クエン酸回路・電子伝達系(1) (生化学2)...2019/05/09 ·...
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クエン酸回路・電子伝達系(1)(生化学2)
令和1年5月9日
病態生化学分野教授
山縣 和也
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本日の学習の目標
クエン酸回路の働きを理解する
PDH複合体について理解する
ビタミンとクエン酸回路の関係を理解する
クエン酸回路の異常による病気について理解する
![Page 3: クエン酸回路・電子伝達系(1) (生化学2)...2019/05/09 · IDH遺伝子変異とがん イソクエン酸 αKG IDH 正常 αKG 2ヒドロキシグルタル酸 変異IDH](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050215/5f60d88a41589f1aa9418f1f/html5/thumbnails/3.jpg)
グルコース
乳酸
グルコース6リン酸
ピルビン酸
グリコーゲン タンパク質
アミノ酸 脂肪酸
アセチルCoA
トリアシルグリセロール
ケト酸
ATP
ピルビン酸脱水素酵素
エネルギー代謝経路
グリコーゲン代謝
解糖系
クエン酸回路電子伝達系
脂質代謝
アミノ酸代謝
β酸化糖新生
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クエン酸回路(サイクル) Citric acid cycleトリカルボン酸回路(サイクル) Tricarboxylic acid cycle
TCA回路(サイクル) TCA cycleクレーブス回路( サイクル)Krebs cycle
Sir Hans Adolf Krebs (1900-1981 独→英)
1937年 クエン酸回路の発見1963年 ノーベル賞受賞
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クリステCristae
マトリックスMatrix
内膜Inner membrane
外膜Outermembrane
膜間腔Intermembrane space
ミトコンドリア Mitochondrion/Mitochondria
クエン酸回路の反応はマトリックス内でおきる
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クエン酸回路(ミトコンドリア)
ピルビン酸 アセチルCoA
オキサロ酢酸
クエン酸
cis-アコニット酸
イソクエン酸
2-オキソグルタール酸スクシニルCoA
コハク酸
フマル酸
リンゴ酸
NAD NADH
NAD
NADH
NADNADH
FAD
FADH2
NAD
NADH
GDP
GTP
細胞質から
ピルビン酸輸送体
燃料からATPをつくりだすためにNADH
やFADH2の形で高エネルギー電子を取り出す
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NAD(H)
NCH2
HO OH
O
+
C 2
O
NH
P OO-
O
O
P
O
O O CH2
HO OH
N
N
N
N
NH2
-
O
酸化型(NAD, NAD+)
ニコチン酸:ビタミンB群の一つ
ニコチン酸アミド(ニコチンアミド):ビタミンB群の一つ
H– (2e–, H+)
N
C 2
O
NH
R
H H
還元型(NADH)
NAD: Nicotinamide adenine dinucleotide
OPO32-
酸化型(NADP, NADP+
NCH2
HO OH
O
+
C 2
O
NH
P OO-
O
O
P
O
O O CH2
HO OH
N
N
N
N
NH2
-
O
酸化型(NAD, NAD+)
アデノシン
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FAD(H2)
N
N
N
N O
O
CH3
CH3
CH2
HO-C-H
CH2
O
P OO
O
P
O
O O CH2
HO OH
H
N
N
N
N
NH2
-
-
O
HO-C-H
HO-C-H
酸化型(FAD)
2e–, 2H+
N
N
N
NO
O
CH3
CH3 H
H
HR
還元型(FADH2)
リボフラビン:ビタミンB2
アデノシン
FAD: Flavin adenine dinucleotide
FMN: Flavin mononucleotide
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クエン酸回路と電子伝達系の連結
ミトコンドリア電子伝達系(呼吸鎖) ATP 合成系
酸化的リン酸化
ク エ ン 酸回 路
NAD,
FAD
NADH,
FADH2
e-e-
O2
H2O
ATP
NADH, FADH2 再酸化
(NAD, FAD再生)
ミトコンドリア電子伝達系
(呼吸鎖、酸化的リン酸化)
ATP 産生
酸素消費
電子伝達系がとまると、クエン酸回路もとまる電子伝達系が回るには酸素が必要、クエン酸回路も酸素がないと止まる
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COO− + NAD+ + CoA
O
C SCoA + NADH + CO2
O
CH3C H3C
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体Pyruvate dehydrogenase complex
ピルビン酸 アセチルCoA
