Felnőttkorban felismertFelnőttkorban felismerthereditaer nephropathiák hereditaer nephropathiák

Dr. Mátyus JánosDr. Mátyus Jánosegyetemi docensegyetemi docens

DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika,DEOEC Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika,Nephrologiai Tanszék, DebrecenNephrologiai Tanszék, Debrecen

Felnőttkorban felismert hereditaer nephropathiák

Mátyus JánosDE OEC I. Belkl.

XV.DNN 2010.06.02

Nephrológusok érdeklődése csökken a herediter nephropathiák iránt

• „Gyermek nephrológusok dolga”• „Felnőttkorban nincs jelentőségük (kiv. ADPKD)”• „Nincs oki kezelési lehetőség (kiv. Fabry)”• „Drága v. nem hozzáférhető genetikai diagnózis”• „Gyakori kórképek genetikai vonatkozásait kutassuk”

pl. ACE, Dvit. rec. polimorf.• Felismerésüket nehezíti

– negatív családi anamnézis• AR v. X öröklés, csökkenő gyermekszám• AD: új mutáció (pl. ADPKD 10%, X-L Alport 15%)• változatos penetrancia és megjelenés

– ismeretek és idő hiánya

H.D.Anett sz.1982.

• Anamnesis: cystitis 1x, egyéb betegsége nem volt, dohányzik

• 2002.02. bo. szúró mellkasi fájd.

– tüdőgond.: pneumonia, ab-ra nem javul

– belgyógy.: embolia pulm. (izotóppal), avtgi thromb. nincs OAC szedés 1 éve, proteinuria>4g/n, mikr.haematuria

• 2002.03. vesebiopsia: habos tub. hám (glom. nincs)

– 1mg/kg po. steroid 12 hétig hatástalan

• 2002.06.: DEOEC rebiopsia: Alport sy

– szemészet, hallásvizsg, szülők: eltérés nincs

– 2 hónapig: 4mg/kg CyA+24mg MP: hatástalan

– 5 hónapig: 1,5mg/kg Cytoxan+mn. 16mg MP: hatástalan

Herediter nephropathiák vizsgálata

• gyanú felvetése (gondolni kell rá !)• gondos családi anamnesis, családfa vizsgálat• kivizsgálás (családtagok is), finom jelek !

– vesebetegség (u-MA, u-B2m, u-ül., GFR)– extrarenalis tünetek keresése (pl. szem, fül)– képalkotó - szövettani vizsg. (jó radiol.-pathol.)

• ismert gén keresése adatbázisokban– www3.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM

• genetikai diagnosztika, ha rendelkezésre áll• ismeretlen gén keresése, ha nagy a család

marker gének, géntérkép, jó laboratórium

Felnőttkori polycystas vesebetegség (ADPKD)

• leggyak. hered.: 1:400-1:1.000, dializáltak 4-8%

• öröklés: AD (teljes penetrancia, vált. expressio) ADPKD1 16p13.1, kaukázusiak 85%-ában ok, polycystin

(sejt-sejt, sejt-matrix kapcsolat) ADPKD2 4q21-23 (lassabb progressio) ADPKD3 ismeretlen

• gyakori spontán mutáció: 10%

• génanalysis (PKD1) elérhető, de in-utero nem jav.(psychológiai vonzat, lefolyást nem jelzi!)

• dg: UH, ha 1.évben cysta: 30% VE 18év előtt 30.év nincs cysta: (10-15%), VE nem lesz

ADPKD renális manifesztációi

• hypertonia (ált. 30év után kezd) VE-ben 80% ok: cysta nő, ter.: punctio!, ACEI

• idült veseelégtelenség 60 éves korban45%

• húgyúti infectio (pyelonephr., cysta) közel 100% • fájdalom (acut-chr.) 60%

acut: cysta bevérzés, obstructio, infectio• haematuria (spontán-trauma)

50% ok: cysta ruptura-kő-infectio-veserákter.: ágy, DDAVP, transfúzió, opus/emb.

