulfetos• Outras

oxidoreductases

reductases

esterases

amidases

peptidases

lipases

•• ÉsteresÉsteres•• AmidasAmidas

Grupos funcionais passíveis de oxidação biológica

C C OH

O

O

O

S SO

N N O

NH N OH

CONH2 CONHOH

P P O

S SO

Si Si OH

Reações deReações de

oxidação do oxidação do carbonocarbono

Hidroxilação de átomos de carbono saturado

CH2 CH3

CH2 CH2OH

CH CH3OH

CH2 CHO CH2 CO2H

C CH3Oposição

ωposiçãoω−1

O

SO2HN

NOH

CYP 450

O

SO2HN

NOH

OH

N

N

O

OH

H

O

N

N

O

OH

H

O

OH

Amobarbital

N

N

O

OH

H

O

N

N

O

OH

H

O

OH

Pentobarbital

Reações de oxidação em carbonos ativadosReações de oxidação em carbonos ativados

Regiosseletividade das oxidações em carbonos ativados

NR'

R

ataque oxidativopreferencial

NR'

R

OHNR'

R H

+

H

O

NR'

R OH NR'

R

OHoxidações secundárias

+

hidroxiaminalhidroxiaminal Desalquilação oxidativaDesalquilação oxidativa

Reações de oxidação em carbonos ativados Reações de oxidação em carbonos ativados ––desalquilação oxidativadesalquilação oxidativa

Regiosseletividade das oxidações em carbonos ativados

O

NH

O

Fenacetina

CYP 450

O

NH

O

OH

hemiacetal

OH

NH

O

H

O

acetaldeído

+

PARACETAMOL(Tylenol)

Compostos Halogenados

CHR2

XR1

CR2

R1

XOH

X= Cl ou Br

R1

R2O

HX

Reações de oxidação em carbonos ativados Reações de oxidação em carbonos ativados ––desalquilação oxidativadesalquilação oxidativa

Cl N

NH3C O

Diazepam(Valium)

Cl N

NH O

+ H H

O

Reações de oxidação em carbonos Reações de oxidação em carbonos insaturadosinsaturados

Cl

cloreto devinila

CYP450

ClO

epoxicloroetano

Metabólito tóxico

Agente alquilante

N

N N

N

O

H2N

H

R

ClO

N

N N

N

O

H2N

H

R

O

N

N N

N

H2N

H

R

OH

OH

hemiacetalresíduo de guanina


Dupla ligaçãoDupla ligação

Dietilstilbestrol

CYP 450O

HO

OH

HO

OH

HO

HHO

O

Oxireno

HO OO HO

Expansão deciclo

Tripla ligaçãoTripla ligação


Sistema aromáticoSistema aromático

N

N

O

O OH

H

Fenobarbital

N

N

O

O OH

H

OH

CYP 450

Cl

clorobenzeno

Cl Cl ClOH

OHOH

+ +

50% 30% 20%

NHCOCH3

acetanilida

NHCOCH3

OH

Paracetamol

Mecanismo da oxidação de sistemas aromáticosMecanismo da oxidação de sistemas aromáticos

Fe

O+4N

N N

N Fe

O+3N

N N

NH

ab

bO HH

OH

a

Ha

O

H

H

Mecanismo de adiçãoMecanismo de adição--rearranjo para a formação do oxido de rearranjo para a formação do oxido de areno areno e rearranjo e rearranjo protonproton--catalisado para a formação de fenolcatalisado para a formação de fenol

interação fármaco biofase

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