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SH
CH2
CH2
NH
C=O
CH2
NH
C=O
CH OH
CH3C CH3
CH2 O P O P O
=
O
=
O
CH2
O
2-O3PO OH
N
NN
N
NH2
Coenzyme A (CoA)
パントテン酸:ビタミンB群の一つ
アデノシン3’-リン酸
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O
C CH3〜S
CH2
CH2
NH
C=O
CH2
NH
C=O
CH OH
CH3C CH3
CH2 O P O P O
=
O
=
O
CH2
O
2-O3PO OH
N
NN
N
NH2
=
アセチルCoA(アセチル補酵素A)
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E2 :ジヒドロリポイルアセチル基転移酵素Dihydrolipoyl transacetylase
E1 :ピルビン酸デヒドロゲナーゼ Pyruvate dehydrogenase(ピルビン酸デカルボキシラーゼ Pyruvate decarboxylase)
E3:ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼDihydrolipoamide dehydrogenase
ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体
3種類の酵素と5種類の補酵素が関与
TPP、リポ酸、FAD、CoA、NAD+
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CH2
H2C
S S
C
H
CH2 C
O
CH2 CH2 CH2 OH
リポ酸:ビタミン様物質Lipoic acid
チアミン Thiamine
ビタミン B1
チアミンピロリン酸
Thiamine pyrophosphate (TPP)
NH2
CH2N
N
N+
CC
C S
CH2 CH2 O P O P O–
O O
O– O–CH3
H3C
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ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体
CH3 CO
COO-CO2
E1E1 E3E2
TPP
S
S
S
S
FAD
S
S
CH3 CHOH
E1 E3E2
TPP
S
HS
S
S
FAD
S
S
CH3 C
O
E2
S
S
E1 E3E2
TPPS
S
FAD
S
HSCH3 C
O
E2
E1 E3E2
TPP
S
S
S
S
FAD
HS
HS
CoA-SH
CH3 C
O
SCoA アセチルCoA
E2
E1 E3E2
TPP
S
S
SH
SH
FAD
S
S
E3
NADH + H+
E3
NAD+
脱炭酸
アセチル基の転移
酸化型リポアミドの再生
E1 E3E2
TPP
S
S
S
S
FAD
S
S
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脚気(Beriberi)
•昭和初期までの国民病•ビタミンB1欠乏症•近年、再び患者の出現•四肢の浮腫を伴う多発性神経炎、心不全を伴う
徳川家茂 和宮
(四肢遠位の筋力低下など)
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Wernicke脳症慢性アルコール中毒などの低栄養疾患でみられるB1欠乏脳症
急性に発症する意識障害、眼振、外眼筋麻痺など。健忘、失見当識など精神症状がみとめられることもあり。
Leigh症候群
乳児期に発症する神経変性疾患。発育の停止、筋力低下、呼吸障害など。ミトコンドリアの異常で発症する場合や、PDHの活性低下で発症する場合もある。
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緊急安全性情報
高カロリー輸液療法施行中の重篤なアシドーシスの発現
高カロリー輸液療法施行中に起こる重篤なアシドーシスについて再度『緊急安全性情報』がだされました。適正使用情報を配布後も重篤なアシドーシスが因果関係の不明な症例も含め15例(死亡7例)に認められています。そこで【警告】欄にビタミンB1の併用を追記し、さらにアシドーシスが起こった場合の処置についても追記しました。
•1.高カロリー輸液療法施行中は必ずビタミンB1を投与すること。
•2.重篤なアシドーシスが起こった場合には直ちにビタミンB1の欠乏を考慮すること。
•3.ビタミンB1を投与していても基礎疾患、合併症などの病態の悪化により重篤なアシドーシスが発現することがあるので注意すること。
•4.高カロリー輸液療法の施行にあたっては、添付文書の記載事項に留意の上、適正に使用すること。
【警告】及び【一般的注意】【警告】ビタミンB1を併用せずに高カロリー輸液療法を施行すると重篤なアシドーシスが発現することがあるので、必ずビタミンB1を併用すること。ビタミンB1欠乏症と思われる重篤なアシドーシスが発現した場合には、直ちに100~400mgのビタミンB1製剤を急速静脈内投与すること。また、高カロリー輸液療法を施行中の患者では、基礎疾患及び合併症に起因するアシドーシスが発現することがあるので、症状があらわれた場合には高カロリー輸液療法を中断し、アルカリ化剤の投与等の処置を行うこと。【一般的注意】(1)高カロリー輸液療法施行中にビタミンB1欠乏により重篤なアシドーシスが起こることがあるので、必要量(1日3mg以上を目安に)のビタミンB1を投与すること。