• vesekő: ok: pangás, tart.: húgysav/Ca-oxal. 20%,dg.: IVU/CT, ter.: endourol.,ESWL

• veserák? dg.: haematu., fájd., dg.:CT/MRI 5%

ADPKD extrarenalis manifesztációi

• GI: májcysta 50%: norm. enzimek, ritkán infectioigen ritka: cholangiocc., congenit. májfibr.

pancreas cysta 10%, ovarium cy, colon divert.?• mitralis prolapsus 25%, szöv.:

ritmuszavar, endocarditis, embolisatio• agyi aneurysma 5-10% (mortalitas gyakori oka)

szöv.: aneurysma rupt., intracerebr. vérzés tü: erős-szokatlan fejfájás, hányinger dg.: szűrés: koponya MRI? tünet esetén: DSA,CT/MRI ter.: idegseb., interv. rad.

Vesecyták felnőttkorban (ADPKD diff. dg.)

• szerzett: szerzett cystas vesebetegség

egyszerű cysta pl. Conn sy-ban• herediter betegségek

– cystak vesetumorral• sclerosis tuberosa

• vonHippel-Lindau

– vesecysták idült tubuloint. nephropathiával• medullaris cystas vese1/FJHN

• MCKD2

• nephronophtisis 3.-4.tip. (AR)

– vesecysták diabetessel

Szerzett cystás vesebetegség (ACKD)

• fogalma: a veseparenchyma cystás átalakulása idült, hosszantartó veseelégtelenségben

• alapbetegség: nem herediter cystás vesebetegség kivételével bármelyik (?)

• gyakoriság:döntő a VE hossza és súlyossága ! predialízis: 10-15%, majd évi 5-10% dialízis 3 év: >50%, 10év: >90% – független: életkor, nem(ffi?), race (feketék?)

dialízis mód (PD-HD), gyógyszerszedés

(cyclosporin?)

Örökletes és szerzett cystás vesebetegség elkülönítése

egyszerű

ACKD ADPKD

poz. famil. anamnesis

- - 90%

gyakoriság <2%: <50é >20% >70é

predial >10% 10é dial >90%

1:600

kétoldali 30-40% >90% >90%

veseméret norm. norm. /kisebb nagyobb

veseparen-chyma

norm. csökkent csökkent

májcysta - - >50%

veseelég-telenség

soha megelőzi követheti

infectio /vérzés

igen ritka lehet gyakori

veserák

Uromodulin nephropathiák

• Korábbi elnevezések: – medullaris cystas vese (MCKD2)– fam. juvenilis hyperuricemias nephropathia (FJHN)

• Gyakoriság: nem ismert• Öröklés: AD

– UMOD: 16p12 uromodulin főleg cisztein vesztő mutációk a 4-5. exonban (MCKD2/FJHN)

– ismeretlen: 1q21 (MCKD1)• Uromodulin (Tamm-Horsfall) 30-50mg/n, felszálló Henle

cylinderképz., baktérium / kőképződés ell. védelem• Pathomech.: diszulfid hidak kialakulása↓ → károsodik a

harmadlagos szerkezet → lassul az endopl. ret-ból a Golgiba jutás, retineálódik →tubulus apoptosis

FJHN/MCKD2 klinikum

• Lassú progressziójú tubuloint. nephritis– polyuria, polydipsia – nincs hematuria/proteinuria, neg. üledék– hypertonia ritka– scr↑ 20é, ESRD 40é (homozygotákban gyorsabb)

• Hyperuricemia, ritkábban köszvény– fiúkban már 15-20é, de lehet norm. is (nők)– ok: urina húgysav alacsony, FE<6%

• Dg: fam. előzmény hiányában: genetikai– UH: medulláris cysta lehet, sokszor nincs– ? vizelet uromodulin cc↓– ? vbiopsia: diffúz tubuloint.fibrosis, nincs hs kristály

• Diff.dg: egyéb okú TIN kizárandó• Kezelés: allopurinol (korán)?, colchicin?? veseTx

Nephronophtisis (NPHP)

• Gyak.: gyermek-fiatalkori VE 10-15%• Genetika: AR, 9 különböző gén NPHP 1-9

nephrocystinek (tub. sejtek, microvillusok)• Klin.: polyuria, polydipsia, nincs proteinu-haemat

– anaemia, növekedés retardáció– progr. VE, gyakran cysták, sóvesztés, acidosis

• Juv. 1.tip. 2q13 ESRD 13é

• Infant. 2.tip.9q31 1-3é

• Aldol. 3.tip. 3q22.1 19é

• 4.tip. 1p36.22 11-34é

• Társul: retinitis pigm.(5.6.) ataxia (6.7.), májfibr.

Renal cysts and diabetes sy (RCAD)

• Genetika: AD, 17q12– hepatocyta nucleáris faktor-1β (HNF1β)

transzkripciós f.: vese-pancreas-máj-genitalia-bél PKHD1 traszkripciót gátol

– gyakori spontán mutáció– 50%-ban deléció (nehéz kimutatni: MLPA)

• Vesefejlődési zavarok (ez a leggyak. ok?)– cysta, cystas dysplasia (lehet antenatalis– nincs 20%)– aplasia, hypoplasia, cong. hydronephrosis– glomerulocystás vese, oligomeganephronia– változatos vesefunkció: normális →ESRD

• Diabetes: rendszerint 15-30é korban, de sokszor nincs– többnyire inzulin kell (MODY5), pancreas atrófia lehet

• Egyéb: – májenzim, epeúti eltérés, uterus rendell.

G.U.Ryffel, www.cisreg.ca

Gr.s.33.oligohydr.s.ces., Scr:313

19é, GFR:93j: 10,4cmb.: 7cm

Gr.s.34.+3ó ppPotter IIB

Gr.s.40.+1n ppPotter IIB

asympt.GFR:77ml/pj:9,0, b:10,4cm

31é PU, solit.vese37é FSGS53é veseTx

19é cystitis,PU 0,8g/n21é „min.ch.NP”8,8cm, GFR:70

Norm.DMSAJ:43%b:57%

Gr.s.37. retard.6.hó oed.pulm.,VE4,0-4,2cm (n<4,5)27hó: veseTx (apa)

Gr.s.40.kissúlypp: 2,3-3,3cm6.hó:4,0-4,7cm

Kerecuk NDT 2007;22:259.

Vese hypoplasiák, dysplasiák

• Változatos megjelenés egy családon belül– életképtelen magzat →tünetmentes gyermek– tünetmentes felnőtt kisebb vesével →veseTx– GN-t utánzó proteinuria

• Prenatalis nem felismerhető, de oligohydramnion• Nincs vesecysta, VUR, extrarenalis tünet• AD öröklés, de nincs mutatáció

– Paired box2 - PAX2 renal-coloboma– Eyes absent1 -EYA1 brachio-oto-renal– Hep.nucl.f.1b-HNF1b vesecysta és diabetes

FSGS klasszifikációja, okai

• Primér: idiopath, permeabilitást indukáló cytokin?• Secunder FSGS

– herediter podocyta defectus-actinin4, podocin, nephrin, CD2AP

– podocyta károsítás• vírus: HIV, parvovírus B19, SV40 • toxin: heroin, pamidronat

– postadaptív (hyperfilt.) visc.epithel nem osztódik• hypertrophia nephronvesztés miatt

reflux-analg. NP, foc.prol. GN, a.ren.sten., dysplasia, graft elégt., subtot.nephrect.

• hemodin. stress (vasodil.) norm. nephronszámon diabetes, sarlósejt, morbid obesitas,preeclampsia

Ismert fontosabb podocyta gének

protein gén funkció kórképnephrin NPHS1

19q13diaphragma felépítés

jeltovábbítás

CNF AR,

FSGS-cong.

podocin NPHS2 1q25

membran protein, jeltovábbítás

SR-INS

FSGS-AR

CD2-assoc. protein

CD2AP actinhoz köti a nephrint és podocint

? (FSGS-idiop.)