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グルコース
乳酸
グルコース6リン酸
ピルビン酸
グリコーゲン タンパク質
アミノ酸 脂肪酸
アセチルCoA
トリアシルグリセロール
ケト酸
ATP
ピルビン酸脱水素酵素
エネルギー代謝経路
グリコーゲン代謝
解糖系
クエン酸回路電子伝達系
脂質代謝
アミノ酸代謝
β酸化糖新生 脂肪酸合成
乳酸アシドーシス
ビタミンB1欠損
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クエン酸回路(ミトコンドリア)
ピルビン酸 アセチルCoA
オキサロ酢酸
クエン酸
cis-アコニット酸
イソクエン酸
2-オキソグルタール酸スクシニルCoA
コハク酸
フマル酸
リンゴ酸
NAD NADH
NAD
NADH
NADNADH
FAD
FADH2
NAD
NADH
GDP
GTP
細胞質から
ピルビン酸輸送体
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クエン酸合成酵素
アコニターゼ
アコニターゼ
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ
αケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体
スクシニルCoA
合成酵素
コハク酸デヒドロゲナーゼ
フマラーゼ
リンゴ酸デヒドロゲナーゼ
脱水
脱水素と脱炭酸
酸化的脱炭酸脱水素
水付加
脱水素
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クエン酸シンターゼ Citrate synthase
炭素2原子をアセチル-CoAとしてクエン酸回路に導入
CH3-C-S-CoA
O O
C COO-
CH2 COO-
+ H2O HO C COO-
CH2 COO-
CH2 COO-
+ CoA-SH+
アセチル-CoAAcetyl-CoA
オキサロ酢酸Oxaloacetate
クエン酸Citrate
C2 C4 C6
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アコニターゼ Aconitase
クエン酸の異性化:次段階の酸化、脱炭酸を容易にする
COO-
CH2
HO C
CH
COO-
H
COO-
COO-
H2C
C
C
COO-
H COO-
H2O
H2O
H2O
H2O
COO-
CH2
HO
C
C
H COO-
H
COO-
クエン酸 cis-アコニット酸 イソクエン酸
![Page 24: クエン酸回路・電子伝達系(1) (生化学2)...2019/05/09 · IDH遺伝子変異とがん イソクエン酸 αKG IDH 正常 αKG 2ヒドロキシグルタル酸 変異IDH](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050215/5f60d88a41589f1aa9418f1f/html5/thumbnails/24.jpg)
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ Isocitrate dehydrogenase
酸化的脱炭酸:NADH と CO2 生成
COO-
CH2
HO
C
C
H COO-
H
COO-
イソクエン酸Isocitrate
オキサロコハク酸Oxalosuccinate(酵素から遊離しない)
COO-
CH2
O
C
C
H
C
-O
O
C
O-
O
Mn2+
NAD NADH + H+
COO-
CH2
-O
C
C
H
C
-O
O
Mn2+
CO2 H+
2-オキソグルタール酸2-Oxoglutarate
COO-
CH2
O
C
C
H
C
-O
O
H
a-ケトグルタール酸(aKG)
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IDH遺伝子変異とがん
イソクエン酸 αKGIDH
正常
2ヒドロキシグルタル酸αKG変異IDH
グリオーマ、急性骨髄性白血病
メチル化異常・ヒストン修飾異常(エピジェネティックな変化)
特定の遺伝子変異
(オンコメタボライト:がんを起こす代謝物)
αKGはHIFや脱メチル化酵素の働きに必要だが、2HGはそれら酵素の働きを抑制する
2HGができないよう変異型IDHの阻害剤がこれらがんの治療薬として開発されている
2HG
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2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体2-Oxoglutarate dehydrogenase complex
R’ C
O
COO- + NAD+ + CoA S-CoAC
O
R’ + NADH + CO2
R’ = CH2-OOC CH2 2-オキソグルタル酸
COO− + NAD+ + CoA
O
C SCoA + NADH + CO2
O
CH3C H3C
ピルビン酸 アセチルCoA
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2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ複合体2-Oxoglutarate dehydrogenase complex
C
O
COO-CH2-OOC CH2
2 -オキソグルタル酸
CO2
TPP
E1
R’ CH
OH
TPP S
S
FAD
SH
SH
FAD
NAD+
NADH + H+
E3