α-actinin-4 ACTN4 19q13

cytoskeleton felépítése FSGS-AD felnőtt

Lmx1B protein

LMX1B 9q34,1

transzkripciós faktor köröm-patella

WT1 fehérje WT1 11p13

transzkripciós faktor IDM, Frasier, Denys-Drash

Miért kell a genetikai diagnózis?

• Mutáció megtalálása magyarázatot ad a családnak

• Segít a következő generáció szűrésében

• A betegnek legtöbbször nem segít, de sokszor elkerülhető a felesleges/ártalmas vizsgálat, kezelés

Esetismertetés P.T. 30é nő

• 2000.febr: első terh. 37.h praeeclampsia, sectio ceas.– PU: 4,4g/n, alb: 20, cr:69

• 2000.máj: PU:1,8g/n, vesebiopsia: FSGS– jul.: 3x1g MP iv, majd 32mg po.– aug.: PU: 4,2g/n, 3x50mg Cytoxan+16mg MP– nov.: PU: 2,8g/n, 2x100mg CsA+ 4 mg MP– 2001.márc.: PU: 3g/n, gyógyszerek ex!

• 2004.márc: subfebr., PU:12g/n, alb:25, chol:15, cr:80– 3x1g MP iv, majd 64mg/n– máj.: PU:5g/n, Imuran 3x50mg, MP:32mg– jun.: PU: 5g/n, CsA 2x100mg majd 3x100mg– szept.: PU:1,6g, cr: 114, gyógyszereket elhagyja

• 2004.okt: internetes chat, emailben jelentkezik

Esetismertetés: az apa: P.E. 57é férfi

• 1962: sokizületi gyulladás, majd tonsillectomia • 1966: szűrővizsgálat során proteinuria• 1969: PU:+, ül:cyl.,1-2 vvt, residum tonsillect.• 1971: PU:3+, vesebiopsia: membranas NP

150mg Imuran, heti 4x40mg prednisolon 1,5 év• 1972: PU:0,9g/n, rebiopsia, indomethacin 1évig• 1975: PU: 4+, Ccr: 100ml/p, RR: norm.

vél.: állapota stacioner, th-t nem igényelgondozást abbahagyta, vizelet-vérvizsgálat nem volt

szemészeti kezelés glaucoma miatt évek óta• 2004.okt: PU: 6g/n, chol: 6,9, s-cr: 89

Köröm-patella syndroma

• gyakoriság: 1:50.000 ? → kb. 200 beteg Mo-n• orvosi irodalomban eddig több >500 beteg

– Little: Lancet 1897 (első közlés)– Renwick JH: Ann Hum Genet 1955 (ABO vércsop)– Sweeney E: J Med Gen 2003;40:153-162 (legnagyobb)

• 123 beteg, 43 család phenotípus jellemzése– Trinn Cs és mtsai: Orv-Hetil 1996;137:2253-6.

• AD, nagy penetráció, extrém változatos megjelenés – a családok között és családon belül– többség születéskor felismerhető, mégis– családok generációi nem kerülnek felismerésre– bár számos orvos, különböző szakorvos látja

• Vese hisztológia

– FM, IF: jellegtelen

– EM: focalis, változó GBM megvastagodás, többszörös, szabálytalan elektron-lucens területek; „molyrágta lyukak”

– ezekben a területekben csíkolt fibrilláris anyag

– hasonló elváltozás a mesangiumban is lehet

Heidet L et al: Am J Patol 2003;163:145-55.

Esetismertetés: PT fia sz. 2000.

• 2004.okt. vizeletvizsgálat– ált. és ül: negatív– alb:126 (n<30),

IgG:33 (n<8,5), b2m: <0,2 mg/l

– elfo: enyhe nem szelektív glomerularis proteinuria