R’ = CH2-OOC CH2
C
O
COO-CH2-OOC CH2
CO2
2-オキソグルタル酸
S
S
R
HS
HS
R
E2
CoA-SH
HS
S
R
R C
O
S-CoAC
O
R’
スクシニルCoAスクシニルCoA
E1 :2-オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ2-Oxoglutarate dehydrogenase
E2 :ジヒドロリポイルトランススクシニラーゼDihydrolipoyl transsuccinylase
E3 :ジヒドロリポイルデヒドロゲナーゼDihydrolipoyl dehydrogenase
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スクシニル CoA シンテターゼ Succinyl-CoA synthetase(コハク酸チオキナーゼ Succinate thiokinase)
高エネルギーリン酸化合物(ヌクレオシド三リン酸)生成基質レベルリン酸化
スクシニルCoA + GDP + Pi コハク酸 + GTP + CoA-SH
CO
CH2
COO-
CH2
-O
COCoA-S
CH2
COO-
CH2
succinate
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ATPとGTP
HO OH
N
N
N
N
NH2
O
O P
O
O
O
P
O
O O-
- P
O
O
O- -
CH2
ATP
アデノシン3-リン酸Adenosine triphosphate
アデニンAdenine
グアニンGuanine
CH2
HO OH
N
N
N
NH
O
O
O P
O
O
O
P
O
O O-
- P
O
O
O- -
NH2
GTP
グアノシン3-リン酸Guanosine triphosphate
GTP + ADP GDP + ATP
ヌクレオシド二リン酸キナーゼNucleoside diphosphate kinase
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コハク酸デヒドロゲナーゼSuccinate dehydrogenase(SDH)
・脱水素反応,FADH2 生成・ミトコンドリア内膜に結合・クエン酸回路酵素で唯一膜結合酵素(他は,ミトコンドリアマトリックス中,可溶性)
・ミトコンドリア電子伝達系(呼吸鎖)酵素の一つ
CH2
COO-
CH2
COO-
コハク酸 Succinate
+ FADCH
COO-
HC
COO-
+ FADH2
フマル酸 Fumarate
SDH
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褐色細胞腫
副腎髄質から発生カテコールアミン産生腫瘍
高血圧、高血糖、発汗過多などをきたす
SDH遺伝子異常で発症する例がある
コハク酸も2HGと同様に脱メチル化酵素を抑制するオンコメタボライト
SDHの変異でコハク酸が蓄積する
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フマラーゼ Fumarase(フマル酸ヒドラターゼ Fumarate hydratase)
C
C
OH-OOC
HCOO-
H
H
C
C
H
H
COO-
H
HO
COO-
フマル酸Fumarate
リンゴ酸Malate
S-リンゴ酸L-リンゴ酸
フマル酸への水付加
C
C
H-OOC
H COO-
+ H2O ≡C
C
H
H
COO-
H
HO
COO-
≡FH
フマル酸も2HGと同様に脱メチル化酵素を抑制するオンコメタボライト
FHの変異でも多彩ながんが発症することが報告されている(FHの異常でフマル酸が蓄積)
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リンゴ酸デヒドロゲナーゼMalate dehydrogenase
クエン酸回路の完結(オキサロ酢酸の再生)
ΔGo' = +29.7 kJ/mol
リンゴ酸Malate
オキサロ酢酸Oxaloacetate
∆Go' は大きい正の値(+29.7 kJ/mol)をもつ:反応を進めるには不利反応の推進力は低濃度のオキサロ酢酸(アセチルCoAと反応して消費)(クエン酸シンターゼ反応の ∆Go' = -32.2 kJ/mol ; ΔG' も負に大)
ΔG' が負に大きいほど反応は進みやすい(右向き)
C
CH2
HO
COO-
H
COO-
+ NAD+CO
COO-
COO-
CH2+ NAD + H+
ΔG' = ΔGo' + RT ln[oxaloacetate] [NADH] [H+]
[malate] [NAD+]
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1. クエン酸回路は細胞質で働く 「 」2. クエン酸回路で酸素が使われる 「 」3. クエン酸回路で3分子のFADH2が生成される 「 」4. PDHの反応にはビタミンB1が必要である 「 」5. ビタミンB1の欠損で脚気がおきる 「 」6. オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼによりアセチルCoAが産生される 「 」7. コハク酸デヒドロゲナーゼはマトリックスに存在する 「 」8. スクシニルCoAシンテターゼの作用でCTPが産生する 「 」9. リンゴ酸デヒドロゲナーゼの標準ギブスエネルギーは負の値をとる 「 」10. クエン酸回路は嫌気状態でも進行可能である 「 」11. コハク酸やフマル酸はオンコメタボライトの一種である 「 」
理解の確認のために